專(zhuān)利名稱(chēng)：作為多聚(adp－核糖)聚合酶(parp)抑制劑的被取代的吲哚類(lèi)化合物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一系列取代的吲哚類(lèi)化合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一系列新的N，2，3-取代的吲哚衍生物。本發(fā)明還涉及制備這些化合物的方法。本發(fā)明的化合物是多聚(腺苷5’-二磷酸核糖)聚合酶(PARP)的抑制劑，因此，可用作藥物，尤其是可用于治療和/或預(yù)防各種疾病，包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管紊亂相關(guān)的疾病。
技術(shù)說(shuō)明多聚(腺苷5’-二磷酸核糖)聚合酶[多聚(ADP-核糖)聚合酶，PARP，EC2.4.2.30]亦稱(chēng)為多聚(ADP核糖)合成酶(PARS)，是真核細(xì)胞的與染色質(zhì)結(jié)合的核酶，大約以2×105個(gè)分子/細(xì)胞核的密度存在。多細(xì)胞生物體中PARP高度的進(jìn)化保守性可被視為多聚(ADP-核糖)基化的生理學(xué)重要性的啟示。PARP被DNA鏈斷裂活化后，將ADP-核糖單元從NAD+轉(zhuǎn)移到包括組蛋白和PARP本身在內(nèi)的核蛋白上。該反應(yīng)產(chǎn)生多聚(ADP)核糖和煙酰胺，后者是PARP的負(fù)反饋抑制劑。NAD+在此過(guò)程中的作用不同于它在其它酶促過(guò)程中作為氧化還原輔因子的作用。如此形成的多聚(ADP-核糖)一般含有200個(gè)含有線(xiàn)性和分支連接的核糖單位，大約每25個(gè)ADP-核糖單位含有一個(gè)分支。通過(guò)α-(1”-2’)核糖基-糖苷鍵實(shí)現(xiàn)連接。由于ADP-核糖聚合體的負(fù)電荷，多聚(ADP-核糖基化)蛋白失去了對(duì)DNA的親合力，并因此而失活。多聚(ADP-核糖)基化是一種即刻的、共價(jià)的、但又是瞬時(shí)的翻譯后修飾。多聚(ADP-核糖)處于能動(dòng)狀態(tài)，它在快速合成后隨即發(fā)生多聚(ADP)糖苷水解酶(PARG)催化的降解。因此，PARP和其它經(jīng)修飾的蛋白又回到其原始的狀態(tài)。關(guān)于PARP的綜述，可參閱Liadet.L.，“多聚(腺苷5’-二磷酸)核糖聚合酶的活化-危重疾病代謝功能紊亂的病因之一”，Current Opinions Clin.Nutrition Metabolic Care，5，175-184(2002)；Burkle，A.，“多聚(ADP-核糖)基化的生理學(xué)和病理生理學(xué)”，BioEssays，23，795-806(2001)；Hageman，G.J.和Stierum，R.H.，“煙酸、多聚(ADP-核糖)聚合酶-1和基因組穩(wěn)定性”，Mutation Res.，475，45-56(2001)；Smith，S.，“PARP的世界”，TrendsBiochem Sci.，26，174-179(2001)；Tong，W.-M.等人，“多聚(ADP-核糖)聚合酶保護(hù)基因組和抑制腫瘤生成的守護(hù)天使”，Biochim.Biophys.Acta，1552，27-37(2001)。
在腦缺血過(guò)程中，鈣內(nèi)流進(jìn)入神經(jīng)元引起氧化氮合酶的活化，導(dǎo)致氧化氮及隨后的反應(yīng)活性的過(guò)氧亞硝酸根離子的產(chǎn)生。過(guò)氧亞硝酸根離子造成對(duì)DNA的嚴(yán)重?fù)p傷并導(dǎo)致PARP的失控性活化。細(xì)胞NAD和ATP被迅速耗盡，于是細(xì)胞因失去細(xì)胞能量的來(lái)源而發(fā)生壞死性死亡。類(lèi)似地，在心肌缺血和炎癥過(guò)程中，DNA也被過(guò)氧亞硝酸根離子損傷。
若干項(xiàng)關(guān)于PARP-/-動(dòng)物和各種抑制劑的研究證實(shí)了PARP在一系列疾病模型的病理生理學(xué)方面的作用。例如，在中風(fēng)模型中，PARP缺陷動(dòng)物的梗塞面積與PARP+/+對(duì)照動(dòng)物相比要低80％。例如參閱Eliasson，M.J.L.等人，“多聚(ADP-核糖)聚合酶基因破壞使小鼠產(chǎn)生對(duì)腦缺血的抵抗能力”，Nature Med.，3，1089(1997)。此外，使用多種PARP抑制劑(如3-氨基苯甲酰胺、GPI 6150、PJ-34和煙酰胺)的多項(xiàng)研究表明，中風(fēng)后治療的模型因中風(fēng)引起的梗塞體積和行為缺陷均有所減少。一般參閱Takahashi，K.等人，“用多聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑進(jìn)行后處理可減輕局灶性缺血所造成的大腦損傷”，Brain Res.，829，46，(1999)；Mokudai，T.等人，“用煙酰胺(維生素B3)進(jìn)行延遲性治療可改善Wistar大鼠短暫性局灶性缺血后的神經(jīng)學(xué)輸出并減小梗塞體積”，Stroke，31，1679(2000)；Abdelkarim，G.E.等人，“PJ34，一種新型有效的多聚(ADP核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，對(duì)中風(fēng)體外模型和體內(nèi)模型的保護(hù)作用”，Int.J.Mol.Med.，7，255(2000)；Ding，Y.等人，“采用行為評(píng)估法研究多聚(ADP-核糖)聚合酶的抑制對(duì)于大腦中動(dòng)脈阻塞大鼠的長(zhǎng)期神經(jīng)保護(hù)作用”，Brain Res.，915，210(2001)。
通過(guò)采用抑制劑或剔除實(shí)驗(yàn)而確定了PARP所起作用的其它疾病模型是鏈佐星誘導(dǎo)的糖尿病(可參閱Mabley，J.G.等人，“利用基因破環(huán)或5-碘-6-氨基-1，2-苯并吡喃酮的抑制作用來(lái)抑制多聚(ADP-核糖)合成酶可防止小鼠罹患多次低劑量鏈佐星誘導(dǎo)的糖尿病”，Br.J.Pharmacol.，133，909-919(2001)；Gale，E.A.等人，“IDDM中β-細(xì)胞破壞的分子機(jī)理煙酰胺的作用”，Horm.Res.，45，39-43(1996)；以及Heller，B.等人，“多聚(ADP-核糖)聚合酶基因的失活影響胰島細(xì)胞中氧自由基和氧化氮的毒性”，J.Biol.Chem.，270，11176-11180(1995)。
PARP還與糖尿病性心肌癥有關(guān)，參閱Pacher，P.等人，“多聚(ADP-核糖)聚合酶的活化在糖尿病的心肌和內(nèi)皮功能紊亂發(fā)展過(guò)程中的作用”，Diabetes，51，514-521(2002)；PARP還與頭部外傷有關(guān)，參閱LaPlaca，M.C.等人，“對(duì)多聚(ADP-核糖)聚合酶的藥理學(xué)抑制作用在大鼠創(chuàng)傷性腦損傷后具有神經(jīng)保護(hù)作用”，J.Neurotrauma，18，369-376(2001)。還可參閱Verma，A.，“創(chuàng)傷性腦損傷神經(jīng)保護(hù)的機(jī)會(huì)”，J.Head Trauma Rehabil.，15，1149-1161(2000)。
此外，涉及PARP的疾病還包括心肌缺血，一般可參閱Pieper，A.A.等人，“多聚(ADP-核糖)聚合酶-1基因破環(huán)可減少心肌缺血后的損傷”，Mol.Med.，6，271-282(2000)。還可參閱Grupp，I.L.等人，“在缺乏多聚(ADP-核糖)合成酶的情況下對(duì)離體工作心臟缺氧再氧合的保護(hù)作用”，J.Mol.Cell.Cardio.，31，297-303(1999)。
其它的疾病包括實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦脊髓炎(EAE)，可參閱，例如Scott，G.S.等人，“多聚(ADP-核糖)合成酶的活化在實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦脊髓炎發(fā)展過(guò)程中的作用”，J.Neuroimmunology，117，78-86(2001)。
已有報(bào)導(dǎo)稱(chēng)，PARP的作用可能會(huì)導(dǎo)致癌癥，可參閱，如Martin，N.M.，“DNA修復(fù)抑制和癌癥治療”，J.Photochem.Photobiol.B，63，162-170(2001)。最后，與衰老相關(guān)的疾病也已經(jīng)涉及PARP，可參閱Von Zglinicki，T.等人，“緊張、DNA損傷和衰老——一項(xiàng)綜合研究”，Exp.Geront.，36，1049-1062(2001)。還可參閱Rosenthal，D.S.等人，“多聚(ADP-核糖)聚合酶與衰老”，“衰老過(guò)程中DNA損傷和修復(fù)的作用”，Gilchrist，B.A.和Bohr，V.A.，編輯，Elsevier Science B.V.(2001)，第113-133頁(yè)。
本文所述的所有參考文獻(xiàn)均整體引入本文。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一系列取代的吲哚衍生物，它們是有效的抑制PARP-1的選擇性抑制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供如本文所公開(kāi)的取代的吲哚衍生物的制備方法。
本發(fā)明的又一目的是提供一系列新的吲哚-3-甲醛類(lèi)化合物，正如它們?cè)隗w外試驗(yàn)和全細(xì)胞測(cè)定中所表現(xiàn)的抑制酶活性所顯示的那樣，它們是有效的抑制PARP-1酶的抑制劑。
發(fā)明概述因此，按照本發(fā)明的實(shí)踐，提供了一種治療患者中因多聚(腺苷5’-二磷酸核糖)聚合酶(PARP)的作用而引起的疾病或病癥的方法，該方法包括給所述患者施用治療有效量的化合物，包括該化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及它們可藥用的鹽、溶劑化物或衍生物，該化合物具有式(I)所示的一般結(jié)構(gòu) 其中R是氫、羥基、C1-4烷氧基或氨基；R1是C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳基C1-4烷基、C6-12芳基磺?；螂s芳基，且其中的烷基、芳基或雜芳基可任選被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基(其中n是1至4的整數(shù)、x是0至8的整數(shù)、y是1至9的整數(shù)且x與y的和為2n+1)、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4酰氧基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、C1-4二烷基氨基C1-4烷基、-CN、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的芐氧基、取代或未取代的吡咯基，以及取代或未取代的吡啶基；R2和R3相同或不同且分別選自氫、C1-4烷基、C1-4二烷基氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷基、咪唑基或選自以下的雜環(huán)基嗎啉基、硫嗎啉基、吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基以及三氮雜環(huán)辛基；且其中的雜環(huán)基可任選被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代C1-4烷基、氧代、-CHO以及-CO2C1-4烷基；或R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成咪唑基或選自以下的雜環(huán)基嗎啉基、硫嗎啉基、吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基以及三氮雜環(huán)辛基；且其中的雜環(huán)基可任選被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代C1-4烷基、氧代、-CHO、-CO2C1-4烷基、羥基C1-4烷基、環(huán)氧乙烷基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、-(CH2)aN-CO2C1-4烷基、羥基，以及-(CH2)aOPO(OC1-4烷基)2，其中a是1至4的整數(shù)；R4是C1-4烷基、式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基(其中n是1至4的整數(shù)、x是0至8的整數(shù)、y是1至9的整數(shù)且x與y的和為2n+1)、C1-4烷氧基或C1-4硫代烷基；以及X和Y相同或不同且分別選自CH或N。
在本發(fā)明的另一方面，還提供了一種在患者中產(chǎn)生不通過(guò)NMDA毒性介導(dǎo)的神經(jīng)元活動(dòng)的方法，該方法包括給所述患者施用治療有效量的化合物，包括該化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及它們可藥用的鹽、溶劑化物或衍生物，該化合物具有如本文所述的式(I)所示的一般結(jié)構(gòu)。
在本發(fā)明的另一方面，提供了一種化合物，包括該化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及它們可藥用的鹽、溶劑化物或衍生物，該化合物具有如本文所述的式(I)所示的一般結(jié)構(gòu)。
通過(guò)以下的詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明的這些方面以及各種其它方面將是顯而易見(jiàn)的。
發(fā)明詳述本文所用的術(shù)語(yǔ)具有以下含意如本文所用的表達(dá)“C1-6烷基”包括甲基和乙基以及直鏈和支鏈的丙基、丁基、戊基和己基。具體的烷基有甲基、乙基、正丙基、異丙基和叔丁基。衍生的表達(dá)，如“C1-4烷氧基”、“C1-4硫代烷基”、“C1-4烷氧基C1-4烷基”、“羥基C1-4烷基”、“C1-4烷基羰基”、“C1-4烷氧羰基C1-4烷基”、“C1-4烷氧羰基”、“氨基C1-4烷基”、“C1-4烷基氨基”、“C1-4烷基氨甲?；鵆1-6烷基”、“C1-4二烷基氨甲?；鵆1-4烷基”、“單或雙-C1-4烷基氨基C1-4烷基”、“氨基C1-4烷基羰基”、“二苯基C1-4烷基”、苯基C1-4烷基”、“苯基羰基C1-4烷基”以及“苯氧基C1-4烷基”等應(yīng)作同樣的理解。
如本文所用的表達(dá)“C2-6鏈烯基”包括乙烯基以及直鏈或支鏈的丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。類(lèi)似地，“C2-6炔基”包括乙炔基和丙炔基以及直鏈或支鏈的丁炔基、戊炔基和己炔基。
如本文所用的表達(dá)“C1-4?；睂⒕哂信c“C1-6烷?；蓖瑯拥暮?，其在結(jié)構(gòu)上還可表示為“R-CO-”，其中R是如本文所定義的C1-3烷基。此外，“C1-3烷基羰基”將與C1-4?；x。具體地說(shuō)，“C1-4?；币庵讣柞；?、醋酰基或乙?；⒈；?、正丁?；?。對(duì)于衍生的表達(dá)例如“C1-4酰氧基”和“C1-4酰氧基烷基”應(yīng)作同樣的理解。
如本文所用的表達(dá)“C1-6全氟烷基”意味著該烷基中所有的氫原子被氟原子替換。其示范性實(shí)例包括三氟甲基、五氟乙基以及直鏈或支鏈的七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基以及十三氟己基。對(duì)于衍生的表達(dá)“C1-6全氟烷氧基”應(yīng)作同樣的理解。
如本文所用的表達(dá)“C6-12芳基”意指取代或未取代的苯基或萘基。取代的苯基或萘基的具體實(shí)例包括鄰-、對(duì)-、間-甲苯基、1，2-、1，3-、1，4-二甲苯基、1-甲基萘基、2-甲基萘基等?！叭〈谋交被颉叭〈妮粱边€包括本文進(jìn)一步定義的或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何可能的取代基。對(duì)于衍生的表達(dá)“C6-12芳基磺酰基”應(yīng)作同樣的理解。
如本文所用的表達(dá)“C6-12芳基C1-4烷基“意味著如本文所定義的C6-12芳基進(jìn)一步與本文所定義的C1-4烷基連接。其代表性實(shí)例包括苯甲基、苯基乙基、2-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
如本文所用的表達(dá)“雜芳基”包括所有已知的含有雜原子的芳香族基團(tuán)。代表性的五元雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、異吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、噻唑基、異噻唑基等。代表性的六元雜芳基包括吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。雙環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基等。
如本文所用的表達(dá)“雜環(huán)基”包括所有已知的含有雜原子的還原性環(huán)基。代表性的五元雜環(huán)基包括四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、2-噻唑啉基、四氫噻唑基、四氫唑基等。代表性的六元雜環(huán)基包括哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基等。各種其它的雜環(huán)基包括但不限于吖丙啶基、氮雜環(huán)庚基、二氮雜環(huán)庚基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基，以及三氮雜環(huán)辛基等。
“鹵素”或“鹵代”表示氯、氟、溴及碘。
如本文所用的“患者”表示溫血?jiǎng)游铮绱笫?、小鼠、狗、貓、豚鼠以及靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物例如人類(lèi)。
如本文所用的表達(dá)“可藥用載體”表示無(wú)毒的溶劑、分散劑、賦形劑、輔劑或其它與本發(fā)明的化合物混合以形成藥物組合物、即能施用于患者的劑量形式的物質(zhì)。此類(lèi)載體的一個(gè)實(shí)例是可藥用的油，通常用于胃腸道外施用。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”表示本發(fā)明化合物的鹽可用于醫(yī)藥制劑。但是，其它的鹽也可用于制備本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽。適宜的本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括酸加成鹽，它可例如通過(guò)將本發(fā)明化合物的溶液和可藥用酸的溶液混合而形成；這類(lèi)酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、2-羥基乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、富馬酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、抗壞血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、水楊酸、肉桂酸、2-苯氧基苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、苯甲酸、草酸、檸檬酸、酒石酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、碳酸或磷酸。還可形成酸式金屬鹽，如磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。同樣，按此法而形成的鹽可以以單酸鹽或二酸鹽的形式而存在，亦可以以基本上無(wú)水或含水的鹽的形式而存在。此外，當(dāng)本發(fā)明的化合物含有酸性基團(tuán)時(shí)，則適宜的可藥用鹽可包括堿金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽；以及與適宜的有機(jī)配體形成的鹽，如季銨鹽。
表達(dá)“立體異構(gòu)體”是個(gè)體分子僅在原子空間取向上有區(qū)別的所有異構(gòu)體的總稱(chēng)。通常，它包括往往由于存在至少一個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心而形成的鏡像異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體)。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有兩個(gè)或兩個(gè)以上不對(duì)稱(chēng)中心時(shí)，它們還可以以非對(duì)映異構(gòu)體存在，同樣，某些分子還可以以幾何異構(gòu)體(順式/反式)的形式而存在。類(lèi)似地，本發(fā)明的某些化合物可以以?xún)煞N或兩種以上結(jié)構(gòu)不同但處于快速平衡的形式的混合物而存在，通常稱(chēng)為互變異構(gòu)體。互變異構(gòu)體的代表性實(shí)例包括酮-烯醇互變異構(gòu)體、酚-酮互變異構(gòu)體、亞硝基-肟互變異構(gòu)體、亞胺-烯胺互變異構(gòu)體等。應(yīng)該理解，所有這樣的異構(gòu)體及其任何比例的混合物均屬于本發(fā)明的范圍。
廣義地說(shuō)，術(shù)語(yǔ)“取代的”意在包括有機(jī)化合物所有可允許的取代基。在本文所公開(kāi)的幾個(gè)具體實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“取代的”表示被一個(gè)或數(shù)個(gè)分別選自以下的取代基所取代C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6全氟烷基、苯基、羥基-、-CO2H、酯、酰胺、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、C1-C6全氟烷氧基、-NH2、Cl、Br、I、F、-NH-低級(jí)烷基，以及-N(低級(jí)烷基)2。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的任何其它適宜的取代基也可用于這些實(shí)施方案。
“治療有效量”指有效治療指定的疾病、紊亂或病癥的化合物的量。
術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)組織”指構(gòu)成神經(jīng)系統(tǒng)的各種組成，包括但不限于神經(jīng)元、神經(jīng)支持細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)、Schwann細(xì)胞、包含在這些結(jié)構(gòu)內(nèi)并供應(yīng)這些結(jié)構(gòu)的脈管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腦、腦干、脊髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)的連接、外周神經(jīng)系統(tǒng)，以及有關(guān)結(jié)構(gòu)。
術(shù)語(yǔ)“缺血”指由于動(dòng)脈血流入受阻而引起的局部性組織缺血。全面性缺血是在流向整個(gè)腦部(或心臟)的血液停止一段時(shí)間的情況下發(fā)生的。全面性缺血可由心心臟停搏引起。局灶性缺血在腦部的某一部分缺乏正常血液供應(yīng)的情況下發(fā)生。局灶性缺血可由腦血管的血栓栓塞阻塞、創(chuàng)傷性頭部損傷、水腫或腦瘤而引起。全面性和局灶性缺血即使是短暫的也會(huì)引起廣泛的神經(jīng)元損傷。雖然神經(jīng)組織損傷在缺血發(fā)生后數(shù)小時(shí)或甚至數(shù)天后出現(xiàn)，但是某些永久性神經(jīng)組織損傷可能在血液停止流入腦后的最初幾分鐘內(nèi)就發(fā)生了。這些損傷中大多數(shù)歸結(jié)于谷氨酸毒性(心臟內(nèi)無(wú)谷氨酸毒性)和組織再灌注的繼發(fā)后果，例如所釋放的損傷內(nèi)皮的影響血管的產(chǎn)物，受損組織釋放的細(xì)胞毒素產(chǎn)物，例如自由基和白三烯。缺血還可發(fā)生在出現(xiàn)心肌梗塞和其它心血管紊亂的心臟里，其中的冠狀動(dòng)脈由于動(dòng)脈粥樣硬化、血栓癥或痙攣而被阻塞；缺血還可發(fā)生在視網(wǎng)膜缺血的眼睛里。
術(shù)語(yǔ)“缺血和再灌注損傷以及神經(jīng)變性疾病所造成的神經(jīng)組織損傷”包括神經(jīng)毒性，例如在脈管中風(fēng)、全面性和局灶性缺血以及視網(wǎng)膜缺血中所觀察到的。
術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)變性疾病”包括阿爾茨海默氏病、帕金森病和亨廷頓氏病。
術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)損傷”指對(duì)神經(jīng)組織的任何損傷和所導(dǎo)致的任何殘疾或死亡。神經(jīng)損傷的原因可能是代謝、毒性、神經(jīng)毒性、醫(yī)原性、熱或化學(xué)的，包括但不限于缺血、低氧、腦血管意外、創(chuàng)傷、手術(shù)、壓力、質(zhì)量效應(yīng)、出血、輻射、血管痙攣、神經(jīng)變性疾病、感染、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、髓鞘形成/脫髓鞘過(guò)程、癲癇癥、認(rèn)知障礙、谷氨酸水平異常及其繼發(fā)效應(yīng)。
術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)保護(hù)”指減輕、阻止或改善神經(jīng)損傷的作用以及保護(hù)、恢復(fù)或復(fù)原已經(jīng)遭到神經(jīng)損傷的神經(jīng)組織的作用。
術(shù)語(yǔ)“預(yù)防神經(jīng)變性”包括在已診斷患有神經(jīng)變性疾病的患者或出現(xiàn)神經(jīng)變性疾病的處危人群中預(yù)防神經(jīng)變性的能力。此術(shù)語(yǔ)還包括預(yù)防已經(jīng)患有神經(jīng)變性疾病或具有其癥狀的患者發(fā)生進(jìn)一步的神經(jīng)變性。
術(shù)語(yǔ)“治療”指(i)預(yù)防疾病、紊亂或病癥在易患該疾病、紊亂和/或病癥但尚未被診斷為已患有該疾病、紊亂和/或病癥的患者中發(fā)生；(ii)抑制疾病、紊亂或病癥，即，阻止其發(fā)展；以及(iii)減輕疾病、紊亂或病癥，即，使得疾病、紊亂和/或病癥消退。
在本發(fā)明的一個(gè)方面。公開(kāi)了一種治療患者中因多聚(腺苷5’-二磷酸核糖)聚合酶(PARP)的作用而引起的疾病或病癥的方法，該方法包括給所述患者施用治療有效量的化合物，包括該化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及它們可藥用的鹽、溶劑化物或衍生物，該化合物具有式(I)所示的一般結(jié)構(gòu) 其中R是氫、羥基、C1-4烷氧基或氨基；R1是C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳基C1-4烷基、C6-12芳基磺?；螂s芳基，且其中的烷基、芳基或雜芳基可任選被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基(其中n是1至4的整數(shù)、x是0至8的整數(shù)、y是1至9的整數(shù)且x與y的和為2n+1)、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4酰氧基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、C1-4二烷基氨基C1-4烷基、-CN、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的芐氧基、取代或未取代的吡咯基，以及取代或未取代的吡啶基；R2和R3相同或不同且分別選自氫、C1-4烷基、C1-4二烷基氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷基、咪唑基或選自以下的雜環(huán)基嗎啉基、硫嗎啉基、吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基以及三氮雜環(huán)辛基；且其中的雜環(huán)基可任選被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代C1-4烷基、氧代、-CHO以及-CO2C1-4烷基；或R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成咪唑基或選自以下的雜環(huán)基嗎啉基、硫嗎啉基、吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基以及三氮雜環(huán)辛基；且其中的雜環(huán)基可任選被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代C1-4烷基、氧代、-CHO、-CO2C1-4烷基、羥基C1-4烷基、環(huán)氧乙烷基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、-(CH2)aN-CO2C1-4烷基、羥基，以及-(CH2)aOPO(OC1-4烷基)2，其中a是1至4的整數(shù)；R4是C1-4烷基、式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基(其中n是1至4的整數(shù)、x是0至8的整數(shù)、y是1至9的整數(shù)且x與y的和為2n+1)、C1-4烷氧基或C1-4硫代烷基；以及X和Y相同或不同且分別選自CH或N。
在本發(fā)明這一方法的一種實(shí)施方案中，公開(kāi)了如下定義的化合物其中X和Y是碳原子、R是氫且R1是苯基。在該實(shí)施方案中，優(yōu)選的化合物是其中R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基的化合物。優(yōu)選的雜環(huán)基選自嗎啉基、硫嗎啉基、吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基以及三氮雜環(huán)辛基。
屬于該實(shí)施方案一部分的具體化合物非限制性地包括1-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，5-甲基-1-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(氮雜環(huán)庚-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，1-苯基-2-[1，4，7]三氮雜環(huán)辛-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，以及2-(嗎啉-4-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛。
在本發(fā)明該方法的實(shí)施方案的另一方面，公開(kāi)了如下定義的化合物其中R1是苯基，被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代硝基、溴、氯、氟、碘、甲氧基、乙氧基、硫甲基、甲基、乙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、羥基甲基、-CHO、-CN、苯基、苯氧基、二甲基氨基、-NHCOCH3以及吡啶基。此外，在該實(shí)施方案的化合物中，R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成選自哌啶基或哌嗪基的雜環(huán)基。
該實(shí)施方案范圍內(nèi)的化合物的代表性實(shí)例有2-(哌嗪-1-基)-1-(3-硝基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-溴苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-硫甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(3-氟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-叔丁基苯基-)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-叔丁基苯基)-2-哌啶-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(3-甲?；交?-2-(哌嗪-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(聯(lián)苯-4-基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，1-(4-乙基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-二甲基氨基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-甲基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，1-(3-氯苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-乙烯基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(3-羥基甲基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，
1-(3-乙氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-丁基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，N-{3-[3-甲酰基-2-(哌嗪-1-基)-吲哚-1-基]苯基}-乙酰胺鹽酸鹽，4-[3-甲?；?2-(哌嗪-1-基)-吲哚-1-基]-芐腈，以及2-哌嗪-1-基-1-[(4-吡啶-4-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛。
在該實(shí)施方案的另一方面，公開(kāi)了如下定義的化合物其中的雜環(huán)基進(jìn)一步被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代甲基、羥基乙基、2，3-二羥基丙基、環(huán)氧乙烷基甲基、氧代、-(CH2)2NHCO2-叔丁基、-CO2CH3、-CO2-叔丁基、-CHO以及-(CH2)2OPO(OC2H5)2。
該實(shí)施方案范圍內(nèi)的化合物的代表性實(shí)例可列舉如下2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(4-環(huán)氧乙烷基甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，{2-[4-(3-甲?；?1-苯基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，4-(3-甲酰基-1-苯基-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-2-甲酸甲酯，2-(4-甲?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-[4-(2-羥基乙基)二氮雜環(huán)庚-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(4-環(huán)氧乙烷基甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-[4-(2，3-二羥基丙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(5-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，4-(3-甲?；?1-苯基-1H-吲哚-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，磷酸二乙基酯2-[4-(3-甲?；?1-苯基-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基]-乙基酯鹽酸鹽，2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，以及5-(3-甲?；?1-苯基-1H-吲哚-2-基)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯。
在本發(fā)明該實(shí)施方案的另一方面，描述了如下定義的化合物其中R1是苯基，它可進(jìn)一步被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代叔丁基、碘、氰基苯基以及叔丁氧羰基-1-吡咯基。
該實(shí)施方案的具體化合物可選自1-(4-叔丁基苯基)-2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1H-吲哚-3-甲醛，磷酸2-{4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基}-乙基酯二乙基酯鹽酸鹽，1-(4-叔丁基苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯，5-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-基]-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯，1-(4-叔丁基-苯基)-2-(2-甲基-吖丙啶-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，4-[3-甲?；?1-(4-碘苯基)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，4-[1-(4’-氰基聯(lián)苯-4-基)-3-甲?；?1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，以及4-{1-[4-(叔丁氧羰基-1H-吡咯-2-基)-苯基]-3-甲?；?1H-吲哚-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，描述了如下定義的式(I)化合物其中X是氮且Y是碳，或者X是碳且Y是氮。
該實(shí)施方案的具體化合物非限制性地包括1-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛，以及1-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲醛。
在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，提供了如下定義的式(I)化合物其中R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成咪唑基。該實(shí)施方案的一個(gè)實(shí)例是2-咪唑-1-基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛。
在本發(fā)明的方法另一實(shí)施方案中，公開(kāi)了如下定義的式(I)化合物其中R2是氫或甲基，R3是二甲基氨基乙基、吡咯烷基乙基氨基以及哌啶基。
該實(shí)施方案的具體化合物選自2-(2-二甲基氨基乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-[(甲基哌啶-4-基)氨基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-叔丁基苯基)-2-[(2-二甲基氨基乙基)-甲基氨基]-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-叔丁基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙基氨基)-1H-吲哚-3-甲醛，以及
1-(4-叔丁基苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽。
在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，提供了如下定義的式(I)化合物其中R1是甲基、芐基、萘基、噻吩基、吡啶基以及苯磺酰基。該實(shí)施方案的實(shí)例包括2-(哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-芐基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(噻吩-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛，以及1-苯磺?；?2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛。
最后，在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，提供了如下定義的式(I)化合物其中R是羥基、甲氧基或氨基；R1是苯基，R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成哌嗪基，R4是氫且X和Y是碳原子。該實(shí)施方案范圍內(nèi)的化合物的代表性實(shí)例包括2-(哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲酸，2-(哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺，以及2-(哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯。
在該實(shí)施方案中，可用本發(fā)明的化合物治療的具體疾病或紊亂或病癥包括但不限于由于壞死或細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞受損或死亡而造成的組織損傷、神經(jīng)元介導(dǎo)的組織損傷或疾病、由于缺血及再灌注損傷而造成的神經(jīng)組織損傷、神經(jīng)紊亂及神經(jīng)變性疾病、脈管中風(fēng)、心血管紊亂、年齡相關(guān)性黃斑變性、AIDS及其它免疫衰老疾病、關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、惡病質(zhì)、癌癥、涉及復(fù)制性衰老的骨胳肌退化性疾病、糖尿病、頭部創(chuàng)傷、免疫衰老、炎性腸病、肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、慢性疼痛、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)性損傷、外周神經(jīng)損傷、腎衰竭、視網(wǎng)膜缺血、敗血癥性休克及衰老。
在該實(shí)施方案的另一方面，可用本發(fā)明的化合物治療的具體疾病或紊亂或病癥包括但不限于由于壞死或細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞受損或死亡而造成的組織損傷、神經(jīng)元介導(dǎo)的組織損傷或疾病、腦缺血、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、再灌注損傷、神經(jīng)紊亂及神經(jīng)變性疾病、脈管中風(fēng)、心血管紊亂、心肌梗塞、心肌缺血、實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦脊髓炎(EAE)、多發(fā)性硬化癥(MS)、與心臟手術(shù)相關(guān)的缺血、年齡相關(guān)性黃斑變性、關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥、涉及復(fù)制性衰老的骨胳肌退化性疾病、糖尿病及糖尿病心肌病。如本文所用的“與心臟手術(shù)相關(guān)的缺血”指在開(kāi)胸及患者可能使用心肺機(jī)的其它心臟手術(shù)中所發(fā)生的任何腦損傷。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)很容易地理解，本文明確說(shuō)明的病狀及疾病并非意欲限制而是意欲解釋說(shuō)明本發(fā)明化合物的功效。因此可以理解，本發(fā)明的化合物可用于治療由PARP的作用而引起的任何疾病。即，本發(fā)明的化合物具有PARP抑制活性，可以被有效地施用以改善全部或部分由PARP介導(dǎo)的任何病情。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了一種在患者中產(chǎn)生神經(jīng)元活動(dòng)的方法，該方法包括給所述患者施用治療有效量的化合物，包括該化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及它們可藥用的鹽、溶劑化物或衍生物，該化合物具有如本文所述的式(I)所示的一般結(jié)構(gòu)。本文所述的神經(jīng)元活動(dòng)可以由NMDA毒性介導(dǎo)或不由它介導(dǎo)。
在本發(fā)明實(shí)施方案的這一方面，具體的神經(jīng)元活動(dòng)非限制性地列舉如下刺激受損神經(jīng)元、促進(jìn)神經(jīng)元再生、預(yù)防神經(jīng)變性及治療神經(jīng)紊亂。一般而言，神經(jīng)元受損是腦缺血、視網(wǎng)膜缺血或再灌注損傷的結(jié)果。因此，本發(fā)明的化合物能提高神經(jīng)元活動(dòng)，從而減輕缺血的影響。
在該實(shí)施方案的另一方面，具體的神經(jīng)紊亂非限制性地列舉如下由物理?yè)p傷或疾病狀態(tài)引起的外周神經(jīng)病變、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓的物理?yè)p傷、與腦損傷相關(guān)的中風(fēng)、與神經(jīng)變性有關(guān)的神經(jīng)紊亂。
此外，在該實(shí)施方案中，與神經(jīng)變性有關(guān)的具體神經(jīng)紊亂非限制性地列舉如下阿爾茨海默氏病、帕金森病、亨廷頓氏病和肌萎縮性側(cè)索硬化。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，還提供了治療患者的心血管紊亂的方法，該方法包括給所述患者施用治療有效量的化合物，包括該化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及它們可藥用的鹽、溶劑化物或衍生物，該化合物具有如本文所述的式(I)所示的一般結(jié)構(gòu)。
在本發(fā)明的該實(shí)施方案中，可列舉的具體心血管紊亂包括但不限于冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、心絞痛、心源性休克及心血管組織損傷。
本文公開(kāi)的本發(fā)明的方法中所用的化合物的各種實(shí)施方案均可用于本文所述的各種疾病狀態(tài)的治療方法中。如本文所述，本發(fā)明的方法中所用的化合物能抑制PARP的作用，從而減輕因PARP的活性所引起的效應(yīng)和/或病癥。在本發(fā)明方法的另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何方法施用。具體而言，本發(fā)明的化合物可經(jīng)口、肌內(nèi)、皮下、直腸、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)或局部途徑施用。
用于本發(fā)明方法的吲哚衍生物中的一些是已知的。例如，在Becher等人，Synthesis，530-533(1989)中公開(kāi)了如下定義的化合物其中R、R2、R3、R4是氫，X和Y是碳，且R1是苯基或甲基。在DE 2707268(1978)中公開(kāi)了如下定義的化合物其中R和R4是氫，R2和R3是甲基，X和Y是碳且R1是苯基。最后，在Capperucci等人，J.Org.Chem.，60，2254-2256(1995)中公開(kāi)了如下定義的化合物其中R、R2、R3、R4是氫，X和Y是碳，且R1是乙基。美國(guó)專(zhuān)利US 4,148,895還公開(kāi)了一系列吲哚衍生物。本文中所述的所有參考文獻(xiàn)均整體引入本文。
但是，本發(fā)明化合物中的一些是新的。因此，在本發(fā)明的這一方面，提供了一類(lèi)化合物，包括該化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及它們可藥用的鹽、溶劑化物或衍生物，該化合物具有式(I)所示的一般結(jié)構(gòu) 其中R是氫、羥基、C1-4烷氧基或氨基；R1是萘基、取代的苯基、C6-12芳基C1-4烷基、C6-12芳基磺?；螂s芳基，且其中的萘基、芳基或雜芳基可任選被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基(其中n是1至4的整數(shù)、x是0至8的整數(shù)、y是1至9的整數(shù)且x與y的和為2n+1)、C1-4烷氧基、C1-4硫代烷基、羥基、羥基C1-4烷基、C1-4酰氧基、硝基、氨基、C1-4烷基氨基、C1-4二烷基氨基、氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、C1-4二烷基氨基C1-4烷基、-CN、-CO2H、-CO2C1-4烷基、-NHCOC1-4烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的芐氧基、取代或未取代的吡咯基以及取代或未取代的吡啶基；R2和R3相同或不同且分別選自氫、C1-4烷基、C1-4二烷基氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷基、咪唑基或選自以下的雜環(huán)基嗎啉基、硫嗎啉基、吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基以及三氮雜環(huán)辛基；且其中的雜環(huán)基可任選被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代C1-4烷基、氧代、-CHO以及-CO2C1-4烷基；或R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成咪唑基或選自以下的雜環(huán)基嗎啉基、硫嗎啉基、吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基以及三氮雜環(huán)辛基；且其中的雜環(huán)基可任選被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代C1-4烷基、氧代、-CHO、-CO2C1-4烷基、羥基C1-4烷基、環(huán)氧乙烷基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、-(CH2)aN-CO2C1-4烷基、羥基以及-(CH2)aOPO(OC1-4烷基)2，其中a是1至4的整數(shù)；R4是C1-4烷基、式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基(其中n是1至4的整數(shù)、x是0至8的整數(shù)、y是1至9的整數(shù)且x與y的和為2n+1)、C1-4烷氧基或C1-4硫代烷基；以及X和Y相同或不同且分別選自CH或N。
屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的一些新的化合物可列舉如下2-(哌嗪-1-基)-1-(3-硝基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，
2-(哌嗪-1-基)-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-溴苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-硫甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(3-氟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-叔丁基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-叔丁基苯基)-2-哌啶-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(3-甲?；交?-2-(哌嗪-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(聯(lián)苯-4-基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，1-(4-乙基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-二甲基氨基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-甲基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，1-(3-氯苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-乙烯基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(3-羥基甲基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(3-乙氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-丁基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，N-{3-[3-甲?；?2-(哌嗪-1-基)-吲哚-1-基]苯基}-乙酰胺鹽酸鹽，4-[3-甲?；?2-(哌嗪-1-基)-吲哚-1-基]-芐腈，以及2-哌嗪-1-基-1-[(4-吡啶-4-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛。
以下化合物也是新的1-(4-叔丁基苯基)-2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1H-吲哚-3-甲醛，
磷酸2-{4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲?；?1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基}-乙基酯二乙基酯鹽酸鹽，1-(4-叔丁基苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯，5-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲?；?1H-吲哚-2-基]-2，5-二氮雜雙環(huán)[2-2-1]庚烷-2-甲酸叔丁酯，1-(4-叔丁基-苯基)-2-(2-甲基-吖丙啶-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，4-[3-甲?；?1-(4-碘苯基)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，4-[1-(4’-氰基聯(lián)苯-4-基)-3-甲?；?1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，和4-{1-[4-(叔丁氧羰基-1H-吡咯-2-基)-苯基]-3-甲?；?1H-吲哚-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
在該實(shí)施方案的另一方面，其中X是氮且Y是碳或者X是碳且Y是氮的式(I)化合物是新的。該實(shí)施方案范圍內(nèi)的化合物的具體實(shí)例可無(wú)任何限制地列舉如下1-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛，1-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲醛，2-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-1-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛；三氟乙酸鹽，以及2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛；雙三氟乙酸鹽。
其中R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成咪唑基的式(I)化合物也是新的。該實(shí)施方案的具體實(shí)例無(wú)任何限制地包括2-咪唑-1-基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛。
其中R2是氫或甲基且R3是二甲基氨基乙基、吡咯烷基乙基氨基和哌啶基的式(I)化合物也是新的。該實(shí)施方案范圍內(nèi)的化合物的實(shí)例無(wú)任何限制地包括2-(2-二甲基氨基乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-[(甲基哌啶-4-基)氨基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-叔丁基苯基)-2-[(2-二甲基氨基乙基)-甲基氨基]-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-叔丁基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙基氨基)-1H-吲哚-3-甲醛，以及
1-(4-叔丁基苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽。
最后，其中R1是芐基、萘基、噻吩基、吡啶基和苯磺?；氖?I)化合物是新的。該實(shí)施方案所包含的具體化合物無(wú)限制地包括2-(哌嗪-1-基)-1-芐基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(噻吩-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛，以及1-苯磺?；?2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛。
本發(fā)明的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方法合成。尤其是，用于制備本發(fā)明化合物的若干原料是已知的或本身可從市場(chǎng)購(gòu)得。本發(fā)明的化合物及若干前體化合物還可通過(guò)文獻(xiàn)中所報(bào)導(dǎo)的制備類(lèi)似化合物的方法以及本文即將描述的方法來(lái)制備。
更具體地說(shuō)，本文所公開(kāi)的化合物可根據(jù)以下流程

圖1-6中的方法來(lái)合成；除非另有說(shuō)明，其中X、Y、Z、R1、R2、R3和R4如式(I)中定義。
流程圖1顯示了合成初始羥吲哚(II)的一般步驟。通常，這一途徑最適合于其中X和Y是碳且R1是苯基的化合物。如流程圖1的步驟1所示，初始中間體羥吲哚(II)可通過(guò)兩條不同的途徑來(lái)制備。在一條途徑中，在適宜的有機(jī)溶劑如甲苯中及在適宜的堿如三乙胺存在時(shí)，使取代的苯胺(1)與α-氯乙酰氯(2)反應(yīng)。所生成的乙酰苯胺衍生物(3)在流程圖1的步驟2中于Friedel-Crafts芳基化條件下發(fā)生環(huán)化，以形成羥吲哚(II)。通常，這類(lèi)反應(yīng)在惰性非極性溶劑如1，2-二氯苯中使用路易斯酸如氯化鋁進(jìn)行。然而，也可采用本領(lǐng)域已知的制備這類(lèi)物質(zhì)的各種變通方法。
或者，如流程圖1的步驟3所示，初始的取代的苯胺1可直接與草酰氯反應(yīng)，以形成取代的靛紅衍生物4。該反應(yīng)可在適宜的有機(jī)溶劑如甲苯中進(jìn)行。然后，所生成的靛紅衍生物4通過(guò)在堿性條件下、通常在氫氧化鉀存在時(shí)在極性溶劑如乙二醇中與肼反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化為羥吲哚中間體(II)。
流程圖1
流程圖2顯示了制備中間體羥吲哚(II)的可選方法。這一途徑還適合于其中X和Y是碳的化合物。在流程圖2的步驟1A中，取代的靛紅衍生物5與適宜的R1-Z反應(yīng)以形成N-取代的靛紅衍生物4，其中Z是適宜的離去基團(tuán)。該反應(yīng)尤其適合于那些其中R1是取代或未取代的芳基如苯基或萘基的化合物。該反應(yīng)通常利用芳基硼酸(如R1＝苯基時(shí)為苯基硼酸)在催化劑如乙酸酮及有機(jī)堿如三乙胺和/或吡啶存在時(shí)，在適宜的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。靛紅衍生物4還可以以類(lèi)似方式從羥吲哚6開(kāi)始而制備。在流程圖2的步驟2中，如上所述，此靛紅衍生物4通過(guò)與肼反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為羥吲哚中間體(II)。最后，在流程圖2的步驟3中，中間體(II)首先與由磷酰氯與DMF作用而形成的Vilsmeier試劑反應(yīng)，然后再與所需的胺R2R3NH反應(yīng)，而轉(zhuǎn)化為其中R是氫的本發(fā)明的化合物。
流程圖2 流程圖3顯示了制備本發(fā)明化合物的可選方法，其中X和Y是碳且R是氫。在流程圖3的步驟1中，取代的羥吲哚7與如上所述的Vilsmeier試劑反應(yīng)以形成5-取代的-2-氯吲哚-3-甲醛(8)。在流程圖3的步驟2中，利用如上所述的所需R1Z，使醛8發(fā)生N-取代反應(yīng)以形成醛中間體(III)。一般而言，這樣的取代反應(yīng)利用硼酸R1B(OH)2在催化劑如乙酸酮和有機(jī)堿如三乙胺和吡啶的混合物存在時(shí)、在疏質(zhì)子非極性有機(jī)溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。最后，在流程圖3的步驟3中，醛中間體(III)與所需胺R2R3NH反應(yīng)，以形成其中R是氫的本發(fā)明的化合物(I)。
流程圖3 流程圖4顯示了制備中間體羥吲哚(II)的另一途徑。這一途徑尤其適合于制備其中R1是雜芳基且X和Y是碳的本發(fā)明的化合物。在流程圖4的步驟1中，5-取代的吲哚(9)首先與其中Z是鹵素的式R1-Z的雜芳基化合物反應(yīng)。這一途徑尤其適合于制備其中R1是吡啶基或噻吩基的化合物。
因此，按照這一方法，吲哚9與3-溴吡啶、2-溴噻吩或2-氟吡啶在適宜堿和催化劑存在時(shí)發(fā)生反應(yīng)，這取決于所用雜芳基化合物R1-Z的類(lèi)型。例如，與2-氟吡啶反應(yīng)時(shí)，使用氫化鈉作為DMF中的堿。叔丁醇鈉、三(二亞芐基丙酮)鈀、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯的甲苯溶液用于偶合3-溴吡啶。碳酸鉀和溴化亞銅的NMP溶液用于偶合2-溴噻吩。然后，如此形成的N-取代的吲哚10在流程圖4的步驟2中氧化為羥吲哚II。后一氧化步驟可采用本領(lǐng)域任何已知的方法來(lái)實(shí)現(xiàn)。通常，這樣的氧化反應(yīng)采用N-氯琥珀酰亞胺的二氯甲烷溶液于環(huán)境溫度下進(jìn)行，隨后將反應(yīng)產(chǎn)物在乙酸和磷酸中進(jìn)行后處理，生成羥吲哚(II)，然后按照以上流程圖1-3所述的任何方法將羥吲哚(II)轉(zhuǎn)化為所需的本發(fā)明化合物。
流程圖4 流程圖5顯示了制備其中Y是氮的本發(fā)明化合物的另一方法。在流程圖5的步驟1至3中，將適宜的吡啶衍生物11轉(zhuǎn)化為羥吲哚中間體(IIA)。因此，在流程圖5的步驟1中，將吡啶衍生物11氧化形成吡啶-N-氧化物(12)，將后者在流程圖5的步驟2中用適宜的氯化劑氯化。該氯化反應(yīng)可例如用磷酰氯進(jìn)行形成2-氯吡啶中間體(13)。在流程圖5的步驟3中，將中間體13在適宜的反應(yīng)條件下環(huán)化，形成羥吲哚中間體(IIA)，后者可采用流程圖1至3或如下所述的流程圖6中的任何方法進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。
流程圖5 最后，流程圖6顯示了制備其中X是氮的本發(fā)明的化合物(I)的另一方法。流程圖6的步驟1至4顯示了將吡啶衍生物14轉(zhuǎn)化為羥吲哚中間體18的途徑。按照流程圖6的步驟5至8，將如此形成的羥吲哚18轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物(IB)。
流程圖6 最后，在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了一種藥物組合物，該藥物組合物包含可藥用載體和化合物，包括該化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及它們可藥用的鹽、溶劑化物或衍生物，該化合物具有如本文所述的式(I)所示的一般結(jié)構(gòu)。
如本文所述，本發(fā)明的藥物組合物以PARP抑制活性為特征，因此，可用于治療患者中因PARP作用引起的任何疾病、病癥或紊亂。同樣，如上所述，所有本文所公開(kāi)的本發(fā)明化合物的優(yōu)選實(shí)施方案均可用于制備如本文所述的藥物組合物。
優(yōu)選本發(fā)明的藥物組合物采取以下單位劑量形式片劑、丸劑、膠囊、粉末、顆粒劑、滅菌胃腸道外溶液或混懸液、計(jì)量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動(dòng)注射裝置或栓劑；用于經(jīng)口、胃腸道外、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或用于吸入或吹入給藥。或者，組合物可以是適于每周一次或每月一次給藥的形式；例如，活性化合物的不溶性鹽，如癸酸鹽，可用于提供肌內(nèi)射的儲(chǔ)庫(kù)制劑。可以設(shè)想采用含有活性成分的可溶蝕性聚合物。制備固體組合物如片劑時(shí)，將主要活性成份與藥用載體混合，所述的載體例如是常規(guī)制片成份如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸氫鈣、膠以及其它藥用稀釋劑如水，以形成含有本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽的均一混合物的固體預(yù)制備組合物。當(dāng)我們說(shuō)這些預(yù)制備組合物為均一的時(shí)，指活性成份均勻地分散在組合物中，因此，該組合物可被容易地分為等同有效的單位劑量形式，如片劑，丸劑和膠囊劑。然后將該固體預(yù)制備組合物分成上文描述類(lèi)型的含有0.1至約500毫克本發(fā)明活性成份的單位劑量形式。矯味的單位劑量形式含有1到100毫克、例如1、2、5、10、25、50或100毫克的活性成分。這種新組合物的片劑或丸劑可以包衣或以其它方式復(fù)合，以便提供具有有利的延時(shí)作用的劑量形式。例如，片劑或丸劑可包含內(nèi)劑量和外劑量部分，外劑量部份為包在內(nèi)劑量部份外的形式。兩個(gè)部份可由腸溶層分隔開(kāi)，腸溶層在胃里不被崩解，從而使內(nèi)劑量部分完整進(jìn)入十二指腸或被延遲釋放。多種材料都可用作腸溶層或腸溶衣，包括多種聚合酸以及聚合酸與材料如蟲(chóng)膠、十六醇和醋酸纖維的混合物。
其中可包含本發(fā)明的新的組合物以口服或注射給藥的液體形式包括水溶液、適宜矯味的糖漿、水性或油性混懸液、食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的矯味乳劑，以及酏劑和類(lèi)似的藥用溶媒。適于水性混懸液的分散劑或懸浮劑包括合成和天然膠質(zhì)如西黃蓍膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
本發(fā)明的藥物組合物可以以本領(lǐng)域已知的任何方式給藥。一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)口服、肌內(nèi)、皮下、直腸、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)或局部途徑給藥。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選通過(guò)口服合鼻內(nèi)途徑給藥。任何已知的通過(guò)口服或鼻內(nèi)途徑給藥的方法都可用于施用本發(fā)明的組合物。
在治療如本文所述的各種疾病狀態(tài)中，適宜的劑量水平為約0.01到250毫克/公斤/日，優(yōu)選約0.05到100毫克/公斤/日，尤其是約0.05到20毫克/公斤/日。該化合物可按照每日1到4次的給藥方案施用。
以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作了進(jìn)一步闡述，這些實(shí)施例僅出于解釋說(shuō)明的目的，絕非以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例(概述)反應(yīng)一般在氮?dú)夥諊羞M(jìn)行。溶劑用硫酸鎂干燥，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀真空蒸發(fā)。TLC分析用EM Science硅膠60 F254板進(jìn)行，通過(guò)紫外線(xiàn)輻射顯影?？焖偕V法使用Alltech預(yù)填充硅膠柱進(jìn)行。1H NMR波譜通常在Gemini 300或Varian VXR 300分光計(jì)上以300MHz進(jìn)行，在氘代溶劑中測(cè)定，除非另有說(shuō)明，氘代溶劑為DMSO-D6或CDCl3?；瘜W(xué)位移值以百萬(wàn)分率(ppm)報(bào)告，參考四甲基甲硅烷(TMS)作為內(nèi)標(biāo)。LC/MS在Micromass Platform LCZ上進(jìn)行。
在以下實(shí)施例和制備例中，所用的術(shù)語(yǔ)將具有以下含意“kg”指千克，“g”指克，“mg”指毫克，“μg”指微克，“pg”指皮克，“l(fā)b”指磅，“oz”指盎司，“mol”指摩爾，“mmol”指毫摩爾，“μmole”指微摩爾，“nmole”指納摩爾，“L”指升，“mL”或“ml”指毫升，“μL”指微升，“gal”指加侖，“℃”指攝氏度，“Rf”指保留因子，“mp”或“m.p.”指熔點(diǎn)，“dec”指分解，“bp”或“b.p.”指沸點(diǎn)，“mm Hg”指以毫米汞柱計(jì)的壓力，“cm”指厘米，“nm”指納米，“abs.”指絕對(duì)，“conc.”指濃縮，“c”指以g/ml計(jì)的濃度，“THF”指四氫呋喃，“DMF”指二甲基甲酰胺，“NMP”指1-甲基-2-吡咯烷酮，“鹽水”指飽和氯化鈉水溶液，“M”指摩爾/升，“mM”指毫摩爾/升，“μM”指微摩爾/升，“nM”指納摩爾/升，“N”指當(dāng)量濃度，“TLC”指薄層色譜法，“HPLC”指高效液相色譜法，“HRMS”指高分辨率質(zhì)譜，“L.O.D.”指干燥失重，“μCi”指微居里，“i.p.”指腹膜內(nèi)，“i.v.”指靜脈內(nèi)，anhyd＝無(wú)水，aq＝水性，min＝分鐘，hr＝小時(shí)，d＝天，sat.＝飽和，s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，dd＝雙重雙峰，br＝寬峰，LC＝液相色譜法，MS＝質(zhì)譜，ESI/MS＝電霧化電離/質(zhì)譜，RT＝保留時(shí)間，M＝分子離子。
以下實(shí)施例描述了用于制備本發(fā)明化合物的各種原料的制備方法。
制備例11-苯基-1H-吲哚-2-酮 標(biāo)題化合物按照Latrell，Bartmann，Granzier的DE 2 707 268(1978)中所述步驟如下制備。將二苯胺(40g，237mmol)和三乙胺(66.1mL，474mmol)的甲苯(65mL)溶液滴加至氯乙酰氯(20.7mL，260mmol)的甲苯(40mL)溶液中，同時(shí)在冰水浴中冷卻。移去冰水浴，將反應(yīng)混合物于55-65℃加熱3小時(shí)。用甲苯(100mL)稀釋冷卻后的反應(yīng)混合物，過(guò)濾并濃縮濾液，得到2-氯-N，N-二苯基乙酰胺(24.4g，42％產(chǎn)率)，為淺棕色固體。NMR(CDCl3)7.56-7.19(10H，m)，4.01(2H，s)。
將氯化鋁(8.0g，60mmol)分兩批加入上述酰胺(5.0g，20.4mmol)的1，2-二氯苯(10mL)溶液中。將反應(yīng)混合物回流加熱30min，稍微冷卻后倒在冰上(100g)，過(guò)濾收集生成的固體并用戊烷洗滌。將生成的米黃色固體溶于乙酸乙酯，干燥，過(guò)濾并濃縮，得到1-苯基-1H-吲哚-2-酮(2.53g，60％產(chǎn)率)，為米黃色固體。
NMR 7.57(2H，t)，7.41(3H，m)，7.32(1H，d)，7.2(1H，t)，7.09(1H，t)，6.79(1H，d)；3.73(2H，d).
制備例22-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛 標(biāo)題化合物可按照Andreani，A.；Bonazzi，D.等人，J.Med.Chem.20，1344-1346，1977；Latrell，Bartmann，Granzier DE 2 707 268(1978)中所述的方法或按照以下所述的方法合成。
將磷酰氯(50mL，538mmol)緩慢加入DMF(50mL)的二氯甲烷(50mL)溶液中，同時(shí)維持溫度為5℃。于30min后，加入1-苯基-1H-吲哚-2-酮(25g，120mmol)和吡啶(25mL，309mmol)的氯仿(125mL)溶液，并于室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)物48小時(shí)。將反應(yīng)物倒入冰水(600mL)，分出水層并用氯仿萃取(3×200mL)。將所合并的有機(jī)層和萃取液干燥、過(guò)濾并濃縮。將固體殘余物從乙醇中結(jié)晶，得到2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(12.0g，39.25％產(chǎn)率)，為橙色固體。NMR(CDCl3)10.21(1H，s)，8.37(1H，d)，7.60(3H，m)，7.41(2H，m)，7.38(1H，t)，7.28(1H，m)，7.10(1H，d)。濃縮濾液，將殘余物用二氯甲烷作為洗脫劑進(jìn)行色譜法，獲得第二批產(chǎn)物(7.5g，24.5％產(chǎn)率)。
制備例31-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮 標(biāo)題化合物按照Bryant，N.M.，III等人Syn Commun，23，1617-25(1993)中的方法如下制備。將二苯胺(26.6g，157mmol)的甲苯(65mL)溶液緩慢加入草酰氯(14.8mL，170mmol)的甲苯(35mL)溶液中，同時(shí)在冰水浴中冷卻以維持溫度低于40℃。將生成的棕色漿液于55-65℃加熱1小時(shí)。注意將劇烈放出氯化氫氣體。蒸餾除去約100mL溶劑(它含有未反應(yīng)的草酰氯)并將殘余物于118-125℃加熱過(guò)夜。將反應(yīng)物冷卻后倒入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯萃取(4×250mL)。將所合并的萃取液干燥、過(guò)濾并濃縮，得到1-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮(33.0g，94％產(chǎn)率)。H-NMR 7.70(1H，d)，7.58(3H，d)，7.43(3H，m)，7.19(1H，t)，6.90(1H，d)。
制備例42-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛
將2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(5.00g，27.8mmol)、苯基硼酸(6.79g，55.6mmol)、乙酸銅(10.11g，55.7mmol)、吡啶(4.40g，55.7mmol)、三乙胺(5.63g，55.6mmol)、4分子篩(15.0g)和二氯甲烷(300mL)的混合物于室溫?cái)嚢?天。通過(guò)Celite墊過(guò)濾反應(yīng)混合物并用水、2N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌濾液，干燥、過(guò)濾并濃縮。經(jīng)色譜法純化殘余物，用二氯甲烷洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(4.40g，88％產(chǎn)率)，為黃色固體。
NMR(CDCl3)12.30(1H，s)，8.37(1H，d)，7.58-7.70(3H，m)，7.43(2H，d)，7.23-7.40(2H，m)，7.10(1H，d).
制備例55-甲基-1-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮 將5-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(5-甲基靛紅，2.0g，12.41mmol)、苯基硼酸(3.027g，24.82mmol)、無(wú)水乙酸銅(4.50g，24.77mmol)、活性4分子篩(6.6g)、三乙胺(3.47mL，24.9mmol)、吡啶(2.01mL，24.9mmol)和二氯甲烷(165mL)的混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。通過(guò)hyflo墊過(guò)濾混合物并蒸發(fā)。將殘余物與乙酸乙酯一起攪拌，過(guò)濾除去不溶的銅鹽并蒸發(fā)濾液。經(jīng)快速色譜法純化殘余物，用二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.91g，65％產(chǎn)率)，為橙色固體。MS 238(M+H)。
制備例61-(4-吡啶基)-1H-吲哚-2，3-二酮 將1H-吲哚-2，3-二酮(靛紅，552mg，3.75mmol)、吡啶-4-硼酸(922mg，7.5mmol)、無(wú)水乙酸銅(1.36mg，7.5mmol)、活性4分子篩(2.0g)、三乙胺(1.05mL，7.5mmol)、吡啶(607μL，7.5mmol)和二氯甲烷(50mL)的混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。通過(guò)hyflo墊過(guò)濾混合物并蒸發(fā)。將殘余物與乙酸乙酯一起攪拌，過(guò)濾除去不溶的銅鹽并蒸發(fā)濾液。經(jīng)快速色譜法純化殘余物，用戊烷與30至80％乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物。
制備例71-苯基-1H-吲哚-2-酮 向市售1-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮(10.10g，45.7mmol)的乙二醇(125mL)溶液中加入粉末狀氫氧化鉀(7.4g，112mmol)、水合肼(16.35mL)和水(4mL)。將反應(yīng)物于160℃加熱1.5小時(shí)，然后冷卻至室溫，用濃鹽酸調(diào)至酸性，用水稀釋并過(guò)濾收集生成的固體。將該固體用水洗滌后溶于二氯甲烷，干燥并除去溶劑，得到1-苯基-1H-吲哚-2-酮(8.6g，90％產(chǎn)率)，為固體。
制備例85-甲基-1-苯基-1H-吲哚-2-酮
如上所述，用粉末狀氫氧化鉀(1.92g，112mmol)、水合肼(16.35mL)和水(4mL)處理1-苯基-1H-吲哚-2，3-二酮(1.908g，11.83mmol)在乙二醇(30mL)中的混懸液。經(jīng)快速色譜法純化粗產(chǎn)物，用二氯甲烷洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并、濃縮，將殘余物與戊烷一起研磨，得到5-甲基-1-苯基-1H-吲哚-2-酮，為灰白色固體。MS 224(M+1)制備例92-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛 在10min時(shí)間內(nèi)，用60％氫化鈉(440mg，11mmol)分批處理2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(1.0g，5.5mmol)的DMF(30mL)溶液。攪拌30min后，緩慢加入甲基碘(685μL，11mmol)，并將生成的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。小心加入水(5mL)并除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯并用水、鹽水洗滌，過(guò)濾并濃縮，得到2-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(1.16g，105％)，熔點(diǎn)94.5-95.5℃，為白色固體。MS 194(M+H)。
制備例102-氯-1-芐基-1H-吲哚-3-甲醛
在此制備例中基本重復(fù)了制備例9的方法，但采用以下兩種原料2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(1.0g，5.5mmol)和芐基溴(1.88g，11mmol)，得到標(biāo)題化合物(77％)，為白色固體。MS 270(M+H)。
制備例112-氯-1-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛 步驟11-苯基-7-氮雜吲哚在N2氣氛中，向7-氮雜吲哚(550mg，4.66mmol)、碘化銅(7.4mg，0.038mmol)和磷酸鉀(1.74g，8.18mmol)的混合物中加入外消旋反式-1，2-二氨基環(huán)己烷(0.046mL，0.38mmol)、碘代苯(0.436mL，3.9mmol)，再加入無(wú)水二烷(5mL)。將生成的混懸液在油浴中于110℃加熱24小時(shí)，同時(shí)用磁性攪拌器攪拌。將生成的混合物通過(guò)短硅膠塞過(guò)濾，用乙酸乙酯充分洗滌濾餅。將濾液蒸發(fā)至棕色油狀。將殘余物經(jīng)快速色譜法在10克硅膠柱上純化，用庚烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并，蒸發(fā)溶劑，并經(jīng)快速色譜法在10克硅膠柱上進(jìn)一步純化，用庚烷∶乙酸乙酯(19∶1)洗脫。將純凈的含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和蒸發(fā)，得到758mg 1-苯基-7-氮雜吲哚為淺棕色油(100％產(chǎn)率)。
1H NMR(300MHz)，CDCl3)8.37(1H，dd)，7.97(1H，dd)，7.76(2H，d)，7.56-7.49(3H，m)，7.35(1H，t)，7.13(1H，dd)，6.63(1H，d).
步驟23，3-二溴-1-苯基-1，3-二氧-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮在N2氣氛中，歷經(jīng)3.5用過(guò)溴溴化吡啶(2.15g，6.71mmol)分批處理1-苯基-7-氮雜吲哚(325mg，1.68mm0l)的叔丁醇(12mL)溶液，并偶爾在電熱板上輕微加熱以避免反應(yīng)混合物凝固。在添加過(guò)程的某個(gè)階段，該混合物粉碎，得到濃橙色混懸液。再攪拌該反應(yīng)物2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。分出乙酸乙酯層并再用2份水和1份飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并蒸發(fā)，得到橙色固體。將粗產(chǎn)物與乙醚一起研磨，分出生成的固體，并在真空中干燥，得到612mg 3，3-二溴-1-苯基-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮，為橙色固體(99％產(chǎn)率)。
MSm/e 367/369/371(M+H)，389/391/393(M+Na).1H NMR(300MHz，CDCl3)8.24(1H，dd)，7.94(1H，dd)，7.51-7.60(4H，m)，7.47(1H，m)，7.18(1H，dd).
步驟31-苯基-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮將3，3-二溴-1-苯基-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(600mg，1.63mmol)和10％(重量)披鈀炭(300mg)懸浮在無(wú)水乙醇(60mL)中。將此混合物在常壓的氫氣氣氛中攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)hyflo墊過(guò)濾，用乙醇充分洗滌濾餅。濃縮濾液，得到粗制1-苯基-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮，為橙棕色固體。未經(jīng)進(jìn)一步純化使用此物質(zhì)。MSm/e 211(M+H)，443(2M+Na)。
步驟42-氯-1-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛將用冰-丙酮冷卻的無(wú)水二甲基甲酰胺(0.71mL，9.17mmol)和無(wú)水二氯甲烷(1mL)的溶液在N2氣氛中用磷酰氯(0.69mL，7.42mmol)以點(diǎn)滴方式處理。將生成的淡黃色混合物繼續(xù)攪拌30min，得到不透明膠。將固體形式的粗制1-苯基-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮?dú)v經(jīng)10min分批加入，形成紅色混合物。加入二氯甲烷(1mL)，在加入吡啶(0.45mL，5.56mmol)，得到深紅色混合物。使反應(yīng)物歷經(jīng)1hr緩慢溫?zé)嶂潦覝?，于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將該紅色反應(yīng)混合物濃縮，用磷酰氯(8mL)處理殘余物，混合物于110℃油浴中加熱3小時(shí)。濃縮該紅色混合物后，用冰水和飽和碳酸氫鈉水溶液處理殘余物直至停止冒泡。用5份二氯甲烷萃取混合物，所合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到橙色固體。將殘余物經(jīng)快速色譜法在5克硅膠柱上純化，用二氯甲烷洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并，蒸發(fā)溶劑，在與庚烷一起研磨后，得到220mg 2-氯-1-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛，為松散粉紅色固體(53％產(chǎn)率，以3，3-二溴-1-苯基-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮計(jì)算)。
MSm/e 257/259(M+H).1H NMR(300MHz，CDCl3)10.24(1H，s)，8.62(1H，dd)，8.39(1H，dd)，7.68-7.56(3H，m)，7.49(2H，d)，7.31(1H，dd).
制備例122-氯-1-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛 步驟11-吡啶-3-基-7-氮雜吲哚在N2氣氛中，向7-氮雜吲哚(550mg，4.66mmol)、碘化銅(7.4mg，0.038mmol)和磷酸鉀(1.74g，8.18mmol)的混合物中加入外消旋反式-1，2-二氨基環(huán)己烷(0.046mL，0.38mmol)、3-溴吡啶(0.376mL，3.9mmol)，再加入無(wú)水二烷(5mL)。將生成的混懸液在油浴中于110℃加熱38小時(shí)，同時(shí)用磁性攪拌器攪拌。再加入碘化銅(65mg，0.341mmol)，并將生成的混合物在油浴中于110℃加熱57小時(shí)，得到棕色淤泥狀混合物。通過(guò)短硅膠塞過(guò)濾，用乙酸乙酯充分洗滌濾餅，濾液蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，為深棕色油。將殘余物經(jīng)快速色譜法在10克硅膠柱上純化，用庚烷∶乙酸乙酯∶二氯甲烷(3∶1∶1，增至32∶13∶5和24∶16∶10)洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和蒸發(fā)，得到818mg1-吡啶-3-基-7-氮雜吲哚，為淺棕色油(108％產(chǎn)率)。
MSm/e 196(M+H).1H NMR(300MHz，CDCl3)9.01(1H，br.s)，8.60(1H，br.s)，8.39(1H，dd)，8.30(1H，d)，8.00(1H，dd)，7.55(1H，d)，7.49(1H，dd)，7.18(1H，dd)，6.70(1H，d).
步驟23，3-二溴-1-吡啶-3-基-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮在N2氣氛中，歷經(jīng)2.75hr用過(guò)溴溴化吡啶(4.36g，13.6mmol)分批處理1-吡啶-3-基-7-氮雜吲哚(粗制，800mg，4.10mmol)的叔丁醇(40mL)溶液，并偶爾在電熱板上輕微加熱以避免反應(yīng)混合物凝固。在添加過(guò)程的某個(gè)階段，該混合物粉碎，得到濃橙色混懸液。攪拌該反應(yīng)物3小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。分出乙酸乙酯層，用2份水和1份飽和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并蒸發(fā)，得到松脆棕色固體。將粗產(chǎn)物與乙醚一起研磨，分離生成的固體，真空干燥，得到2.12g粗制3，3-二溴-1-吡啶-3-基-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(140％產(chǎn)率)。
MSm/e 368/370/372(M+H).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)9.03(1H，br.s)，8.81(1H，m)，8.40(1H，m)，8.31(1H，d)，8.24(1H，d)，7.89(1H，dd)，7.41(1H，dd).
步驟31-吡啶-3-基-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮將3，3-二溴-1-吡啶-3-基-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(粗制，2.12g)和10％(重量)披鈀炭(750mg)懸浮在無(wú)水乙醇(85mL)中。將此混合物在常壓的氫氣氣氛中攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過(guò)hiflo墊過(guò)濾，用大量的沸騰乙醇充分洗滌濾餅。濃縮濾液，得到粗制1-吡啶-3-基-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮，為粘性棕色固體。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，并用8份二氯甲烷萃取該混合物。將所合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到棕色殘余物。將粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法在5克硅膠柱上純化，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和蒸發(fā)，得到380mg1-吡啶-3-基-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(47％產(chǎn)率，以3-溴吡啶計(jì)算)。
MSm/e 212(M+h).1H NMR(300MHz，CDCl3)8.90(1H，d)，8.62(1H，dd)，8.19(1H，d)，7.96(1H，dt)，7.61(1H，d)，7.47(1H，dd)，7.08(1H，dd)，3.78(2H，s).
步驟42-氯-1-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛將用冰-丙酮冷卻的無(wú)水二甲基甲酰胺(0.71mL，9.2mmol)和無(wú)水二氯甲烷(2mL)的溶液在N2氣氛中用磷酰氯(0.93mL，10mmol)以點(diǎn)滴方式處理。將生成的淡黃色混合物繼續(xù)攪拌40min，得到渾濁混合物。將1-吡啶-3-基-1，3-二氫-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(370mg，1.75mmol)和吡啶(0.30mL，3.7mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液歷經(jīng)20min分批加入，形成紅色混合物。使反應(yīng)物歷經(jīng)1hr緩慢溫?zé)嶂潦覝?，并于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。將該紅色反應(yīng)混合物濃縮，用磷酰氯(10mL)處理殘余物并將該混合物在油浴中于110℃加熱3小時(shí)。濃縮該紅色混合物后，用冰水和飽和碳酸氫鈉水溶液處理殘余物直至停止冒泡。用5份二氯甲烷萃取該混合物，將所合并的萃取液用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到棕色固體。將殘余物經(jīng)快速色譜法在10克硅膠柱上純化，用二氯甲烷洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并，蒸發(fā)溶劑，將殘余物經(jīng)快速色譜法在10克硅膠柱上純化，用二氯甲烷洗脫。在與庚烷一起研磨后，得到36mg 2-氯-1-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛，為松散乳色粉末。經(jīng)快速色譜法在5克硅膠柱上純化庚烷上清液，用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)增至乙酸乙酯洗脫，又獲得11mg產(chǎn)物?？偖a(chǎn)量，47mg，10％產(chǎn)率。MSm/e 258/260(M+H)。
實(shí)施例11-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛 將2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(130mg，0.51mmol)和硫嗎啉(105mg，1.02mmol)在二烷(6mL)中的溶液回流10小時(shí)。除去溶劑并經(jīng)色譜法純化殘余物，用二氯甲烷洗脫，得到1-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛(135mg，82％產(chǎn)率)，為黃色固體。
NMR(CDCl3)8.30(1H，d)，7.5-7.70(3H，m)，7.40(2H，d)，7.28(1H，t)，7.19(1H，t)，6.98(1H，d)，3.55(4H，t)，2.46(4H，t).
實(shí)施例22-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-2-酮 將2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(2.55g，19.6mmol)、4-(2-羥基乙基)-哌嗪(1.00g，3.92mmol)在二烷(13mL)中回流加熱過(guò)夜。將冷卻后的反應(yīng)物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至半固體，再與乙醚一起研磨，得到2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，為淺棕色固體。MS 350(M+H)。
實(shí)施例3
2-(哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛 將2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(2.0g，7.83mmol)、哌嗪(6.73g，78.3mmol)和二烷(25mL)的混合物回流加熱過(guò)夜。冷卻至室溫后加入水(100mL)，于1hr后過(guò)濾收集固體，用水洗滌并經(jīng)快速色譜法純化，用氯仿-5％甲醇洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到2-(哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(0.87g，36％)，為米黃色固體。經(jīng)快速色譜法純化樣品(熔點(diǎn)175℃)用二氯甲烷-5％甲醇洗脫。
NMR(CDCl3)10.29(1H，s)，8.27(1H，d)，7.60(2H，m)，7.51(1H，t)，7.40(2H，d)，7.23(1H，m)，7.15(1H，t)，6.98(1H，d)，3.27(4H，m)，2.78(4H，m).
實(shí)施例45-甲基-1-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛 如實(shí)施例2所述，使2-氟-5-甲基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，得到5-甲基-1-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，為淺黃色固體(63％產(chǎn)率)。
實(shí)施例52-(2-二甲基氨基乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛
如實(shí)施例2所述，使2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛與N，N-二甲基乙二胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為米黃色固體(42％產(chǎn)率)。
NMR(CDCl3)10.0(1H，s)，7.73(1H，br s)，7.59(4H，m)，7.42(2H，m)，7.18(1H，t)，7.0(1H，t)，6.77(1H，d)，2.98(2H，br)，2.38(2H，br t)，2.12(6H，s).
實(shí)施例62-(哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛 如實(shí)施例2所述，使2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛與哌啶反應(yīng)，經(jīng)快速色譜法后，得到標(biāo)題化合物(50％產(chǎn)率)。
NMR(CDCl3)10.23(1H，s)，8.29(1H，d)，7.59(2H，m)，7.50(1H，m)，7.40(2H，d)，7.22(1H，m)，7.11(1H，t)，6.98(1H，d)，3.25(4H，m)，1.53(2H，m)，1.42(4H，m).
實(shí)施例72-(氮雜環(huán)庚-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛 如實(shí)施例2所述，使2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛與氮雜環(huán)庚烷反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(42％產(chǎn)率)。
NMR(CDCl3)10.25(1H，s)，8.23(1H，d)，7.58(2H，m)，7.51(1H，m)，7.39(2H，d)，7.25(1H，m)，7.15(1H，t)，6.98(1H，d)，3.50(4H，m)，2.55(4H，m)，2.33(3H，s)，1.78(2H，m).
實(shí)施例82-[(甲基哌啶-4-基)氨基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛 如實(shí)施例2所述，使2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛與4-甲基氨基-哌啶-1-甲酸叔丁酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(18％產(chǎn)率)。LC-RT 2.20min.；MS 334(M+H)。
實(shí)施例92-(哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛 如實(shí)施例2所述，使2-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(1.0g，5.5mmol)與哌嗪反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(24％)，為橙棕色固體。MS 244(M+H)。
實(shí)施例102-(哌嗪-1-基)-1-芐基-1H-吲哚-3-甲醛 如實(shí)施例2所述，使2-氯-1-芐基-1H-吲哚-3-甲醛(1.0g，5.5mmol)與哌嗪反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(64％)，熔點(diǎn)163-165℃，為淺黃色固體。MS 320(M+H)。
實(shí)施例112-(哌嗪-1-基)-1-芳基-1H-吲哚-3-甲醛
依照如下所述步驟分兩步平行合成一系列芳基取代的標(biāo)題化合物。
步驟A2-氯-1-芳基-1H-吲哚-3-甲醛將2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(200mg，1.1mmol)、乙酸銅(400mg，2.2mmol)、4分子篩(587mg)、所需的芳基硼酸(2.2mmol)、二氯甲烷(15mL)、三乙胺(308μL，2.2mmol)以及吡啶(178μL，2.2mmol)置入11支可密封反應(yīng)試管，將該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用乙醚稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)Hifio過(guò)濾并將濾液濃縮。經(jīng)色譜法純化殘余物，用戊烷-10％乙酸乙酯洗脫，得到對(duì)應(yīng)的2-氯-1-芳基-1H-吲哚-3-甲醛。將這11個(gè)實(shí)施例各自生成的產(chǎn)物和產(chǎn)率列入表1。
表1
步驟B2-(哌嗪-1-基)-1-芳基-1H-吲哚-3-甲醛將步驟A所得2-氯-1-芳基-1H-吲哚-3-甲醛、哌嗪(860mg，10mmol)和二烷(10mL)置入11支反應(yīng)試管，將該溶液回流加熱36小時(shí)。冷卻至室溫后加入水，用乙酸乙酯萃取該混合物。用水、鹽水洗滌萃取液，干燥、過(guò)濾并濃縮。經(jīng)快速色譜法純化粗制的2-(哌嗪-1-基)-1-芳基-1H-吲哚-3-甲醛，用二氯甲烷-10％甲醇洗脫。將這11個(gè)實(shí)施例各自生成的產(chǎn)物和產(chǎn)率列入表2。表中的所有最終產(chǎn)物均顯示了特征1H NMR波譜。
表2
實(shí)施例122-(哌嗪-1-基)-1-(噻吩-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛
步驟11-(噻吩-3-基)-1H-吲哚將吲哚(5.64g，48.3mmol)、3-溴噻吩(4.84mL，51.6mmol)、碳酸鉀(7.16g，51.6mmol)、溴化亞銅(298mg，2.1mmol)和N-甲基吡咯烷酮(57mL)的混合物在氮?dú)夥諊杏?80℃攪拌48小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入水(300mL)中，然后用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水、鹽水洗滌，干燥、過(guò)濾并濃縮，得到棕色油，經(jīng)色譜法純化，用庚烷-10％二氯甲烷洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到1-(噻吩-3-基)-1H-吲哚(6.20g，64％產(chǎn)率)，為無(wú)色油。
步驟21-(噻吩-3-基)-1H-吲哚-2-酮將上述1-(噻吩-3-基)-1H-吲哚(6.10g，30.6mmol)、N-氯琥珀酰亞胺(4.30g，32.2mmol)和二氯甲烷(230mL)的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后除去溶劑，將殘余物溶于乙酸(127mL)并加熱至70℃。然后加入85％磷酸并將反應(yīng)混合物在輕微回流條件下加熱24小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物濃縮至約原體積，倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。將所合并的萃取液用水、鹽水洗滌，干燥、過(guò)濾并濃縮。將黑色殘余物經(jīng)色譜法純化，用二氯甲烷與0至5％甲醇洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到1-(噻吩-3-基)-1H-吲哚-2-酮(4.12g，63％產(chǎn)率)，為棕色固體。MS 216(M+H)。
步驟32-氯-1-(噻吩-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛將磷酰氯(1.9mL，20.9mmol)緩慢加入冷卻至0-5℃的二甲基甲酰胺(2mL)和二氯甲烷(2mL)的攪拌溶液中。于5min后，加入上述1-(噻吩-3-基)-1H-吲哚-2-酮(1.0g，2.65mmol)、吡啶(1mL)和二氯甲烷(4mL)的溶液，將該反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取。過(guò)濾除去固體并分離有機(jī)層，干燥、過(guò)濾并濃縮。經(jīng)色譜法純化殘余物，用戊烷-10％乙酸乙酯洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到2-氯-1-(噻吩-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛(694mg，57％)，為淺橙色固體。MS 262(M+H)。
步驟42-(哌嗪-1-基)-1-(噻吩-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例3所述，使如上制備的2-氯-1-(噻吩-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(78％產(chǎn)率)。MS 409(M+H)。
實(shí)施例132-(哌嗪-1-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛 步驟11-(吡啶-3-基)-1H-吲哚在氬氣氛圍中，將溴吡啶(1.7mL，17.6mmol)的甲苯(15mL)溶液加入吲哚(2.0g，17.1mmol)、三(二亞芐基丙酮)鈀(480mg，0.52mmol)、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯(5.52mg，0.76mmol)、叔丁醇鈉和甲苯(25mL)中，將該混合物于100℃攪拌加熱48小時(shí)。冷卻至室溫后，加入乙醚，通過(guò)Hi-Flo墊過(guò)濾反應(yīng)混合物并濃縮。經(jīng)色譜法純化殘余物，用戊烷-25％乙酸乙酯洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚(485mg，15％)，為黃棕色油。
步驟21-(吡啶-3-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮如實(shí)施例12所述，使1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚與N-氯琥珀酰亞胺反應(yīng)，得到1-(吡啶-3-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮(59％產(chǎn)率)，為淺棕色固體。
步驟32-氯-1-(吡啶-3-基)-1，3-二氫吲哚-3-甲醛將磷酰氯(500μL，5.39mmol)于0-5℃緩慢加入攪拌中的二甲基甲酰胺(516μL)的二氯甲烷(516μL)溶液中。于15min后，加入1-(吡啶-3-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮(250mg，1.2mmol)和吡啶(258μL)的二氯甲烷(2mL)溶液。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?4小時(shí)。用水稀釋該反應(yīng)物，用氫氧化銨調(diào)至堿性，用二氯甲烷萃取并濃縮萃取液。將殘余物用磷酰氯(5mL)處理并回流加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后除去過(guò)量磷酰氯，將殘余物用冰/水處理，用氫氧化銨調(diào)至堿性并用二氯甲烷萃取。將所合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥、過(guò)濾并濃縮。經(jīng)色譜法純化殘余物，用戊烷-30％乙酸乙酯洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到2-氯-1-(吡啶-3-基)-1，3-二氫吲哚-3-甲醛(42mg，14％產(chǎn)率)，為黃色固體。MS 257(M+H)。
步驟42-(哌嗪-1-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例2所述，使2-氯-1-(吡啶-3-基)-1，3-二氫吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，經(jīng)快速色譜法純化后，得到標(biāo)題化合物(23％產(chǎn)率)。
實(shí)施例141-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛 步驟1(1-羥吡啶-3-基)乙腈標(biāo)題化合物按照[S.Okuda等人，J.Am.Chem.Soc.，81，740，(1959)]中概述的方法制備。將過(guò)乙酸(38％，40mL，0.2mol)加入攪拌中的3-吡啶基乙腈(15.0g，127mmol)的乙酸(75mL)溶液中，將反應(yīng)物于95℃加熱24小時(shí)，再于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。加入水并除去溶劑。再加入水(100mL)并再次除去。用甲苯和乙醚重復(fù)此過(guò)程，得到(1-羥吡啶-3-基)乙腈，為乳色固體。
步驟2(2-氯吡啶-3-基)乙腈將(1-羥吡啶-3-基)乙腈(7.5g，35.9mmol)小心加入劇烈攪拌的磷酰氯(100mL)中。歷經(jīng)1.5hr將該混合物緩慢(以5℃增量)加熱至80℃(注意若加熱太快，將于約70℃發(fā)生劇烈分解)。所有固體皆溶解。將該反應(yīng)物回流加熱3小時(shí)。除去過(guò)量磷酰氯并用冷水小心處理殘余物。加入飽和碳酸氫鈉使混合物呈堿性，然后用乙酸乙酯萃取(3次)。將所合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥、過(guò)濾并濃縮。經(jīng)色譜法純化殘余物，用戊烷與10至100％乙醚洗脫。流出的第二種化合物為所需的(2-氯吡啶-3-基)乙腈(2.35g，42.9％產(chǎn)率)，為淺棕色固體。
步驟3(2-氯吡啶-3-基)乙酸將在濃鹽酸(15mL)中的(2-氯吡啶-3-基)乙腈(1.0g，6.55mmol)于100℃攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫后，用水稀釋反應(yīng)混合物并將該溶液濃縮至干。將殘余物溶于水，用氫氧化銨調(diào)至堿性，用乙酸重新酸化并用乙酸乙酯萃取。將所合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥、過(guò)濾并濃縮，得到(2-氯吡啶-3-基)乙酸(442mg，39％)，為白色固體。
步驟41-苯基-1，3-二氫吡咯并[2，3-h]吡啶-2-酮標(biāo)題化合物按照Ting，P.C.等人，J.Med.Chem.，33，2697(1990)中所述的方法如下合成。將攪拌中的(2-氯吡啶-3-基)乙酸(400mg，2.3mmol)、苯胺(456μL，5.0mmol)、對(duì)甲苯磺酸(10mg)和戊醇(5mL)的混合物回流加熱24小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水(80mL)并用乙酸乙酯-25％二氯甲烷萃取該混合物。分離有機(jī)層、干燥、過(guò)濾并濃縮。經(jīng)色譜法純化殘余物，用二氯甲烷與0至5％甲醇洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到1-苯基-1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(356mg，76％)，為淺棕色固體。MS 211(M+H)。
步驟53-二甲基氨基亞甲基-1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮將磷酰氯(693μL，7.47mmol)緩慢加入攪拌中的冷卻至0-5℃的二甲基甲酰胺(714μL)和二氯甲烷(714μL)的溶液中。于10min后，將上述1-苯基-1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(350mg，1.66mmol)、吡啶(357μL)和二氯甲烷(1.43mL)的溶液加入，于室溫?cái)嚢柙摲磻?yīng)物24小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，用氫氧化銨將pH值調(diào)至8，并用二氯甲烷萃取(2次)。將所合并的萃取液干燥、過(guò)濾并濃縮。經(jīng)色譜法純化殘余物，用二氯甲烷-2％甲醇洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到3-二甲基氨基亞甲基-1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(211mg，47.9％產(chǎn)率)。
步驟62-氯-1-苯基-1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛用磷酰氯(10mL)處理3-二甲基氨基亞甲基-1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(210mg，0.79mmol)，并于回流溫度下攪拌2小時(shí)。除去過(guò)量磷酰氯，用冰/水處理殘余物并用乙酸乙酯萃取。將所合并的萃取液用水、鹽水洗滌，干燥、過(guò)濾并濃縮，得到2-氯-1-苯基-1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(231mg)。MS 257(M+H)。
步驟71-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛如實(shí)施例2所述，使2-氯-1-苯基-1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，得到1-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(63％產(chǎn)率)。
實(shí)施例151-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲醛 步驟14-氯-3-硝基吡啶將4-羥基-3-硝基吡啶(10.0g，71.4mmol)于55-60℃分批加入機(jī)械攪拌中的五氯化磷(16.32g，78.6mmol)和磷酰氯(16.2mL)的混合物中。添加完畢后，將溫度升至130-140℃并維持4小時(shí)。冷卻至室溫后，除去磷酰氯并小心用冰/水處理殘余物，用碳酸鈉調(diào)至堿性并用乙醚萃取。將所合并的萃取液干燥、過(guò)濾并濃縮，得到4-氯-3-硝基吡啶(5.1g，45％產(chǎn)率)，為淺黃色固體。
步驟22-(3-硝基吡啶-4-基)丙二酸二芐酯標(biāo)題化合物按照Daisley，R.W.；Hanbali，J.R.Svnth.Commun.，763，(1981)中所述步驟如下制備。將丙二酸二芐酯(3.47mL，13.9mmol)滴加至攪拌中的60％氫化鈉(556g，13.9mmol)的油分散體與甲苯(20mL)的混合物中。于1hr后，用4-氯-3-硝基吡啶(2.0g，12.6mmol)的甲苯(10mL)溶液處理該混合物，然后回流加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)物濃縮，用1M鹽酸水溶液(6mL)處理殘余物并用乙酸乙酯萃取。將所合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥、過(guò)濾并濃縮。經(jīng)色譜法純化殘余物，用戊烷-20％乙酸乙酯洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到2-(3-硝基吡啶-4-基)丙二酸二芐酯(1.72g，33.6％產(chǎn)率)，為黃色油。
步驟3(3-硝基吡啶-4-基)乙酸芐酯標(biāo)題化合物按照WO，00 55159中所述步驟如下制備。將2-(3-硝基吡啶-4-基)丙二酸二芐酯(1.58g，5.6mmol)、氯化鋰(250mg，10.6mmol)、二甲基亞砜(35mL)和水(95mL)的溶液回流加熱8小時(shí)。冷卻至室溫后，用水稀釋該反應(yīng)物并用乙酸乙酯萃取。將所合并的萃取液用水、鹽水萃取，干燥、過(guò)濾并濃縮，得到(3-硝基吡啶-4-基)乙酸芐酯(1.13g，99％產(chǎn)率)，為黃橙色油。將此產(chǎn)物經(jīng)色譜法純化，用戊烷與20至30％乙酸乙酯洗脫，得到粉紅色油狀的產(chǎn)物。MS 273(M+H)。
步驟4(3-氨基吡啶-4-基)乙酸芐酯標(biāo)題化合物按照WO，00 55159中所述步驟如下制備。將(3-硝基吡啶-4-基)乙酸芐酯(1.10g，5.23mmol)、10％披鈀炭(200mg)和變性酒精(100mL)的混合物在氫氣氛圍中攪拌6小時(shí)。通過(guò)Hi-Flo墊過(guò)濾除去催化劑并濃縮濾液，得到(3-氨基吡啶-4-基)乙酸芐酯(0.92g，98％產(chǎn)率)，為黃棕色油。MS 181(M+H)。
步驟51，3-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮鹽酸鹽標(biāo)題化合物按照WO，00 55159中所述步驟如下制備。將(3-硝基吡啶-4-基)乙酸芐酯(0.92g，5.1mmol)、乙醚(45mL)和10％鹽酸水溶液(2.5mL)的混合物劇烈攪拌18小時(shí)。分離有機(jī)層并用水(15mL)洗滌。將所合并的水層和洗滌液濃縮，得到1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽(又稱(chēng)為6-氮雜-1，3-二氫吲哚-2-酮)(790mg，91％產(chǎn)率)，為淺黃色固體。MS 135(M+H)。
步驟63-二甲基氨基亞甲基-1，3-二氫吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮將磷酰氯(1.93mL，3.17mmol)緩慢加入攪拌中的冷卻至0-5℃的二甲基甲酰胺(1.99mL)和二氯甲烷(3mL)的溶液中。于10min后，歷經(jīng)5min將上述1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮鹽酸鹽(6-氮雜-1，3-二氫吲哚-2-酮)(790mg，4.63mmol)、吡啶(1.5mL)和二氯甲烷(5mL)的溶液加入，并將反應(yīng)物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。除去溶劑，得到粗制3-二甲基氨基亞甲基-1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮。
步驟72-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲醛用磷酰氯(10mL)處理上述粗制3-二甲基氨基亞甲基-1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮，并于回流溫度下攪拌3小時(shí)。除去過(guò)量磷酰氯并用冰/水處理殘余物，用氫氧化銨調(diào)至堿性并用二氯甲烷萃取。濃縮水層，將殘余物溶于少量水中，用氯化鈉飽和并用乙酸乙酯連續(xù)萃取過(guò)夜。將有機(jī)萃取液濃縮，經(jīng)色譜法純化殘余物，用二氯甲烷-5％甲醇洗脫，得到2-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(75mg，9％產(chǎn)率)，為淺黃色固體。LC-MS1.02min；181(M+H)。
步驟82-氯-1-苯基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲醛將2-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(70mg，0.39mmol)、乙酸銅(140mg，0.77mmol)、苯基硼酸(93mg，0.76mmol)，4分子篩(200mg)、三乙胺(106μL)、吡啶(61μL)和二氯甲烷(5.5mL)的混合物于室溫劇烈攪拌48小時(shí)。通過(guò)Hi-Flo墊過(guò)濾除去固體并濃縮濾液。經(jīng)色譜法純化殘余物，用二氯甲烷-2％甲醇洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到2-氯-1-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(25mg，25％產(chǎn)率)，為淺黃色油。
步驟91-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲醛如實(shí)施例2所述，使2-氯-1-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，為淺棕色油(29.4％產(chǎn)率)。LC-MS 0.4min；307(M+H)。
實(shí)施例162-(哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺 步驟12-氯-1-苯基-1H-吲哚-2-甲酸于25℃，歷經(jīng)30min將亞氯酸鈉(7.8g，86mmol)和水合磷酸二氫鈉(7.8g，56mmol)的水(40mL)溶液滴加至劇烈攪拌中的2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(4.0g，15.6mmol)、2M 2-甲基-2-丁烯(74mL，148mmol)在二烷(58mL)中的溶液中。于2.5hr后，再加入亞氯酸鈉(1.92g，21.2mmol)和水合磷酸二氫鈉(1.92g)。再過(guò)2.5hr后，又加入亞氯酸鈉(0.96g，10.6mmol)和水合磷酸二氫鈉(0.96g)。在反應(yīng)總共6.5小時(shí)后，加入乙酸乙酯(100mL)并繼續(xù)攪拌45min。分出水層并用乙酸乙酯萃取(2×60mL)。將所合并的乙酸乙酯層和萃取液濃縮至約80mL，然后用1％氫氧化鈉水溶液萃取(3×150mL)。將所合并的水萃取液用濃鹽酸調(diào)至酸性。過(guò)濾收集生成的固體，用水洗滌并從2-丙醇中結(jié)晶，得到2-氯-1-苯基-1H-吲哚-2-甲酸(3.28g，77.5％產(chǎn)率)，為淺黃色固體。
NMR(CDCl3)8.30(1H，d)，7.60(3H，m)，7.41(2H，d)，7.38(1H，t)，7.23(1H，m)，7.10(1H，d).
步驟22-氯-1-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺標(biāo)題化合物按照J(rèn).Heterocyclic Chem.25，1519，(1988)中所述方法如下制備。將2-氯-1-苯基-1H-吲哚-2-甲酸(500mg，1.85mmol)的亞硫酰氯(3.6mL)溶液回流6小時(shí)。除去未反應(yīng)的亞硫酰氯，用濃氫氧化銨處理殘余物，并于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。過(guò)濾收集固體并從乙醇中結(jié)晶，得到2-氯-1-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺(300mg，60％產(chǎn)率)。
NMR(CDCl3)8.39(1H，d)，7.6(3H，m)，7.40(2H，d)，7.35-7.10(2H，m)，7.05(1H，d)，6.43(1H，br s)，5.62(1H，br s).
步驟32-(哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺如實(shí)施例2所述，使2-氯-1-苯基-1H-吲哚-2-甲酰胺與哌嗪反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(59％產(chǎn)率)，為白色固體。
NMR(CDCl3)8.39(1H，d)，7.95(1H，br s)，7.59(3H，m)，7.4(2H，m)，7.22(1H，m)，7.11(1H，t)，6.8(1H，d)，5.45(1H，br s)，3.01(4H，m)，2.83(4H，m).
實(shí)施例172-(哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯 步驟12-氯-1-苯基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯
將2-氯-1-苯基-1H-吲哚-2-甲酸(500mg，1.85mmol)的亞硫酰氯(3.6mL)溶液回流6小時(shí)。除去未反應(yīng)的亞硫酰氯，用甲醇(15mL)處理殘余物，并于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。除去甲醇并將殘余物溶于二氯甲烷，用水洗滌，干燥、過(guò)濾并濃縮，得到2-氯-1-苯基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯(450mg，85％產(chǎn)率)，為琥珀色油。
NMR(CDCl3)8.20(1H，d)，7.60(3H，m)，7.40(2H，d)，7.31(1H，t)，7.21(1H，m)，7.02(1H，d)，4.0(3H，s).
步驟22-(哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯如實(shí)施例2所述，使2-氯-1-苯基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯與哌嗪反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(69％產(chǎn)率)，為乳色固體。
NMR(CDCl3)8.08(1H，d)，7.58(2H，m)，7.50(1H，m)，7.36(2H，d)，7.22(1H，t)，7.11(1H，t)，6.99(1H，d)，3.98(3H，s)，3.14(4H，m)，2.70(4H，m).
實(shí)施例182-(4-環(huán)氧乙烷基甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛 將攪拌中的1-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛(438mg，1.37mmol)、表溴醇(188mg，1.37mmol)、碳酸鉀(758mg，5.49mmol)和乙腈(20mL)的混合物回流加熱2.5小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻并過(guò)濾除去固體。濃縮濾液并經(jīng)色譜法純化殘余物，用二氯甲烷與1-5％甲醇洗脫。將含有所需產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到2-(4-環(huán)氧乙烷基甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(41％產(chǎn)率)，為黃色固體。LC/MSMS 376(M+H)；RT 2.65min；NMR(CDCl3)10.28(1H，s)，8.26(1H，d)，7.43-7.65(3H，m)，7.17-7.42(3H，m)，7.13(1H，t)，6.96(1H，d)，3.49(4H，m)，3.03(1H，m)，2.56-2.86(4H，m)，2.30-2.50(2H，m)，1.74(2H，m)，1.56(2H，s).
實(shí)施例19{2-[4-(3-甲?；?1-苯基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯 如實(shí)施例1所述，使2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛與2-(哌嗪-1-基-乙基)氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(35％產(chǎn)率)，為黃色固體。LC/MS449(M+H)；RT 2.77 min；NMR(CDCl3)10.28(1H，s)，8.26(1H，d)，7.48-7.65(3H，m)，7.38(2H，d)，7.22-7.26(1H，m)，7.14(1H，t)，6.96(1H，d)，3.15-3.50(8H，m)，2.30-2.50(4H，m)，1.45(9H，s).
實(shí)施例204-(3-甲酰基-1-苯基-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-2-甲酸甲酯 如實(shí)施例1所述，使2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪-2-甲酸甲酯反應(yīng)，得到4-(3-甲?；?1-苯基-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-2-甲酸甲酯(9％產(chǎn)率)，為黃色固體。
LC/MSMS 364(M+H)；RT 2.54 min；NMR(CDCl3)10.29(1H，s)，8.26(1H，d)，7.07-7.65(m，buried)，6.98(1H，d)，3.60-4.10(4H，m)，2.60-3.55(6H，m).
實(shí)施例212-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛
將5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(275mg，0.66mmol)和三氟乙酸(2mL)在二氯甲烷(1mL)中的溶液于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物溶于二氯甲烷(10mL)，用5％碳酸鈉水溶液、水、鹽水洗滌，干燥、過(guò)濾并濃縮，得到2-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(180mg，87％產(chǎn)率)，為白色固體。
MS319(M+H)；NMR(CDCl3)10.30(1H，s)，8.28(1H，d)，7.45-7.63(3H，m)，7.40(2H，d)，7.23(1H，d)，7.14(1H，t)，6.96(1H，d)，3.20-3.37(4H，m)，2.70-2.80(4H，m).
實(shí)施例222-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛 步驟14-(3-甲?；?1-苯基-1H-吲哚-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯如實(shí)施例1所述，使2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛與[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯反應(yīng)，得到4-(3-甲?；?1-苯基-1H-吲哚-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(87％產(chǎn)率)，為黃色固體。
LC/MS MS 420(M+H)；RT 3.55 min；NMR(CDCl3)10.25(1H，s)，8.27(1H，d)，7.46-7.66(3H，m)，7.37(2H，d)，7.22-7.30(1H，t)，7.16(1H，T)，6.96(1H，d)，3.25-3.45(8H，m)，1.56(2H，m)，1.44(9H，s).
步驟22-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛將4-(3-甲酰基-1-苯基-1H-吲哚-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.06g，2.53mmol)和三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷(4mL)中的溶液于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將溶劑蒸發(fā)并將殘余物溶于二氯甲烷(10mL)，用5％碳酸鈉水溶液、水、鹽水洗滌，干燥、過(guò)濾并濃縮。經(jīng)色譜法純化殘余物，用二氯甲烷與5至10％甲醇洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到2-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(86％產(chǎn)率)，為白色固體。
LC/MSMS 320(M+H)；2.5min；NMR(CDCl3)10.30(1H，s)，8.25(1H，d)，7.03-7.70(7H，m)，6.97(1H，d)，3.20-3.46(4H，m)，2.84(4H，m)1.62(2H，m).
實(shí)施例232-(4-甲?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛 如實(shí)施例1所述，使2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛與[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲醛反應(yīng)，得到2-(4-甲?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(97％產(chǎn)率)，為黃色固體。
LC/MSMS 348(M+H)；RT2.77min；(CDCl3)10.26(1H，d)，8.22(1H，d)，8.00(0.5H，s)，7.86(0.5H，s)，7.47-7.69(3H，m)，7.23-7.38(3H，m)，7.17(1H，t)，6.97(1H，d)，3.25-3.70(8H，m)，1.50-1.73(2H，m).
實(shí)施例242-[4-(2-羥基乙基)二氮雜環(huán)庚-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛 如實(shí)施例1所述，使2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛溶液與2-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-乙醇反應(yīng)，得到2-[4-(2-羥基乙基)二氮雜環(huán)庚-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(20％產(chǎn)率)，為白色固體。
LC/MS346(M+H)；RT 2.77min；NMR(CDCl3)7.66(1H，d)，7.38-7.60(5H，m)，7.00-7.18(3H，m)，6.36(1H，s)，3.96(2H，s)，3.84(2H，m)，3.61(2H，m)，3.10(2H，m)，2.60(2H，m)，1.56-2.20(4H，m).
實(shí)施例252-(4-環(huán)氧乙烷基甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛 將2-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(438mg，1.37mmol)、表溴醇(188mg，1.37mmol)和碳酸鉀(758mg，5.49mmol)在乙腈(20mL)中的溶液回流2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，除去溶劑并經(jīng)色譜法純化殘余物，用二氯甲烷與1至5％甲醇洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到2-(4-環(huán)氧乙烷基甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(41％產(chǎn)率)，為黃色固體。
LC/MS376(M+H)，RT 2.65 min；NMR(CDCl3)10.28(1H，s)，8.26(1H，d)，7.43-7.65(3H，m)，7.17-7.42(3H，m)，7.13(1H，t)，6.96(1H，d)，3.49(4H，m)，3.03(1H，m)，2.56-2.86(4H，m)，2.30-2.50(2H，m)，1.74(2H，m)，1.56(2H，s).
實(shí)施例262-(5-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛 如實(shí)施例1所述，使2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛與[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-5-酮反應(yīng)，得到2-(5-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(35％產(chǎn)率)，為黃色固體。
LC/MSMS 334(M+H)；RT 2.64min；NMR(CDCl3)10.26(1H，d)，8.21(1H，d)，7.52-7.69(3H，m)，7.37(2H，m)，7.28(1H，t)，7.17(1H，t)，6.98(1H，d)，3.41(4H，m)，3.20(2H，m)，2.45(2H，m).
實(shí)施例272-咪唑-1-基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛 如實(shí)施例1所述，使2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛與咪唑反應(yīng)，得到2-咪唑-1-基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(12％產(chǎn)率)，為白色固體。
LC/MS288(M+H)；RT 2.55min；NMR(CDCl3)9.94(1H，s)，8.45(1H，d)，7.63(1H，s)，7.35-7.54(6H，m)，7.17-7.29(2H，m)，7.12(1H，s)，7.03(1H，s).
實(shí)施例281-苯基-2-[1，4，7]三氮雜環(huán)辛-1-基-1H-吲哚-3-甲醛 如實(shí)施例1所述，使2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛與[1，4，7]三氮雜環(huán)辛烷反應(yīng)，得到1-苯基-2-[1，4，7]三氮雜環(huán)辛-1-基-1H-吲哚-3-甲醛(37％產(chǎn)率)，為黃色固體。
LC/MS321(M+H-H2O)；RT 2.96min；NMR(CDCl3)7.37(1H，d)，7.18-7.30(3H，m)，7.13(1H，t)，6.97(2H，d)，6.90(1H，t)，6.79(1H，t)，2.76-3.10(12H，m).
實(shí)施例291-(4-叔丁基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛
步驟11-(4-叔丁基-苯基)-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛將2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(2.2g，12.25mmol)、4-叔丁基苯基硼酸(4.36g，24.49mmol)、乙酸酮(4.45g，24.50mmol)、4分子篩(2.5g)、吡啶(3.0mL)和二氯甲烷(40mL)的混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。用二氯甲烷(100mL)稀釋該反應(yīng)混合物，用水(50mL)、3N鹽酸水溶液(10mL)洗滌，過(guò)濾除去沉淀，再次用水(50mL)、碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌二氯甲烷層，干燥并過(guò)濾。濃縮濾液，得到固體。將該粗產(chǎn)物從二氯甲烷-甲醇中結(jié)晶，得到1-(4-叔丁基苯基)-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(3.09g，81％產(chǎn)率)，為黃色固體。TLC(硅膠，20％乙酸乙酯/庚烷)Rf＝0.50；ESI/MS 312(M+H)，RT 4.32min；NMR10.12(1H，s)；8.20(1H，d，J＝6Hz)；7.71(2H，d)；7.53(2H，d)；7.38(2H，m)；7.11(1H，d)；1.38(9H，s).
步驟21-(4-叔丁基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛將1-(4-叔丁基苯基)-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(2.95g，9.46mmol)、哌嗪(10.60g，123mmol)在二烷(50mL)中的混合物于110℃加熱過(guò)夜。加入水并用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物。將所合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，干燥并濃縮。經(jīng)色譜法純化該粗產(chǎn)物，用二氯甲烷-5％甲醇洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到1-(4-叔丁基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛(2.4g，70％產(chǎn)率)，為淺乳色固體。TLC(硅膠，二氯甲烷-10％甲醇)Rf＝0.27；ESI/MS 362(M+H)，RT 3.27min；NMR 10.14(1H，s)；8.12(1H，d，J＝3Hz)；8.09(2H，d)；7.68(2H，d)；7.47(2H，m)；6.91(1H，d，J＝6Hz)；3.20(4H，m)；2.53(4H，m)；2.25(1H，br s)；1.36(9H，s).
實(shí)施例301-(4-叔丁基苯基)-2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1H-吲哚-3-甲醛
將1-[(4-叔丁基苯基)-2-哌嗪-1-基]-1H-吲哚-3-甲醛(1.3g，3.60mmol)、2-溴乙醇(600mg，4.80mmol)、碳酸鉀(2.0g，14.50mmol)和乙腈(30mL)的混合物回流60小時(shí)。再加入2-溴乙醇(0.5mL)并繼續(xù)回流25小時(shí)。將冷卻后的反應(yīng)混合物溶于水并用乙酸乙酯萃取(3次)。將所合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，干燥和濃縮。經(jīng)色譜法純化殘余物，用乙酸乙酯與5％至10％甲醇洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到1-(4-叔丁基苯基)-2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1H-吲哚-3-甲醛(1.2g，82％產(chǎn)率)，為淺黃色固體。TLC(硅膠，二氯甲烷-10％甲醇)Rf＝0.23；ESI/MS 406(M+H)，RT＝3.22min；1H NMR 10.13(1H，s)；8.11(1H，d，J＝6Hz)；7.66(2H，d，J＝9Hz)；7.44(2H，d，J＝6Hz)；7.19(2H，m)；6.91(1H，d，6Hz)；4.39(1H，t)；3.47(2H，q)；3.26(4H，br t)；2.34(6H，br m)；1.36(9H，s).13C NMR 183.17；156.49；151.24；135.68；134.03；127.34；126.58；125.16；122.56；119.97；109.63；105.70；60.18；58.35；52.75；51.50；34.56；31.08.
實(shí)施例31磷酸2-{4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲?；?1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基}-乙基酯二乙基酯鹽酸鹽
步驟1磷酸2-{4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲?；?1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基}-乙基酯二乙基酯將氯代磷酸二乙酯(0.22mL，1.52mmol)加入1-(4-叔丁基苯基)-2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1H-吲哚-3-甲醛(510mg，1.26mmol)和三乙胺(0.35mL，2.49mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液中。將生成的橙色溶液于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。加入水并用乙酸乙酯萃取該混合物。將所合并的乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌，干燥和濃縮，得到油狀產(chǎn)物，經(jīng)色譜法純化，用乙酸乙酯和乙酸乙酯-5％甲醇洗脫，得到磷酸2-{4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲?；?1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基}-乙基酯二乙基酯(280mg，68％產(chǎn)率)，為白色粉末。
ESI/MS 542(M+H)Rt＝3.52min；1H NMR 10.13(1H，s)；8.11(1H，d，J＝6Hz)；7.66(2H，d，J＝6Hz)；7.46(2H，d，J＝9Hz)；7.19(2H，m)；6.92(1H，d，9Hz)；4.04(6H，m)；3.33(2H，br s)；3.26(4H，br s)；2.49(4H，br s)；1.36(9H，s)；1.30(6H，t).
步驟2磷酸2-{4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基}-乙基酯二乙基酯鹽酸鹽將磷酸2-{4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲?；?1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基}-乙基酯二乙基酯(90mg，0.166mmol)溶于甲醇并用1M含醚鹽酸處理。將溶劑除去一半并與乙醚一起研磨，得到磷酸2-{4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲?；?1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基}-乙基酯二乙基酯鹽酸鹽(85mg，89％產(chǎn)率)，為固體。
ESI/MS 542(M+H)，RT＝3.52min；1H NMR 10.06(1H，s)；8.11(1H，d，J＝6Hz)；7.69(2H，d，J＝9Hz)；7.51(2H，d，J＝6Hz)；7.24(2H，m)；6.96(1H，d，J＝6Hz)；4.33(2H，br s)；4.10(4H，q)；3.68(2H，br s)；3.39(6H，br s)；3.03(2H，br s)；1.37(9H，s)；1.27(6H，t)；13C NMR 229.09；209.60；197.36；184.62；183.17；154.06；151.49；135.32；133.45；127.20；126.81；124.98；122.94；119.71；113.77；109.99；109.53；106.00；63.72；63.65；51.36；48.00；34.59；31.06；15.97；15.88.
實(shí)施例321-(4-叔丁基苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛
如實(shí)施例29的步驟2所述，使1-(4-叔丁基苯基)-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與1-甲基哌嗪反應(yīng)，得到1-(4-叔丁基苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛為淺棕色固體。TLC(硅膠，乙酸乙酯-16.5％甲醇-0.8％ 7N 甲醇銨)；Rf＝0.23；ESI/MS 376(M+H)，RT＝3.4min；NMR 10.14(1H，s)；8.12(1H，d，J＝9Hz)；7.67(2H，d)；7.45(2H，d)；7.19(2H，m)；6.92(1H，d，J＝6Hz)；3.26(4H，m)；2.18(7H，m)；1.37(9H，s).
實(shí)施例331-(4-叔丁基苯基)-2-哌啶-1-基-1H-吲哚-3-甲醛 如實(shí)施例29的步驟2所述，使1-(4-叔丁基苯基)-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與哌啶反應(yīng)，得到1-(4-叔丁基苯基)-2-哌啶-1-基-1H-吲哚-3-甲醛(87％產(chǎn)率)，為灰白色固體。TLC(硅膠，庚烷-30％ 乙酸乙酯)；Rf＝0.23；ESI/MS 361(M+H)；RT＝4.48min；NMR 10.14(1H，s)；8.11(1H，d，J＝6Hz)；7.66(2H，d)；7.46(2H，d)；7.16(2H，m)；6.91(1H，d，J＝9Hz)；3.27(4H，m)；1.46(6H，m)；1.36(9H，s).
實(shí)施例341-(4-叔丁基苯基)-2-[(2-二甲基氨基乙基)-甲基氨基]-1H-吲哚-3-甲醛 如實(shí)施例29的步驟2所述，使1-(4-叔丁基苯基)-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與N，N，N’-三甲基乙二胺反應(yīng)，得到1-(4-叔丁基苯基)-2-[(2-二甲基氨基乙基)-甲基氨基]-1H-吲哚-3-甲醛(42％產(chǎn)率)，為淺褐色固體。TLC(硅膠，7NNH3的甲醇/MeOH/乙酸乙酯(0.1∶2∶10mL)溶液)Rf＝0.29。ESI/MS 378(M+H)；RT＝3.43min.NMR10.18(1H，s)；8.10(1H，d，J＝9Hz)；7.66(2H，d)；7.48(2H，d)；7.17(1H，t)；7.08(1H，t)；6.88(1H，d，J＝9Hz)；3.21(2H，t)；3.02(3H，s)；2.18(2H，t)；2.00(6H，t)；1.36(9H，s).
實(shí)施例351-(4-叔丁基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙基氨基)-1H-吲哚-3-甲醛 如實(shí)施例29的步驟2所述，使1-(4-叔丁基苯基)-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與N，N-二甲基乙二胺反應(yīng)，得到1-(4-叔丁基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙基氨基)-1H-吲哚-3-甲醛(26％產(chǎn)率)，為淺褐色固體。
ESI/MS 364(M+H)；RT＝3.39min.NMR 9.94(1H，s)；7.84(1H，br s)；7.67(2H，d)；7.48(2H，d，J＝9Hz)；7.10(1H，t)；6.98(1H，t)；6.66(1H，d，J＝9Hz)；3.05(2H，brs)；2.30(2H，BR t)；2.03(6H，S)；1.36(9H，s).
實(shí)施例364-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲?；?1H-吲哚-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯 如實(shí)施例29的步驟2所述，使1-(4-叔丁基苯基)-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與1-叔丁氧羰基哌嗪反應(yīng)，得到4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70％產(chǎn)率)，為淺黃色固體。TLC(庚烷-30％乙酸乙酯)Rf＝0.19；ESI/MS 462(M+H)；RT＝4.42min.；NMR10.13(1H，s)；8.13(1H，d，J＝9Hz)；7.68(2H，d)；7.49(2H，d)；7.21(2H，m)；6.95(1H，d，J＝9Hz)；3.20(8H，m)；1.37(18H，s).
實(shí)施例375-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲?；?1H-吲哚-2-基]-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯 如實(shí)施例29的步驟2所述，使1-(4-叔丁基苯基)-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與(1S，4S)-2-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷反應(yīng)，得到5-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲?；?1H-吲哚-2-基]-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(66％產(chǎn)率)，為綠色固體。TLC(庚烷-30％乙酸乙酯)Rf＝0.07.ESI/MS 418(M-C(CH3)3)，474(M+H)；RT＝4.16min；NMR 10.02(1H，s)；8.18(1H，d，J＝6Hz)；7.63(4H，br m)；7.13(2H，m)；6.66(1H，d，J＝9Hz)；4.75(1H，br s)；4.30(1H，br s)；3.28(2H，br m)；3.08(2H，brm)；1.99(2H，br s)；1.35(18H，2峰重疊).
實(shí)施例381-(4-叔丁基-苯基)-2-(2-甲基-吖丙啶-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛 在氮?dú)夥諊袑?-(4-叔丁基苯基)-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(100mg，0.321mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.016mmol)、2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP)(20mg，0.032mmol)和叔丁醇鈉(46mg，0.479mmol)加入側(cè)管試管中。在其中加入甲苯(3.0mL)、2-甲基氮丙啶(37mg，0.678mmol)的甲苯(1.0mL)溶液，將生成的混合物于80℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物冷卻，加入水并用乙酸乙酯萃取該混合物。將所合并的乙酸乙酯層用水、鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，過(guò)濾并將溶劑濃縮，得到油狀產(chǎn)物，經(jīng)色譜法純化，用庚烷與5至30％乙酸乙酯洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到1-(4-叔丁基-苯基)-2-(2-甲基-吖丙啶-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛(70mg，66％產(chǎn)率)，為黃色固體。TLC(庚烷-30％乙酸乙酯)Rf＝0.20；ESI/MS 333(M+H)；RT＝4.15min；NMR 10.16(1H，s)；8.08(1H，d，J＝6Hz)；7.70(2H，d，J＝9Hz)；7.49(2H，d，9Hz)；7.21(2H，m)；6.91(1H，d，J＝9Hz)；2.43(2H，m)；2.28(1H，d)；1.38(9H，s)；0.79(3H，d，J＝6Hz).
實(shí)施例391-(4-叔丁基苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽 如實(shí)施例29的步驟2所述，使1-(4-叔丁基苯基)-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與1-(2-氨基乙基)吡咯烷反應(yīng)得到油。將此油溶于少量甲醇并用1M含醚鹽酸處理。除去溶劑并將殘余物與乙醚一起研磨，得到1-(4-叔丁基苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽(20％產(chǎn)率)，為淺米黃色固體。
ESI/MS 390(M+H)；RT＝3.42min.NMR 10.68(1H，s)；7.95(1H，d，J＝9Hz)；7.67(2H，d，J＝9Hz)；7.47(2H，d，J＝9Hz)；7.10(2H，m)；6.63(1H，d，J＝9Hz)；3.54(2H，m)；3.40(2H，m)；3.21(2H，m)；2.83(2H，m)；1.91(4H，m)；1.35(9H，s).
實(shí)施例404-(3-甲酰基-1-苯基-1H-吲哚-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 如實(shí)施例29的步驟2所述，使2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與叔丁基-1-哌嗪甲酸酯反應(yīng)，得到4-(3-甲?；?1-苯基-1H-吲哚-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(43％產(chǎn)率)，為黃色固體。
ESI/MS 300(M)，306[M-CO2C(CH3)3]，350[M-C(CH3)3]，406(M+H)；RT＝3.89min；NMR 10.15(1H，s)；8.14(1H，d，J＝9Hz)；7.69(5H，m)；7.22(2H，m)；6.94(1H，d，J＝9Hz)；3.22(8H，2brm)；1.37(9H，s).
實(shí)施例412-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽 步驟12-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例30所述，使1-苯基-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛與溴乙醇反應(yīng)，得到2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(87％產(chǎn)率)，為黃色固體。TLC(乙酸乙酯-10％甲醇)Rf＝0.13；ESI/MS 350(M+H)；RT＝2.67min；NMR 10.16(1H，s)；8.13(1H，d，J＝6Hz)；7.68(5H，m)；7.20(2H，m)；6.91(1H，d，J＝6Hz)；4.39(1H，t)；3.47(2H，q)；3.2(4H，m)；2.34(6H，m).
步驟22-[4-(2-羥基乙基)-哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽將2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛溶于甲醇并用1M含醚鹽酸處理。攪拌30min后，除去溶劑并將殘余物溶于少量甲醇，用乙醚處理，沉淀出2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽(85％產(chǎn)率)，為乳色固體。
ESI/MS 350(M+H)；RT＝2.32min；NMR 10.15(1H，s)；8.13(1H，d，9Hz)；7.70(5H，m)；7.25(2H，m)；6.96(1H，d，J＝6Hz)；5.31(1H，br s)；3.73(2H，br s)；3.56(6H，br m)；3.17(2H，br s)；2.97(2H，br s).
實(shí)施例42磷酸2-[4-(3-甲?；?1-苯基-1H-吲哚-2-基)哌嗪-1-基]乙基酯二乙基酯鹽酸鹽 步驟1磷酸二乙基酯2-[4-(3-甲?；?1-苯基-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基]-乙基酯如實(shí)施例31的步驟1所述，使2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛與氯代磷酸二乙酯反應(yīng)，得到磷酸二乙基酯2-[4-(3-甲?；?1-苯基-1H-吲哚-2-基)哌嗪-1-基]乙基酯(71％產(chǎn)率)，為黃色固體。
ESI/MS 486(M+H)；RT＝2.94min；NMR 10.15(1H，s)；8.13(1H，d，J＝9Hz)；7.68(5H，m)；7.20(2H，m)；6.91(1H，d，J＝6Hz)，4.04(6H，m)；3.28(6H，m)；2.49(4H，br s)；1.23(6H，t).
步驟2磷酸二乙基酯2-[4-(3-甲?；?1-苯基-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基]-乙基酯鹽酸鹽如實(shí)施例31的步驟2所述，用1M含醚鹽酸處理磷酸二乙基酯2-[4-(3-甲酰基-1-苯基-1H-吲哚-2-基)哌嗪-1-基]乙基酯，得到磷酸二乙基酯2-[4-(3-甲酰基-1-苯基-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基]-乙基酯鹽酸鹽(54％產(chǎn)率)，為粉紅色粉末。
ESI/MS 486(M+H)；RT＝2.52minNMR 10.15(1H，s)；8.13(1H，d，J＝6Hz)；7.70(5H，m)；7.24(2H，m)；6.96(1H，d，J＝9Hz)；4.30(2H，br s)；4.07(6H，m)；3.59(8H，br m)；1.27(6H，t).
實(shí)施例432-(嗎啉-4-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛
如實(shí)施例29的步驟2所述，使2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛與嗎啉反應(yīng)，得到2-(嗎啉-4-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(88％產(chǎn)率)，為松散乳色固體。
ESI/MS 307(M+H)；RT＝2.99min；NMR 10.15(1H，s)；8.14(1H，d，J＝6Hz)；7.69(5H，m)；7.22(2H，m)；6.94(1H，d，J＝9Hz)；3.45(4H，m)；3.28(4H，m).
實(shí)施例442-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽 如實(shí)施例29的步驟2所述，使2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛與2，6-二甲基哌嗪反應(yīng)，得到2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，為固體。將該固體溶于甲醇，用1M含醚鹽酸處理并濃縮。將殘余物與乙醚一起研磨，得到2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽(74％產(chǎn)率)，為紫色固體。ESI/MS 334(M+H)；RT＝2.52min.
實(shí)施例455-(3-甲?；?1-苯基-1H-吲哚-2-基)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯
如實(shí)施例29的步驟2所述，使2-氯-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛與(1S，4S)-2-叔丁氧羰基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷反應(yīng)，得到5-(3-甲酰基-1-苯基-1H-吲哚-2-基)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(98％產(chǎn)率)，為紫色固體。TLC(庚烷-50％乙酸乙酯)Rf＝0.46；NMR 10.27(1H，s)；8.26(1H，d，J＝9Hz)；7.62(3H，m)；7.41(2H，d)；7.24(1H，m)；7.18(1H，t)；6.99(1H，d，J＝9Hz)；3.32(8H，2broad s peaks)；1.44(9H，s).
實(shí)施例461-(3-甲?；交?-2-(哌嗪-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛 步驟12-氯-1-(3-甲?；交?-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟1所述，使2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與3-甲?；交鹚岱磻?yīng)，得到2-氯-1-(3-甲酰基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(99％產(chǎn)率)，為白色固體。
ESI/MS 284(M+H)；RT＝3.37min；NMR10.15(1H，s)；10.12(1H，s)；8.23(3H，m)；7.98(2H，m)；7.41(2H，m)；7.18(1H，d，J＝9Hz).
步驟21-(3-甲?；交?-2-(哌嗪-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟2所述，使2-氯-1-(3-甲酰基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，得到1-(3-甲酰基苯基)-2-(哌嗪-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(59％產(chǎn)率)，為乳色固體。ESI/MS 334(M+H)；RT＝2.29min.
實(shí)施例471-(聯(lián)苯-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽 步驟11-聯(lián)苯-4-基-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟1所述，使2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與4-聯(lián)苯基硼酸反應(yīng)，得到1-聯(lián)苯-4-基-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(52％產(chǎn)率)，為黃色固體。
ESI/MS 332(M+H)，RT＝4.14min；NMR10.15(1H，s)；8.23(1H，d，J＝9Hz)；7.99(2H，d，J＝9Hz)；7.82(2H，d，J＝9Hz)；7.69(7H，m)；7.54(1H，m).
步驟21-(聯(lián)苯-4-基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽如實(shí)施例29的步驟2所述，使1-(聯(lián)苯-4-基)-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，隨后如實(shí)施例44所述用鹽酸處理，得到1-(聯(lián)苯-4-基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽(44％產(chǎn)率)，為乳色固體。ESI/MS 382(M+H)，RT＝2.87min.
實(shí)施例481-(4-乙基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽
步驟12-氯-1-(4-乙基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟1所述，使2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與4-乙基苯基硼酸反應(yīng)，得到2-氯-1-(4-乙基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(73％產(chǎn)率)，為淺黃色固體。
ESI/MS 284(M+H)；RT＝4.04min；NMR 10.12(1H，s)；8.20(1H，d，J＝9Hz)；7.54(4H，m)；7.38(2H，m)；7.28(1H，d)；2.77(2H，q)；1.28(3H，t).
步驟21-(4-乙基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽如實(shí)施例29的步驟2所述，使2-氯-1-(4-乙基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，隨后如實(shí)施例44所述用鹽酸處理，得到1-(4-乙基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽(39％產(chǎn)率)，為乳色固體。
ESI/MS 334(M+H)；RT＝2.67min；NMR 10.13(1H，s)；8.11(1H，d，J＝6Hz)；7.50(4H，s)；7.24(2H，m)；6.94(1H，d，J＝6Hz)；3.42(4H，m)；2.95(4H，m)；2.76(2H，q)；1.30(3H，t).
實(shí)施例491-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛 步驟11-(3-溴苯基)-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟1所述，使2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與3-溴苯基硼酸反應(yīng)，得到1-(3-溴苯基)-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(87％產(chǎn)率)，為乳色固體。ESI/MS 334(M)，375[(M+2+CH3CN)加合物]；RT＝3.59min.
步驟21-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟2所述，使1-(3-溴-苯基)-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，得到1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛(31％產(chǎn)率)。
ESI/MS 384(M)，386(M+2)；RT＝2.70min；NMR(CDCl3)10.31(1H，s)；8.28(1H，d，J＝9Hz)；7.67(2H，m)；7.63-7.16(5H，m)；7.01(1H，d，J＝9Hz)；3.31(4H，m)；2.82(4H，m).
實(shí)施例501-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛 步驟12-氯-1-(4-甲基-3-硝基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟1所述，使2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與4-甲基-3-硝基苯基硼酸反應(yīng)，得到2-氯-1-(4-甲基-3-硝基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(35％產(chǎn)率)，為淺乳色固體。ESI/MS 315(M+H)；356[(M+1+CH3CN)加合物]；RT＝3.35min.
步驟21-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟2所述，使2-氯-1-(4-甲基-3-硝基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，得到1-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛(68％產(chǎn)率)。
ESI/MS 365(M+H)；RT＝2.65min；NMR(CDCl3)10.35(1H，s)；8.31(1H，d，J＝9Hz)；8.11(1H，s)；7.61(2H)；7.31(2H)；7.01(1H，d，J＝9Hz)；3.31(4H，m)；2.88(4H，m)；2.74(3H，s).
實(shí)施例511-(4-二甲基氨基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛
步驟12-氯-1-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟1所述，使2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與(4-二甲基氨基)-苯基硼酸反應(yīng)，得到2-氯-1-(4-二甲基氨基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(80％產(chǎn)率)，為淺米黃色固體。ESI/MS 299(M+H)；RT＝3.37min.
步驟21-(4-二甲基氨基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟2所述，使2-氯-1-(4-二甲基氨基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，得到1-(4-二甲基氨基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛(51％產(chǎn)率)。
ESI/MS 349(M+H)；RT＝2.44min；NMR(CDCl3)10.24(1H，s)；8.25(1H，d，J＝9Hz)；7.20(3H，m)；7.10(1H，m)；6.97(1H，d，J＝9Hz)；6.83(2H，d)；3.29(4H，m)；3.05(6H，s)；2.82(4H，m).
實(shí)施例521-(4-苯氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛 步驟12-氯-1-(4-苯氧基-苯基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟1所述，使2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與4-苯氧基苯基硼酸反應(yīng)，得到2-氯-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(34％產(chǎn)率)，為乳色固體。ESI/MS 348(M+H)，389[(M+1+CH3CN)加合物]，RT＝3.74min.
步驟21-(4-苯氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟2所述，使2-氯-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，得到1-(4-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛(40％產(chǎn)率)。
ESI/MS 398(M+H)；RT＝2.95min；NMR(CDCl3)10.28(1H，s)；8.28(1H，d，J＝9Hz)；7.46-7.10(11H，m)；7.00(1H，d，J＝9Hz)；3.31(4H，m)；2.81(4H，m).
實(shí)施例531-(4-甲基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛 步驟12-氯-1-對(duì)甲苯基-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟1所述，使2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與4-甲苯基硼酸反應(yīng)，得到2-氯-1-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(48％產(chǎn)率)，為乳色固體。
ESI/MS 270(M+H)，311[(M+1+CH3CN)加合物]RT＝3.55min.
步驟21-(4-甲基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟2所述，使2-氯-1-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，得到1-(4-甲基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛(29％產(chǎn)率)。
ESI/MS 320(M+H)；RT＝2.64min；NMR(CDCl3)10.27(1H，s)；8.27(1H，d，J＝9Hz)；7.38-7.15(6H，m)；6.96(1H，d，J＝6Hz)；3.26(4H，m)；2.81(4H，m)；2.47(3H，s).
實(shí)施例541-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽
步驟12-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟1所述，使2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與4-氟苯基硼酸反應(yīng)，得到2-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(84％產(chǎn)率)，為乳色固體。
ESI/MS 274(M+H)；RT＝3.64min；NMR10.12(1H，s)；8.20(1H，d，J＝6Hz)；7.72(2H，m)；7.58(2H，m)；7.39(2H，m)；7.12(1H，d，J＝9Hz).
步驟21-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽如實(shí)施例29的步驟2所述，使2-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，隨后如實(shí)施例44所述用鹽酸處理，得到1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽(40％產(chǎn)率)，為乳色固體。
ESI/MS 324(M+H)；RT＝2.44min；NMR 10.15(1H，s)；8.13(1H，d，J＝9Hz)；7.71(2H，m)；7.54(2H，m)；7.23(2H，m)；6.95(1H，d，J＝9Hz)；3.33(4H，br s)；2.95(4H，br s).
實(shí)施例551-(3-氯苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛 步驟12-氯-1-(3-氯苯基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟1所述，使2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與3-氯苯基硼酸反應(yīng)，得到2-氯-1-(3-氯苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(70％產(chǎn)率)，為乳色固體。
ESI/MS 290(M+H)；RT＝3.55min；NMR10.13(1H，s)；8.21(1H，d)；7.84(1H，d)；7.74(3H，m)；7.38(2H，m)；7.16(1H，d，J＝9Hz).
步驟21-(3-氯苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟2所述，使2-氯-1-(3-氯苯基)-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，得到1-(3-氯苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛(64％產(chǎn)率)，為乳色固體。ESI/MS 340(M+H)；RT＝2.66min.
實(shí)施例562-(哌嗪-1-基)-1-(4-乙烯基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛 步驟12-氯-1-(4-乙烯基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟1所述，使2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與4-乙烯基苯基硼酸反應(yīng)，得到2-氯-1-(4-乙烯基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(28％產(chǎn)率)，為灰白色固體。
ESI/MS 282(M+H)；RT＝3.59min；NMR10.22(1H，s)；8.36(1H，d，J＝6Hz)；7.65(2H，d)；7.37(5H，m)；6.87(1H，dd)；5.92(1H，d，J＝18Hz)；5.45(1H，d，J＝12Hz).
步驟22-(哌嗪-1-基)-1-(4-乙烯基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟2所述，使2-氯-1-(4-乙烯基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，得到2-(哌嗪-1-基)-1-(4-乙烯基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(44％產(chǎn)率)，為黃色固體。
ESI/MS 332(M+H)，RT＝2.57min；NMR(CDCl3)10.29(1H，s)；8.28(1H，d，J＝6Hz)；7.62(2H，d，J＝6Hz)；7.38(4H，m)；7.00(1H，d，J＝9Hz)；6.85(1H，dd)；5.89(1H，d，J＝15Hz)；5.42(1H，d，J＝18Hz)；3.38(4H，m)；2.77(4H，m).
實(shí)施例571-(3-羥基甲基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛 步驟12-氯-1-(3-羥基甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟1所述，使2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與3-(羥基甲基)-苯基硼酸反應(yīng)，得到2-氯-1-(3-羥基甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(17％產(chǎn)率)，為粉紅色固體。ESI/MS 286(M+H)；RT＝2.85min.
步驟21-(3-羥基甲基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟2所述，使2-氯-1-(3-羥基甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，得到1-(3-羥基甲基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛(32％產(chǎn)率)，為紅色固體。ESI/MS 336(M+H)；RT＝2.37min.
實(shí)施例581-(3-乙氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛 步驟12-氯-1-(3-乙氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟1所述，使2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與4-乙氧基苯基硼酸反應(yīng)，得到2-氯-1-(4-乙氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛(37％產(chǎn)率)，為灰白色固體。ESI/MS 300(M+H)；RT＝3.56min.
步驟21-(3-乙氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟2所述，使2-氯-1-(3-乙氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，得到1-(3-乙氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛(37％產(chǎn)率)，為淺黃色固體。
ESI/MS 350(M+H)；RT＝2.69min；NMR(CDCl3)10.26(1H，s)；8.26(1H，d，J＝6Hz)；7.28(3H，m)；7.21(3H，m)；6.95(1H，d，J＝9Hz)；4.15(2H，q)；3.29(4H，m)；2.79(4H，m)；1.49(3H，t).
實(shí)施例591-苯磺?；?2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛 步驟11-苯磺?；?2-氯-1H-吲哚-3-甲醛標(biāo)題化合物按照O.Olton等人，Tetrahedron，54(1998)，13915-13928中所述步驟如下制備。將氫氧化鈉加入攪拌中的2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(239mg，1.33mmol)的乙醇(10mL)溶液中。于2hr后，除去溶劑，將固體殘余物溶于丙酮并用苯磺酰氯(0.25mL，1.96mmol)處理。不久沉淀出固體。于室溫?cái)嚢?.5hr后，將反應(yīng)混合物回流加熱1.5小時(shí)。冷卻后，加入水并用二氯甲烷萃取反應(yīng)物。將所合并的二氯甲烷層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮至油狀物，經(jīng)色譜法純化，用庚烷與0至10％乙酸乙酯洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到1-苯磺?；?2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(70mg，17％產(chǎn)率)，為黃色固體。
MS 320(M+H)；NMR 10.09(1H，s)；8.26(1H，d，J＝9Hz)；8.15(3H，m)；7.85(3H，M)；7.56(2H，m).
步驟21-苯磺?；?2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟2所述，使1-苯磺酰基-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，得到1-苯磺?；?2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛(45％產(chǎn)率)。
ESI/MS 370(M+H)；RT＝2.59min.
實(shí)施例602-(哌嗪-1-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛 步驟12-氯-1-吡啶-2-基-1H-吲哚-3-甲醛標(biāo)題化合物按照Andreani，A.等人，J.Med.Chem.20，(1977)1344-1346中所述步驟如下制備。于0℃向二甲基甲酰胺(0.50mL)和二氯甲烷(0.50mL)的混合物中加入磷酰氯(0.50mL)。攪拌15min后，加入1-(吡啶-2-基)-1，3-二氫吲哚-2-酮(Le Baunt，G.等人，EP 0580502)(250mg，1.2mmol)在二氯甲烷(2.0mL)和吡啶(0.25mL)中的溶液，將生成的深紅色溶液攪拌36小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。將所合并的有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。將深色殘余物經(jīng)色譜法純化，用二氯甲烷與0至3％甲醇洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到2-氯-1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(70mg，23％產(chǎn)率)，為米黃色固體。TLC(二氯甲烷)Rf＝0.18；ESI/MS 257(M+H)；RT＝2.99min；NMR 10.16(1H，s)；8.79(1H，d)；8.25(2H，m)；7.84(1H，d，J＝9Hz)；7.73(1H，m)；7.40(3H，m).
步驟22-(哌嗪-1-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛如實(shí)施例29的步驟2所述，使2-氯-1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，得到2-(哌嗪-1-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛(72％產(chǎn)率)，為橙色固體。
ESI/MS 307(M+H)；RT＝2.23min；NMR10.30(1H，s)；8.75(1H，m)；8.26(1H，d，J＝9Hz)；7.98(1H，m)；7.46(5H，m)；3.30(4H，m)；2.81(4H，m).
實(shí)施例611-(4-丁基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽
如實(shí)施例29的步驟2所述，使1-(4-丁基苯基)-2-氯-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，隨后如實(shí)施例44所述用鹽酸處理，得到1-(4-丁基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽(46％產(chǎn)率)，為乳色固體。
ESI/MS 362(M+H)；RT＝3.02min；NMR 10.13(1H，s)；8.12(1H，d，J＝9Hz)；7.48(4H，s)；7.21(2H，m)；6.94(1H，d，J＝9Hz)；3.41(4H，br m)；2.97(4H，br m)；2.74(2H，t)；1.64(2H，p)；137(2H，m)；0.97(3H，t).
實(shí)施例62N-{3-[3-甲?；?2-(哌嗪-1-基)-吲哚-1-基]苯基}-乙酰胺鹽酸鹽 如實(shí)施例29的步驟2所述，使N-[3-(2-氯-3-甲?；?吲哚-1-基)苯基]-乙酰胺與哌嗪反應(yīng)，隨后如實(shí)施例44所述用鹽酸處理，得到N-{3-[3-甲酰基-2-(哌嗪-1-基)-吲哚-1-基]苯基}-乙酰胺鹽酸鹽(37％產(chǎn)率)，為乳色固體。ESI/MS 363(M+H)；RT＝2.2min.
實(shí)施例634-[3-甲酰基-2-(哌嗪-1-基)-吲哚-1-基]-芐腈 如實(shí)施例29的步驟2所述，使4-(2-氯-3-甲酰基吲哚-1-基)-芐腈與哌嗪反應(yīng)，得到4-[3-甲酰基-2-(哌嗪-1-基)-吲哚-1-基]-芐腈，為淺褐色固體。
ESI/MS 331(M+H)；NMR(CDCl3)10.35(1H，s)；8.31(1H，d，J＝9Hz)；7.92(2H，d)；7.60(2H，d)；7.31(3H，m)；6.99(1H，d，J＝9Hz)；3.28(4H，m)；2.79(4H，m).
實(shí)施例644-[3-甲酰基-1-(4-碘苯基)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 如實(shí)施例29的步驟2所述，使2-氯-1-(4-碘苯基)-1H-吲哚-3-甲醛與哌嗪反應(yīng)，得到4-[3-甲酰基-1-(4-碘苯基)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(33％產(chǎn)率)，為淺褐色固體。TLC(庚烷-30％乙酸乙酯)Rf＝0.25；NMR(CDCl3)10.28(1H，s)；8.26(1H，d，J＝9Hz)；7.92(2H，d，J＝9Hz)；7.26(4H，m)；6.98(1H，d，J＝9Hz)；3.36(4H，m)；3.25(4H，m)；1.46(9H，s).
實(shí)施例654-[1-(4’-氰基聯(lián)苯-4-基)-3-甲?；?1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 將4-[3-甲?；?1-(4-碘苯基)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(294mg，0.553mmol)和Pd(PPh3)4(32mg，0.0277mmol)的混合物置入側(cè)管試管并通入N2。加入四氫呋喃(6.0mL)和1M碳酸鉀水溶液(0.6mL)，再加入4-氰基苯硼酸(122mg，0.830mmol)的THF(2.0mL)溶液。于70℃攪拌8hr后，將反應(yīng)物冷卻，再溶于乙酸乙酯，用水(2×10mL)、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。經(jīng)色譜法純化殘余物，用庚烷與10至40％乙酸乙酯洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并和濃縮，得到4-[1-(4’-氰基聯(lián)苯-4-基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，為黃色固體。TLC(庚烷-30％乙酸乙酯)；RT＝0.13；ESI/MS 451[M-C(CH3)3]；NMR(CDCl3)10.30(1H，s)；8.28(1H，d，J＝9Hz)；7.84(6H，m)；7.55(2H，d)；7.29(3H，m)；3.34(8H，m)；1.44(9H，s).
實(shí)施例664-{1-[4-(叔丁氧羰基-1H-吡咯-2-基)-苯基]-3-甲酰基-1H-吲哚-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 如實(shí)施例66所述，使4-[3-甲?；?1-(4-碘苯基)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯與1-(叔丁氧羰基)吡咯-2-硼酸反應(yīng)，得到4-{1-[4-(叔丁氧羰基-1H-吡咯-2-基)-苯基]-3-甲?；?1H-吲哚-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，為米黃色固體(56％產(chǎn)率)。
ESI/MS 571(M+1)，515[M-C(CH3)3]；NMR(CDCl3)10.28(1H，s)；8.27(1H，d，J＝6Hz)；7.59(2H，d)；7.41(6H，m)；6.32(2H，m)；3.36(8H，m)；1.46(9H，s)；1.44(9H，s).
實(shí)施例672-哌嗪-1-基-1-[(4-吡啶-4-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛
步驟14-[3-甲酰基-1-[(4-吡啶-4-基)-苯基]-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯如實(shí)施例65所述，使4-[3-甲?；?1-(4-碘苯基)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯與4-吡啶基硼酸反應(yīng)，得到4-[3-甲?；?1-[(4-吡啶-4-基)-苯基]-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70％產(chǎn)率)，為黃色固體。
ESI/MS 483(M+1)；NMR(CDCl3)10.30(1H，s)；8.76(2H，d)；8.28(1H，d，J＝6Hz)；7.89(2H，d，J＝9Hz)；7.64(5H，m)；7.20(2H，m)；3.36(8H，m)；1.58(9H，s).
步驟22-哌嗪-1-基-1-[(4-吡啶-4-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛將4-[3-甲?；?1-[(4-吡啶-4-基)苯基]-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(68mg，0.141mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，用三氟乙酸(2mL)處理并于室溫?cái)嚢?小時(shí)。除去溶劑，將生成的油溶于水，用20％氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)為堿性pH約為7～8，并用二氯甲烷萃取。將所合并的有機(jī)層用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。經(jīng)色譜法純化殘余物，用二氯甲烷與0至10％甲醇洗脫，得到2-哌嗪-1-基-1-[(4-吡啶-4-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛(46mg，85％)，為淺褐色固體。ESI/MS 383(M+1)。
實(shí)施例682-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-1-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛；三氟乙酸鹽 步驟14-(3-甲?；?1-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯用[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.80mL，4.11mmol)處理2-氟-1-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(210mg，0.818mmol)在1，4-二烷(10mL)中的溶液，將生成的黃色溶液在回流冷凝器下于110℃加熱19.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到橙色油。將殘余物經(jīng)快速色譜法在10克硅膠柱上純化，用二氯甲烷增至用二氯甲烷∶甲醇(99∶1)洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并，將溶劑蒸發(fā)，得到342mg 4-(3-甲酰基-1-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯，為黃橙色玻璃狀(99.5％產(chǎn)率)。
MSm/e 421(M+H)，443(M+Na)，365(M-C4H8+H)，343(M-C5H8O2+Na)，321(M-C5H8O2+H).1H NMR(300MHz，CDCl3)10.23(1H，s)，8.49(1H，d)，8.22(1H，dd)，7.64-7.48(3H，m)，7.42(2H，d)，7.19(1H，dd)，3.50-3.29(8H，m)，1.65-1.52(2H，m)，1.44(9H，s).
步驟22-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-1-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛；三氟乙酸鹽用三氟乙酸(0.60mL，6.04mmol)處理4-(3-甲酰基-1-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-甲酸叔丁酯(330mg，0.786mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。將生成的溶液于室溫?cái)嚢?2小時(shí)，再用等分試樣的三氟乙酸(0.60mL，6.04mmol)處理該反應(yīng)物。再攪拌18hr后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到膠粘狀紅色油。將粗產(chǎn)物鹽與乙腈和乙醚一起研磨，得到285mg 2-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-1-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛的三氟乙酸鹽，為粉紅色固體(84％產(chǎn)率)。LC/MS保留時(shí)間2.25min，m/e 321(M+H).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.15(1H，s)，8.60(2H，br.s)，8.36(1H，dd)，8.08(1H，dd)，7.63-7.48(5H，m)，7.22(1H，dd)，3.63-3.48(4H，m)，3.11-2.95(4H，m)，1.81(2H，m).
實(shí)施例692-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-h]吡啶-3-甲醛；雙三氟乙酸鹽
步驟14-(3-甲?；?1-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯用哌嗪-1-甲酸叔丁酯(157mg，0.843mmol)處理2-氯-1-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(46mg，0.179mmol)在1，4-二烷(4mL)中的溶液，將生成的黃色溶液在回流冷凝器下于95℃加熱29小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到紅色油。將殘余物經(jīng)快速色譜法在5克硅膠柱上純化，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(3∶1，增至2∶1至1∶1)洗脫。將含有產(chǎn)物的級(jí)分合并，將溶劑蒸發(fā)，得到62mg 4-(3-甲?；?1-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，為橙色蠟狀固體(85％產(chǎn)率)。
MSm/e 408(M+H)，430(M+Na).1H NMR(300MHz，CDCl3)10.29(1H，s)，8.78(1H，d)，8.74(1H，dd)，8.50(1H，d)，8.20(1H，dd)，7.94(1H，dm)，7.59(1H，dd)，7.22(1H，dd)，3.39-3.28(8H，m)，1.46(9H，s).
步驟22-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛；雙三氟乙酸鹽用三氟乙酸(0.18mL，0.18mmol)處理4-(3-甲?；?1-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.15mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液。將生成的溶液于室溫?cái)嚢?天，形成乳狀混懸液，再用等分試樣的三氟乙酸(0.20mL，2.0mmol)處理該反應(yīng)物，得到橙色溶液。再攪拌20hr后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到橙色油。將粗產(chǎn)物與乙腈和乙醚一起研磨，得到54mg 2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛的雙三氟乙酸鹽，為褐色固體(68％產(chǎn)率)。LC/MS保留時(shí)間1.72min，m/e 308(M+H).1H NMR(300MHz，DMSO-d6)10.16(1H，s)，8.86(1H，d)，8.78(2H，br.s)，8.74(1H，d)，8.41(1H，d)，8.17-8.13(2H，m)，7.70(1H，dd)，7.30(1H，dd)，3.50-3.46(4H，m)，3.06-3.00(4H，m).
生物學(xué)實(shí)施例實(shí)施例70此實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的化合物在抑制PARP作用方面的生物學(xué)功效。
重組人PARP的克隆、表達(dá)及部分純化全長(zhǎng)人PARP(PARP1)是由人腦cDNA庫(kù)的克隆和兩個(gè)Incyte克隆的PCR片段組裝而成。PARP基因(3046bp)被亞克隆到pFastBac-HTb載體內(nèi)以形成PARP-pFastBac-HTb，此克隆的序列進(jìn)行了驗(yàn)證。使用Gibco-BRL公司的Bac-to-Bac表達(dá)方案，表達(dá)PARP-pFastBac-HTb以獲取蛋白質(zhì)。所產(chǎn)生的重組病毒被用于放大供純化的材料。
將從表達(dá)PARP的細(xì)胞的培養(yǎng)液中所獲得的細(xì)胞沉淀用混合蛋白酶抑制劑合劑處理，并反復(fù)凍融4次使之溶解。將此材料懸浮于10mMHEPES/0.1M NaCl/pH 7.2中，攪拌后再離心處理。從上清液獲取以40％-70％硫酸銨沉淀的蛋白質(zhì)。將沉淀物溶解于10mM HEPES/pH7.2中并離心處理。通過(guò)透析或使用脫鹽柱，將上清緩沖液更換為10mMHEPES/pH 7.2/0.1M NaCl/25％甘油。將此酶制劑于-20℃儲(chǔ)存?zhèn)溆谩?br> 然后，采用如下所述的放射性酶測(cè)定法或“ELISA”酶活性測(cè)定法用這種酶制劑來(lái)測(cè)定本發(fā)明的化合物放射性酶測(cè)定法測(cè)定被標(biāo)記NAD的放射性在酸沉淀蛋白中的摻入率。反應(yīng)混合物(體積100μL或50μL，在試管或96孔板中)含有100μg/mL小牛胸腺DNA(經(jīng)超聲處理)、100μg/mL組蛋白、100mM Tris(pH 8.0)、1.0mM DTT、10mMMgCl2、NAD(200μM，0.65微居里/mL)以及不同量的酶。將該反應(yīng)物于37℃培養(yǎng)10min或于室溫培養(yǎng)60min。添加冰冷的三氯乙酸(TCA；10％或20％w/v水溶液)使反應(yīng)終止并使蛋白質(zhì)沉淀。在短暫于冰上或4℃下儲(chǔ)存2小時(shí)后，經(jīng)玻璃纖維過(guò)濾器(2.5cm濾片或96孔濾板)真空過(guò)濾反應(yīng)混合物。用TCA和乙醇洗滌此過(guò)濾器后，將其干燥，加入閃爍液后測(cè)定氚CPM值。在使用濾片過(guò)濾的100μL試樣中，用6mL EcoLume閃爍液(ICN公司)計(jì)數(shù)，10μL約含20mg/mL蛋白質(zhì)的典型酶制劑的CPM值為10,000到20,000。用野生型病毒感染的昆蟲(chóng)細(xì)胞則沒(méi)有活性。NAD的Km值被確定為111μM(文獻(xiàn)報(bào)道為50μM至100μM)。將抑制作用待測(cè)的本發(fā)明化合物溶于水或DMSO中，加入試樣中獲得一系列濃度的溶液。從若干被測(cè)的參照化合物得出以下結(jié)果3-氨基苯甲酰胺抑制上述反應(yīng)的IC50為140μM，煙酰胺的IC50約為400μM，1，5-異喹啉二醇的IC50為1μM。另一文獻(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)DPQ得出的IC50為11μM。本發(fā)明化合物的結(jié)果歸納于表3。
“ELISA”酶測(cè)定法測(cè)定生物素標(biāo)記的NAD(生物素-NAD)在包被培養(yǎng)板的組蛋白中的摻入率。用組蛋白包被96孔蛋白結(jié)合酶標(biāo)(EIA)板，并用牛血清清蛋白封閉。反應(yīng)混合物(50μL)含有DNA、緩沖液、酶、(試驗(yàn)化合物)以及250μM NAD和5μL生物素-NAD(Trevigen公司)。于室溫反應(yīng)后，洗滌培養(yǎng)孔并用Extravidin(Sigma公司)處理。培養(yǎng)并洗滌后，用過(guò)氧化物酶底物TMB(Sigma)顯色。用2M硫酸終止TMB反應(yīng)，于450nm讀取吸光度。
按照這一方法測(cè)定的本發(fā)明化合物的IC50值(溶液中化合物的半數(shù)抑制濃度，以微摩爾(μM)濃度表示)歸納于表3中。
表3
實(shí)施例71以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的化合物在以細(xì)胞為基礎(chǔ)的分析中在抑制PARP作用方面的功效。
以細(xì)胞為基礎(chǔ)的分析采用標(biāo)準(zhǔn)方法在添加10％胎牛血清(FCS)的RPMI 1640+Glutamax培養(yǎng)基中培育和維持HL-60(人白血病)細(xì)胞。為進(jìn)行測(cè)定，將細(xì)胞以50萬(wàn)個(gè)細(xì)胞/mL的密度懸浮在添加了0.1％FCS的培養(yǎng)基中，并接種于96孔培養(yǎng)板(100μL/孔)上。預(yù)培養(yǎng)3hr后，用化合物處理細(xì)胞1小時(shí)，然后將AlamarBlue指示劑(Serotec)加入細(xì)胞中。進(jìn)一步培養(yǎng)24hr后，測(cè)量熒光值(激發(fā)560nm，發(fā)射590nm)。與對(duì)照細(xì)胞相比(10μM有效PARP抑制劑)的熒光值減少是細(xì)胞死亡的一種量度。試驗(yàn)化合物存在時(shí)的熒光值增加表明避免了由去血清導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。為了檢測(cè)多聚ADP-核糖基化，將細(xì)胞分別在化合物存在和不存在的條件下去血清。將細(xì)胞溶解并將蛋白質(zhì)在SDS-PAGE凝膠上跑板。用多聚ADP-核糖抗體(Alexis或Calbiochem)檢測(cè)多聚ADP-核糖基化蛋白。
從該研究中獲得的結(jié)果以每種試驗(yàn)化合物的EC50(試驗(yàn)化合物有效預(yù)防細(xì)胞死亡的半數(shù)有效濃度，以微摩爾濃度(μM)表示)表示并歸納于表4。
表4
實(shí)施例72以下動(dòng)物模型用于顯示本發(fā)明的化合物在治療中風(fēng)患者方面的功效。
將雄性Fisher 344大鼠麻醉。分離并結(jié)扎右頸動(dòng)脈，右頸靜脈插管以便給予化合物。通過(guò)顱骨切開(kāi)術(shù)暴露大腦中動(dòng)脈(MCA)，電凝結(jié)MCA及其右支和豆核紋狀體動(dòng)脈。切斷動(dòng)脈以免血管再通。MCA阻塞后，用本發(fā)明的化合物(或標(biāo)準(zhǔn)DPQ)進(jìn)行靜脈內(nèi)給藥15min。化合物以10mg/kg推注給藥，然后以5mg/kg/hr輸注6hr(總劑量40mg/kg)。
MCA阻塞48hr后，處死大鼠，取出鼠腦并作2mm冠狀切片。將切片用氯三苯四唑培養(yǎng)以顯示梗塞區(qū)域，通過(guò)圖像分析驗(yàn)證并定量梗塞區(qū)域的程度和位置。
在此動(dòng)物模型上試驗(yàn)的實(shí)施例3化合物給出以下結(jié)果。如上所述推注并輸注總劑量為40mg/kg的2-(哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛(實(shí)施例3)。在此劑量時(shí)，實(shí)施例3化合物的試驗(yàn)顯示梗塞體積顯著(40-50％)減小。
實(shí)施例73本實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的化合物在治療心肌缺血患者方面的功效。
將雄性Sprague-Dawley大鼠麻醉并打開(kāi)胸腔。取一根細(xì)絲線(xiàn)置于冠狀動(dòng)脈左前降支周?chē)⒔z線(xiàn)穿過(guò)塑料管并閉合胸腔。待血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定后，拉緊穿過(guò)塑料管的絲線(xiàn)使冠狀動(dòng)脈閉塞。通過(guò)收縮壓下降和心電圖(EGC)改變可確認(rèn)閉塞成功。放松結(jié)扎處開(kāi)始再灌注。
為測(cè)定實(shí)施例3的化合物在本動(dòng)物模型中的功效，將動(dòng)物分成3組。一組在比賽前10min按10mg/kg劑量靜脈內(nèi)施用實(shí)施例3的化合物。第二組在再灌注前5min接受相同劑量的實(shí)施例3的化合物。第三組作為空白對(duì)照。閉塞時(shí)間是20min，隨后再灌注60min。處死大鼠后，通過(guò)用氯三苯四唑進(jìn)行心臟組織切片染色來(lái)測(cè)定梗塞面積，以處危面積百分比(％)表示。
采用參比標(biāo)準(zhǔn)卡立泊來(lái)德進(jìn)行類(lèi)似研究。結(jié)果表明，當(dāng)在缺血之前給藥時(shí)，兩種化合物均顯示出顯著的保護(hù)作用。但是，當(dāng)在再灌注之前給藥時(shí)，卡立泊來(lái)德未顯示出作用，實(shí)施例3的化合物顯示出小但顯著的作用。
雖然本發(fā)明已經(jīng)通過(guò)前述的某些實(shí)施例進(jìn)行了說(shuō)明，但不應(yīng)理解為本發(fā)明受其限制；而應(yīng)該理解為本發(fā)明涵蓋了如上文公開(kāi)的一般范圍?？梢赃M(jìn)行各種變通和具體化而不背離本發(fā)明的宗旨和范圍。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物在制備用于治療因多聚(腺苷5’-二磷酸核糖)聚合酶(PARP)的作用而引起的疾病或病癥的藥物中的用途，包括該化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及它們可藥用的鹽、溶劑化物或衍生物，該化合物具有式(I)所示的一般結(jié)構(gòu) 其中R是氫、羥基、C1-4烷氧基或氨基；R1是C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳基C1-4烷基、C6-12芳基磺?；螂s芳基，且其中的烷基、芳基或雜芳基可任選被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代鹵素；C1-6烷基；C2-6鏈烯基；式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n是1至4的整數(shù)、x是0至8的整數(shù)、y是1至9的整數(shù)且x與y的和為2n+1；C1-4烷氧基；C1-4硫代烷基；羥基；羥基C1-4烷基；C1-4酰氧基；硝基；氨基；C1-4烷基氨基；C1-4二烷基氨基；氨基C1-4烷基；C1-4烷基氨基C1-4烷基；C1-4二烷基氨基C1-4烷基；-CN；-CO2H；-CO2C1-4烷基；-NHCOC1-4烷基；取代或未取代的苯基；取代或未取代的苯氧基；取代或未取代的芐氧基；取代或未取代的吡咯基；以及取代或未取代的吡啶基；R2和R3相同或不同且分別選自氫、C1-4烷基、C1-4二烷基氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷基、咪唑基或選自以下的雜環(huán)基嗎啉基、硫嗎啉基、吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基以及三氮雜環(huán)辛基；且其中的雜環(huán)基可任選被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代C1-4烷基、氧代、-CHO以及-CO2C1-4烷基；或R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成咪唑基或選自以下的雜環(huán)基嗎啉基、硫嗎啉基、吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基以及三氮雜環(huán)辛基；且其中的雜環(huán)基可任選被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代C1-4烷基、氧代、-CHO、-CO2C1-4烷基、羥基C1-4烷基、環(huán)氧乙烷基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、-(CH2)aN-CO2C1-4烷基、羥基，以及-(CH2)aOPO(OC1-4烷基)2，其中a是1至4的整數(shù)；R4是C1-4烷基；式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n是1至4的整數(shù)、x是0至8的整數(shù)、y是1至9的整數(shù)且x與y的和為2n+1；C1-4烷氧基；或C1-4硫代烷基；以及X和Y相同或不同且分別選自CH或N。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中X和Y是碳；R是氫；R1是甲基、芐基、萘基、噻吩基、吡啶基、苯磺?；?、苯基或被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代的苯基硝基、溴、氯、氟、碘、甲氧基、乙氧基、硫甲基、甲基、乙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、羥基甲基、-CHO、-CN、苯基、苯氧基、二甲基氨基、-NHCOCH3、吡啶基、氰苯基，以及叔丁氧羰基-1-吡咯基；R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成咪唑基或選自以下的雜環(huán)基嗎啉基、硫嗎啉基、吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基和三氮雜環(huán)辛基；且其中的雜環(huán)基進(jìn)一步被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代甲基、羥基乙基、2，3-二羥基丙基、環(huán)氧乙烷基甲基、氧代、-(CH2)2NHCO2-叔丁基、-CO2CH3、-CO2-叔丁基、-CHO，以及-(CH2)2OPO(OC2H5)2。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中該化合物選自1-苯基-2-(硫嗎啉-4-基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，5-甲基-1-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌啶-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(氮雜環(huán)庚-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，1-苯基-2-[1，4，7]三氮雜環(huán)辛-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(嗎啉-4-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(3-硝基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-溴苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-硫甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(3-氟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-叔丁基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-叔丁基苯基)-2-哌啶-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(3-甲酰基苯基)-2-(哌嗪-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(聯(lián)苯-4-基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，1-(4-乙基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-二甲基氨基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-甲基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，1-(3-氯苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-乙烯基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(3-羥基甲基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(3-乙氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-丁基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，N-{3-[3-甲酰基-2-(哌嗪-1-基)-吲哚-1-基]苯基}-乙酰胺鹽酸鹽，4-[3-甲酰基-2-(哌嗪-1-基)-吲哚-1-基]-芐腈，2-哌嗪-1-基-1-[(4-吡啶-4-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛，2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(4-環(huán)氧乙烷基甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，{2-[4-(3-甲?；?1-苯基-2，3-二氫-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，4-(3-甲?；?1-苯基-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-2-甲酸甲酯，2-(4-甲酰基-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-[4-(2-羥基乙基)二氮雜環(huán)庚-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(4-環(huán)氧乙烷基甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-[4-(2，3-二羥基丙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(5-氧代-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，4-(3-甲?；?1-苯基-1H-吲哚-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，磷酸二乙基酯2-[4-(3-甲酰基-1-苯基-1H-吲哚-2-基)-哌嗪-1-基]-乙基酯鹽酸鹽，2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，5-(3-甲?；?1-苯基-1H-吲哚-2-基)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯，1-(4-叔丁基苯基)-2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1H-吲哚-3-甲醛，磷酸2-{4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲?；?1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基}-乙基酯二乙基酯鹽酸鹽，1-(4-叔丁基苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯，5-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-基]-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯，1-(4-叔丁基-苯基)-2-(2-甲基-吖丙啶-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，4-[3-甲酰基-1-(4-碘苯基)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，4-[1-(4’-氰基聯(lián)苯-4-基)-3-甲?；?1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，4-{1-[4-(叔丁氧羰基-1H-吡咯-2-基)-苯基]-3-甲?；?1H-吲哚-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，2-咪唑-1-基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-芐基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(噻吩-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛，以及1-苯磺?；?2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛。
4.如權(quán)利要求1所述的用途，其中X是氮且Y是CH，或者X是CH且Y是氮。
5.如權(quán)利要求4所述的用途，其中該化合物選自1-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛，1-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲醛，2-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-1-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛；三氟乙酸鹽，以及2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛；雙三氟乙酸鹽。
6.如權(quán)利要求1所述的用途，其中R2是氫或甲基，且R3是二甲基氨基乙基、吡咯烷基乙基氨基和哌啶基。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其中該化合物選自2-(2-二甲基氨基乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-[(甲基哌啶-4-基)氨基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-叔丁基苯基)-2-[(2-二甲基氨基乙基)-甲基氨基]-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-叔丁基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙基氨基)-1H-吲哚-3-甲醛，以及1-(4-叔丁基苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽。
8.如權(quán)利要求1所述的用途，其中R是羥基、甲氧基或氨基；R1是苯基，R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成哌嗪基，R4是氫，且X和Y是碳。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其中該化合物選自2-(哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲酸，2-(哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺，以及2-(哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯。
10.如權(quán)利要求1所述的用途，其中該化合物通過(guò)口服、肌內(nèi)、皮下、直腸、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)或局部途徑給藥。
11.如權(quán)利要求1所述的用途，其中該疾病或病癥選自由于壞死或細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞受損或死亡而造成的組織損傷、神經(jīng)元介導(dǎo)的組織損傷或疾病、由于缺血及再灌注損傷而造成的神經(jīng)組織損傷、神經(jīng)紊亂及神經(jīng)變性疾病、脈管中風(fēng)、心血管紊亂、年齡相關(guān)性黃斑變性、AIDS及其它免疫衰老疾病、關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、惡病質(zhì)、癌癥、涉及復(fù)制性衰老的骨胳肌退化性疾病、糖尿病、頭部創(chuàng)傷、免疫衰老、炎性腸病、肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、慢性疼痛、急性疼痛、神經(jīng)性疼痛、神經(jīng)性損傷、外周神經(jīng)損傷、腎衰竭、視網(wǎng)膜缺血、敗血癥性休克及衰老。
12.如權(quán)利要求1所述的用途，其中該疾病或病癥選自由于壞死或細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞受損或死亡而造成的組織損傷、神經(jīng)元介導(dǎo)的組織損傷或疾病、腦缺血、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、再灌注損傷、神經(jīng)紊亂及神經(jīng)變性疾病、脈管中風(fēng)、心血管紊亂、心肌梗塞、心肌缺血、實(shí)驗(yàn)性過(guò)敏性腦脊髓炎(EAE)、多發(fā)性硬化癥(MS)、與心臟手術(shù)相關(guān)的缺血、年齡相關(guān)性黃斑變性、關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、癌癥、涉及復(fù)制性衰老的骨胳肌退化性疾病、糖尿病及糖尿病心肌病。
13.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物在產(chǎn)生神經(jīng)元活動(dòng)中的用途。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其中的神經(jīng)元活動(dòng)選自刺激受損神經(jīng)元、促進(jìn)神經(jīng)元再生、預(yù)防神經(jīng)變性及治療神經(jīng)紊亂。
15.如權(quán)利要求14所述的用途，其中神經(jīng)元受損是腦缺血、視網(wǎng)膜缺血或再灌注損傷的結(jié)果。
16.如權(quán)利要求14所述的用途，其中神經(jīng)紊亂選自由物理?yè)p傷或疾病狀態(tài)引起的外周神經(jīng)病變、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓的物理?yè)p傷、與腦損傷相關(guān)的中風(fēng)、與神經(jīng)變性有關(guān)的神經(jīng)紊亂。
17.如權(quán)利要求16所述的用途，其中與神經(jīng)變性有關(guān)的神經(jīng)紊亂選自阿爾茨海默氏病、帕金森病、亨廷頓氏病和肌萎縮性側(cè)索硬化。
18.如權(quán)利要求13所述的用途，其中神經(jīng)元活動(dòng)由NMDA毒性介導(dǎo)。
19.如權(quán)利要求13所述的方法，其中神經(jīng)元活動(dòng)不通過(guò)NMDA毒性介導(dǎo)。
20.式(I)化合物在制備用于治療心血管紊亂的藥物中的用途，包括該化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及它們可藥用的鹽、溶劑化物或衍生物，該化合物具有式(I)所示的一般結(jié)構(gòu) 其中R是氫、羥基、C1-4烷氧基或氨基；R1是C1-6烷基、C6-12芳基、C6-12芳基C1-4烷基、C6-12芳基磺?；螂s芳基，且其中的烷基、芳基或雜芳基可任選被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代鹵素；C1-6烷基；C2-6鏈烯基；式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n是1至4的整數(shù)、x是0至8的整數(shù)、y是1至9的整數(shù)且x與y的和為2n+1；C1-4烷氧基；C1-4硫代烷基；羥基；羥基C1-4烷基；C1-4酰氧基；硝基；氨基；C1-4烷基氨基；C1-4二烷基氨基；氨基C1-4烷基；C1-4烷基氨基C1-4烷基；C1-4二烷基氨基C1-4烷基；-CN；-CO2H；-CO2C1-4烷基；-NHCOC1-4烷基；取代或未取代的苯基；取代或未取代的苯氧基；取代或未取代的芐氧基；取代或未取代的吡咯基；以及取代或未取代的吡啶基；R2和R3相同或不同且分別選自氫、C1-4烷基、C1-4二烷基氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷基、咪唑基或選自以下的雜環(huán)基嗎啉基、硫嗎啉基、吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基以及三氮雜環(huán)辛基；且其中的雜環(huán)基可任選被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代C1-4烷基、氧代、-CHO以及-CO2C1-4烷基；或R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成咪唑基或選自以下的雜環(huán)基嗎啉基、硫嗎啉基、吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基以及三氮雜環(huán)辛基；且其中的雜環(huán)基可任選被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代C1-4烷基、氧代、-CHO、-CO2C1-4烷基、羥基C1-4烷基、環(huán)氧乙烷基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、-(CH2)aN-CO2C1-4烷基、羥基，以及-(CH2)aOPO(OC1-4烷基)2，其中a是1至4的整數(shù)；R4是C1-4烷基；式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n是1至4的整數(shù)、x是0至8的整數(shù)、y是1至9的整數(shù)且x與y的和為2n+1；C1-4烷氧基；或C1-4硫代烷基；以及X和Y相同或不同且分別選自CH或N。
21.如權(quán)利要求20所述的用途，其中心血管紊亂是冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗塞、心絞痛、心源性休克及心血管組織損傷。
22.化合物，包括該化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體及它們可藥用的鹽、溶劑化物或衍生物，該化合物具有式(I)所示的一般結(jié)構(gòu) 其中R是氫、羥基、C1-4烷氧基或氨基；R1是萘基、取代的苯基、C6-12芳基C1-4烷基、C6-12芳基磺?；螂s芳基，且其中的萘基、芳基或雜芳基可任選被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代鹵素；C1-6烷基；C1-6鏈烯基；式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n是1至4的整數(shù)、x是0至8的整數(shù)、y是1至9的整數(shù)且x與y的和為2n+1；C1-4烷氧基；C1-4硫代烷基；羥基；羥基C1-4烷基；C1-4酰氧基；硝基；氨基；C1-4烷基氨基；C1-4二烷基氨基；氨基C1-4烷基；C1-4烷基氨基C1-4烷基；C1-4二烷基氨基C1-4烷基；-CN；-CO2H；-CO2C1-4烷基；-NHCOC1-4烷基；取代或未取代的苯基；取代或未取代的苯氧基；取代或未取代的芐氧基；取代或未取代的吡咯基；以及取代或未取代的吡啶基；R2和R3相同或不同且分別選自氫、C1-4烷基、C1-4二烷基氨基C1-4烷基、吡咯烷基C1-4烷基、咪唑基或選自以下的雜環(huán)基嗎啉基、硫嗎啉基、吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基以及三氮雜環(huán)辛基；且其中的雜環(huán)基可任選被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代C1-4烷基、氧代、-CHO以及-CO2C1-4烷基；或R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成咪唑基或選自以下的雜環(huán)基嗎啉基、硫嗎啉基、吖丙啶基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環(huán)庚基、哌嗪基、二氮雜環(huán)庚基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基以及三氮雜環(huán)辛基；且其中的雜環(huán)基可任選被一個(gè)或數(shù)個(gè)選自以下的取代基取代C1-4烷基、氧代、-CHO、-CO2C1-4烷基、羥基C1-4烷基、環(huán)氧乙烷基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、-(CH2)aN-CO2C1-4烷基、羥基以及-(CH2)aOPO(OC1-4烷基)2，其中a是1至4的整數(shù)；R4是C1-4烷基；式CnHxFy或OCnHxFy的氟烷基或氟烷氧基，其中n是1至4的整數(shù)、x是0至8的整數(shù)、y是1至9的整數(shù)且x與y的和為2n+1；C1-4烷氧基；或C1-4硫代烷基；以及X和Y相同或不同且分別選自CH或N。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物，選自2-(哌嗪-1-基)-1-(3-硝基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-叔丁基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-溴苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-氯苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-硫甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(3-氟苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(3-甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-叔丁基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-叔丁基苯基)-2-哌啶-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(3-甲?；交?-2-(哌嗪-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(聯(lián)苯-4-基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，1-(4-乙基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，1-(3-溴苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-甲基-3-硝基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-二甲基氨基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-苯氧基苯基)-2-哌嗪-1-基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-甲基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，1-(3-氯苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(4-乙烯基苯基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(3-羥基甲基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(3-乙氧基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-丁基苯基)-2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，N-{3-[3-甲酰基-2-(哌嗪-1-基)-吲哚-1-基]苯基}-乙酰胺鹽酸鹽，4-[3-甲?；?2-(哌嗪-1-基)-吲哚-1-基]-芐腈，2-哌嗪-1-基-1-[(4-吡啶-4-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-叔丁基苯基)-2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-1H-吲哚-3-甲醛，磷酸2-{4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲?；?1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-基}-乙基酯二乙基酯鹽酸鹽，1-(4-叔丁基苯基)-2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，4-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯，5-[1-(4-叔丁基苯基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-基]-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯，1-(4-叔丁基-苯基)-2-(2-甲基-吖丙啶-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛，4-[3-甲?；?1-(4-碘苯基)-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，4-[1-(4’-氰基聯(lián)苯-4-基)-3-甲酰基-1H-吲哚-2-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，4-{1-[4-(叔丁氧羰基-1H-吡咯-2-基)-苯基]-3-甲?；?1H-吲哚-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，1-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛，1-苯基-2-(哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲醛，2-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-1-苯基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛；三氟乙酸鹽，2-哌嗪-1-基-1-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛；雙三氟乙酸鹽，2-咪唑-1-基-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(2-二甲基氨基乙基氨基)-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，2-[(甲基哌啶-4-基)氨基]-1-苯基-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-叔丁基苯基)-2-[(2-二甲基氨基乙基)-甲基氨基]-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-叔丁基苯基)-2-(2-二甲基氨基乙基氨基)-1H-吲哚-3-甲醛，1-(4-叔丁基苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基)-1H-吲哚-3-甲醛鹽酸鹽，2-(哌嗪-1-基)-1-芐基-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(1-萘基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(噻吩-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-3-甲醛，2-(哌嗪-1-基)-1-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-甲醛，以及1-苯磺?；?2-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚-3-甲醛。
全文摘要
本發(fā)明涉及一系列如本文所述的式(I)的被取代吲哚衍生物。本發(fā)明還涉及制備這類(lèi)化合物的方法。本發(fā)明的化合物是多聚(腺苷5’－磷酸核糖)聚合酶(PARP)抑制劑，因此可用作藥物，尤其可用于治療和/或預(yù)防各種疾病，包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管紊亂相關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1870991SQ200480030741
公開(kāi)日2006年11月29日 申請(qǐng)日期2004年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月4日
發(fā)明者J·Z·蔣, J·R·克爾, S·邁赫迪, N·莫爾克羅夫特, K·Y·繆齊克, P·M·溫特勞布, P·R·伊斯特伍德 申請(qǐng)人:安萬(wàn)特藥物公司