專利名稱：：2,6－二異丙基苯酚的pH敏感性前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明大體上涉及前藥(prodrugs)，具體而言，涉及2，6-二異丙基苯酚(異丙酚，Propofol)的水溶性衍生物。
背景技術(shù)：
：2，6-二異丙基苯酚高度親脂并且在水中幾乎不溶。為了靜脈內(nèi)應(yīng)用，使用多種增溶劑和/或乳化劑將其配制在水中。這種組合物的例子包括CremophorTM，IntralipidTM，DiprivanTM，DisoprofolTM，DisoprivanTM和RapinovetTM。前述的組合物具有許多局限性。其注射引起過敏性的副作用以及疼痛。其制備困難而且昂貴，更重要的是，它們不能被滅菌，因此必須向組合物中添加抗微生物劑。異丙酚或2，6-二異丙基苯酚是對哺乳動物受試者靜脈(i.v.)給藥的短效麻醉劑。該化合物的低水溶性對配制提出了重大挑戰(zhàn)。目前被批準(zhǔn)的異丙酚給藥模式為乳劑，其具有許多缺點(diǎn)，包括昂貴的制備和滅菌過程。由于氧和光的存在，異丙酚氧化成有害的副產(chǎn)物，這大大地縮短了此類組合物的貯存期限。此外，水包油乳劑引起許多臨床副作用，包括注射的疼痛以及肺栓塞。因此，對水溶性的、穩(wěn)定的、無毒的2，6-二異丙基苯酚的藥物組合物無疑存在著需要。發(fā)明概述本發(fā)明描述無毒并且水溶性的2，6-二異丙基苯酚或異丙酚的衍生物，2，6-二異丙基苯酚或異丙酚為低分子量的醇，其通過靜脈給藥并且充當(dāng)人體和動物的鎮(zhèn)靜安眠劑。2，6-二異丙基苯酚有著廣泛的應(yīng)用。它是抗氧化劑并抑止脂質(zhì)過氧化。它也作為抗炎藥，用于治療酸吸入癥(acidaspiration)、呼吸窘迫綜合癥、氣道阻塞性疾病、哮喘、細(xì)支氣管炎、支氣管發(fā)育不良、癌癥、肺慢性阻塞性疾病(“COPD”)、囊性纖維化病、肺氣腫、HIV相關(guān)肺疾病(HIV-associatedlungdisease)、特發(fā)性肺纖維變性、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的肺損傷(immune-complex-mediatedlunginjury)、暴露于氧化劑、缺血-再灌注損傷、礦物性粉塵塵肺病、藥物造成的肺病、青貯飼料源性疾病(silo-filler′sdisease)，以及多種神經(jīng)變性疾病，諸如弗里德賴希氏病(Friedrich′sdisease)、帕金森氏病(Parkinson′sdisease)、阿耳茨海默氏病(Alzheimer′sdisease)、亨延頓氏舞蹈病(Huntington′sdisease)、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)；多發(fā)性硬化癥(MS)、皮克病(Pickdisease)、脊髓損傷、急性神經(jīng)損傷和老化。本發(fā)明涉及2，6-二異丙基苯酚的水溶性衍生物。本發(fā)明的化合物為2，6-二異丙基苯酚的pH敏感的前藥，其靜脈注射以后迅速降解并代謝成為異丙酚。本發(fā)明的化合物為晶狀固體，其在環(huán)境溫度下或低于環(huán)境溫度下是穩(wěn)定的，并且當(dāng)溶液的pH值保持在0到6的范圍內(nèi)，其可以以水溶液的形式貯藏。相對本領(lǐng)域現(xiàn)狀，這些特性表現(xiàn)出明顯的經(jīng)濟(jì)和臨床上的進(jìn)步。一方面，本發(fā)明描述符合式A的2，6-二異丙基苯酚衍生物式A其中R1為氫原子，烷基或芳基；每個(gè)X獨(dú)立地為C1-10烷基；Y為雜芳基，飽和雜環(huán)，或NR2R3，R2和R3獨(dú)立地為氫，烷基，或者R2和R3同與它們相連的氮原子一起結(jié)合成飽和雜環(huán)或者雜芳環(huán)；或者上述化合物的任何一種的藥學(xué)上可接受的鹽。具體而言，本發(fā)明的化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成2，6-二異丙基苯酚，其可作為安眠藥、抗驚厥藥、止癢藥和止吐藥使用。其它用途包括治療氧化性組織損傷、炎癥和癌癥。本發(fā)明的前藥化合物相比2，6-二異丙基苯酚具有許多優(yōu)點(diǎn)，其相比母體化合物具有增加的水溶性和對氧化作用增加的穩(wěn)定性，使其特別適合用作靜脈(i.v.)給藥制劑。因此，當(dāng)用于哺乳動物對象，本發(fā)明的化合物可以被應(yīng)用于與已被描述的2，6-二異丙基苯酚治療應(yīng)用相同的每一種治療應(yīng)用。本發(fā)明的化合物的其它優(yōu)點(diǎn)包括低毒性和高治療-毒性指數(shù)(hightherapeutic-to-toxicityindex)。另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含式A的一種或多種化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。另一方面，本發(fā)明提供了抑制生物物質(zhì)氧化作用的方法，其包括將該物質(zhì)與有效量的藥物組合物接觸，該藥物組合物包括式A的一種或多種化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。另一方面，本發(fā)明提供了治療對象的病理狀態(tài)的方法，其中該疾病狀態(tài)具有炎癥性成分(inflammatorycomponent)，包括向?qū)ο笫┯盟幬锝M合物，該藥物組合物包括式A的一種或多種化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。另一方面，本發(fā)明提供了治療對象的神經(jīng)系統(tǒng)病理狀態(tài)的方法，其中該神經(jīng)系統(tǒng)病理狀態(tài)具有炎癥性成分，包括向?qū)ο笫┯盟幬锝M合物，該藥物組合物包括式A的一種或多種化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。另一方面，本發(fā)明提供了治療對象的呼吸系統(tǒng)病理狀態(tài)的方法，包括向?qū)ο笫┯盟幬锝M合物，該藥物組合物包括式A的一種或多種化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。另一方面，本發(fā)明提供對對象誘導(dǎo)麻醉的方法，包括向受對象施用藥物組合物，該藥物組合物包括式A的一種或多種化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。另一方面，本發(fā)明提供抑制對象惡心和嘔吐的方法，包括向?qū)ο笫┯盟幬锝M合物，該藥物組合物包括式A的一種或多種化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。另一方面，本發(fā)明提供治療對象的癲癇或驚厥性疾患的方法，包括向?qū)ο笫┯盟幬锝M合物，該藥物組合物包括式A的一種或多種化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。另一方面，本發(fā)明提供治療對象的搔癢癥的方法，包括向?qū)ο笫┯盟幬锝M合物，該藥物組合物包括式A的一種或多種化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物以治療癌癥(carcinomas)，該藥物組合物包括本發(fā)明的至少一種化合物，其處于藥學(xué)上可接受的載體(vehicle)中。癌癥的例子包括乳癌、前列腺癌、腎癌、卡波氏肉瘤、結(jié)腸癌、子宮頸癌、肺癌、皮膚T淋巴細(xì)胞瘤、頭頸癌、呼吸消化道癌癥、皮膚癌、膀胱癌、肉瘤、黏膜白斑病、急性前髓細(xì)胞性白血病以及類似疾病。另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包括本發(fā)明的至少一種化合物，其與其它化學(xué)治療劑相結(jié)合，處于藥學(xué)上可接受的載體中，該組合物用以治療癌癥。意圖在本發(fā)明的實(shí)施中使用的化學(xué)治療劑的例子包括白消安(Busulfan)、卡鉑(Carboplatin)、順鉑(Cisplatin)、環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)、阿糖胞苷(Cytosinearabinoside)、依托泊苷(Etoposide)、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)、美法侖(Melphalan)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、米托蒽醌(Mitoxantrone)、紫杉醇(Taxol)、干擾素(Interferon)、法樂通(Fareston)、阿佐昔芬(Arzoxifene)、易維特(Evista)、他莫昔芬(Tamoxifen)以及類似治療劑。另一方面，本發(fā)明提供了治療對象的方法，該對象接受化學(xué)治療劑的治療，該治療劑具有氧化劑的活性，該治療包括施用藥物組合物的步驟，該藥物組合物包括式A的一種或多種化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。另一方面，本發(fā)明提供了在藥劑的制造中使用式A的化合物的方法，該藥劑用于治療具有炎癥成分的病理狀態(tài)。方案1-3顯示了非限制性的例子，其說明了發(fā)明者優(yōu)選的用于實(shí)施本發(fā)明的制備過程的方法。方案1方案2方案3發(fā)明詳述本發(fā)明一方面提供了包含結(jié)構(gòu)式A的化合物式A其中R1為氫原子，烷基或芳基；每個(gè)X獨(dú)立地為C1-10烷基；Y為雜芳基，飽和雜環(huán)，或NR2R3，R2和R3獨(dú)立地為氫，烷基，或者R2和R3同與它們相連的氮原子一起結(jié)合成飽和雜環(huán)或者雜芳環(huán)；或者上述的任何化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的化合物可含有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子，從而可以以外消旋化合物或外消旋混合物，單對映體，非對映體混合物或單獨(dú)的非對映體的形式出現(xiàn)。術(shù)語“立體異構(gòu)體”指的是與另一個(gè)化合物具有相同分子量、化學(xué)組成和構(gòu)成，但原子組合方式不同的化合物。即，某些相同的化學(xué)部分在空間上具有不同的方向，因此當(dāng)其被純化，具有旋轉(zhuǎn)偏振光的平面的能力。然而，有些純化的立體異構(gòu)體的旋光度很小，以至于現(xiàn)有的儀器不能檢測到。在此描述的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對稱碳原子，從而其包括多種立體異構(gòu)體。所有這樣的化合物的同分異構(gòu)體都明顯包括在本發(fā)明中。每個(gè)立體碳原子(stereogeniccarbon)可為R或S構(gòu)型。盡管本申請舉例說明的特定化合物是特定的構(gòu)型，也可想到這樣的化合物，其在任何給定的手性中心具有相反的立體化學(xué)構(gòu)型或?yàn)槠浠旌衔?。?dāng)本發(fā)明的衍生物中出現(xiàn)手性中心，應(yīng)該理解本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體。術(shù)語“光學(xué)純化合物(opticallypurecompound)”或“光學(xué)純異構(gòu)體”指的是手性化合物的單立體異構(gòu)體，無論該化合物的結(jié)構(gòu)如何。出于本申請的目的，所有的糖的提及都使用傳統(tǒng)的三字母命名法。除非特別指出，所有的糖都設(shè)定為D型，除了海藻糖，其為L型。進(jìn)一步地，所有的糖都為吡喃糖形式。本發(fā)明的化合物可為互變異構(gòu)體的混合物。術(shù)語“互變異構(gòu)體(tautomer)”或“互變異構(gòu)(tautomerism)”指的是兩種或更多種結(jié)構(gòu)異構(gòu)體中的一種，其以平衡狀態(tài)存在，并且很容易從一種異構(gòu)形式轉(zhuǎn)變成另一種。例子包括酮-烯醇互變異構(gòu)體，諸如丙酮/丙烯-2-醇以及類似物；環(huán)-鏈互變異構(gòu)體，諸如葡萄糖/2，3，4，5，6-五羥基己醛以及類似物。在此描述的化合物可有一個(gè)或多個(gè)互變異構(gòu)體，從而包括多種異構(gòu)體。這些化合物的所有此類異構(gòu)形式都明顯包括在本發(fā)明中。提供下面的互變異構(gòu)的例子作為參考。提供下面的命名和編號體系的例子作為參考。N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6二異丙基苯酯(N-(2-Pyrrolidin-1-yl-ethyl)-succinamicacid2，6-diisopropyl-phenylester)術(shù)語“基本同質(zhì)(substantiallyhomogeneous)”指的是分子的集合，其中至少80％，優(yōu)選為至少90％的分子，更優(yōu)選為至少95％的分子為單種化合物或者其單種立體異構(gòu)體。如此處所用，術(shù)語“連接的”表示穩(wěn)定的共價(jià)鍵，某些優(yōu)選的連接點(diǎn)可以很容易被本領(lǐng)域技術(shù)人員想到。術(shù)語“可選的”或“可選地”指的是隨后描述的事件或狀況的存在或不存在，并且該描述包括發(fā)生所述事件或狀況的情況和不發(fā)生的情況。在這樣的語境中，句子“可選地被取代的烷基”的意思是該烷基可以被取代，也可以不被取代，并且該描述包括被取代的烷基和未被取代的烷基兩種情況?；衔锏摹坝行Я俊钡男g(shù)語指的是化合物的的量足夠提供期望的效果，但無毒性。這個(gè)量可以根據(jù)不同受試者改變，根據(jù)受試者的種類、年齡和身體健康狀況，所治療疾病的嚴(yán)重程度，使用的具體化合物，給藥方式以及類似因素而改變。因此，很難概括出確切的“有效量”，然而，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確定合適的有效量。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”指的是化合物、添加劑或者組合物，其不是生物學(xué)上或其它方面不良的。例如，可將所述添加劑或組合物與本發(fā)明的化合物一同向受試者施用，而不引起任何不良的生物學(xué)效果，也不與藥物組合物中所含的任何其它成分發(fā)生不希望的相互作用。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、氫氟酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、煙堿酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙二酸鹽、水楊酸鹽、苯乙酸鹽、硬脂酸鹽、吡啶鹽、銨鹽、哌嗪鹽、二乙胺鹽、煙酰胺鹽、甲酸鹽、脲鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、鋰鹽、肉桂酸鹽、甲氨基鹽(methylaminosalt)、甲磺酸鹽、苦味酸鹽、酒石酸鹽、三乙氨基鹽、二甲氨基鹽、三(羥甲基)氨基甲烷鹽(tris(hydroxymethyl)aminomethane)以及類似物。其他藥學(xué)上可接受的鹽為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知。當(dāng)用來描述本發(fā)明的化合物時(shí)，術(shù)語“引發(fā)(elicite)”、“引發(fā)(elicting)”、“調(diào)節(jié)劑”、“調(diào)節(jié)(modulate)”、“調(diào)節(jié)(modulating)”、“調(diào)控劑”、“調(diào)控(regulate)”、“調(diào)控(regulating)”選擇性基因表達(dá)，指的是這樣的化合物，其可以充當(dāng)特定受體介導(dǎo)的基因表達(dá)的活化劑、激動劑、全激動劑(pan-agonist)或拮抗劑，這些特定受體諸如視黃醇類X受體(RetinoidXReceptor)以及類似物。術(shù)語“治療劑(therapeuticagent)”和“化學(xué)治療劑(chemotherapeuticagent)”指的是一種或多種化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物，在疾病或醫(yī)學(xué)癥狀的治療中，其作為預(yù)防劑或治療劑施用于哺乳動物受試者。這些化合物可以通過口服制劑給藥、透皮制劑給藥或者注射給藥。術(shù)語“路易斯酸”指的是可以接受未共用電子對的分子，這對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見的?！奥芬姿顾帷钡亩x包括但不限于三氟化硼、三氟化硼醚化物(borontrifluorideetherate)、三氟化硼四氫呋喃絡(luò)合物(borontrifluoridetetrahydrofurancomplex)、三氟化硼叔丁基甲基醚絡(luò)合物、三氟化硼丁醚絡(luò)合物、三氟化硼二水合物、三氟化硼二乙酸絡(luò)合物、三氟化硼二甲基硫絡(luò)合物、三氯化硼、三氯化硼二甲基硫絡(luò)合物、三溴化硼、三溴化硼二甲基硫絡(luò)合物、三碘化硼、三甲氧基硼烷(triimethoxyborane)、三乙氧基硼烷、三甲基鋁、三乙基鋁、三氯化鋁、三氯化鋁四氫呋喃絡(luò)合物、三溴化鋁、四氯化鈦、四溴化鈦、碘化鈦、四乙氧基鈦(titaniumtetraethoxide)、四異丙氧基鈦(titaniumtetraisopropoxide)、三氟甲磺酸鈧(III)、三氟甲磺酸釔(III)、三氟甲磺酸鐿(III)、三氟甲磺酸鑭(III)、氯化鋅(II)、溴化鋅(II)、碘化鋅(II)、三氟甲磺酸鋅(II)、硫酸鋅(II)、硫酸鎂、高氯酸鋰、三氟甲磺酸銅(II)、四氟硼酸銅(II)以及類似物。某些路易斯酸可具有光學(xué)純的配體，其連接于電子受體原子，如這些文獻(xiàn)中提出的Corey，E.J.AngewandteChemie，InternationalEdition(2002)，41(10)，1650-1667；Aspinall，H.C.ChemicalReviews(Washington，DC，UnitedStates)(2002)，102(6)，1807-1850；Groger，H.Chemistry--AEuropeanJournal(2001)，7(24)，5246-5251；Davies，H.M.L.Chemtracts(2001)，14(11)，642-645；Wan，Y.Chemtracts(2001)，14(11)，610-615；Kim，Y.H.AccountsofChemicalResearch(2001)，34(12)，955-962；Seebach，D.AngewandteChemie，InternationalEdition(2001)，40(1)，92-138；Blaser，H.U.AppliedCatalysis，AGeneral(2001)，221(1-2)，119-143；Yet，L.AngewandteChemie，InternationalEdition(2001)，40(5)，875-877；Jorgensen，K.A.AngewandteChemie，InternationalEdition(2000)，39(20)，3558-3588；Dias，L.C.CurrentOrganicChemistry(2000)，4(3)，305-342；Spindler，F(xiàn).Enantiomer(1999)，4(6)，557-568；Fodor，K.Enantiomer(1999)，4(6)，497-511；Shimizu，K.D.；ComprehensiveAsymmetricCatalysisI-III(1999)，3，1389-1399；Kagan，H.B.ComprehensiveAsymmetricCatalysisI-III(1999)，1，9-30；Mikami，K.LewisAcidReagents(1999)，93-136，在此引入這些作為參考。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可使用這些路易斯酸從無手性原材料制備光學(xué)純的化合物。術(shù)語“酰化劑(acylatingagent)”指的是可向另一分子轉(zhuǎn)移烷基羰基、取代的烷基羰基或芳基羰基的分子?！磅；瘎钡亩x包括但不限于乙酸乙酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、丁酸乙烯酯、乙酸異丙烯酯、乙酸1-乙氧基乙烯酯、丁酸三氯乙酯、丁酸三氟乙酯、月桂酸三氟乙酯(trifluoroethyllaureate)、S-硫代辛酸乙酯(S-ethylthioocatanoate)、乙酸二乙酰單肟(biacetylmonooximeacetate)、乙酸酐、乙酰氯、琥珀酸酐、雙烯酮、碳酸二烯丙酯、碳酸丁-3-烯基酯氰甲酯(carbonicacidbut-3-eylestercyanomethylester)、氨基酸以及類似物。術(shù)語“親核體(nucleophile)”或“親核試劑(nucleophilicreagent)”指的是負(fù)電性或中性的分子，其具有未共用的電子對，對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說這是顯而易見的?！坝H核體”的定義包括但不限于水、烷基羥基、烷氧基陰離子、芳基羥基、芳氧基陰離子、烷基硫醇、烷基硫陰離子、芳基硫醇、芳基硫陰離子、銨、烷基胺、芳基胺、烷基胺陰離子、芳基胺陰離子、肼、烷基肼、芳基肼、烷基羰基肼、芳基羰基肼、肼陰離子、烷基肼陰離子、芳基肼陰離子、烷基羰基肼陰離子、芳基羰基肼陰離子、氰化物、疊氮化合物、氫化物、烷基陰離子、芳基陰離子以及類似物。術(shù)語“親電體(electrophile)”或“親電子試劑(electrophilicreagent)”指的是正電性或中性的分子，其具有開放的價(jià)殼層(valenceshell)，這對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見的?！坝H電體”的定義包括但不限于水合氫離子，酰基正離子(acylium)，路易斯酸，諸如，三氟化硼以及類似物，鹵素，諸如Br2以及類似物，碳陽離子，諸如叔丁基陽離子以及類似物，重氮甲烷，三甲基甲硅烷基重氮甲烷，鹵代烷，諸如碘代甲烷、溴化芐以及類似物，三氟甲磺酸烷基酯，諸如三氟甲磺酸甲酯以及類似物，磺酸烷基酯，諸如甲苯磺酸乙酯、甲磺酸丁酯以及類似物，酰鹵，諸如乙酰氯，苯甲酰溴以及類似物，酸酐，諸如乙酸酐、琥珀酸酐、馬來酸酐以及類似物，異氰酸酯，諸如異氰酸甲酯、異氰酸苯酯以及類似物，氯甲酸酯，諸如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸芐酯以及類似物，磺酰鹵，諸如甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯以及類似物，甲硅烷基鹵化物，諸如三甲基甲硅烷基氯、叔丁基二甲基甲硅烷基氯以及類似物，磷?；u化物，諸如氯磷酸二甲酯以及類似物，α-β-不飽和羰基化合物，諸如丙烯醛、甲基乙烯基甲酮、桂皮醛(cinnamaldehyde)以及類似物。術(shù)語“離去基團(tuán)(leavinggroup)”指的是任何原子(或原子團(tuán))，其被親核試劑置換之后，以其陰離子或中性形式穩(wěn)定存在，這對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見的?！半x去基團(tuán)”的定義包括但不限于水，甲醇，乙醇，氯化物，溴化物，碘化物，甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯，乙酸酯，三氯乙酸酯，苯甲酸酯以及類似物。術(shù)語“氧化劑(oxidant)”指的是能夠通過向原材料的碳原子增加氧原子或者從碳原子上移除電子從而增加該碳原子的氧化態(tài)的任何試劑，這對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見的?！把趸瘎钡亩x包括但不限于四氧化鋨，四氧化釕，三氯化釕，高錳酸鉀，間氯過苯甲酸，過氧化氫，二甲基二環(huán)氧乙烷以及類似物。術(shù)語“金屬配體(matalligand)”指的是具有未共用電子對的分子并且其可與金屬原子配位，這對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見的。“金屬配體”的定義包括但不限于水，烷氧基陰離子，硫代烷基陰離子，銨，三烷基胺，三芳基胺，三烷基膦，三芳基膦，氰化物，疊氮化合物以及類似物。術(shù)語“還原劑(reducingreagent)”指的是將會通過在起始材料的碳原子上增加氫原子或者在碳原子上增加電子來降低該碳原子的氧化態(tài)的任何試劑，這對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是顯而易見的?！斑€原劑”的定義包括但不限于硼烷-二甲基硫絡(luò)合物，9-硼二環(huán)[3.3.1.]壬烷(9-borabicyclo[3.3.1.]nonane，9-BBN)，硼酸兒茶酚，硼氫化鋰，硼氫化鈉，硼氫化鈉-甲醇絡(luò)合物，硼氫化鉀，羥基硼氫化鈉(sodiumhydroxyborohydride)，三乙基硼氫化鋰，正丁基硼氫化鋰，氰基硼氫化鈉，硼氫化鈣(II)，氫化鋁鋰，氫化二異丁基鋁，氫化正丁基二異丁基鋁，氫化二甲氧基乙氧基鋁鈉(sodiumbis-methoxyethoxyaluminumhydride)，三乙氧基硅烷，二乙氧基甲基硅烷，氫化鋰，鋰，鈉，氫鎳/硼(hydrogenNi/B)以及類似物。某些酸性和路易斯酸性試劑增強(qiáng)還原劑的活性。這些酸性試劑的例子包括乙酸，甲磺酸，鹽酸以及類似物。這些路易斯酸性試劑包括三甲氧基硼烷，三乙氧基硼烷，三氯化鋁，氯化鋰，三氯化釩，二環(huán)戊二烯基二氯化鈦(dicyclopentadienyltitaniumdichloride)，氟化銫，氟化鉀，氯化鋅(II)，溴化鋅(II)，碘化鋅(II)以及類似物。術(shù)語“偶聯(lián)劑(couplingreagent)”指的是能夠活化羧酸的羰基并促進(jìn)酯鍵或酰胺鍵形成的任何試劑。“偶聯(lián)劑”的定義包括但不限于乙酰氯，氯甲酸乙酯，二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，二異丙基碳二亞胺(DIC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDCI)，N-羥基苯并三唑(HOBT)，N-羥基琥珀酰亞胺(HOSu)，4-硝基酚，五氟苯酚，四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(2-(1H-benzotriazole-1-yl)-1，1，3，3-tetramethyluroniumtetrafluoroborate，TBTU)，O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸(O-benzotriazole-N，N，N′N′tetramethyluroniumhexafluorophosphate，HBTU)，苯并三唑-1-基-氧代-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸(benzotriazole-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphate，BOP)，苯并三唑-1-基-氧代-三-吡咯烷基磷鎓六氟磷酸(benzotriazole-1-yl-oxy-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate)，溴-三吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸(bromo-trispyrrolidino-phosphoniumhexafluorophosphate)，2-(5-降冰片烯-2,3-二羰亞胺基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸(2-(5-norbornene-2，3-dicarboximido)-1，1，3，3-tetramethyluroniumtetrafluoroborate，TNTU)，O-(N-琥珀酸亞胺)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸(O-(N-succinimidyl)-1，1，3，3-tetramethyluroniumtetrafluoroborate，TSTU)，tetramethylfluoroformamidiniumhexafluorophosphate以及類似物。術(shù)語“可移除的保護(hù)基”或“保護(hù)基”指的是任何這樣的基團(tuán)，當(dāng)其結(jié)合于官能團(tuán)，諸如羥基或羧基的氧原子或氨基的氮原子，可阻止這些官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，并且保護(hù)基可通過常規(guī)的化學(xué)或酶學(xué)步驟去除以重新得到這些官能團(tuán)。被使用的具體的可移除保護(hù)基并不是關(guān)鍵性的?！傲u基保護(hù)基”的定義包括但不限于a)甲基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，對氯苯基，對甲氧基苯基，對硝基苯基，2，4-二硝基苯基，2，3，5，6-四氟-4-(三氟甲基)苯基，甲氧基甲基，甲基硫代甲基，(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基，芐氧基甲基，對甲氧基芐氧基甲基，對硝基芐氧基甲基，鄰硝基芐氧基甲基，(4-甲氧基苯氧基)甲基，愈創(chuàng)木酚甲基(guaiacolrnethyl)，叔丁氧基甲基，4-戊烯氧基甲基，叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基，thexyldimethylsiloxymethyl，叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，二(2-氯乙氧基)甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，menthoxymethyl，1-乙氧基乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]乙基，1-甲基-1-乙氧基乙基，1-甲基-1-芐氧基乙基，1-甲基-1-芐氧基-2-氟乙基，1-甲基-1-苯氧基乙基，2，2，2-三氯乙基，1-dianisyl-2，2，2-三氯乙基，1，1，1，3，3，3-六氟-2-苯基異丙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-(苯甲硫基)乙基，2-(苯基氫硒基)乙基，四氫吡喃基，3-溴四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，1-甲氧基環(huán)己基，4-甲氧基四氫吡喃基，4-甲氧基四氫硫代吡喃基，S，S-二氧化4-甲氧基四氫吡喃基，1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基，1-(2-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-4-基，1，4-二噁烷-2-基，四氫呋喃基，四氫硫代呋喃基以及類似物；b)芐基，2-硝基芐基，2-三氟甲基芐基，4-甲氧基芐基，4-硝基芐基，4-氯芐基，4-溴芐基，4-氰芐基，4-苯基芐基，4-酰氨基芐基，4-疊氮基芐基，4-(甲基亞硫酰基)-芐基，2，4-二甲氧基芐基，4-疊氮基-3-氯芐基，3，4-二甲氧基芐基，2，6-二氯芐基，2，6-二氟芐基，1-芘基甲基，二苯甲基，4，4′-二硝基二苯甲基，5-苯并環(huán)庚基，三苯基甲基(Trityl)，α-萘基二苯甲基，(4-甲氧基苯基)-二苯基甲基，二(對甲氧基苯基)苯基甲基，三(對甲氧基苯基)甲基，4-(4′-溴苯?；?-苯基二苯甲基，4，4′，4″-三(4，5-二氯苯二酰亞氨基苯基)甲基，4，4′，4″-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl，4，4′-二甲氧基-3″-[N-(咪唑基甲基)]三苯甲基，4，4′-二甲氧基-3″-[N-(咪唑基乙基)氨基甲酰]三苯甲基，1，1-二(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基，4-(17-四苯并[a，c，g，l]芴基甲基)-4，4′-二甲氧基三苯甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)呫噸基，9-(9-苯基-10-氧)蒽基以及類似物；c)三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基，二甲基異丙基甲硅烷基，二乙基異丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三芐基甲硅烷基，三對二苯甲基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，二叔丁基甲基甲硅烷基，三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基，(2-羥基苯乙烯基)二甲基甲硅烷基，(2-羥基苯乙烯基)二異丙基甲硅烷基，叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基，叔丁氧基二苯基甲硅烷基以及類似物；d)-C(O)R20，其中R20選自烷基，取代烷基，芳基，更具體而言，R20＝氫，甲基，乙基，叔丁基，金剛烷基，巴豆基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，三氟甲基，甲氧基甲基，三苯基甲氧基甲基，苯氧基甲基，4-氯苯氧基甲基，苯基甲基，二苯基甲基，4-甲氧基巴豆基，3-苯基丙基，4-戊烯基，4-氧代戊基，4，4-(乙烯二硫代)戊基，5-[3-二(4-甲氧基苯基)羥基甲基苯氧基]-4-氧代戊基，苯基，4-甲基苯基，4-硝基苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-甲氧基苯基，4-苯基苯基，2，4，6-三甲基苯基，α-萘基，苯甲?；约邦愃莆?；e)-C(O)OR20，其中R20選自烷基，取代烷基，芳基，具體而言，R20＝甲基，甲氧基甲基，9-芴基甲基，乙基，2，2，2-三氯甲基，1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(苯磺?；?乙基，異丁基，叔丁基，乙烯基，烯丙基，4-硝基苯基，芐基，2-硝基芐基，4-硝基芐基，4-甲氧基芐基，2，4-二甲氧基芐基，3，4-二甲氧基芐基，2-(甲基硫代甲氧基)乙基，2-dansenylethyl，2-(4-硝基苯基)乙基，2-(2，4-二硝基苯基)乙基，2-氰-1-苯基乙基，硫代芐基，4-乙氧基-1-萘基以及類似物?！鞍被Ｗo(hù)基”的定義包括但不限于a)2-甲基硫代乙基，2-甲基磺酰乙基，2-(對甲苯磺酰)乙基，[2-(1，3-二噻烷基)]甲基，4-甲基硫代苯基，2，4-二甲基硫代苯基，2-磷鎓基乙基，1-甲基-1-(三苯基磷鎓基)乙基，1，1-二甲基-2-氰乙基，2-丹磺?；一?，2-(4-硝基苯基)乙基，4-苯基乙酰氧基芐基，4-疊氮芐基，4-疊氮甲氧芐基，間氯對酰氧基芐基，對(二羥基硼基)芐基，5-苯并異噁唑基甲基，2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基，間硝基苯基，3，5-二甲氧基芐基，1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基，鄰硝基苯甲基，α-甲基硝基胡椒基，3，4-二甲氧基-6-硝基芐基，N-苯次磺?；?，N-鄰硝基苯次磺?；琋-2，4-二硝基苯次磺酰基，N-五氯苯次磺?；?，N-2-硝基-4-甲氧基苯次磺酰基，N-三苯基甲基次磺?；?，N-1-(2，2，2-三氟-1，1-二苯基)乙基次磺?；琋-3-硝基-2-吡啶次磺?；琋-對甲苯磺?；琋-苯磺?；?，N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基，N-2，4，6-三甲氧基苯磺?；?，N-2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺?；?，N-五甲基苯磺?；?，N-2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺?；约邦愃莆铮籦)-C(O)OR20，其中R20選自烷基，取代烷基，芳基，更具體而言，R20＝甲基，乙基，9-芴基甲基，9-(2-硫)芴基甲基，9-(2，7-二溴)芴基甲基，17-四苯并[a，c，g，i]芴基甲基，2-氯-3-茚基甲基，benz[flinden-3-ylmethyl，2，7-di-t-butyl-[9-(10，10-dioxo-10，10，10，10-tetrahydrothloxanthyl)]methyl，1，1-二氧苯并[b]噻吩-2-基甲基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-苯乙基，1-(1-金剛烷基)-1-甲基乙基，2-氯乙基，1，1-二甲基-2-鹵乙基，1，1-二甲基-2，2-二溴乙基，1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基，1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙基，1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基，2-(2′-吡啶基)乙基，2-(4′-吡啶基)乙基，2，2-二(4′-硝基苯基)乙基，N-(2-新戊酰氨基)-1，1-二甲基乙基，2-[(2-硝基苯基)二硫代]-1-苯乙基，叔丁基，1-金剛烷基，2-金剛烷基，乙烯基，烯丙基，1-異丙基烯丙基，肉桂基，4-硝基桂皮?；?-(3′-吡啶基)丙-2-烯基，8-喹啉基，N-羥基哌啶基，烷基二硫基，芐基，對甲氧基芐基，對硝基芐基，對溴芐基，對氯芐基，2，4-二氯芐基，4-甲基亞磺?；S基，9-蒽基甲基，二苯甲基，叔戊基，S-芐基硫代氨基甲酸酯，丁炔基，對氰芐基，環(huán)丁基，環(huán)己基，環(huán)戊基，環(huán)丙基甲基，對癸氧芐基，二異丙基甲基，2，2-二甲氧基羰基乙烯基，鄰(N，N′-二甲基羧酰胺基)芐基，1，1-二甲基-3-(N，N′-二甲基羧酰胺基)丙基，1，1-二甲基丙炔基，二(2-吡啶基)甲基，2-呋喃基甲基，2-lodoethyl，異冰片基，異丁基，異煙?；?isonicotinyl)，p-(p′-甲氧基苯基偶氮)芐基，1-甲基環(huán)丁基，1-甲基環(huán)己基，1-甲基-1-環(huán)丙基甲基，1-甲基-1-(對苯基偶氮苯基)乙基，1-甲基-1-苯基乙基，1-甲基-1-4′-吡啶基乙基，苯基，對(苯基偶氮)芐基，2，4，6-三甲基苯基，4-(三甲基銨)芐基，2，4，6-三甲基芐基以及類似物?！棒然Ｗo(hù)基”的定義包括但不限于2-N-(嗎啉代)乙基，膽堿，甲基，甲氧基乙基，9-芴基甲基，甲氧基甲基，甲基硫代甲基，四氫吡喃基，四氫呋喃基，甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，芐氧基甲基，新戊酰氧基甲基，苯基乙酰氧基甲基，三異丙基甲硅烷基甲基，氰甲基，丙酮醇，對溴苯?；?，α-甲基苯酰基，對甲氧基苯酰基，二苯乙酮基，羧酰胺基甲基，對偶氮苯羧酰胺基甲基，N-苯二酰亞氨基甲基，(甲氧基乙氧基)乙基，2，2，2-三氯乙基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-碘乙基，4-氯丁基，5-氯戊基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-甲基硫代乙基，1，3-二噻烷-2-甲基，2-(對硝基苯亞磺?；?乙基，2-(對甲苯磺?；?乙基，2-(2′-吡啶基)乙基，2-(對甲氧基苯基)乙基，2-(二苯基磷鎓)乙基，1-甲基-1-苯基乙基，2-(4-乙?；?2-硝基苯基)乙基，2-氰乙基，庚基，叔丁基，3-甲基-3-戊基，二環(huán)丙基甲基，2，4-二甲基-3-戊基，環(huán)戊基，環(huán)己基，烯丙基，甲烯丙基，2-甲基丁-3-烯-2-基，3-甲基丁-2-(異戊二烯基)，3-丁烯-1-基，4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基，桂皮?；?，α-甲基桂皮?；脖?，苯基，2，6-二甲基苯基，2，6-二異丙基苯基，2，6-二叔丁基-4-甲基苯基，2，6-二叔丁基-4-甲氧基苯基，對(甲基硫代)苯基，五氟苯基，芐基，三苯基甲基，二苯基甲基，二(鄰硝基苯基)甲基，9-蒽基甲基，2-(9，10-二氧)蒽基甲基，5-二苯并環(huán)庚基，1-芘基甲基，2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基，2，4，6-三甲基芐基，對溴芐基，鄰硝基芐基，對硝基芐基，對甲氧基芐基，2，6-二甲氧基芐基，4-(甲基亞磺?；?苯基，4-磺基芐基，4-疊氮甲氧芐基，4-{α′-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代亞環(huán)己基)-3-甲基丁基]氨基}芐基，胡椒基，4-吡啶甲基，三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，異丙基二甲基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基，二叔丁基甲基甲硅烷基，三異丙基甲硅烷基以及類似物。術(shù)語“氨基酸”指的是任何自然存在的氨基酸，以及合成的類似物和它們的衍生物。α-氨基酸包含一個(gè)碳原子，其上連接氨基、羧基、氫原子以及區(qū)別性基團(tuán)，即“側(cè)鏈”。本領(lǐng)域已知的自然存在的氨基酸上的側(cè)鏈包括，例如氫原子(例如甘氨酸中)，烷基(例如丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸中)，取代的烷基(例如蘇氨酸、絲氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和賴氨酸中)，芳烷基(例如苯丙氨酸中)，取代的芳烷基(例如酪氨酸中)，雜芳烷基(例如色氨酸、組氨酸中)以及類似物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會意識到術(shù)語“氨基酸”也可以包括β-，γ-，δ-，ω-氨基酸以及類似物。非天然氨基酸也為本領(lǐng)域所知，如以下文獻(xiàn)提出的Natchus，M.gram.OrganicSynthesisTheoryandApplications(2001)，5，89-196；Ager，D.J.CurrentOpinioninDrugDiscovery&Development(2001)，4(6)，800；Reginato，gram.RecentResearchDevelopmentsinOrganicChemistry(2000)，4(Pt.1)，351-359；Dougherty，D.A.CurrentOpinioninChemicalBiology(2000)，4(6)，645-652；Lesley，S.A.DrugsandthePharmaceuticalSciences(2000)，101(PeptideandProteinDrugAnalysis)，191-205；Pojitkov，A.E.JournalofMolecularCatalysisBEnzymatic(2000)，10(1-3)，47-55；Ager，D.J.SpecialityChemicals(1999)，19(1)，10-12，以及其中所引參考文獻(xiàn)。二十種常見氨基酸、非天然氨基酸諸如α，α-雙取代氨基酸以及其它非常見氨基酸的立體異構(gòu)體(例如D-氨基酸)也是適合用于本發(fā)明的化合物的成分。非常見氨基酸的例子包括4-羥基脯氨酸、3-甲基組氨酸、5-羥基賴氨酸以及其它類似的氨基酸和亞氨基酸(例如4-羥基脯氨酸)。術(shù)語“N-保護(hù)氨基酸”指的是氨基官能團(tuán)氮原子上連有保護(hù)基的任何氨基酸。該保護(hù)基阻止氨基官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，并且可以通過常規(guī)的化學(xué)或酶學(xué)步驟恢復(fù)氨基官能團(tuán)。所使用的具體保護(hù)基并不重要。術(shù)語“O-保護(hù)氨基酸”指的是在羧基官能團(tuán)的氧原子上連有保護(hù)基的任何氨基酸。該保護(hù)基阻止羧基官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)并且可以通過常規(guī)的化學(xué)或酶學(xué)步驟恢復(fù)羧基官能團(tuán)。所使用的具體保護(hù)基并不重要。術(shù)語“前藥”指的是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成母體藥物的藥劑。前藥常常是有用的，因?yàn)樵谀承┣闆r下，其相對母體藥物更容易給藥。例如它們可以通過口服給藥而被生物利用，而母體藥物則不行。相對母體藥物，藥物組合物中的前藥也可具有改善的溶解性。前藥可以通過多種機(jī)制轉(zhuǎn)化成母體藥物，包括酶促過程和代謝性水解。參見Harper，″DrugLatentiation″inJucker，ed.ProgressinDrugResearch4221-294(1962)；Morozowich等，″ApplicationofPhysicalOrganicPrinciplestoProdrugDesign″inE.B.Rocheed.DesignofBiopharmaceuticalPropertiesthroughProdrugsandAnalogs，APHAAcad.Pharm.Sci.(1977)；BioreversibleCarriersinDruginDrugDesign，TheoryandApplication，E.B.Roche，ed.，APHAAcad.Pharm.Sci.(1987)；DesignofProdrugs，H.Bundgaard，Elsevier(1985)；Wang等，″Prodrugapproachestotheimproveddeliveryofpeptidedrug″inCurr.Pharrn.Design.5(4)265-287(1999)；Pauletti等，(1997)ImprovementinpeptidebioavailabilityPeptidomimeticsandProdrugStrategies，Adv.Drug.DeliveryRev.27235-256；Mizen等，(1998)″TheUseofEstersasProdrugsforOralDeliveryof.beta.-Lactamantibiotics，″Pharm.Biotech.11，345-365；Gaignault等(1996)″DesigningProdrugsandBioprecursorsI.CarrierProdrugs,″Pract.Med.Chem.671-696；Asgharnejad，″ImprovingOralDrugTransport″，inTransportProcessesinPharmaceuticalSystems，gram.L.Amidon，P.I.LeeandE.M.Topp，Eds.，MarcellDekker，p.185-218(2000)；Balant等，″Prodrugsfortheimprovementofdrugabsorptionviadifferentroutesofadministration″，Eur.J.DrugMetab.Pharmacokinet.，15(2)143-53(1990)；BalimaneandSinko，″Involvementofmultipletransportersintheoralabsorptionofnucleosideanalogues″，Adv.DrugDeliveryRev.，39(1-3)183-209(1999)；Browne，″Fosphenytoin(Cerebyx)″，Clin.Neuropharmacol.20(1)1-12(1997)；Bundgaard，″Bioreversiblederivatizationofdrugs--principleandapplicabilitytoimprovethetherapeuticeffectsofdrugs″，Arch.Pharm.Chemi86(1)1-39(1979)；BundgaardH.″Improveddrugdeliverybytheprodrugapproach″，ControlledDrugDelivery17179-96(1987)；BundgaardH.″Prodrugsasameanstoimprovethedeliveryofpeptidedrugs″，Adv.DrugDeliveryRev.8(1)1-38(1992)；Fleisher等″Improvedoraldrugdeliverysolubilitylimitationsovercomebvtheuseofprodrugs″，Adv.DrugDeliveryRev.19(2)115-130(1996)；Fleisher等″Designofprodrugsforimprovedgastrointestinalabsorptionbyintestinalenzymetargeting″，MethodsEnzymol.112(DrugEnzymeTargeting，Pt.A)360-81，(1985)；FarquharD，等，″BiologicallyReversiblePhosphate-ProtectiveGroups″，J.Pharm.Sci.，72(3)324-325(1983)；FreemanS等，″BioreversibleProtectionforthePhosphoGroupChemicalStabilityandBioactivationofDi(4-acetoxy-benzyl)MethylphosphonatewithCarboxyesterase,″J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，875-877(1991)；FriisandBundgaard，″ProdrugsofphosphatesandphosphonatesNovellipophilicalpha-acyloxyalkylesterderivativesofphosphate-orphosphonatecontainingdrugsmaskingthenegativechargesofthesegroups″，Eur.J.Pharm.Sci.449-59(1996)；Gangwar等，″Prodrug，molecularstructureandpercutaneousdelivery″，Des.Biopharm.Prop.ProdrugsAnalogs，[Symp.]MeetingDatel976，409-21.(1977)；NathwaniandWood，″Penicillinsacurrentreviewoftheirclinicalpharmacologyandtherapeuticuse″，Drugs45(6)866-94(1993)；SinhababuandThakker，″Prodrugsofanticanceragents″，Adv.DrugDeliveryRev.19(2)241-273(1996)；Stella等，″Prodrugs.Dotheyhaveadvantagesinclinicalpractice″，Drugs29(5)455-73(1985)；Tan等"Developmentandoptimizationofanti-HIVnucleosideanalogsandprodrugsAreviewoftheircellularpharmacology，structure-activityrelationshipsandpharmacokinetics″，Adv.DrugDeliveryRev.39(1-3)117-151(1999)；Taylor，″Improvedpassiveoraldrugdeliveryviaprodrugs″，Adv.DrugDeliveryRev.，19(2)131-148(1996)；ValentinoandBorchardt，″Prodrugstrategiestoenhancetheintestinalabsorptionofpeptides″，DrugDiscoveryToday2(4)148-155(1997)；WiebeandKnaus，″Conceptsforthedesignofanti-HIVnucleosideprodrugsfortreatingcephalicHIVinfection″，Adv.DrugDeliveryRev.39(1-3)63-80(1999)；Waller等，″Prodrugs″，Br.J.Clin.Pharmac.28497-507(1989)。術(shù)語“鹵素(halogen)”，“鹵化物(halide)”或“鹵(halo)”包括氟、氯、溴和碘。術(shù)語“烷基(alkyl)”和“取代烷基(substitutedalkyl)”是可互換的，其包括取代的和未取代的C1-C10直鏈飽和脂族烴基，取代和未取代的C2-C10直鏈不飽和脂族烴基，取代和未取代的C4-C10支鏈飽和脂族烴基，取代和未取代的C4-C10支鏈不飽和脂族烴基，取代和未取代的C3-C8環(huán)狀飽和脂族烴基，取代和未取代的C5-C8環(huán)狀不飽和脂族烴基，其具有所指明的碳原子數(shù)。例如，“烷基”的定義可以包括但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(Pr)，丁基(Bu)，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，辛烯基，壬烯基，癸烯基，十一碳烯基，異丙基(i-Pr)，異丁基(i-Bu)，叔丁基(t-Bu)，仲丁基(s-Bu)，異戊基，新戊基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基，環(huán)辛烯基，甲基環(huán)丙基，乙基環(huán)己烯基，丁烯基環(huán)戊基，金剛烷基，降冰片基(norbornyl)以及類似物。烷基取代基可以獨(dú)立地選自鹵素，-OH，-SH，-NH2，-CN，-NO2，＝O，＝CH2，三鹵甲基，氨甲?；?，芳基C0-10烷基，雜芳基C0-10烷基，C1-10烷氧基，芳基C0-10烷氧基，C1-10烷硫基，芳基C0-10烷硫基，C1-10烷基氨基，芳基C0-10烷基氨基，N-芳基-N-C0-10烷基氨基，C1-10烷基羰基，芳基C0-10烷基羰基，C1-10烷基羧基，芳基C0-10烷基羧基，C1-10烷基酰胺基，芳基C0-10烷基酰胺基，四氫呋喃基，嗎啉基，哌嗪基，hydroxypyronyl，-C0-10烷基COOR21和-C0-10烷基CONR22R23，其中R21，R22和R23獨(dú)立地選自鹵素，烷基，芳基或者R22和R23同與它們相連的氮原子結(jié)合到一起，形成飽和環(huán)狀或不飽和環(huán)狀體系，其包括3到8個(gè)碳原子，帶有至少一個(gè)這里定義的取代基。術(shù)語“烷氧基(alkyloxy)”(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，烯丙氧基，環(huán)己氧基)表示通過氧橋連接的具有指定數(shù)目的碳原子的如上定義的取代的或未取代的烷基基團(tuán)。術(shù)語“烷氧基烷基(alkyloxyalkyl)”代表這樣的烷氧基基團(tuán)，其通過如上定義的烷基或取代的烷基基團(tuán)連接，其具有指定數(shù)目的碳原子。術(shù)語“烷硫基(alkylthio)”(例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，環(huán)己硫基以及類似物)代表通過硫橋連接的具有指定數(shù)目的碳原子的如上定義的取代或未取代的烷基。術(shù)語“烷硫基烷基(alkylthioalkyl)”代表這樣的烷硫基基團(tuán)，其通過如上定義的烷基或取代的烷基基團(tuán)連接，其具有指定數(shù)目的碳原子。術(shù)語“烷基氨基(alkylamino)”(例如甲基氨基，二乙氨基，丁基氨基，N-丙基-N-己基氨基，(2-環(huán)戊基)丙基氨基，己烯氨基以及類似物)代表通過胺橋(aminebridge)連接的如上定義的一個(gè)或兩個(gè)取代或未取代的烷基基團(tuán)，其具有指定數(shù)目的碳原子。所述取代或未取代的烷基基團(tuán)可同與它們相連的氮原子一起形成飽和環(huán)狀或不飽和環(huán)狀體系，其含有3到10個(gè)碳原子，帶有至少一個(gè)上面定義的取代基。術(shù)語“烷基氨基烷基(alkylaminoalkyl)”代表這樣的烷氨基，其通過如上定義的取代或未取代的烷基基團(tuán)連接，其具有指定數(shù)目的碳原子。術(shù)語“烷基肼基(alkylhydrazino)”(例如甲基肼基，二乙基肼基，丁基肼基，(2-環(huán)戊基)丙基肼基，環(huán)己烷肼基以及類似物)代表通過肼橋(hydrazinebridge)的氮原子連接的具有指定數(shù)目的碳原子的一個(gè)或兩個(gè)如上定義的取代或未取代的烷基基團(tuán)。所述取代或未取代的烷基基團(tuán)可同與它們相連的氮原子一起形成飽和環(huán)狀或不飽和環(huán)狀體系，其含有3到10個(gè)碳原子，帶有至少一個(gè)如上定義的取代基。術(shù)語“烷基肼基烷基(alkylhydrazinoalkyl)”代表這樣的烷基肼基基團(tuán)，其通過如上定義的取代或未取代的烷基基團(tuán)連接，其具有指定數(shù)目的碳原子。術(shù)語“烷基羰基(alkylcarbonyl)”(例如環(huán)辛基羰基，戊基羰基，3-己烯基羰基以及類似物)代表通過羰基連接的具有指定數(shù)目的碳原子的如上定義的取代或未取代的烷基基團(tuán)。術(shù)語“烷基羰基烷基(alkylcarbonylalkyl)”代表這樣的烷基羰基基團(tuán)，其通過如上定義的取代或未取代的烷基基團(tuán)連接，其具有指定數(shù)目的碳原子。術(shù)語“烷基羧基(alkylcarboxy)”(例如庚基羧基，環(huán)丙基羧基，3-戊烯基羧基以及類似物)代表如上定義的烷基羰基基團(tuán)，其中羰基又連接到氧原子。術(shù)語“烷基羧基烷基(alkylcarboxyalkyl)”代表這樣的烷基羧基基團(tuán)，其通過如上定義的烷基基團(tuán)連接，其具有指定數(shù)目的碳原子。術(shù)語“烷基羰基氨基(alkylcarbonylamino)”(例如己基羰基氨基，環(huán)戊基羰基氨基甲基，甲基羰基氨基苯基以及類似物)代表如上定義的烷基羰基基團(tuán)，其中羰基又通過氨基的氮原子進(jìn)行連接。該含氮基團(tuán)本身可被取代的或未取代的烷基或芳基基團(tuán)所取代。術(shù)語“烷基羰基氨基烷基(alkylcarbonylaminoalkyl)”代表這樣的烷基羰基氨基基團(tuán)，其通過如上定義的取代或未取代的烷基基團(tuán)連接，其具有指定數(shù)目的碳原子。術(shù)語“烷基羰基肼基(alkylcarbonylhydrazino)”(例如乙基羰基肼基，叔丁基羰基肼基以及類似物)代表如上定義的烷基羰基基團(tuán)，其中羰基又通過肼基基團(tuán)的氮原子進(jìn)行連接。術(shù)語“芳基”代表未取代的、單取代、雙取代或三取代的單環(huán)、多環(huán)、聯(lián)芳芳香族基團(tuán)，其在能夠形成穩(wěn)定共價(jià)鍵的環(huán)上任何位置處共價(jià)連接，某些優(yōu)選的連接位置對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的(例如3-苯基，4-萘基(4-naphtyl)以及類似物)。芳基取代基可以獨(dú)立地選自鹵素，-OH，-SH，-CN，-NO2，三鹵甲基，hydroxypyronyl，C1-10烷基，芳基C0-10烷基，C0-10烷氧基C0-10烷基，芳基C0-10烷氧基C0-10烷基，C0-10烷基硫基C0-10烷基，芳基C0-10烷基硫基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，N-芳基-N-C0-10烷基氨基C0-10烷基，C1-10烷基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基羰基C0-10烷基，C1-10烷基羧基C0-10烷基，芳基C0-10烷基羧基C0-10烷基，C1-10烷基羰基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，-C0-10烷基COOR21，以及-C0-10烷基CONR22R23，其中R21，R22和R23獨(dú)立地選自鹵素，烷基，芳基，或者R22和R23同與它們相連的氮原子結(jié)合在一起，形成飽和環(huán)狀或不飽和環(huán)狀體系，其含有3到8個(gè)碳原子，帶有至少一個(gè)如上定義的取代基?！胺蓟?aryl)”的定義包括但不限于苯基，聯(lián)苯基，萘基，二氫萘基，四氫萘基，茚基，2，3-二氫化茚基，蒽基(azulenyl)，蒽基，菲基，芴基，芘基以及類似物。術(shù)語“芳基烷基(arylalkyl)”(例如(4-羥苯基)乙基，(2-氨基萘基)己烯基以及類似物)代表如上定義的芳基，其通過如上定義的取代或未取代的烷基基團(tuán)進(jìn)行連接，其具有指定數(shù)目的碳原子。術(shù)語“芳基羰基(arylcarbonyl)”(例如2-硫苯基羰基，3-甲氧基蒽基羰基以及類似物)代表如上定義的芳基，其通過羰基進(jìn)行連接。術(shù)語“芳基烷基羰基(arylalkylcarbonyl)”(例如(2，3-二甲氧基苯基)丙基羰基，(2-氯萘基)戊烯基-羰基以及類似物)代表如上定義的芳基烷基，其中烷基基團(tuán)又通過羰基進(jìn)行連接。術(shù)語“芳氧基(aryloxy)”(例如苯氧基，萘氧基，3-甲基苯氧基以及類似物)代表通過氧橋連接的具有指定數(shù)目的碳原子的如上定義的芳基或取代的芳基。術(shù)語“芳氧基烷基(aryloxyalkyl)”代表這樣的芳氧基，其通過如上定義的取代或未取代的烷基基團(tuán)進(jìn)行連接，其具有指定數(shù)目的碳原子。術(shù)語“芳硫基(arylthio)”(例如苯硫基，萘硫基，3-溴苯硫基以及類似物)代表通過硫橋連接的具有指定數(shù)目的碳原子的如上定義的芳基或取代的芳基。術(shù)語“芳硫基烷基(arylthioalkyl)”代表這樣的芳硫基，其通過如上定義的取代或未取代的烷基基團(tuán)進(jìn)行連接，其具有指定數(shù)目的碳原子。術(shù)語“芳基氨基(arylamino)”(例如苯氨基，聯(lián)苯氨基，萘氨基，N-苯基-N-萘氨基，鄰甲基苯氨基，對甲氧基苯氨基以及類似物)代表通過胺橋連接的具有指定數(shù)目的碳原子的如上定義的一個(gè)或兩個(gè)芳基基團(tuán)。術(shù)語“芳基氨基烷基(arylaminoalkyl)”代表這樣的芳基氨基，其通過如上定義的取代或未取代的烷基基團(tuán)進(jìn)行連接，其具有指定數(shù)目的碳原子。術(shù)語“芳基烷基氨基(arylalkylamino)”代表這樣的烷基，其通過如上定義的芳基氨基進(jìn)行連接，其具有指定數(shù)目的碳原子。術(shù)語“N-芳基-N-烷基氨基(N-aryl-N-alkylamino)”(例如N-苯基-N-甲基氨基，N-萘基-N-丁基氨基以及類似物)代表獨(dú)立地通過胺橋連接的具有指定數(shù)目的碳原子的如上定義的一個(gè)芳基和一個(gè)取代或未取代的烷基基團(tuán)。術(shù)語“芳基肼基(arylhydrazino)”(例如苯基肼基，萘基肼基，4-甲氧基苯基肼基以及類似物)代表通過肼橋連接的具有指定數(shù)目的碳原子的一個(gè)或兩個(gè)如上定義的芳基基團(tuán)。術(shù)語“芳基肼基烷基(arylhydrazinoalkyl)”代表這樣的芳基肼基基團(tuán)，其通過如上定義的取代或未取代的烷基基團(tuán)進(jìn)行連接，其具有指定數(shù)目的碳原子。術(shù)語“芳基烷基肼基(arylalkylhydrazino)”代表這樣的芳基，其通過如上定義的烷基肼基基團(tuán)進(jìn)行連接，其具有指定數(shù)目的碳原子。術(shù)語“N-芳基-N-烷基肼基(N-aryl-N-alkylhydrazino)”(例如N-苯基-N-甲基肼基，N-萘基-N-丁基肼基以及類似物)代表獨(dú)立地通過肼橋的胺原子(amineatom)連接的具有指定數(shù)目的碳原子的如上定義的一個(gè)芳基和一個(gè)取代或未取代的烷基。術(shù)語“芳基羧基(arylcarboxy)”(例如苯基羧基，萘基羧基，3-氟苯基羧基以及類似物)代表如上定義的芳基羰基基團(tuán)，其中羰基又通過氧橋進(jìn)行連接。術(shù)語“芳基羧基烷基(arylcarboxyalkyl)”代表這樣的芳基羧基基團(tuán)，其通過如上定義的取代或未取代的烷基基團(tuán)進(jìn)行連接，其具有指定數(shù)目的碳原子。術(shù)語“芳基羰基氨基(arylcarbonylamino)”(例如苯基羰基氨基，萘基羰基氨基，2-甲基苯基羰基氨基以及類似物)代表如上定義的芳基羰基基團(tuán)，其中羰基又通過氨基基團(tuán)的氮原子進(jìn)行連接。含氮基團(tuán)本身可被取代的或未取代的烷基或芳基基團(tuán)所取代。術(shù)語“芳基羰基氨基烷基(arylcarbonylaminoalkyl)”代表這樣的芳基羰基氨基基團(tuán)，其通過如上定義的取代或未取代的烷基基團(tuán)連接，其具有指定數(shù)目的碳原子。含氮基團(tuán)本身可被取代或未取代的烷基或芳基所取代。術(shù)語“芳基羰基肼基(arylcarbonylhydrazino)”(例如苯基羰基肼基，萘基羰基肼基以及類似物)代表如上定義的芳基羰基基團(tuán)，其中羰基又通過肼基的氮原子進(jìn)行連接。術(shù)語“雜芳基(heteroaryl)”，“雜環(huán)(heterocycle)”或“雜環(huán)的(heterocyclic)”指的是一價(jià)(monovalent)不飽和基團(tuán)，其具有單個(gè)環(huán)或多重稠環(huán)，在環(huán)中的碳原子數(shù)從1到8，雜原子數(shù)從1到4，雜原子選自氮、硫或氧。本發(fā)明中的雜芳基可以可選地用1到3個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素，-OH，-SH，-CN，-NO2，三鹵甲基，hydroxypyronyl，C1-10烷基，芳基C0-10烷基，C0-10烷氧基C0-10烷基，芳基C0-10烷氧基C0-10烷基，C0-10烷基硫C0-10烷基，芳基C0-10烷基硫C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，N-芳基-N-C0-10烷基氨基C0-10烷基，C1-10烷基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基羰基C0-10烷基，C1-10烷基羧基C0-10烷基，芳基C0-10烷基羧基C0-10烷基，C1-10烷基羰基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，-C0-10烷基COOR21以及-C0-10烷基CONR22R23，其中R21，R22和R23獨(dú)立地選自鹵素，烷基，芳基，或者R22和R23同與它們相連的氮原子一起，形成飽和環(huán)狀或不飽和環(huán)狀體系，其含有3到8個(gè)碳原子，帶有至少一個(gè)如上定義的取代基?！半s芳基”的定義包括但不限于噻吩基，苯并噻吩基，異苯并噻吩基，2，3-二氫苯并噻吩基，呋喃基，吡喃基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，2，3-二氫苯并呋喃基，吡咯基，吡咯基-2，5-二酮，3-吡咯烷基，吲哚基，異吲哚基，3H-吲哚基，二氫吲哚基，吲嗪基，吲唑基，鄰苯二甲酰亞胺基(或者異吲哚-1，3-二酮)，咪唑基，2H-咪唑啉基，苯并咪唑基，吡啶基，吡嗪基，pyradazinyl，嘧啶基，三嗪基，喹啉基，異喹啉基，4H-喹嗪基，噌啉基(cinnolinyl)，酞嗪基(phthalazinyl)，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-萘啶基，蝶啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，苯并二氫吡喃基，苯并二噁基(benzodioxolyl)，胡椒基，嘌呤基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，異噻唑基，苯并噻唑基，噁唑基，異噁唑基，苯并噁唑基，噁二唑，噻二唑，吡咯烷基-2，5-二酮，咪唑烷基-2，4-二酮，2-硫代-咪唑烷基-4-酮，咪唑烷基-2，4-二硫酮，噻唑烷基-2，4-二酮，4-硫代-噻唑烷基-2-酮，哌嗪基-2，5-二酮，四氫噠嗪基-3，6-二酮，1，2-二氫-[1，2，4，5]四嗪基-3，6-二酮，[1，2，4，5]四嗪-3，6-二酮，二氫嘧啶基-2，4-二酮，嘧啶基-2，4，6-三酮以及類似物。出于本申請的目的，術(shù)語“雜芳基(heteroaryl)”、“雜環(huán)(heterocycle)”或“雜環(huán)的(heterocyclic)”不包含糖環(huán)(即，單糖或寡糖)。術(shù)語“飽和雜環(huán)的(saturatedheterocyclic)”代表未取代的、單取代、雙取代或三取代的單環(huán)、多環(huán)飽和雜環(huán)基團(tuán)，其在能夠形成穩(wěn)定共價(jià)鍵的環(huán)上任何位置處形成共價(jià)連接，某些優(yōu)選的連接位置對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的(例如1-哌啶基、4-哌嗪基以及類似物)。飽和雜環(huán)取代基可獨(dú)立地選自鹵素，-OH，-SH，-CN，-NO2，三鹵甲基，羥基吡喃酮基(hydroxypyronyl)，C1-10烷基，芳基C0-10烷基，C0-10烷氧基C0-10烷基，芳基C0-10烷氧基C0-10烷基，C0-10烷基硫基C0-10烷基，芳基C0-10烷基硫基C0-10烷基，C0-10烷基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，N-芳基-N-C0-10烷基氨基C0-10烷基，C1-10烷基羰基C0-10烷基，芳基C0-10烷基羰基C0-10烷基，C1-10烷基羧基C0-10烷基，芳基C0-10烷基羧基C0-10烷基，C1-10烷基羰基氨基C0-10烷基，芳基C0-10烷基羰基氨基C0-10烷基，-C0-10烷基COOR21以及-C0-10烷基CONR22R23，其中R21，R22和R23獨(dú)立地選自鹵素，烷基，芳基，或者R22和R23同與它們相連的氮原子一起，形成飽和環(huán)狀或不飽和環(huán)狀體系，其含有3到8個(gè)碳原子，帶有至少一個(gè)如上定義的取代基。飽和雜環(huán)的定義包括但不限于吡咯烷基，吡唑烷基，哌啶基，1，4-二噁烷基，嗎啉基，1，4-二噻吩基，硫代嗎啉基，哌嗪基，奎寧環(huán)基，以及類似物。術(shù)語“α-β-不飽和羰基(alpha-beta-unsaturatedcarbonyl)”指的是具有直接連接到雙鍵或三鍵碳的羰基基團(tuán)的分子，這對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是顯而易見的。α-β-不飽和羰基的定義包括但不限于丙烯醛、甲基乙烯基甲酮以及類似物。術(shù)語“方法”指的是完成給定任務(wù)的方式、手段、技術(shù)和過程，其包括但不限于化學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)、生物化學(xué)及醫(yī)學(xué)從業(yè)者所知的那些方式、手段、技術(shù)和過程或者所述領(lǐng)域從業(yè)者可以很容易地從已知的方式、手段、技術(shù)和過程發(fā)展出來的方式、手段、技術(shù)和過程。如此處所用，術(shù)語“調(diào)節(jié)(modulation)”或“調(diào)節(jié)(modulating)”指的是酶或受體在體外和/或體內(nèi)的催化活性的變化。“體外(invitro)”指的是人工環(huán)境內(nèi)進(jìn)行的過程，人工環(huán)境的非限制性的例子諸如試管中或培養(yǎng)基中。技術(shù)人員將會理解，例如，可在體外環(huán)境將分離出的酶和/或受體與調(diào)節(jié)劑接觸?？蛇x地，可在體外環(huán)境內(nèi)將分離出的細(xì)胞與調(diào)節(jié)劑接觸。如此處所用，“在體內(nèi)(invivo)”指的是在活生物體內(nèi)進(jìn)行的過程，非限制性的活生物體諸如小鼠，大鼠，兔，有蹄類動物，牛，馬，豬，犬，貓，靈長類動物或人類。如此處所用，“生物體(organism)”指的是包含至少一個(gè)細(xì)胞的任何活的實(shí)體?；畹纳w可以簡單如，例如，單個(gè)真核細(xì)胞或者復(fù)雜如哺乳動物，包括人類。術(shù)語“治療有效量”，如此處所用，指的是施用的化合物的量，其將在某種程度上緩解被治療病癥的一種或多種癥狀。例如，涉及癌癥的治療時(shí)，治療有效量指的是該用量可取得這些效果(1)減小腫瘤的尺寸，(2)抑制(即，在某種程度上減緩，優(yōu)選為阻止)腫瘤轉(zhuǎn)移，(3)在某種程度上抑制(即，在某種程度上減緩，優(yōu)選為阻止)腫瘤生長，以及/或者(4)在某種程度上緩解(或者優(yōu)選地，消除)與癌癥有關(guān)的一種或多種癥狀。“藥學(xué)上可接受的鹽”指的是保持游離堿的生物學(xué)有效性和特性的那些鹽，其為通過與無機(jī)或有機(jī)酸的反應(yīng)得到，有機(jī)或無機(jī)酸諸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸，蘋果酸，馬來酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸以及類似物。“藥物組合物”指的是在此描述的一種或多種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與其它化學(xué)成分的混合物，其它化學(xué)成分諸如生理學(xué)上可接受的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是使對生物體施用化合物更加方便。如此處所用，“藥學(xué)上可接受的載體”指的是對生物體不引起顯著刺激，并且不會令施用的化合物失去生物活性和特性的載體或稀釋劑。“賦形劑”指的是添加到藥物組合物中以進(jìn)一步促進(jìn)化合物的給藥的惰性物質(zhì)。賦形劑的非限制性的例子包括碳酸鈣，磷酸鈣，各種糖和各種淀粉，纖維素衍生物，明膠，植物油和聚乙二醇。疾病的“治療(treating)”或“治療(treatment)”包括預(yù)防動物發(fā)生疾病，其中該動物可能易感染該疾病但尚未經(jīng)受或者表現(xiàn)該疾病的癥狀(預(yù)防治療)、抑制疾病(減緩或阻止其發(fā)展)、緩解疾病的癥狀或副作用(包括治標(biāo)治療)，以及緩解疾病(造成疾病的消退)。治療的“對象(subject)”或“受試者”為動物，諸如哺乳動物，包括人。接受治療的動物包括，例如，魚類，鳥類以及哺乳動物，諸如牛，羊，豬，馬，狗，貓以及類似的動物。“治療學(xué)處理(therapeutictreatment)”指的是對表現(xiàn)出病理征兆的對象進(jìn)行的處理，其目的為減少或消除這些征兆。本發(fā)明的優(yōu)選的化合物也包括上式的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。“藥學(xué)上可接受的鹽”是可以為了藥學(xué)用途而配入化合物的鹽，諸如金屬鹽(鈉，鉀，鎂，鈣等等)和銨鹽或有機(jī)胺鹽。一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括本發(fā)明的化合物以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的前藥和鹽的至少一種，其處于藥學(xué)上可接受的載體中，以便進(jìn)行腸內(nèi)，胃腸外，局部或眼部給藥。另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括本發(fā)明的化合物以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的前藥和鹽的至少一種，其處于藥學(xué)上可接受的載體中，以便對本文描述的受試者進(jìn)行預(yù)防性的或治療性的處理。另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括本發(fā)明的化合物以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的前藥和鹽的至少一種，其處于藥學(xué)上可接受的載體中，以便抑制生物物質(zhì)的氧化。該方法涉及將生物物質(zhì)與有效量的化合物接觸。在本發(fā)明的治療性方法中，對遭受病理狀況痛苦的受試者施用藥理學(xué)有效量的化合物，其中該病理狀況對氧化作用的抑制具有反應(yīng)性。在本發(fā)明的預(yù)防性方法中，對具有由于暴露于氧化應(yīng)激而出現(xiàn)疾病的風(fēng)險(xiǎn)的受試者施用藥理學(xué)有效量的化合物。另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括本發(fā)明的化合物以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的前藥和鹽的至少一種，其處于藥學(xué)上可接受的載體中，以治療或者預(yù)防具有炎癥成分的疾病狀況。對遭受病理狀況的痛苦或具有遭受病理狀態(tài)的痛苦的風(fēng)險(xiǎn)的受試者施用藥理學(xué)有效量的化合物，其中該病理狀態(tài)可通過抑止炎癥而改善。一般來說，有效劑量為每天口服大約100毫克到約1克。另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括本發(fā)明的化合物以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的前藥和鹽的至少一種，其處于藥學(xué)上可接受的載體中，以治療關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。用于這種目的時(shí)，優(yōu)選通過口服或透皮遞送化合物。口服的藥劑的藥理學(xué)有效量為每天約50毫克到約2克。另外的一個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括本發(fā)明的化合物以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的前藥和鹽的至少一種，其處于藥學(xué)上可接受的載體中，以對涉及炎癥成分的呼吸系統(tǒng)病癥進(jìn)行預(yù)防性或治療性處理?？墒褂眠@些化合物進(jìn)行治療的呼吸系統(tǒng)疾病的例子包括酸吸入癥、成人/嬰兒呼吸窘迫綜合征、氣道阻塞性疾病、哮喘、細(xì)支氣管炎、支氣管肺發(fā)育異常、癌癥、慢性阻塞性肺疾患(″COPD″)、囊性纖維化病、肺氣腫、HIV相關(guān)肺疾病(HIV-associatedlungdisease)、特發(fā)性肺纖維化、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的肺損傷、暴露于氧化劑、缺血-再灌注損傷、礦物性粉塵塵肺病、藥物造成的肺病、青貯飼料源性疾病(silo-filler′sdisease)以及類似疾病。在呼吸系統(tǒng)病征的治療中，優(yōu)選通過吸入方式遞送化合物?；衔锟梢砸詺馊軇?、霧劑或粉劑的形式遞送。通過吸入遞送的有效量為每次吸入約0.1毫克到10毫克，每天數(shù)次。也可以口服遞送化合物，用量為每天約50毫克到約2克。另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括本發(fā)明的化合物以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的前藥和鹽的至少一種，其處于藥學(xué)上可接受的載體中，以治療神經(jīng)系統(tǒng)紊亂。這樣的神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)變性病癥的例子包括弗里德賴希氏病、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、亨延頓氏舞蹈病、皮克病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化癥以及類似病癥。另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括本發(fā)明的化合物以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的前藥和鹽的至少一種，其處于藥學(xué)上可接受的載體中，以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到的創(chuàng)傷。這些創(chuàng)傷的例子包括頭顱骨折以及由此導(dǎo)致的水腫、振蕩、挫傷、腦出血、剪切損傷(shearinglesion)、硬腦膜下血腫、硬腦膜外血腫、脊髓損傷以及類似損傷。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傷情的治療中，優(yōu)選通過腸胃外給藥，諸如通過靜脈注射或直接注入神經(jīng)系統(tǒng)(即鞘內(nèi)(IT)或注入腦部)。化合物的i.v.或i.m.的藥理學(xué)有效量為約25毫克到約500毫克，IT為約5毫克到約100毫克。對慢性神經(jīng)變性疾病的治療優(yōu)選通過口服施用有效量的化合物，優(yōu)選為每天50毫克到2克。另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括本發(fā)明的化合物以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的前藥和鹽的至少一種，其處于藥學(xué)上可接受的載體中，以預(yù)防/治療心血管疾病，其包括但不限于缺血-再灌注機(jī)能障礙、動脈粥樣硬化、血管成形術(shù)之后的再狹窄。口服、腸內(nèi)或靜脈給藥可用于這個(gè)目的。另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括本發(fā)明的化合物以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的前藥和鹽的至少一種，其處于藥學(xué)上可接受的載體中，以治療癌癥或者充當(dāng)癌癥治療中的佐劑。它們與化學(xué)治療劑共同給藥，增強(qiáng)細(xì)胞毒性，從而抑制腫瘤的生長。此外，它們也抑制常常伴隨抗癌劑的使用發(fā)生的氧化損傷。治療癌癥的方法涉及在化療之前、化療過程中或化療之后對受試者施用藥理學(xué)有效量的化合物。所述化合物可用于治療任何癌癥。然而，它們對結(jié)腸直腸癌和肺癌的治療尤其有效。同通過已知任何作用方式作用的化學(xué)治療劑一起應(yīng)用時(shí)，這些化合物也有效果。在這些治療中，這些化合物優(yōu)選以靜脈內(nèi)或肌內(nèi)施用溶液形式的藥物組合物被遞送。然而，也可使用其它遞送方式，諸如腸內(nèi)給藥?；熯^程中該藥劑的有效量為每天約50毫克到約2克。另一方面，本發(fā)明涉及含有本發(fā)明新化合物的藥物組合物，該新化合物與其它治療劑聯(lián)合，并涉及使用該藥物組合物治療疾病和/或癥狀的方法。疾病和/或癥狀的例子包括癌癥、乳癌、前列腺癌、腎癌、卡波氏肉瘤、結(jié)腸癌、子宮頸癌、肺癌、皮膚T淋巴細(xì)胞瘤、頭頸癌、呼吸消化道癌癥、皮膚癌、膀胱癌、肉瘤、黏膜白斑病、急性前髓細(xì)胞性白血病以及類似疾病。其它治療劑包括白消安、卡鉑、順鉑、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、美法侖、甲氨蝶呤、米托蒽醌、紫杉醇、干擾素、法樂通、阿佐昔芬、易維特、他莫昔芬以及類似試劑。另一方面，本發(fā)明涉及使用藥物組合物充當(dāng)與2，6-二異丙基苯酚具有相同指征(indications)的催眠劑，其中該藥物組合物包括本發(fā)明的化合物以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的前藥和鹽的至少一種，其處于藥學(xué)上可接受的載體中。此類指征的例子包括誘導(dǎo)和/或保持全身麻醉，用作鎮(zhèn)靜劑以及類似效果。施用有效量的化合物以誘導(dǎo)催眠狀態(tài)。用于全身麻醉時(shí)，優(yōu)選為以靜脈施用水溶液的方式施用化合物。然而，也可以通過吸入給藥。作為鎮(zhèn)靜劑使用時(shí)(諸如治療焦慮癥狀)，每天口服的化合物的量為約10毫克到2克是優(yōu)選的和有效的。然而，也可通過吸入、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)對其進(jìn)行給藥。本發(fā)明的新化合物可以以與DIPRIVANTM可注射乳劑相似的劑量和相同的方案進(jìn)行給藥?？梢詮年P(guān)于2，6-二異丙基苯酚的文獻(xiàn)獲得2，6-二異丙基苯酚產(chǎn)生全身麻醉時(shí)的劑量水平，包括誘導(dǎo)(例如成年人約2.0到約2.5毫克/千克)和維持(例如約4到約12毫克/千克/小時(shí))，以及產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用時(shí)的劑量水平(例如約0.3到約4.5毫克/千克/小時(shí))。按重量進(jìn)行計(jì)算，2，6-二異丙基苯酚的前藥實(shí)際劑量在某些情況下可以高于2，6-二異丙基苯酚本身，這是因?yàn)?a)前藥的分子量更大，(b)前藥釋放2，6-二異丙基苯酚的速度有限。此外，麻醉師和/或醫(yī)師可以根據(jù)本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)改變劑量以在任何具體患者身上取得預(yù)期效果。另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括本發(fā)明的化合物以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的前藥和鹽的至少一種，其處于藥學(xué)上可接受的載體中，以充當(dāng)止吐藥。它們可以被用藥于可能嘔吐或感到惡心的對象。例如，所述化合物被用來對正接受可誘發(fā)惡心的治療的受試者進(jìn)行共同給藥，誘發(fā)惡心的治療諸如各種化學(xué)治療劑和手術(shù)過程。因此，本發(fā)明提供了通過對受試者施用化合物來抑制惡心和嘔吐的方法，其中化合物的施用量為抑制惡心和嘔吐的有效量。惡心或嘔吐的預(yù)防性或治療性處理中，所述化合物優(yōu)選在藥物組合物中通過口服遞送。相應(yīng)地，固體和液體載體都為合適的載體。然而，也可以使用腸胃外給藥途徑，諸如吸入或注射，以及局部和透皮給藥。作為止吐藥使用時(shí)，化合物的有效的給藥量為約50毫克到約2克。另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括本發(fā)明的化合物以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的前藥和鹽的至少一種，其處于藥學(xué)上可接受的載體中，用作抗驚厥藥以防止或緩解疾病發(fā)作，諸如癲癇性發(fā)作。本發(fā)明提供抑制驚厥的方法，包括對受試者施用化合物，其中化合物的用量可以有效地抑制驚厥。癲癇發(fā)作的預(yù)防性或治療性的處理中，優(yōu)選通過口服或腸胃外途徑遞送所述化合物。作為抗驚厥藥使用時(shí)，施用的化合物的有效量為每天約50毫克到約2克。另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包括本發(fā)明的化合物以及這些化合物的藥學(xué)上可接受的前藥和鹽的至少一種，其處于藥學(xué)上可接受的載體中，用作止癢劑，以阻止或緩解搔癢。本發(fā)明提供抑制搔癢的方法，包括對受試者施用化合物，其中化合物的用量可以有效地抑制搔癢。所述化合物可治療外部搔癢和內(nèi)部搔癢。搔癢的起源可為任何疾病或者暴露于搔癢媒介物，諸如常春藤毒素。在搔癢的預(yù)防性或治療性處理中，優(yōu)選在藥物組合物中局部遞送化合物。各種乳膏和軟膏可作為合適的遞送載體。當(dāng)作為止癢劑使用時(shí)，所述化合物被遞送的有效量為每天約50毫克到約2克，或者擦到皮膚上，每平方厘米約0.01到約5毫克。約四分之一到約十分之一的麻醉劑量可以達(dá)到搔癢癥的亞鎮(zhèn)靜劑量(sub-sedativedose)。具有結(jié)構(gòu)A的發(fā)明化合物包括但不限于在公開和描述本化合物、組合物和方法之前，應(yīng)該理解本發(fā)明并不局限于特定的合成方法、特定的藥物載體或者特定的藥物制劑或給藥程序，因?yàn)檫@些毫無疑問是可以變化的。也應(yīng)該理解，在此使用的術(shù)語僅僅意圖描述特定的方面，并不意圖進(jìn)行限制。必須注意到，除非文中另外明確指出，當(dāng)其用在說明書和權(quán)利要求中時(shí)，單數(shù)形式“一(a)”、“一(an)”以及“該(the)”包括復(fù)數(shù)指代。因此，例如，當(dāng)提到“一個(gè)二環(huán)芳香族化合物”時(shí)，包括多個(gè)二環(huán)芳香化合物的混合物，提到“一種藥物載體”時(shí)，包括兩種或更多種這樣的載體的混合物，以及類似情況。本發(fā)明的某些藥學(xué)上可接受的鹽，通過用合適的量的藥學(xué)上可接受的堿處理本發(fā)明的新化合物而制備得到。代表性的藥學(xué)上可接受的堿為氫氧化銨，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鈣，氫氧化鎂，氫氧化亞鐵，氫氧化鋅，氫氧化銅，氫氧化鋁，氫氧化鐵，異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二甲氨乙醇，2-二乙氨基乙醇，賴氨酸，精氨酸，組氨酸以及類似物。反應(yīng)在水中進(jìn)行，單獨(dú)在水中進(jìn)行或者與惰性、可與水混溶的有機(jī)溶劑結(jié)合進(jìn)行，溫度為約0℃到約100℃，優(yōu)選為室溫。對結(jié)構(gòu)式A的化合物與堿的摩爾比進(jìn)行選擇，以獲得對任何特定的鹽所期望的比率。例如，制備起始材料的銨鹽時(shí)，可用近似等量的藥學(xué)上可接受的堿處理式A的化合物，以產(chǎn)出正鹽。當(dāng)制備鈣鹽時(shí)，使用化合物摩爾量大約一半的堿來產(chǎn)出正鹽，當(dāng)制備鋁鹽時(shí)，將使用化合物摩爾量大約三分之一的堿。本發(fā)明的2，6-二異丙基苯酚以及前藥優(yōu)選作為藥物組合物被遞送?！八幬锝M合物(pharmaceuticalcomposition)”指的是適合對受試者進(jìn)行藥物應(yīng)用的組合物。本發(fā)明的藥物組合物包括藥理學(xué)有效量的本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的載體?！八幚韺W(xué)有效量(Pharmacologicallyeffectiveamount)”指的是該用量的化合物可有效產(chǎn)生期望的藥理學(xué)效果，諸如，抑制氧化、誘導(dǎo)麻醉、抑制嘔吐、抑制驚厥、抑制搔癢或抑制炎癥。“藥學(xué)上可接受的載體(pharmaceuticallyacceptablecarrier)”指的是任何標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)載體、緩沖液以及賦形劑，諸如磷酸鹽緩沖鹽水溶液、葡萄糖水溶液，以及乳劑，諸如油/水或水/油乳劑，以及各種類型的濕潤劑和/或佐劑。合適的藥物載體和配方在Remington′sPharmaceuticalSciences，19thEd.(MackPublishingCo.，Easton，1995)中有描述。優(yōu)選的藥物載體依賴于活性試劑的期望給藥方式。本發(fā)明的化合物可以配制成以多種途徑給藥。典型的給藥途徑包括腸內(nèi)和腸胃外途徑。這些包括但不限于皮下的，肌內(nèi)的，靜脈內(nèi)的，腹膜內(nèi)的，髓內(nèi)的，心包內(nèi)的，囊內(nèi)的，口服的，舌下的，經(jīng)眼的，經(jīng)鼻的，局部的，經(jīng)皮的，經(jīng)粘膜或直腸給藥。例如，給藥方式可通過吞咽、吸入、注射或局部應(yīng)用于表面(諸如眼睛、粘膜、皮膚)。通常，特定的制劑適合于特定的給藥方式。各種被預(yù)期的制劑包括，例如水溶液、固體制劑、氣霧劑制劑以及經(jīng)皮制劑。水溶液的例子包括，例如，水、鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水、漢克氏液(Hank′ssolution)、林格氏液(Ringer′ssolution)、葡萄糖/鹽水、葡萄糖溶液以及類似物。需要的時(shí)候，組合物可以含有藥學(xué)上可接受的輔助物質(zhì)以接近生理?xiàng)l件或者改善穩(wěn)定性、外觀或使給藥更加容易，這些輔助物質(zhì)諸如緩沖劑、滲透性調(diào)節(jié)劑(tonicityadjustingagents)、濕潤劑、去污劑以及類似物。添加劑也可以包括另外的有效成分，諸如殺菌劑，或者穩(wěn)定劑。例如，溶液可以含有乙酸納，乳酸鈉，氯化鈉，氯化鉀，氯化鈣，脫水山梨醇單月桂酸酯或三乙醇胺油酸酯?？墒褂贸Ｒ?guī)的、熟知的滅菌技術(shù)，或者無菌過濾對這些組合物進(jìn)行滅菌?？蓪Φ玫降乃芤哼M(jìn)行包裝以便原樣使用，或者進(jìn)行凍干，凍干的制劑在給藥之前要與無菌水溶液組合。水溶液適合注射，特別是靜脈注射?；衔镉米鞔呙邉r(shí)，靜脈注射是特別合適的遞送手段。靜脈注射的溶液可包括去污劑和乳化劑，諸如脂質(zhì)。水溶液也可以作為強(qiáng)壯劑(tonics)用于腸內(nèi)給藥，或者作為諸如滴眼劑或滴鼻劑對粘膜或其它膜給藥。組合物含有化合物的量可為約每毫升1毫克到每毫升100毫克，更優(yōu)選為每毫升約10毫克。固體組合物適合腸內(nèi)給藥。它們可被配制成的劑型諸如丸劑，片劑，粉劑或膠囊劑。對于固體組合物，可以使用常規(guī)的無毒固體載體，其包括例如藥用級甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，滑石粉，纖維素，葡萄糖，蔗糖，碳酸鎂以及類似物。對于口服給藥，藥學(xué)上可接受的無毒組合物是通過摻混任何常規(guī)使用的賦形劑，諸如前面列出的那些載體，以及通常為10％-95％的有效成分而形成的。載體可選自各種油，包括石油，動物、植物或合成來源的油，例如花生油，豆油，礦物油，芝麻油以及類似物。合適的藥物賦形劑包括淀粉，纖維素，滑石粉，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明膠，麥芽糖，米，面粉，白堊，硅膠，硬脂酸鎂，硬脂酸鈉，單硬脂酸甘油酯，氯化鈉，脫脂奶粉，甘油，丙二醇，水，乙醇以及類似物。單位劑型，諸如片劑，可含有約10毫克到約2克的化合物。固體組合物對于使用化合物作為止吐藥是特別適合的。也可以通過經(jīng)粘膜或經(jīng)皮途徑進(jìn)行全身用藥。經(jīng)粘膜或經(jīng)皮給藥時(shí)，在制劑中使用適合于待穿越的屏障的穿透劑。這些穿透劑一般為本領(lǐng)域所知，其包括，例如用于經(jīng)粘膜給藥的膽汁鹽和夫西地酸衍生物。此外，可使用去污劑以促進(jìn)滲透。經(jīng)粘膜給藥可以通過例如鼻腔噴霧，或使用栓劑來進(jìn)行。局部給藥時(shí)，藥劑被配制成軟膏，乳膏，藥膏，粉劑或凝膠劑。一方面，經(jīng)皮遞送劑可為DMSO。經(jīng)皮遞送體系可以包括，諸如，膏藥。局部給藥特別適用于化合物作為止癢劑的應(yīng)用，或者在具有炎癥成分的傷口的治療中使用，諸如燒傷、疹和曬傷。然而，對于作為體內(nèi)抗氧化劑和抗炎劑的應(yīng)用，化合物可以通過持續(xù)給藥被遞送。作為吸入劑使用時(shí)，優(yōu)選以氣霧劑，液體或固體的形式施用化合物。對于氣霧劑給藥，優(yōu)選以精細(xì)分割的形式，連同表面活性劑和推進(jìn)劑一起供給化合物。當(dāng)藥劑在推進(jìn)劑中不混溶時(shí)，就可能需要表面活性劑。優(yōu)選表面活性劑在推進(jìn)劑中可溶。這樣的試劑的代表性例子為包含6到22個(gè)碳原子的脂肪酸與脂族多元醇或者其環(huán)酐形成的酯或偏酯，其中脂肪酸諸如羊油酸、辛酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸、olestericacid以及油酸，多元醇或者其環(huán)酐諸如乙二醇、甘油、赤藻糖醇、阿拉伯糖醇、甘露醇、山梨醇、衍生自山梨醇的己糖醇酐，以及這些酯的聚氧乙烯和聚氧丙烯衍生物?？墒褂没旌系孽?，諸如混合的或天然的甘油酯。表面活性劑為組合物重量的0.1％-20％，優(yōu)選為0.25％-5％。組合物中的平衡物一般為推進(jìn)劑。液化的推進(jìn)劑在環(huán)境條件下一般為氣體，其在壓力下被壓縮。合適的液化推進(jìn)劑為含有最多5個(gè)碳原子的低級烷烴，諸如丁烷和丙烷；并且優(yōu)選為氟化的或者氟氯化的烷烴。也可使用上述的混合物。制備氣霧劑時(shí)，在裝有合適的閥門的容器中充入合適的推進(jìn)劑，其含有以溶液或者精細(xì)分割的顆粒形式的藥劑以及表面活性劑。這些成分因此被保持高壓，直到開動閥門將其放出。用于化合物給藥的噴霧器或煙霧發(fā)生裝置一般遞送的劑量大約為每次吸入約1到50毫克之間的濃縮物。通過吸入進(jìn)行的遞送在包括炎癥成分的呼吸癥狀的治療中對于向呼吸組織的遞送是特別有效的。通過呼吸作用遞送大劑量，也可以誘導(dǎo)鎮(zhèn)定或麻醉。可以通過連續(xù)吸入達(dá)到麻醉，如同使用2，6-二異丙基苯酚、醚或者其它常規(guī)麻醉劑發(fā)生的麻醉。在數(shù)分鐘時(shí)間內(nèi)(例如5到15分鐘)吸入約200毫克到約400毫克之間的劑量可以發(fā)生誘導(dǎo)。需要的話，此后可使用每小時(shí)約200毫克到約400毫克的劑量，維持鎮(zhèn)靜作用。制備本發(fā)明的藥物組合物時(shí)，可以修改本發(fā)明的復(fù)合物以改變其藥代動力學(xué)和生物分布。藥代動力學(xué)的一般性討論參見Remington′sPhamaceuticalSciences，supra，Chapters37-39。許多改變藥代動力學(xué)和生物分布的方法為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知。這些方法的例子包括在將復(fù)合物保護(hù)于小囊泡中，小囊泡由諸如蛋白、脂類(例如脂質(zhì)體)、糖類或者合成聚合物的物質(zhì)構(gòu)成。本組合物的單次給藥或多重給藥可以根據(jù)治療醫(yī)生選擇的劑量水平和方案進(jìn)行實(shí)施。無論如何，藥物制劑應(yīng)該提供足夠量的化合物以對患者進(jìn)行有效治療。本發(fā)明化合物的總有效量可以以單次劑量施用于受試者，以推注或輸注的形式在相對較短的時(shí)間內(nèi)施用，或者可以使用分次治療方案，在更長的時(shí)間內(nèi)使用多次劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，在受試者身上達(dá)到有效劑量所需要的本發(fā)明化合物的濃縮物依賴于許多因素，包括受試者的年齡和大體健康狀態(tài)、給藥途徑、將要進(jìn)行的治療次數(shù)以及處方醫(yī)師的診斷。參考這些因素，技術(shù)人員將會調(diào)整劑量以得出針對具體用途的有效劑量。實(shí)施例在此所用，下面的簡寫具有如下的意義Me指的是甲基(CH3-)，Et指的是乙基(CH3CH2-)，i-Pr指的是異丙基((CH3)2CH2-)，t-Bu或ter-butyl指的是叔丁基((CH3)3CH-)，Ph指的是苯基，Bn指的是芐基(PhCH2-)，Bz指的是苯甲?；?PhCO-)，MOM指的是甲氧基甲基，Ac指的是乙酰基，TMS指的是三甲基甲硅烷基，TBS指的是叔丁基二甲基甲硅烷基，Ms指的是甲磺酰基(CH3SO2-)，Ts指的是對甲苯磺酰基(p-CH3PhSO2-)，Tf指的是三氟甲磺?；?CF3SO2-)，TfO指的是三氟甲磺酸基(CF3SO3-)，DMF指的是N,N-二甲基甲酰胺，DCM指的是二氯甲烷(CH2Cl2)，THF指的是四氫呋喃，EtOAc指的是乙酸乙酯，Et2O指的是乙醚，MeCN指的是乙腈(CH3CN)，NMP指的是1-N-甲基-2-吡咯烷酮，DMA指的是N,N-二甲基乙酰胺，DMSO指的是二甲基亞砜，DCC指的是1，3-二環(huán)己基二碳二亞胺，EDCI指的是1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺，Boc指的是叔丁基羰基，F(xiàn)moc指的是9-芴基甲氧羰基，TBAF指的是氟化四丁銨，TBAI指的是碘化四丁銨，TMEDA指的是N，N，N，N-四甲基乙二胺，Dess-Martinperiodinane或DessMartin試劑指的是1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮，DMAP指的是4-N，N-二甲氨基吡啶，(i-Pr)2NEt或DIEA或Hunig′sbase指的是N，N-二乙基異丙胺，DBU指的是1，8-二氮二環(huán)[5，4，0]十一-7-烯，(DHQ)2AQN指的是二氫奎寧蒽醌-1，4-二基二醚，(DHQ)2PHAL指的是二氫奎寧酞嗪-1，4-二基二醚，(DHQ)2PYR指的是二氫奎寧2，5-二苯-4，6-嘧啶二基二醚，(DHQD)2AQN指的是二氫奎尼丁蒽醌-1，4-二基二醚，(DHQD)2PHAL指的是二氫奎尼丁酞嗪-1，4-二基二醚，(DHQD)2PYR指的是二氫奎尼丁2，5-二苯-4，6-嘧啶二基二醚，LDA指的是二異丙胺鋰，LiTMP指的是2，2，6，6-四甲基哌啶胺鋰(lithium2，2，6，6-tetramethylpiperdinamide)，n-BuLi指的是正丁基鋰，t-BuLi指的是叔丁基鋰，IBA指的是1-羥基-1，2-benziodoxol-3(1H)-酮1-氧化物，OsO4指的是四氧化鋨，m-CPBA指的是間氯過苯甲酸，DMD指的是二甲基雙環(huán)氧乙烷(dimethyldioxirane)，PDC指的是重鉻酸吡啶，NMO指的是N-甲基嗎啉-N-氧化物，NaHMDS指的是六甲基二硅氮鈉(sodiumhexamethyldisilazide)，LiHMDS指的是六甲基二硅氮鋰(lithiumhexamethyldisilazide)，HMPA指的是六甲基磷酰胺，TMSC[指的是三甲基甲硅烷基氯，TMSCN指的是三甲基甲硅烷基氰，TBSCI指的是叔丁基二甲基甲硅烷基氯，TFA指的是三氟乙酸，TFAA指的是三氟乙酸酐，AcOH指的是乙酸，Ac2O指的是乙酸酐，AcCl指的是乙酰氯，TsOH指的是對甲苯磺酸，TsCl指的是對甲苯磺酰氯，MBHA指的是4-甲基二苯甲胺，BHA指的是二苯甲胺，ZnCl2指的是二氯化鋅(II)，BF3指的是三氟化硼，Y(OTf)2指的是三氟甲磺酸釔(Ⅲ)，Cu(BF4)2指的是四氟硼酸銅(II)，LAH指的是氫化鋁鋰(LiAIH4)，NaHCO3指的是碳酸氫鈉，K2CO3指的是碳酸鉀，NaOH指的是氫氧化鈉，KOH指的是氫氧化鉀，LiOH指的是氫氧化鋰，HCl指的是鹽酸，H2SO4指的是硫酸，MgSO4指的是硫酸鎂，Na2SO4指的是硫酸鈉。1HNMR指的是質(zhì)子核磁共振，13CNMR指的是碳13核磁共振，NOE指的是核歐沃豪斯效應(yīng)(nuclearoverhausereffect)，NOESY指的是核歐沃豪斯和交換譜(nuclearoverhauserandexchangespectroscopy)，COSY指的是同核相關(guān)光譜(homonuclearcorrelationspectroscopy)，HMQC指的是質(zhì)子檢測異核多量子相關(guān)(protondetectedheteronuclearmultiplet-quantumcoherence)，HMBC指的是異核多化學(xué)鍵相關(guān)，s指的是單峰(singlet)，brs指的是寬峰(broadsinglet)，d指的是雙峰(doublet)，brd指的是寬雙峰(broaddoublet)，t指的是三峰(triplet)，q指的是四峰(quartet)，dd指的是雙雙峰(doubledoublet)，m指的是多重峰，ppm指的是百萬分率，IR指的是紅外光譜，MS指的是質(zhì)譜，HRMS指的是高分辨率質(zhì)譜，EI指的是電子碰撞，F(xiàn)AB指的是快原子轟擊(fastatombombardment)，CI指的是化學(xué)電離，HPLC指的是高效液相色譜，TLC指的是薄層色譜，Rf指的是，Rt指的是保留時(shí)間，GC指的是氣相色譜，min是分鐘，h是小時(shí)，rt或RT是室溫，gram是克，mg是毫克，L是升，mL是毫升，mol是摩爾，mmol是毫摩爾。對于下面的所有實(shí)施例，可以采用標(biāo)準(zhǔn)的制造和純化方法，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。本發(fā)明所包括的合成方法如方案1-3所示。這些方案意圖通過使用具體的例子描述可加以應(yīng)用的化學(xué)過程，并不意圖表示本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1-半琥珀酸2，6-二異丙基苯酯氮?dú)夥罩?，向含?，6-二異丙基苯酚(4.0g，22.4mmol)的15mLEt3N溶液中添加琥珀酸酐(2.8g，28mmol)和催化量的DMAP(10mg)。反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。在真空中除去溶劑并將殘留物溶解于水(30mL)中并加入lNHCl的冷溶液(150mL)。將沉淀物過濾并干燥。用乙醇-水(2∶1)混合物重結(jié)晶之后，得到半琥珀酸2，6-二異丙基苯酯，其為白色晶狀固體。產(chǎn)率5.8克(94％)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.2(d，12H)，2.82-2.84(m，2H)，2.85-3.0(m，4H)，7.1-7.21(m，3H)。實(shí)施例2N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯向含有半琥珀酸2，6-二異丙基苯酯(2.0g，7.2mmol)的THF-CH2Cl2(1∶1，60mL)溶液中依次加入EDCl(1.72g，9mmol)和HOBt(1.37g，9mmol)。在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘并加入1-(2-氨乙基)吡咯烷(0.912g，8mmol)，并且持續(xù)攪拌過夜。加入10％的檸檬酸水溶液(50ml)并用CH2Cl2(100ml×2)提取混合物。用鹽水沖洗有機(jī)層并用無水MgSO4干燥。除去溶劑，用硅膠柱色譜，使用丙酮和1％的Et3N，純化產(chǎn)物。除去溶劑之后，得到的產(chǎn)品為油狀。產(chǎn)率2.47克(92％)。1H-NMR(CDCl3)δppm1.2(d，12H)，1.8(m，4H)，2.2(d，1H)，2.6(m，8H)，2.95(m，4H)，3.36(m，2H)，7.2(m，3H)。實(shí)施例3N-(2-哌啶-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯根據(jù)實(shí)施例2進(jìn)行制備。產(chǎn)率86％1H-NMR(CDCl3)δppm1.2(d，12H)，1.44(m，2H)，1.6(m，4H)，2.42(t，5H)，2.6(t，2H)，2.90(m，4H)，3.32(m，4H)，7.18(m，3H)。實(shí)施例4N-(2-二甲基氨基乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯根據(jù)實(shí)施例2進(jìn)行制備。產(chǎn)率64％-Rf0.55(50％MeOH-CH2Cl2)1HNMR(300MHz，CD3OD)δppm1.2(d，12H)，2.3(s，6H)，2.45(t，2H)，2.6(t，2H)，3.0(m，3H)，3.36(m，3H)，7.2(m，3H)實(shí)施例5N-(2-二乙基氨基乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯根據(jù)實(shí)施例2進(jìn)行制備。產(chǎn)率50％；Rf0.6(在20％MeOH-CH2Cl2中)1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm1(t，6H)，1.2(d，12H)，2.57(m，6H)，2.62(t，2H)，2.9(m，2H)，3.2(t，2H)，3.3(m，2H)，6.2(brs，1H)，7.2(s，3H)實(shí)施例6N-(2-二異丙基氨基乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯根據(jù)實(shí)施例2進(jìn)行制備。產(chǎn)率99％；Rf0.5(20％MeOH-CH2Cl2+1％Et3N)1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm1.0(d，12H)，1.2(d，12H)，2.6(m，4H)，2.9(m，2H)，3.1(m，4H)，3.35(mbr，2H)7.2(s，3H)實(shí)施例7N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯根據(jù)實(shí)施例2進(jìn)行制備。產(chǎn)率68％；Rf0.8(20％MeOH-CH2Cl2+1％Et3N)1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm1.2(d，12H)，2.45(m，6H)，2.6(t，2H)，2.9(m，2H)，3.12(t，2H)，3.35(m，2H)，3.7(m，4H)，6.15(tbr，1H)，7.2(m，3H)實(shí)施例8鹽酸N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯將N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯(700mg)溶于100ml醚的溶液冷卻到0℃，用干燥HCl氣體鼓泡10分鐘。過濾沉淀物，用醚洗滌并在高真空下干燥，產(chǎn)生鹽酸N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯，其為白色晶狀固體。產(chǎn)率590mg(77％)。1H-NMR(D2O)δppm1.05(d，12H)，1.85(m，2H)，2.05(m，2H)，2.6(m，2H)，2.8(m，2H)，2.95(m，4H)，3.2(m，2H)，3.45(m，2H)，3.55(m，2H)，7.2(m，3H)。實(shí)施例9鹽酸N-(2-哌啶-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯產(chǎn)率584mg(86％)。1H-NMR(D2O)δppm1.05(d，12H)，1.3(m，1H)，1.6(m，3H)，1.8(m，2H)，2.6(m，2H)，2.8(m，4H)，2.95(m，2H)，3.1(m，2H)，3.4(m，2H)，3.5(m，2H)，7.2(m，3H)。實(shí)施例10鹽酸N-(2-二甲基氨基乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯按照實(shí)施例8進(jìn)行制備，產(chǎn)率49％。1H-NMR(D2O)δppm0.98(d，12H)，2.57(t，2H)，2.75(m，8H)，2.9(t，2H)，3.1(t，2H)，3.45(t，2H)，7.15(m，3H)實(shí)施例11鹽酸N-(2-二乙基氨基乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯根據(jù)實(shí)施例8進(jìn)行制備。產(chǎn)率49％1H-NMR(D2O)δppm0.98(d，12H)，1.11(t，6H)，2.57(t，2H)，2.75(m，2H)，2.9(t，2H)，3.1(m，6H)，3.45(t，2H)，7.15(m，3H)，7.45(s，1H)。實(shí)施例12鹽酸N-(2-二異丙基氨基乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯根據(jù)實(shí)施例8進(jìn)行制備。產(chǎn)率99％1H-NMR(D2O)δppm0.98(d，12H)，1.17(d，12H)，2.59(t，2H)，2.75(m，2H)，2.9(t，2H)，3.1(t，2H)，3.38(t，2H)，3.6(m，2H)，7.15(m，3H)，7.45(s，1H)。實(shí)施例13鹽酸N-(2-嗎啉-4-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯根據(jù)實(shí)施例8進(jìn)行制備。產(chǎn)率69％1H-NMR(D2O)δppm0.98(d，12H)，2.59(t，2H)，2.75(m，2H)，2.9(t，2H)，3.04(mbr，2H)，3.17(t，2H)，3.38(mbr，2H)，3.48(t，2H)，3.61(mbr，2H)，3.89(mbr，2H)，7.15(m，3H)。實(shí)施例14N-(2-二丁基氨基乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯根據(jù)實(shí)施例2進(jìn)行制備。產(chǎn)率94％；Rf0.55(在5％MeOH-DCM中)1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm0.95(t，6H)，1.2(d，12H)，1.22-1.42(m，8H)，2.4(t，4H)，2.45-2.6(m，4H)，2.9(m，2H)，3.02(t，2H)，3.3(m，2H)，7.1(m，3H)實(shí)施例15鹽酸N-(2-二丁基氨基乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯根據(jù)實(shí)施例8進(jìn)行制備。產(chǎn)率92％。1HNMR(300MHz，D2O)δppm0.77(t，6H)，0.99(d，12H)，1.18(m，4H)，1.48(m，4H)2.58(m，2H)，2.75(m，2H)，2.9(m，2H)，3.0(m，4H)，3.12(m，2H)，3.42(m，2H)，7.1(m，3H)實(shí)施例16鹽酸N-(2-哌啶-1-基-乙基)琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯的體外水解將5mg鹽酸N-(2-哌啶-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯溶解在12mLpH＝7.4的磷酸鹽緩沖液中，制備得溶液。將該溶液在37℃溫育，在5、15、30和45分鐘時(shí)取出等份部分，用反相HPLC分析。紫外吸收隨時(shí)間變化的曲線清楚地表明在pH＝7.4時(shí)前藥的水解。實(shí)施例17鹽酸N-(2-哌啶-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯的pH穩(wěn)定性將100mg鹽酸N-(2-哌啶-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯溶解于10mLpH＝4.1乙酸鈉緩沖液中，制得溶液。該緩沖液的制備是通過向20％乙酸水溶液中加入NaOH，直到達(dá)到期望的pH值。在環(huán)境溫度下溫育該溶液，48小時(shí)后用LC-MS分析。并未觀察到分解的跡象。實(shí)施例18麻醉的體外誘導(dǎo)施用于動物之前，用無菌水將前藥配成pH為7.4的等滲水溶液。從CharlesRiverLaboratories(Wilmington，MA)獲得雌性鼠。注射的體積設(shè)置成10mL/kg/動物，動物以100mg/kg、125mg/kg、150mg/kg和200mg/kg的量進(jìn)行IP給藥。對可辨識水平的鎮(zhèn)靜作用的監(jiān)測在注射之后馬上開始并在注射后持續(xù)兩個(gè)小時(shí)。根據(jù)動物的行為和反射活動對鎮(zhèn)靜作用的水平進(jìn)行評級，其中動物接受各種化合物的逐漸增多的劑量的注射。當(dāng)動物的行為無可被觀察的變化時(shí)，該動物被評為警覺和正常；當(dāng)觀察到運(yùn)動失調(diào)但仍具有一些行走能力時(shí)，則為活動能力下降的警覺；當(dāng)出現(xiàn)正位反射作用的喪失時(shí)，則為醒著和不活動。當(dāng)動物達(dá)到嗜眠但對疼痛性刺激(捏掐趾部和尾部)仍有反應(yīng)時(shí)，將其評為具有正常反射的鎮(zhèn)靜，而對疼痛性刺激失去反應(yīng)的動物被評為具有減弱的反射的鎮(zhèn)靜(麻醉水平的鎮(zhèn)靜)。過量致死也作為最后的級別被記錄。鹽酸N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯150mg/kg鎮(zhèn)靜起始-注射后2分鐘；完全麻醉-注射后4分鐘；麻醉的持續(xù)時(shí)間-10分鐘(注射后14分鐘)。200mg/kg鎮(zhèn)靜起始-注射后2分鐘；完全麻醉-注射后4分鐘；麻醉的持續(xù)時(shí)間-21分鐘(注射后25分鐘)。鹽酸N-(2-哌啶-1-基-乙基)-琥珀酰胺酸2，6-二異丙基苯酯100mg/kg鎮(zhèn)靜的起始-注射后2分鐘；完全麻醉-未達(dá)到；麻醉的持續(xù)時(shí)間-11分鐘(注射后13分鐘)。125mg/kg鎮(zhèn)靜的起始-注射后2分鐘；完全麻醉-未達(dá)到；鎮(zhèn)靜的持續(xù)時(shí)間-13分鐘(注射后15分鐘)。200mg/kg鎮(zhèn)靜的起始-注射后2分鐘；完全麻醉-注射后5分鐘；麻醉的持續(xù)時(shí)間-12分鐘(注射后16分鐘)。本發(fā)明提供2，6-二異丙基苯酚的pH敏感的水溶性衍生物以及使用這些化合物的方法。雖然已經(jīng)提供了具體實(shí)施例，但上面的描述僅為說明性的而不是限制性的。閱讀本說明書后，本發(fā)明的許多變化對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是明顯的。因此本發(fā)明的范圍不應(yīng)根據(jù)上面的描述而確定，而應(yīng)該根據(jù)權(quán)利要求以及其等價(jià)的整個(gè)范圍來確定。權(quán)利要求1.式A的化合物式A其中R1為氫、烷基或芳基；每個(gè)X獨(dú)立地為C1-10烷基；Y為雜芳基、飽和雜環(huán)或NR2R3，R2和R3獨(dú)立地為氫、烷基，或者R2和R3同與它們相連的氮原子一起組合形成飽和雜環(huán)或者雜芳環(huán)；或者上述任何化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。2.藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和藥理學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物。3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中藥學(xué)上可接受的載體選自水溶液、可注射溶液、霧化劑、吸入劑或透皮遞送載體。4.權(quán)利要求2的藥物組合物，其包含在單位劑型中。5.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中藥學(xué)上可接受的載體包括透皮遞送載體，其中藥學(xué)上可接受的載體含有去污劑、乳化劑或脂質(zhì)體。6.權(quán)利要求2的藥物組合物，其為可注射溶液的形式，其中可注射溶液中化合物的濃度為每毫升約0.5毫克到每毫升約200毫克之間。7.權(quán)利要求2的藥物組合物，其包含在單位劑型中，其中該單位劑型含有約0.5毫克到約1.2克的化合物。8.抑制生物物質(zhì)氧化的方法，其包括將該物質(zhì)與有效量的權(quán)利要求1的化合物接觸。9.治療具有炎癥成分的病癥的方法，該方法包括對需要給藥的受試者施用有效量的權(quán)利要求1的至少一種化合物。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述病癥選自關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)系統(tǒng)病理狀況、神經(jīng)變性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、弗里德賴希氏病、帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、亨延頓氏舞蹈病、皮克病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化癥，或者脊髓損傷。11.治療呼吸病癥的方法，該方法包括對需要給藥的受試者施用有效量的權(quán)利要求1的至少一種化合物。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述呼吸病癥選自酸吸入癥、成人/嬰兒呼吸窘迫綜合癥、氣道阻塞性疾病、哮喘、細(xì)支氣管炎、支氣管發(fā)育不良、癌癥、肺慢性阻塞性疾病、囊性纖維化病、肺氣腫、HIV相關(guān)肺疾病、特發(fā)性肺纖維變性、免疫復(fù)合物介導(dǎo)的肺損傷、暴露于氧化劑、缺血-再灌注損傷、礦物性粉塵塵肺病、藥物造成的肺病、青貯飼料源性疾病、暴露于粉塵、暴露于臭氧、暴露于過量氧、暴露于空氣污染、暴露于柴油機(jī)廢氣、暴露于氧化氮、暴露于二氧化氮、暴露于二氧化硫、暴露于煙草煙霧或暴露于其它燃燒副產(chǎn)物。13.權(quán)利要求11的方法，其中化合物以氣溶劑、霧劑或者粉劑的形式通過吸入被給藥。14.誘導(dǎo)麻醉的方法，該方法包括對需要給藥的受試者施用有效量的權(quán)利要求1的至少一種化合物，其中以靜脈注射含有該化合物的含水組合物的方式施用權(quán)利要求1的化合物。15.權(quán)利要求11的方法，其中化合物通過吸入方式被給藥。16.抑制惡心和嘔吐的方法，該方法包括對需要給藥的受試者施用有效量的權(quán)利要求1的至少一種化合物。17.治療癲癇性或驚厥性疾患的方法，該方法包括對需要給藥的受試者施用有效量的權(quán)利要求1的至少一種化合物。18.治療搔癢癥的方法，該方法包括對需要給藥的受試者施用有效量的權(quán)利要求1的至少一種化合物。19.治療癌癥的方法，該方法包括對需要給藥的受試者施用有效量的權(quán)利要求1的至少一種化合物。20.治療癌癥的方法，該方法包括對需要給藥的受試者施用有效量的權(quán)利要求1的至少一種化合物，其聯(lián)合至少一種其它的化學(xué)治療劑，所述化學(xué)治療劑選自白消安、卡鉑、順鉑、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、健擇(Gemzar)、美法侖、甲氨蝶呤、米托蒽醌、紫杉醇、干擾素、法樂通、阿佐昔芬、易維特或他莫昔芬。21.權(quán)利要求20的方法，其中癌癥選自乳癌、前列腺癌、腎癌、卡波氏肉瘤、結(jié)腸癌、子宮頸癌、肺癌、皮膚T淋巴細(xì)胞瘤、頭頸癌、呼吸消化道癌癥、皮膚癌、膀胱癌、肉瘤、黏膜白斑病或急性前髓細(xì)胞性白血病。22.權(quán)利要求21的方法，其中癌癥選自乳癌、前列腺癌、腎癌、卡波氏肉瘤、結(jié)腸癌、子宮頸癌、肺癌、皮膚T淋巴細(xì)胞瘤、頭頸癌、呼吸消化道癌癥、皮膚癌、膀胱癌、肉瘤、黏膜白斑病或急性前髓細(xì)胞性白血病。23.化合物，其選自或前述任何化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。全文摘要本發(fā)明涉及2，6－二異丙基苯酚(異丙酚)的水溶性衍生物。所述化合物作為2，6－二異丙基苯酚的前藥迅速代謝成為異丙酚，從而為水不混溶的2，6－二異丙基苯酚提供了可選方案。也公開了包含這些化合物的藥物組合物、利用包含這些化合物的藥物組合物誘導(dǎo)和維持麻醉或者鎮(zhèn)定的方法以及治療神經(jīng)變性疾病的方法和制備它們的方法。文檔編號A61K31/495GK1882548SQ200480033885公開日2006年12月20日申請日期2004年3月15日優(yōu)先權(quán)日2003年10月24日發(fā)明者S·馬拉潘,C·達(dá)文波特,S·薩爾莎申請人:奧斯佩克斯制藥公司