專利名稱：治療粘膜相關病癥的方法
對相關申請的交叉參考本申請要求2003年9月2日提交的美國臨時專利申請序列號60/499607的優(yōu)先權，其全部內容在此處引入作為參考。
背景近年來，已主要致力于發(fā)現新的藥物化合物，并且取得了引人注目的成功，這些藥物化合物通過刺激免疫系統(tǒng)的某些重要方面，以及通過抑制免疫系統(tǒng)的某些其它方面來發(fā)揮作用。這些化合物被稱作免疫反應調節(jié)劑(IRMs)，可能通過已知為Toll樣蛋白受體的基礎免疫系統(tǒng)機理來發(fā)揮作用，以誘導選擇的細胞因子生物合成。而且，它們可用來處理各種各樣的疾病和病癥。例如，某些IRMs可用來處理病毒性疾病(例如人類乳頭狀瘤病毒、肝炎、皰疹)、瘤形成(例如基底細胞癌、鱗狀上皮細胞癌、光化學角化病)和TH2-媒介的疾病(例如哮喘、過敏性鼻炎、遺傳性過敏癥皮炎、多發(fā)性硬化)，也用作疫苗的佐劑。許多IRM化合物是小有機分子咪唑喹啉胺的衍生物，但是許多其它化合物類型也是已知的，并且更多的化合物還在被發(fā)現。其它IRMs具有更高的分子量，如低聚核苷酸，包括CpGs。由于IRMs的巨大治療潛力，盡管已經完成了重要的工作，但仍持續(xù)需要研究控制IRMs傳遞和活性的新方法，以擴展它們的用途和治療益處。
發(fā)明概述當在粘膜表面上使用IRM化合物時，例如對于有關粘膜病癥的治療，發(fā)現了一個問題，即它可導致明顯的發(fā)炎，或者如果使用低IRM濃度來避免發(fā)炎，它可能無效。但是，現在已經發(fā)現，使用間歇應用IRMs的間斷傳遞方案可顯著減少發(fā)炎，同時還獲得治療免疫反應調節(jié)(即，由例如細胞因子的誘導、免疫細胞的刺激、TH2免疫反應的抑制等表示的免疫調節(jié))。受限地持續(xù)受IRM化合物作用似乎快速“跨越啟動(jump-start)”免疫反應，使得然后可除去與粘膜表面的接觸的大量IRM以減少發(fā)炎。這也將降低由于吸收過量藥物而導致身體組織受到影響的危險。而且，雖然IRM咪喹莫特(imiquimod)已被應用，且在例如過夜使用近肛門棉球之前除去，但是沒有認識到間歇應用的有益現象。
因此本發(fā)明涉及通過使用IRMs的間斷傳遞(即間隔傳遞，如脈沖的或周期性的傳遞)來減少發(fā)炎，以及使用這種傳遞方法治療粘膜病癥的方法，IRMs的間斷傳遞是通過間歇地將IRM施涂到粘膜表面而實現的。也就是說，該方法涉及以各種間隔施涂IRM，并在這些間隔之間除去IRM，從而在施涂之間有間斷。施涂之間的時間周期，以及施涂時間本身可以變化。也就是說，在規(guī)則的時間段沒有必要以規(guī)則的間隔傳遞，盡管這在需要的情況下是可能的。施涂時間和間隔的周期是足夠的，從而發(fā)生免疫反應的“跨越啟動”。
在一個具體的實施方案中，本發(fā)明提供將免疫反應調節(jié)劑(IRM)化合物傳遞到粘膜表面的方法，從而獲得減少發(fā)炎的免疫調節(jié)。該方法包括通過間歇地將IRM施涂到粘膜表面上，并且每次施涂之后，在其本來將被自然吸收或消除之前的某一時間，從粘膜表面除去大量IRM，來間斷傳遞咪喹莫特以外的IRM化合物。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供用免疫反應調節(jié)劑(IRM)化合物治療與粘膜表面相關的病癥，并減少由IRM引起的發(fā)炎的方法。該方法包括通過間歇地將IRM施涂到受感染的粘膜表面上足夠的時間，以獲得治療性免疫調節(jié)，并且每次施涂之后，在其本來將被自然吸收或消除之前的某一時間，從粘膜表面除去大量IRM，來間斷傳遞咪喹莫特以外的IRM。
當這些術語出現在說明書和權利要求中時，術語“包括”及其變化沒有限制的含義。
如本文中使用的，“一個(a)”、“一個(an)”、“該(the)”、“至少一個”和“一個或多個”是可互換使用的。
而且，本文中，由端點描述的數字范圍包括含在該范圍內的所有數字(例如，1～5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等)。
本發(fā)明的以上概述并不意圖描述本發(fā)明每個公開的實施方案或每個實行方案。參考以下詳細描述、實施例和權利要求，本發(fā)明的各種其它特征和優(yōu)點將變得更加清楚。在說明書的多個地方，通過列出實施例來提供指導。在每種情況下，描述的條目僅用作代表性的組，不應該被解釋為唯一的條目。
本發(fā)明示意性實施方案的詳述雖然IRMs的有益作用是已知的，但是通過將IRM化合物局部施涂到粘膜粘膜表面上用于治療粘膜相關病癥，從而提供治療益處的能力受阻。這是因為隨著與IRM化合物廣泛接觸而引起的粘膜表面產生的發(fā)炎，并且因為局部施涂的IRM化合物發(fā)生不期望的系統(tǒng)傳遞(systemic delivery)。
現在已令人驚奇地發(fā)現，將IRM間歇施涂到粘膜表面上提供了治療益處，而沒有與連續(xù)(或廣泛)接觸IRM有關的粘膜組織的發(fā)炎。因此，本發(fā)明提供使用IRM化合物治療或預防粘膜表面相關病癥的新方法。在一些實施方案中，本發(fā)明提供對于將IRM局部施涂到子宮頸的特別有利的方法，用于治療子宮頸病癥例如宮頸異常，包括與人類乳頭狀瘤病毒(HPV)有關的發(fā)育異常、低度鱗狀上皮內病變、高度鱗狀上皮內病變、未明確診斷意義的不典型鱗狀細胞(通常存在高危險性HPV)和宮頸上皮內瘤變(CIN)。
本發(fā)明提供減少與用IRM治療粘膜相關病癥中相關的粘膜表面發(fā)炎的方法。換句話說，本發(fā)明提供將IRM傳遞到粘膜表面、以獲得減少發(fā)炎的免疫調節(jié)的方法。
本發(fā)明也提供治療粘膜相關病癥的方法。換句話說，本發(fā)明提供用IRM化合物治療粘膜表面相關病癥并減少由IRM引起的發(fā)炎的方法。
這些方法包括將IRM間歇施涂到粘膜表面上。優(yōu)選地，每次施涂之后，在比相同量(即被除去的量)的IRM被自然吸收或消除所需時間更短的某一時間，除去大量IRM。優(yōu)選地，每次間歇施涂之后，在小于將其施涂之后的8小時，除去大量IRM。
優(yōu)選地，用與施涂IRM所用的同樣裝置來除去大量IRM。也即，不用例如沖洗的方法將其除去。
在某些實施方案中，將IRM預分散在能夠釋放IRM的固體基質中。可用與施涂IRM所用的相同固體預分散基質來除去IRM。而且，對于這種方法，可在小于將其施涂之后的8小時，除去大量IRM。
在某些實施方案中，本發(fā)明提供使用間歇施涂IRM來治療子宮頸的乳頭狀瘤病毒感染。在某些其它實施方案中，本發(fā)明提供在高危險性HPV存在下，治療未明確診斷意義的不典型鱗狀細胞的方法。
傳遞時間本發(fā)明的方法減少IRM與粘膜表面接觸的時間。使粘膜表面與IRM接觸的一段時間足以開始誘導細胞因子產生。然后，在指定的傳遞時間之后，從粘膜表面除去IRM，減少粘膜表面發(fā)炎的發(fā)生。這樣除去IRM也用來除去過量的IRM。令人驚奇的是，使用間歇施涂IRM，通過“跨越啟動”細胞因子產生可獲得有益的結果，而沒有對粘膜組織產生明顯的發(fā)炎，而常規(guī)的施涂方法會導致這種發(fā)炎。
如此處所用的，“指定的傳遞時間”是從施涂IRM到除去大量IRM的時間段。如此處所用的，“大量”是指初始施涂IRM重量的至少25％，通常至少50％。將IRM施涂到粘膜表面的指定傳遞時間通常并優(yōu)選為小于8小時的時間段。但是，根據需要的治療方案，將IRM施涂到粘膜表面的指定傳遞時間可為6小時或以下，4小時或以下，2小時或以下，或1小時或以下。將IRM施涂到粘膜表面的指定傳遞時間甚至可以更短。例如，它可為60分鐘或以下，30分鐘或以下，或者甚至20分鐘或以下。通常，指定傳遞時間為至少10分鐘，為獲得期望的效果，優(yōu)選至少15分鐘。
在本發(fā)明的方法中，IRM可一周施涂一次。在本發(fā)明的方法中，IRM也可一周施涂幾次。例如，IRM可一周施涂兩次，一周施涂三次，或一周施涂五次。IRM也可每天施涂。
在本發(fā)明的方法中，根據需要的治療方案，施涂IRM可持續(xù)至少一周的總時間段，至少兩周，至少三周，至少一個月，至少兩個月，至少三個月，或更長。
用于給定情況或主體的實際給藥(治療)方案可至少部分取決于本領域已知的許多因素，包括但不限于，IRM化合物的物理和化學性質、傳遞物質的性質、IRM的給藥量、主體免疫系統(tǒng)的狀態(tài)(例如抑制的、受損的、發(fā)炎的)、IRM的給藥方法和被IRM給藥的物類。
本發(fā)明的方法可用于任何合適的主體。合適的主體包括但不限于動物，例如但不限于，人類、非人類的靈長類、嚙齒動物、狗、貓、馬、豬、羊、山羊、母?；蝤B。
本發(fā)明的方法適合于各種醫(yī)學目的，包括治療的、預防的(例如作為疫苗佐劑)或診斷的目的。如此處所用的，“治療”病癥或主體包括治療的、預防的和診斷的治療。
術語“有效量”(例如治療地或預防地)指的是足以誘導所需要(例如治療或預防)效果的化合物的量，例如誘導細胞因子、抑制TH2免疫反應、抗病毒或抗腫瘤活性、減少或消除腫瘤細胞。在具體情況下治療有效的IRM化合物的量將取決于這些因素，如具體化合物的活性、給藥方案、施涂位置、具體配方和被治療的病癥。這樣，此處確定具體給藥量一般是不現實的；但是，本領域技術人員根據此處提供的指導和本領域中可獲得的有關這些化合物的信息，將能夠確定合適的治療有效量。
粘膜相關病癥本發(fā)明的方法可用于將IRM化合物施涂到粘膜表面上，以治療粘膜相關病癥。本發(fā)明的方法對于粘膜施涂IRM足夠長的時間以獲得期望的治療效果，且沒有相同程度的不期望的發(fā)炎是特別有利的，所述發(fā)炎可能在使粘膜表面連續(xù)(或廣泛)暴露于IRM之后引發(fā)。本發(fā)明的方法對于由粘膜施涂IRM以獲得期望的治療效果，同時減少不希望的IRM系統(tǒng)吸收方面也是有利的。
如此處所用的，“粘膜相關病癥”指的是發(fā)炎的、感染的、腫瘤的病癥，或其它涉及粘膜表面的病癥，或足夠接近將被治療劑影響的粘膜組織的病癥，所述治療劑被局部施涂到粘膜組織表面上。這種病癥的例子包括子宮頸乳頭狀瘤病毒感染、宮頸異常，包括與人類乳頭狀瘤病毒(HPV)相關的發(fā)育異常、低度鱗狀上皮內病變、高度鱗狀上皮內病變、未明確診斷意義的不典型鱗狀細胞(通常存在高危險性HPV)和宮頸上皮內瘤變(CIN)、異常過敏反應、過敏性鼻炎、腫瘤病變和惡性前病變。
如此處所用的，“粘膜表面”包括粘膜，如口腔的、齒齦的、鼻的、眼的、氣管的、支氣管的、胃腸的、直腸的、尿道的、輸尿管的、陰道的、子宮頸的和子宮粘膜。例如，通過所述方法可治療口腔病變、陰道病變或肛門病變。也可結合疫苗的粘膜施涂使用所述方法。根據IRM的濃度、配方組成和粘膜表面，IRM的治療效果可僅擴展至粘膜表面的表面層或表面以下的深層組織。
在一個實施方案中，可將IRM施涂到陰道的或陰道上的粘膜表面，用于治療宮頸異常。在其它實施方案中，可將IRM施涂到直腸的粘膜表面，用于治療例如肛管濕疣。
將用本發(fā)明方法治療的宮頸異常優(yōu)選包括發(fā)育異常病癥，如低度鱗狀上皮內病變、高度鱗狀上皮內病變、未明確診斷意義的不典型鱗狀細胞(通常存在高危險性HPV)和宮頸上皮內瘤變(CIN)。
盡管婦女廣泛地檢查以檢測細胞變化前兆，但在美國每年診斷出大約16000個子宮頸侵入性癌變的新病例。僅在美國由于子宮頸癌也有約3000人死亡，這通常僅次于沒有及時檢測的主要癌癥病變。
Papanicoulaou(宮頸抹片檢查)是自從20世紀50年代以來，已被接受的作為檢測子宮頸異常細胞方法的篩選試驗，所述異常包括發(fā)炎和異常，其包括子宮頸癌。此篩選試驗已被廣泛應用于工業(yè)化國家，已對與子宮頸癌相關的死亡率產生深刻影響。異常宮頸抹片檢查促進密切觀察疾病進展，其具有治療干涉破壞或切除癌變或癌變前組織的可能性。這些切除治療是昂貴的、不舒服的，其相關的失敗率在2％～23％，對于更深度的病癥報道了更高的失敗率。隨著激光治療，目前失敗率已被證明為約10％。
子宮頸癌的病源學試劑最初被認為是皰疹病毒。但是，有從這種集中皰疹病毒到人類乳頭狀瘤病毒(HPV)的逐步轉變。近年來改進的試驗方法已能夠表征HPV亞型的全部圖譜，這已得出結論，高危險性HPV型(例如，HPV16，18和頻率較低的31、33、35、45)很可能是宮頸異常和隨后癌癥的唯一引發(fā)因素(即致瘤劑)。正常細胞HPV轉化為異常細胞的機理與HPV編碼的致癌蛋白(E6和E7)相關，該致癌蛋白來自高危險性基因類型，其結合細胞腫瘤抑制基因產物p53和Rb，導致細胞循環(huán)控制機制的破壞，其中p53和Rb起了重要作用。此外，應用這些分子方法已得出對流行病的觀察結果，即，HPV從約93％的子宮頸腫瘤被分離，這進一步加強了普遍接受的結論，即，HPV感染是子宮頸癌最重要的引發(fā)劑。
感染HPV在性活躍的婦女中是普遍的，但是在大多數被感染的婦女中，它不一定導致異?；虬┌Y。帶有持久性病毒DNA的感染婦女與能夠根除病毒的婦女相比，有約5倍持久異常的幾率。對HPV感染的細胞媒介的免疫響應的重要性由這種觀察現象來解釋，抗體媒介的免疫反應在消除已建立的感染方面是無效的，其由這樣的事實證明，帶有侵入性子宮頸癌的病人經常表現出抗病毒E6和E7蛋白的高抗體水平。這種特殊的抗體響應可能反映了面對增加的腫瘤負擔時廣泛的抗原作用。與體液免疫反應的明顯不合理的效果相反，細胞媒介的免疫反應(Th-1-型反應)好像在控制腫瘤發(fā)展方面有效。上皮內的病變衰退伴隨著由CD4+T-細胞、CD8+T-細胞、自然殺傷細胞(NK)和巨噬細胞組成的細胞滲透。這種發(fā)炎滲透通常與腫瘤衰退有關，這與缺乏增長這種發(fā)炎反應能力和經受疾病發(fā)展的婦女相反。此外，在細胞媒介免疫力方面有缺陷的病人具有增加的子宮頸癌發(fā)病率，然而那些在產生抗體方面有缺陷的病人沒有顯示出同樣的敏感性。
合適的免疫反應調節(jié)劑在本發(fā)明的方法中有用的免疫反應調節(jié)劑(“IRMs”)包括通過誘導和/或抑制細胞因子生物合成而對免疫系統(tǒng)起作用的化合物。IRMs具有有力的免疫調節(jié)活性，包括但不限于，抗病毒和抗腫瘤活性，也可下調免疫反應的其它方面，例如將免疫反應從TH-2免疫反應轉移開，這對于治療各種TH-2媒介的疾病是有用的。IRMs也可用來通過用B細胞刺激抗體產生而調節(jié)體液的免疫力。而且，已公開了各種IRMs用作疫苗佐劑(參見例如，美國專利6,083,505、6,406,705和國際公開WO02/24225)。
尤其是，某些IRMs通過誘導細胞因子的產生和分泌，來產生它們的免疫調節(jié)活性，所述細胞因子例如I型干擾素、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、MIP-1和/或MCP-1，IRMs也可抑制某些Th2細胞因子的產生和分泌，如IL-4和IL-5。據說一些IRMs抑制IL-1和TNF(參見例如國際專利公開WO 00/09506)。優(yōu)選的IRMs是所謂的小分子IRMs，其是相對小的有機化合物(例如分子量在約1000道爾頓以下，優(yōu)選在約500道爾頓以下，與大的生物蛋白、肽等相反)。
雖然不希望被任何單個活性理論限制，一些IRMs公知為至少一種Toll樣蛋白受體(TLR)的激動劑。為選自6、7、8和9的TLR激動劑的IRMs對某些應用特別有用。一些小分子IRMs是TLR如6、7和8的激動劑，而低聚核苷酸IRM化合物是TLR9的激動劑，也可能是其它的激動劑。這樣，在一些實施方案中，被施涂到粘膜表面的IRM可為確定為一種或多種TLRs激動劑的化合物。優(yōu)選地，IRM激動TLR7。
優(yōu)選的IRM化合物包括2-氨基吡啶并五元含氮雜環(huán)。小分子IRM化合物類型的例子包括但不限于，咪唑喹啉胺類，包括但不限于取代的咪唑喹啉胺，例如酰胺取代的咪唑喹啉胺、磺酰胺取代的咪唑喹啉胺、脲取代的咪唑喹啉胺、芳基醚取代的咪唑喹啉胺、雜環(huán)醚取代的咪唑喹啉胺、酰氨基醚取代的咪唑喹啉胺、磺酰氨基醚取代的咪唑喹啉胺、脲取代的咪唑喹啉醚、硫醚取代的咪唑喹啉胺和6-、7-、8-或9-芳基或雜芳基取代的咪唑喹啉胺；四羥基咪唑喹啉胺，包括但不限于，酰胺取代的四羥基咪唑喹啉胺、磺酰胺取代的四羥基咪唑喹啉胺、脲取代的四羥基咪唑喹啉胺、芳基醚取代的四羥基咪唑喹啉胺、雜環(huán)醚取代的四羥基咪唑喹啉胺、酰氨基醚取代的四羥基咪唑喹啉胺、磺酰氨基醚取代的四羥基咪唑喹啉胺、脲取代的四羥基咪唑喹啉醚和硫醚取代的四羥基咪唑喹啉胺；咪唑吡啶胺，包括但不限于，酰胺取代的咪唑吡啶胺、磺酰胺取代的咪唑吡啶胺、脲取代的咪唑吡啶胺、芳基醚取代的咪唑吡啶胺、雜環(huán)醚取代的咪唑吡啶胺、酰氨基醚取代的咪唑吡啶胺、磺酰氨基醚取代的咪唑吡啶胺、脲取代的咪唑吡啶醚和硫醚取代的咪唑吡啶胺；1，2-橋連的咪唑喹啉胺；6，7-稠環(huán)烷基咪唑吡啶胺；咪唑萘啶胺；咪唑四羥基萘啶胺；唑喹啉胺；噻唑喹啉胺；唑吡啶胺；噻唑吡啶胺；唑萘啶胺；噻唑萘啶胺；和1H-咪唑二聚物并吡啶胺、喹啉胺、四羥基喹啉胺、萘啶胺或四羥基萘啶胺，如在例如美國專利4,689,338、4,929,624、4,988,815、5,037,986、5,175,296、5,238,944、5,266,575、5,268,376、5,346,905、5,352,784、5,367,076、5,389,640、5,395,937、5,446,153、5,482,936、5,693,811、5,741,908、5,756,747、5,939,090、6,039,969、6,083,505、6,110,929、6,194,425、6,245,776、6,331,539、6,376,669、6,451,810、6,525,064、6,545,016、6,545,017、6,558,951、6,573,273、6,656,938、6,660,735、6,660,747、6,664,260、6,664,264、6,664,265、6,667,312、6,670,372、6,677,347、6,677,348、6,667,349、6,683,088、6,756,382；歐洲專利0 394 026；美國專利公開2002/0016332、2002/0055517、2002/0110840、2003/0133913、2003/0199538和2004/0014779；以及國際專利公開WO 04/058759中公開的那些化合物。
據說誘導干擾素(在其它事物中)的小分子IRMs另外的例子包括，嘌呤衍生物(如美國專利6,376,501和6,028,076中描述的那些)、咪唑喹啉酰胺衍生物(如美國專利6,069,149中描述的那些)、1H-咪唑吡啶衍生物(如日本專利申請9-255926中描述的那些)和苯并咪唑衍生物(如美國專利6,387,938中描述的那些)。據說1H-咪唑吡啶衍生物(如美國專利6,518,265和歐洲專利申請EP1 256 582中描述的那些)抑制TNF和IL-1細胞因子。
包括4-氨基吡啶并五元含氮雜環(huán)小分子的IRM的例子包括腺嘌呤衍生物(如美國專利6,376,501、6,028,076和6,329,381，以及國際專利公開WO 02/08595中描述的那些)。
在某些實施方案中，本發(fā)明的方法不使用咪喹莫特。在某些實施方案中，本發(fā)明的方法不使用咪喹莫特或resiquimod(一種咪喹莫特的衍生物)。
在某些實施方案中，免疫反應調節(jié)劑選自咪唑喹啉胺、四羥基咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、6，7-稠環(huán)烷基咪唑吡啶胺、1，2-橋連的咪唑喹啉胺、咪唑萘啶胺、咪唑四羥基萘啶胺、唑喹啉胺、噻唑喹啉胺、唑吡啶胺、噻唑吡啶胺、唑萘啶胺、噻唑萘啶胺、1H-咪唑二聚物并吡啶胺、喹啉胺、四羥基喹啉胺、萘啶胺或四羥基萘啶胺，及其組合。
在某些實施方案中，本發(fā)明方法的IRM選自酰胺取代的咪唑喹啉胺、磺酰胺取代的咪唑喹啉胺、脲取代的咪唑喹啉胺、芳基醚取代的咪唑喹啉胺、雜環(huán)醚取代的咪唑喹啉胺、酰氨基醚取代的咪唑喹啉胺、磺酰氨基醚取代的咪唑喹啉胺、脲取代的咪唑喹啉醚、硫醚取代的咪唑喹啉胺、6-、7-、8-或9-芳基或雜芳基取代的咪唑喹啉胺、酰胺取代的四羥基咪唑喹啉胺、磺酰胺取代的四羥基咪唑喹啉胺、脲取代的四羥基咪唑喹啉胺、芳基醚取代的四羥基咪唑喹啉胺、雜環(huán)醚取代的四羥基咪唑喹啉胺、酰氨基醚取代的四羥基咪唑喹啉胺、磺酰氨基醚取代的四羥基咪唑喹啉胺、脲取代的四羥基咪唑喹啉醚、硫醚取代的四羥基咪唑喹啉胺、酰胺取代的咪唑吡啶胺、磺酰胺取代的咪唑吡啶胺、脲取代的咪唑吡啶胺、芳基醚取代的咪唑吡啶胺、雜環(huán)醚取代的咪唑吡啶胺、酰氨基醚取代的咪唑吡啶胺、磺酰氨基醚取代的咪唑吡啶胺、脲取代的咪唑吡啶醚、硫醚取代的咪唑吡啶胺、1，2-橋連的咪唑喹啉胺、6，7-稠環(huán)烷基咪唑吡啶胺、咪唑萘啶胺、四羥基咪唑萘啶胺、唑喹啉胺、噻唑喹啉胺、唑吡啶胺、噻唑吡啶胺、唑萘啶胺、噻唑萘啶胺，其藥理可接受的鹽，及其組合。
在某些其它實施方案中，IRM選自脲取代的咪唑喹啉胺、硫醚取代的咪唑喹啉胺、咪唑萘啶胺，及其藥理可接受的鹽。優(yōu)選地，IRM為咪唑萘啶胺或其藥理可接受的鹽，更優(yōu)選地，IRM為1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或其藥理可接受的鹽。
其它IRMs包括大的生物分子如低聚核苷酸序列。一些IRM低聚核苷酸序列包括胞核嘧啶-鳥嘌呤二核苷酸(CpG)，在例如美國專利6,1994,388、6,207,646、6,239,116、6,339,068和6,406,705中進行了描述。一些含CpG的低聚核苷酸可包括合成的免疫調節(jié)結構模體，如在例如美國專利6,426,334和6,476,000中描述的那些。其它IRM核苷酸序列不含CpG，在例如國際專利公開WO 00/75304中進行了描述。
IRMs如咪喹莫特，一種小分子，咪唑喹啉IRM，以ALDARA(3MPharmaceuticals，St Paul，MN)銷售，已顯示出用于治療疣，以及某些癌或癌前性病變(參見，例如，Geisse等，J.Am.Acad.Dermatol.，47(3)390-398(2002)；Shumack等，Arch.Dermatol.，1381163-1171(2002))。
IRM可用作治療劑的其他疾病包括但不限于病毒性疾病，如生殖器疣、普通疣、腳底疣、肝炎B、肝炎C、I型和II型單純皰疹病毒、傳染性軟疣、天花、HIV、CMV、VZV、鼻病毒、腺病毒、冠狀病毒、流行性感冒、變異流行性感冒；細菌性疾病，如肺結核和鳥型分枝桿菌、麻風病；其它傳染性疾病，如真菌病、衣原體、假絲酵母、曲霉菌、隱球菌腦膜炎、間質性漿細胞、cryptosportidiosis、組織胞漿菌病、弓形體病、錐體蟲傳染、利什曼??；腫瘤，如上皮內瘤形成、宮頸異常、光化學角化癥、基底細胞癌、鱗狀上皮細胞癌、毛發(fā)細胞白血病、Karposi惡性毒瘤、黑素瘤、腎細胞癌、骨髓性白血病、多骨髓瘤、非Hodgkin淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、和其它癌癥；TH-2媒介的遺傳性過敏癥和自免疫疾病，如遺傳性過敏癥的皮炎或濕疹、嗜酸粒細胞增多癥、哮喘、敏感癥、過敏性鼻炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性血小板減少癥、多硬化癥、Ommen綜合病癥、盤狀狼瘡、斑禿癥、抑制瘢痕疙瘩形成及其它類型的疤痕，和提高傷口愈合，包括慢性創(chuàng)傷；和作為疫苗佐劑，與任何提高體液和/或細胞媒介的免疫反應的物質結合使用，這種活的病毒和細菌免疫原和不活潑的病毒、源自瘤的、原生物的、源自生物體的、真菌的、和細菌的免疫原、類毒素、毒素、多醣、蛋白質、糖蛋白類、肽、細胞疫苗、DNA疫苗、重組細胞蛋白、糖蛋白類和肽等，用于以下疾病，例如BCG、霍亂、瘟疫、傷寒、肝炎A、B和C，流行性感冒A和B、變異流感病毒、腦灰質炎、狂犬病、麻疹、腮腺炎、風疹、黃熱病、破傷風、白喉、嗜血菌流行性感冒b、肺結核、流行性脊髓膜炎和肺炎球菌疫苗、腺病毒、HIV、水痘、細胞巨化病毒、登革熱、貓白血、禽類瘟疫、HSV-1和HSV-2、豬瘟、日本腦炎、呼吸性多核體病毒、輪狀病毒、乳突淋瘤病毒和黃熱病。
IRMs在具有受損免疫功能的個體中也是特別有幫助的，如那些帶有HIV AIDS的患者、移植患者和癌癥患者。
IRM配方在本發(fā)明的方法中，可提供IRM作為適合于傳遞至粘膜表面的配方。合適的配方可包括但不限于乳霜、凝膠、泡沫、藥膏、洗液、溶液、懸浮液、分散液、乳狀液、微乳液、糊、粉末、油、擦劑或噴霧。
IRM的量或濃度優(yōu)選為基于配方總重量的至少0.001重量％。IRM的量或濃度優(yōu)選不大于基于配方總重量的10重量％。在某些實施方案中，IRM的量為至少0.003重量％，例如至少0.005％，至少0.01％，至少0.03％，至少0.10％，至少0.30％和至少1.0％。在其它實施方案中，IRM的量為至多5.0重量％，例如至多3.0％，和至多1.0％。某些示例性范圍包括，例如0.01重量％～5.0％重量，或0.03～1.0重量％。
一種或多種IRM可存在于配方中，作為單獨的治療活性成分或與其它治療劑結合。這種其它治療劑可包括，例如抗生素如青霉素或四環(huán)素，皮質類固醇如氫化可的松或倍他米松，非甾醇類抗炎藥，如fluriprofen、布洛芬或萘普生，或抗病毒素如acyclovir或valcyclovir。
如果需要的話，可用于本發(fā)明方法的IRM配方可包括脂肪酸。如此處所用的，術語“脂肪酸”是指飽和/或不飽和的羧酸，包括6～28個碳原子，例如10～22個碳原子。這種脂肪酸的非限制性例子包括異硬脂酸、油酸和6～18個碳原子的直鏈或支鏈羧酸。脂肪酸可以足夠的量存在于配方中以使IRM化合物溶解。在一個實施方案中，脂肪酸的量可為基于配方總重量的1～99重量％，例如30％～70％，40％～60％和45％～55％。在某些實施方案中，脂肪酸的量為至少10重量％，例如至少20％，至少30％和至少40％。在某些實施方案中，脂肪酸的量為至多70重量％，例如至多60％，和至多55％。配方的脂肪酸組分可包括一種或多種脂肪酸。
如果需要的話，IRM配方還可包括至少一種緩和劑。有用的緩和劑的例子包括但不限于，脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、二亞油酸二異丙酯二聚體；三甘油酯，例如辛酸/羊蠟酸三甘油酯；十六烷基酯蠟；8或更多碳原子的烴，例如輕礦物油、白礦脂；蠟，例如蜂蠟；和長鏈醇，例如十六醇和硬脂醇。在一些實施方案中，緩和劑選自肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、辛酸/羊蠟酸三甘油酯和二亞油酸二異丙酯二聚體的一種或多種。在其它實施方案中，緩和劑是肉豆蔻酸異丙酯。在一個實施方案中，緩和劑的量可為基于配方總重量的1～99重量％，例如30％～70％，40％～60％和45％～55％。在某些實施方案中，緩和劑的量為至少10重量％，例如至少20％，至少30％，至少40％和至少45％。在某些實施方案中，緩和劑的量為至多70重量％，例如至多60％和至多55％。
某些優(yōu)選的配方包括脂肪酸和脂肪酸酯二者。例如，可一起使用異硬脂酸和肉豆蔻酸異丙酯。特別優(yōu)選的配方包括1∶1重量比的異硬脂酸和肉豆蔻酸異丙酯。
如果需要的話，IRM配方也可包括粘度增強劑。合適的親水粘度增強劑的例子包括纖維素醚，如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羧甲基纖維素；多糖膠如黃原膠；與烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交聯丙烯酸的均聚物和共聚物，如美國藥典(United StatesPharmacopoeia)中命名為卡波姆(carbomers)的那些聚合物。
如果需要的話，IRM配方還可包括乳化劑。合適的乳化劑包括非離子表面活性劑，例如聚山梨醇酯60、山梨糖醇單硬脂酸酯、多甘油-4油酸酯、聚環(huán)氧乙烷(4)月桂醇醚等。在某些實施方案中，乳化劑選自泊洛沙姆(例如POLOXAMER 188，聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)，可從BASF，Ludwigshafen，Germany獲得)和山梨糖醇三油酸酯(例如SPAN 85，可從Uniqema，New Castle，DE獲得)。
在某些實施方案中，IRM配方也可包括至少一種螯合劑。螯合劑用來螯合配方中可能存在于的金屬離子。合適的螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)的鹽，如二鈉鹽。
在某些實施方案中，IRM配方也可包括一種或多種防腐劑。合適的防腐劑的例子包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇、丁基氨基甲酸碘丙炔酯、山梨酸、甘油的脂肪酸單酯如單月桂酸甘油酯和丙二醇的脂肪酸單酯，如單辛酸丙二醇酯。
如果需要的話，IRM配方還可包括至少一種pH調節(jié)劑。合適的pH調節(jié)劑可包括有機堿和無機堿，例如KOH和NaOH。
合適的傳遞裝置
可使用傳遞裝置將IRM施涂到粘膜表面上。合適的裝置包括子宮頸帽、隔膜和固體基質如棉球、棉花海綿、棉花藥簽、泡沫海綿和栓劑。可通過撤去裝置與粘膜表面的接觸來除去IRM。
在一些實施方案中，裝置可與IRM配方結合使用。在一個實施方案中，可將包含IRM的乳膏或凝膠置于子宮頸帽的凹入區(qū)域中，然后將其直接放在子宮頸上。在另一實施方案中，棉花或泡沫海綿可與包含IRM的溶液結合使用。
在一些實施方案中，可將IRM或IRM配方預分散在基質中。在一個實施方案中，可在將海綿放置與粘膜表面接觸之前，用包含IRM的溶液浸漬棉花或泡沫海綿。此處，“預分散”是指IRM基本上均勻地分散或分布在整個固體基質中，與僅僅被施涂到固體基質表面上相反。IRM可作為溶液、粉末或乳狀液被預分散在固體基質中。
在一些實施方案中，IRM可包括在IRM配方中，IRM配方包括脂肪酸，脂肪酸包括異硬脂酸。在優(yōu)選的實施方案中，IRM可被包括在IRM配方中，該IRM配方包括脂肪酸例如異硬脂酸，和緩和劑例如肉豆蔻酸異丙酯。
在一些實施方案中，涂藥器可用來將裝置和/或IRM放置在粘膜表面上的合適位置。這種涂藥器的例子包括，例如通常用于插入棉球或栓劑的紙板或塑料管涂藥器。
實施例已選擇以下實施例僅僅來進一步解釋本發(fā)明的特征、優(yōu)點和其它細節(jié)。但是應該清楚地理解，當實施例用于此目的時，具體的物質和使用量以及其它條件和細節(jié)不應該以將不適當地限制本發(fā)明范圍的方式來解釋。
在以下實施例中，使用以下一般測試方法獲得血清和陰道內的細胞因子數據。
在實際給藥之前的連續(xù)兩天內，使老鼠適應脖子周圍的頸圈(Lomir Biomedical，Malone，NY)。給老鼠戴頸圈以防止裝置的移動和藥物的攝取。然后用可移除裝置或用50μL乳膏對動物進行陰道內給藥。單個給藥的老鼠接受一次陰道內給藥，給藥之后在不同的時間收集樣品。通過胸腔穿刺收集血液。使血液在室溫下簡單凝結，通過離心過濾從凝塊分離血清。在-20℃儲存血清，直到分析它的細胞因子濃度。
在收集血液之后，使老鼠安樂死，然后切除它們的陰道包括子宮頸，并將組織稱重，置于密封的1.8mL冷凍管中，在液氮中閃凍。然后使凍結的陰道組織樣品懸浮在1.0mL RPMI介質(Celox，St.Paul，MN)中，其包含10％胎牛血清(Atlas，Fort Collins，CO)、2mM L-谷氨酸鹽、青霉素/鏈霉素和2-巰基乙醇(RPMI完全)，并結合蛋白酶抑制劑混合物系列III(protease inhibitor cocktail set III)(Calbiochem，San Diego，CA)。使用組織粉碎器(Tissue Tearor)(BiospecProducts，Bartlesville，OK)使該組織勻化約1分鐘。然后在制冷下，2000rpm下離心分離該組織懸浮液10分鐘，以使碎片成小球，收集上層清夜，在-20℃儲存直到分析細胞因子濃度。
從BD PharMingen(San Diego，CA)購買用于老鼠TNF的ELISA試劑盒，從BioSource Intl.(Camarillo，CA)購買的老鼠MCP-1 ELISA試劑盒。兩個試劑盒都根據廠家的說明書使用。TNF和MCP-1的結果都以pg/mL表示，以每200mg組織進行標稱?；谟糜诮藴是€的最低值，TNF ELISA的敏感性為63pg/mL，對于MCP-1 ELISA敏感性為12pg/mL。“劑量給藥后”指的是開始治療之后。例如，如果在0小時插入裝置，在2小時移除，并在4小時分析細胞因子，那么細胞因子的分析為劑量給藥4小時后。
在下表中確定實施例中使用的IRM化合物。
#這一化合物沒有具體示例，但是使用所引用參考文獻中公開的合成方法可以容易地制備。
在幾個實施例中使用乳膏配方。乳膏的組成在下表中示出，其中量為％w/w。使用WO 03/045391中描述的方法制備配方。
1從Noveon，Cleveland，Ohio獲得實施例1這樣制備裝置使約0.02g棉花(以ITEM 666504 WGPS130WCU-1從Walgreen Co.，Deerfield，IL獲得的消過毒的棉花球)形成為圓柱形狀，然后環(huán)繞一端部系上線。制備在異硬脂酸中包含1.0重量％IRM1的溶液。用IRM1溶液或異硬脂酸(載體)使裝置飽和。在治療期間的最后階段，通過牽拉線的接合位置移除裝置。用包含IRM1溶液的裝置對每組3只老鼠的兩組進行陰道內劑量給藥。在一組中，兩小時后移除裝置；在第二組中，4小時后移除裝置。用包含異硬脂酸的裝置對第三組進行劑量給藥。在劑量給藥4小時后，對所有三組測定陰道組織和血清的TNF和MCP-1水平。結果如下表所示，其中每個值是組中3只老鼠的平均值。
實施例2如實施例1中所述制備裝置，用異硬脂酸中含1.0重量％IRM1的溶液，或者用異硬脂酸中包含0.1重量％IRM1的溶液使裝置飽和。對老鼠進行陰道內劑量給藥；兩小時后移除裝置。在劑量給藥2、4和6小時后分析細胞因子。一組沒有接受任何治療的老鼠用作對比實驗。結果如下表所示，其中每個值是3只老鼠的平均值。
實施例3如實施例1中所述制備裝置，用異硬脂酸(ISA)中含1.0重量％IRM1的溶液，或者用50/50w/w異硬脂酸(ISA)/肉豆蔻酸異丙酯(IPM)中含1.0重量％IRM1的溶液使裝置飽和。對老鼠進行陰道內劑量給藥；兩小時后移除裝置。在劑量給藥4小時后分析細胞因子。結果如下表所示，其中每個值是3只老鼠的平均值。
實施例4
如實施例1中所述制備裝置，用50/50w/w異硬脂酸(ISA)/肉豆蔻酸異丙酯(IPM)中含1.0重量％IRM2的溶液，或者用50/50w/w ISA/IPM(載體)使裝置飽和。對老鼠進行陰道內劑量給藥；15分鐘、30分鐘、60分鐘或120分鐘后移除裝置。用1％IRM2乳膏對一組老鼠進行劑量給藥。沒有除去乳膏配方。在劑量給藥4小時后分析細胞因子。結果如下表所示，其中每個值是5只老鼠的平均值。
實施例5由如實施例1中所述的棉花，或者由聚氨酯泡沫(Medisorb100-1.25∶1％濃度、1.25/1比例的聚山梨醇酯60，來自LendellManufacturing，Inc，St.Charles，MI)制備裝置。用以下溶液的一種使裝置飽和50/50ISA/IPM中的0.1％IRM3；50/50ISA/IPM中的1.0％IRM3；50/50ISA/IPM中的3.0％IRM3，或者用50/50ISA/IPM(載體)。對老鼠進行陰道內劑量給藥；兩小時后移除裝置。一組沒有接受任何治療的老鼠用作對比實驗。在劑量給藥4小時后分析細胞因子。結果如下表所示，其中每個值是3只老鼠的平均值。
實施例6由棉花球(棉花球，未消毒的，100％棉花，尺寸#3，5/32英寸(0.4cm)；從Richmond Dental，Barnhardt Manufacturing的分部，Charlotte，NC獲得)制備裝置。用以下溶液的一種使裝置飽和50/50ISA/IPM中的1.0％IRM2；50/50ISA/IPM中的1.0％IRM4；50/50ISA/IPM中的1.0％IRM5；50/50ISA/IPM中的1.0％IRM6；50/50ISA/IPM中的1.0％IRM7；50/50ISA/IPM中的1.0％IRM8；或者用50/50ISA/IPM(載體)。對老鼠進行陰道內劑量給藥；兩小時后移除裝置。用1％IRM2乳膏對一組老鼠進行劑量給藥。在劑量給藥4小時后分析細胞因子。結果如下表所示，其中每個值是3只老鼠的平均值。
實施例7由如實施例6中所述的棉花球制備裝置。用以下溶液的一種使裝置飽和50/50ISA/IPM中的5.0％IRM3；50/50ISA/IPM中的5.0％IRM7；50/50ISA/IPM中的5.0％IRM9；50/50ISA/IPM中的5.0％IRM10；或者用50/50ISA/IPM(載體)。對老鼠進行陰道內劑量給藥；兩小時后移除裝置。在劑量給藥2、4和6小時后分析細胞因子。結果如下表所示，其中每個值是6只老鼠的平均值。
實施例8如實施例1中所述制備棉花裝置。用50/50w/w異硬脂酸/肉豆蔻酸異丙酯中含1重量％IRM2的溶液，或者用50/50w/w異硬脂酸/肉豆蔻酸異丙酯(載體)使裝置飽和。用1％IRM2裝置、載體裝置或用1％IRM2乳膏，一周兩次對三組老鼠進行陰道內劑量給藥，連續(xù)3周(周二、周五、周一、周四、周一、周四)。兩小時后移除裝置。使乳膏留在原處。最后一次劑量給藥4小時后分析細胞因子。用1％IRM2裝置、載體裝置或用1％IRM2乳膏，對另外三組老鼠進行陰道內劑量給藥。兩小時后移除裝置。使乳膏留在原處。劑量給藥4小時后分析細胞因子。一組沒有接受任何治療的老鼠用作對比實驗。結果如下表所示，其中每個值是3只老鼠的平均值。
實施例9如實施例5中所述治療3只老鼠的組，移除裝置后22小時對尸體剖檢。常規(guī)地收集、固定和處理陰道和外陰，用于組織學檢查。結果概括于下表中。如下評價發(fā)炎0＝沒有，1＝最小，2＝輕的，3＝中等，4＝嚴重。表中的值是3只老鼠的平均值。糜爛或潰瘍的值表達為發(fā)生率，例如0/3是指該特定組的3只老鼠中都沒有表現出糜爛或潰瘍。
*來自該組中的1只老鼠的組織是不可評估的。
實施例10如實施例1中所述制備棉花裝置。用50/50w/w異硬脂酸/肉豆蔻酸異丙酯中含5重量％IRM3溶液使裝置飽和。用該裝置對一組5只老鼠進行陰道內劑量給藥。兩小時后移除裝置。用5％IRM3乳膏對第二組5只老鼠進行陰道內劑量給藥。兩小時后洗去乳膏。用5％IRM3乳膏對第三組5只老鼠進行陰道內劑量給藥，但是不除去乳膏。治療開始后24小時對老鼠尸體剖檢。常規(guī)地收集、固定和處理陰道和外陰，用于組織學檢查。結果概括于下表中。使用如實施例9中所述的評價體系。
實施例11如實施例8中所述處理3只老鼠的組，移除裝置后22小時對尸體剖檢。常規(guī)地收集、固定和處理子宮、子宮頸、陰道、外陰和會陰的皮膚，用于組織學檢查。結果概括于下表中。
本文引用的專利、專利文獻和公開的所有公開內容全部引入作為參考，好像每個都單獨引入一樣。在沖突的情況下，應當參考本說明書，包括定義。不偏離本發(fā)明的范圍和精神的前提下，對本發(fā)明的各種改進和改變對于本領域技術人員將是明顯的。示例性的實施方案和實施例僅作為實施例提供，并不意圖限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的范圍僅由以下提出的權利要求限制。
權利要求
1.一種將免疫反應調節(jié)劑(IRM)化合物傳遞到粘膜表面的方法，從而獲得減少發(fā)炎的免疫調節(jié)，該方法包括通過間歇地將IRM施涂到粘膜表面上，并且每次施涂之后，在其本來將被自然吸收或消除之前的某一時間，從粘膜表面除去大量IRM，來間斷傳遞咪喹莫特以外的IRM化合物。
2.權利要求1的方法，其中用同樣的裝置來施涂和除去IRM。
3.權利要求1或2的方法，其中所述粘膜表面與選自以下的病癥相關宮頸異常、子宮頸乳頭狀瘤病毒感染、低度鱗狀上皮內病變、高度鱗狀上皮內病變、未明確診斷意義的不典型鱗狀細胞、宮頸上皮內瘤變、異常過敏反應、過敏性鼻炎、腫瘤病變和惡性前病變。
4.權利要求3的方法，其中所述粘膜表面在子宮頸上，相關病癥選自宮頸異常、高度鱗狀上皮內病變、低度鱗狀上皮內病變和存在高危險性HPV的未明確診斷意義的不典型鱗狀細胞。
5.權利要求4的方法，其中所述粘膜表面在子宮頸上，相關病癥是存在高危險性HPV的未明確診斷意義的不典型鱗狀細胞。
6.權利要求3的方法，其中所述粘膜表面在子宮頸上，相關病癥是子宮頸乳頭狀瘤病毒感染。
7.權利要求1～6中任何一項的方法，其中使用選自以下的裝置將IRM施涂到粘膜表面上棉球、子宮頸帽、隔膜、棉花藥簽、棉花海綿、泡沫海綿和栓劑。
8.權利要求1～7中任何一項的方法，其中在小于其施涂后的8小時，除去大量的IRM。
9.權利要求8的方法，其中在其施涂后的6小時或以下，除去大量的IRM。
10.權利要求9的方法，其中在其施涂后的4小時或以下，除去大量的IRM。
11.權利要求10的方法，其中在其施涂后的2小時或以下，除去大量的IRM。
12.權利要求11的方法，其中在其施涂后的1小時或以下，除去大量的IRM。
13.權利要求1～12中任何一項的方法，其中所述的IRM與粘膜表面接觸至少15分鐘。
14.權利要求1～13中任何一項的方法，其中所述的IRM激活選自TLR6、TLR7、TLR8、TLR9及其組合的TLR。
15.權利要求14的方法，其中所述的TLR是TLR7。
16.權利要求1～15中任何一項的方法，其中所述的IRM是小分子免疫反應調節(jié)劑。
17.權利要求1～15中任何一項的方法，其中所述的IRM選自咪唑喹啉胺、四羥基咪唑喹啉胺、咪唑吡啶胺、6，7-稠環(huán)烷基咪唑吡啶胺、1，2-橋連的咪唑喹啉胺、咪唑萘啶胺、咪唑四羥基萘啶胺、噁唑喹啉胺、噻唑喹啉胺、噁唑吡啶胺、噻唑吡啶胺、噁唑萘啶胺、噻唑萘啶胺、1H-咪唑二聚物并吡啶胺、喹啉胺、四羥基喹啉胺、萘啶胺或四羥基萘啶胺，其藥理可接受的鹽，及其組合。
18.權利要求17的方法，其中所述的IRM選自酰胺取代的咪唑喹啉胺、磺酰胺取代的咪唑喹啉胺、脲取代的咪唑喹啉胺、芳基醚取代的咪唑喹啉胺、雜環(huán)醚取代的咪唑喹啉胺、酰氨基醚取代的咪唑喹啉胺、磺酰氨基醚取代的咪唑喹啉胺、脲取代的咪唑喹啉醚、硫醚取代的咪唑喹啉胺、6-、7-、8-或9-芳基或雜芳基取代的咪唑喹啉胺、酰胺取代的四羥基咪唑喹啉胺、磺酰胺取代的四羥基咪唑喹啉胺、脲取代的四羥基咪唑喹啉胺、芳基醚取代的四羥基咪唑喹啉胺、雜環(huán)醚取代的四羥基咪唑喹啉胺、酰氨基醚取代的四羥基咪唑喹啉胺、磺酰氨基醚取代的四羥基咪唑喹啉胺、脲取代的四羥基咪唑喹啉醚、硫醚取代的四羥基咪唑喹啉胺、酰胺取代的咪唑吡啶胺、磺酰胺取代的咪唑吡啶胺、脲取代的咪唑吡啶胺、芳基醚取代的咪唑吡啶胺、雜環(huán)醚取代的咪唑吡啶胺、酰氨基醚取代的咪唑吡啶胺、磺酰氨基醚取代的咪唑吡啶胺、脲取代的咪唑吡啶醚、硫醚取代的咪唑吡啶胺、1，2-橋連的咪唑喹啉胺、6，7-稠環(huán)烷基咪唑吡啶胺、咪唑萘啶胺、四羥基咪唑萘啶胺、噁唑喹啉胺、噻唑喹啉胺、噁唑吡啶胺、噻唑吡啶胺、噁唑萘啶胺、噻唑萘啶胺，其藥理可接受的鹽，及其組合。
19.權利要求18的方法，其中所述的IRM選自脲取代的咪唑喹啉胺、硫醚取代的咪唑喹啉胺、咪唑萘啶胺，及其藥理可接受的鹽。
20.權利要求19的方法，其中所述的IRM是咪唑萘啶胺或其藥理可接受的鹽。
21.權利要求20的方法，其中所述的IRM是1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺或其藥理可接受的鹽。
22.權利要求1～15中任何一項的方法，其中所述的IRM包括2-氨基吡啶并五元含氮雜環(huán)。
23.權利要求1～22中任何一項的方法，其中所述的IRM被包含在包括脂肪酸的配方中。
24.權利要求23的方法，其中所述的脂肪酸為異硬脂酸。
25.權利要求23或24的方法，其中所述配方還包括脂肪酸酯。
26.權利要求25的方法，其中所述的脂肪酸酯為肉豆蔻酸異丙酯。
27.一種用免疫反應調節(jié)劑(IRM)化合物治療粘膜表面相關病癥，并減少由IRM引起的發(fā)炎的方法，包括通過間歇地將IRM施涂到受感染的粘膜表面上足夠時間，以獲得治療性免疫調節(jié)，并且每次施涂之后，在其本來將被自然吸收或消除之前的某一時間，從粘膜表面除去大量IRM，來間斷傳遞咪喹莫特以外的IRM化合物。
28.權利要求27的方法，其中在其施涂后的6小時或以下，除去所述的IRM。
29.權利要求28的方法，其中在其施涂后的4小時或以下，除去所述的IRM。
30.權利要求29的方法，其中在其施涂后的2小時或以下，除去所述的IRM。
31.權利要求30的方法，其中在其施涂后的1小時或以下，除去所述的IRM。
32.權利要求27～31中任何一項的方法，其中所述的IRM與粘膜表面接觸至少15分鐘。
33.權利要求27～32中任何一項的方法，其中用同樣的裝置來施涂和除去所述的IRM。
34.權利要求27～33中任何一項的方法，其中將所述的IRM預分散在固體基質中，該固體基質與粘膜表面接觸時能夠釋放IRM。
35.權利要求34的方法，其中通過撤去固體基質與粘膜表面的接觸來除去所述的IRM。
36.權利要求34或35的方法，其中所述的固體基質選自棉球、海綿和栓劑。
37.權利要求34～36中任何一項的方法，其中所述的IRM作為溶液、粉末或乳狀液被預分散在固體基質中。
38.權利要求27～37中任何一項的方法，其中所述的粘膜表面在子宮頸上，被治療的病癥選自宮頸異常、高度鱗狀上皮內病變、低度鱗狀上皮內病變和存在高危險性HPV的未明確診斷意義的不典型鱗狀細胞。
39.一種免疫反應調節(jié)劑(IRM)化合物在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物傳遞到粘膜表面上，以獲得減少發(fā)炎的免疫調節(jié)，包括通過間歇地將IRM施涂到粘膜表面上，并且每次施涂之后，在其本來將被自然吸收或消除之前的某一時間，從粘膜表面除去大量的IRM，來間斷傳遞咪喹莫特以外的IRM化合物。
40.一種免疫反應調節(jié)劑(IRM)化合物在制備藥物組合物的用途，該藥物組合物用于治療粘膜表面相關病癥，并減少由IRM引起的發(fā)炎，包括通過間歇地將IRM施涂到受感染的粘膜表面上足夠的時間，以獲得治療性免疫調節(jié)，并且每次施涂之后，在其本來將被自然吸收或消除之前的某一時間，從粘膜表面除去大量的IRM，來間斷傳遞咪喹莫特以外的IRM化合物。
全文摘要
通過間歇地將IRM施涂到粘膜表面上，使用IRMs的間斷傳遞，能獲得治療水平和持續(xù)時間的誘導細胞因子，同時基本上減少發(fā)炎的副作用。
文檔編號A61K31/00GK1845736SQ200480025225
公開日2006年10月11日 申請日期2004年9月1日 優(yōu)先權日2003年9月2日
發(fā)明者理查德·L·米勒, 大衛(wèi)·Q·馬 申請人:3M創(chuàng)新有限公司