專利名稱：包括β模擬物和抗膽堿能藥的吸入藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基于β2激動(dòng)藥和抗膽堿能藥的鹽的新藥物組合物、制備它們的方法及其在治療呼吸疾病中的用途。
本發(fā)明的描述本發(fā)明涉及基于β2激動(dòng)藥和抗膽堿能藥的鹽1的新藥物組合物、制備它們的方法及其在治療呼吸疾病中的用途。
在本發(fā)明范圍內(nèi)所用的抗膽堿能藥為通式1的鹽，任選其外消旋物、對(duì)映體和水合物形式 其中X-表示帶有單一負(fù)電荷的陰離子，優(yōu)選選自氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽和對(duì)-甲苯磺酸鹽的陰離子。
優(yōu)選使用通式1的鹽，任選其外消旋物、對(duì)映體和水合物的形式，其中X-表示帶有單一負(fù)電荷的陰離子，它選自氟化物、氯化物、溴化物、4-甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽，優(yōu)選溴化物。
最優(yōu)選使用通式1的鹽，任選其外消旋物、對(duì)映體和水合物的形式，其中X-表示帶有單一負(fù)電荷的陰離子，它選自氯化物、溴化物和甲磺酸鹽，優(yōu)選溴化物。
本發(fā)明特別優(yōu)選的是通式1的鹽，其中X-表示溴化物。
本發(fā)明特別有意義的是通式1-en的對(duì)映體 其中X-可以具有上文所述的含義。
令人驚奇的是，如果將通式1的抗膽堿能藥與一種或多種β模擬物(betamimetics)2一起使用，那么可以在治療呼吸道炎性和/或阻塞性疾病中觀察到令人意外的有益治療作用。
當(dāng)將兩種活性物質(zhì)以單一活性物質(zhì)制劑形式同時(shí)給藥和當(dāng)將它們以單獨(dú)的制劑形式依次給藥時(shí)，均可以觀察到上述有益治療作用。本發(fā)明優(yōu)選將兩種活性物質(zhì)組分以單一制劑形式同時(shí)給藥。
在上述聯(lián)用藥物中，可以將活性物質(zhì)以單一制劑形式聯(lián)用或它們包含在兩種單獨(dú)的制劑中。本發(fā)明優(yōu)選在單一制劑中含有活性物質(zhì)1和2的藥物組合物。
在本發(fā)明聯(lián)用藥物中的本發(fā)明優(yōu)選的β2激動(dòng)藥2選自沙丁胺醇、班布特羅、比托特羅、溴沙特羅、卡布特羅、克侖特羅、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特羅、異他林、異丙腎上腺素、左沙丁胺醇、馬布特羅、美盧君、奧西那林、羥喘、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、利米特羅、利托君、沙美特羅、沙甲胺醇、索特瑞醇(soterenot)、sulphonterol、噻拉米特、特布他林、托布特羅、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基芐基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮，1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔-丁氨基)乙醇和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔-丁氨基)乙醇，任選其外消旋物、對(duì)映體、非對(duì)映體形式且任選其藥物上可接受的酸加成的鹽和水合物形式。
本發(fā)明更優(yōu)選的β2激動(dòng)藥2選自班布特羅、比托特羅、卡布特羅、克侖特羅、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特羅、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、沙美特羅、sulphonterol、特布他林、托布特羅、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基芐基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮，1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔-丁氨基)乙醇和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔-丁氨基)乙醇，任選其外消旋物、對(duì)映體、非對(duì)映體形式且任選其藥物上可接受的酸加成的鹽和水合物形式。
在本發(fā)明組合物內(nèi)使用的更優(yōu)選β模擬物2選自非諾特羅、福莫特羅、沙美特羅、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、1-[3-(4-甲氧基芐基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇，任選其外消旋物、對(duì)映體、非對(duì)映體形式且任選其藥物上可接受的酸加成的鹽和水合物形式。在上述β模擬物中，特別優(yōu)選化合物福莫特羅、沙美特羅、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺和5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮，任選其外消旋物、對(duì)映體、非對(duì)映體形式且任選其藥物上可接受的酸加成的鹽和水合物形式。在上述β模擬物中，特別優(yōu)選化合物福莫特羅和沙美特羅，任選其外消旋物、對(duì)映體、非對(duì)映體形式且任選其藥物上可接受的酸加成的鹽和水合物形式。
本發(fā)明β模擬物2的藥物上可接受的酸加成的鹽的實(shí)例為選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、1-羥基-2-萘甲酸、4-苯基肉桂酸、5-(2.4-二氟苯基)水楊酸或馬來(lái)酸的鹽的藥物上可接受的鹽。如果需要，上述酸的混合物也可以用于制備鹽2。
本發(fā)明優(yōu)選選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、4-苯基肉桂酸鹽、5-(2.4-二氟苯基)水楊酸鹽、馬來(lái)酸鹽和昔萘酸鹽的β模擬物2的鹽。特別優(yōu)選2的鹽，就沙美特羅而言，選自鹽酸鹽、硫酸鹽、4-苯基肉桂酸鹽、5-(2.4-二氟苯基)水楊酸鹽和昔萘酸鹽，其中4-苯基肉桂酸鹽、5-(2.4-二氟苯基)水楊酸鹽且尤其是昔萘酸鹽是特別重要的。特別優(yōu)選2的鹽，就福莫特羅而言，選自鹽酸鹽、硫酸鹽和富馬酸鹽，其中特別優(yōu)選鹽酸鹽和富馬酸鹽。在本發(fā)明中特別重要的是富馬酸福莫特羅。
沙美特羅、福莫特羅、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺和5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮的鹽優(yōu)選用作本發(fā)明的β模擬物2。在本發(fā)明中特別重要的是沙美特羅和福莫特羅的鹽。任何涉及β模擬物2術(shù)語(yǔ)也包括涉及其相關(guān)的對(duì)映體或混合物。
在本發(fā)明的藥物組合物中，化合物2以其外消旋物、對(duì)映體或混合物形式存在?？梢允褂帽绢I(lǐng)域中公知的方法從外消旋物中分離對(duì)映體(例如通過(guò)手性相色譜法等)。如果化合物2以其對(duì)映體形式使用，那么特別優(yōu)選使用在C-OH基為R構(gòu)型的對(duì)映體。
作為實(shí)例，任何涉及本發(fā)明最優(yōu)選化合物2沙美特羅和福莫特羅的鹽還包括R-沙美特羅、S-沙美特羅、R，R-福莫特羅、S，S-福莫特羅、R，S-福莫特羅、S，R-福莫特羅的相關(guān)對(duì)映體鹽及其混合物，而R-沙美特羅和R，R-福莫特羅的對(duì)映體鹽特別重要。本發(fā)明的化合物2還可以以其水合物或溶劑合物形式存在。
如果本發(fā)明涉及非鹽形式的β模擬物，那么將其表示為化合物2′。例如，本發(fā)明優(yōu)選的非鹽形式的β模擬物2′包括福莫特羅、沙美特羅的游離堿，而本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物2為昔萘酸沙美特羅或富馬酸福莫特羅。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，β模擬物2還可稱作擬交感神經(jīng)藥或β-2-激動(dòng)藥(β2-激動(dòng)藥)。就本發(fā)明的目的而言，將所有這些術(shù)語(yǔ)視為可互換使用。
本發(fā)明在一個(gè)方面中涉及上述藥物組合物，它們含有治療有效量的1和2與藥物上可接受的載體。本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及上述藥物組合物，它們除含有治療有效量的1和2外不含任意藥物上可接受的載體。本發(fā)明還涉及治療有效量的1的鹽在制備用于治療呼吸道炎性或阻塞性疾病的含有β模擬物2的藥物組合物中的用途。本發(fā)明優(yōu)選涉及上述制備用于治療哮喘或COPD的藥物組合物的用途。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，可以同時(shí)或依次給藥化合物1和2，而本發(fā)明優(yōu)選同時(shí)給藥化合物1和2。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及治療有效量的鹽1和β模擬物2在治療炎性或阻塞性呼吸疾病，特別是哮喘或COPD中的用途。
可以在本發(fā)明活性物質(zhì)聯(lián)用藥物(combination)中使用的活性物質(zhì)1和2的比例是可變的?；钚晕镔|(zhì)1和2能夠以其溶劑合物或水合物形式存在。根據(jù)化合物1和2的選擇，可以在本發(fā)明范圍內(nèi)使用的重量比基于不同鹽形式的不同分子量而改變。本發(fā)明的聯(lián)用藥物可以含有1和2′，其重量比一般在1∶5-500∶1，優(yōu)選1∶10-400∶1。
下列具體的重量比基于本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物1的溴化物和β模擬物沙美特羅和福莫特羅的游離堿2′。
本發(fā)明的聯(lián)用藥物可以含有1和為福莫特羅的2′，其重量比在1∶10-300∶1，優(yōu)選1∶5-200∶1，優(yōu)選1∶3-150∶1，更優(yōu)選1∶2-100∶1。例如，本發(fā)明優(yōu)選的1與2的聯(lián)用藥物可以含有如下重量比的溴化物1與福莫特羅2′1∶5，1∶4，1∶3，1∶2，1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，5∶1，6∶1，7∶1，8∶1，9∶1，10∶1，11∶1，12∶1，13∶1，14∶1，15∶1，16∶1，17∶1，18∶1，19∶1，20∶1，21∶1，22∶1，23∶1，24∶1，25∶1，26∶1，27∶1，28∶1，29∶1，30∶1，31∶1，32∶1，33∶1，34∶1，35∶1，36∶1，37∶1，38∶1，39∶1，40∶1，41∶1，42∶1，43∶1，44∶1，45∶1，46∶1，47∶1，48∶1，49∶1，50∶1，51∶1，52∶1，53∶1，54∶1，55∶1，56∶1，57∶1，58∶1，59∶1，60∶1，61∶1，62∶1，63∶1，64∶1，65∶1，66∶1，67∶1，68∶1，69∶1，70∶1，71∶1，72∶1，73∶1，74∶1，75∶1，76∶1，77∶1，78∶1，79∶1，80∶1，81∶1，82∶1，83∶1，84∶1，85∶1，86∶1，87∶1，88∶1，89∶1，90∶1，91∶1，92∶1，93∶1，94∶1，95∶1，96∶1，97∶1，98∶1，99∶1，100∶1；但本發(fā)明的范圍并不限于此。
一般給藥含有本發(fā)明1與2聯(lián)用藥物的本發(fā)明藥物組合物，使得溴化物1和福莫特羅2′共同的存在劑量為每個(gè)單劑量5-5000μg，優(yōu)選10-2000μg，更優(yōu)選15-1000μg，更好的情況仍然是20-800μg。
例如，本發(fā)明1與2的聯(lián)用藥物含有一定量的通式1的溴化物與福莫特羅2′，使得每個(gè)單劑量的總劑量約為10μg，15μg，20μg，25μg，30μg，35μg，45μg，50μg，55μg，60μg，65μg，70μg，75μg，80μg，85μg，90μg，95μg，100μg，105μg，110μg，115μg，120μg，125μg，130μg，135μg，140μg，145μg，150μg，155μg，160μg，165μg，170μg，175μg，180μg，185μg，190μg，195μg，200μg，205μg，210μg，215μg，220μg，225μg，230μg，235μg，240μg，245μg，250μg，255μg，260μg，265μg，270μg，275μg，280μg，285μg，290μg，295μg，300μg，305μg，310μg，315μg，320μg，325μg，330μg，335μg，340μg，345μg，350μg，355μg，360μg，365μg，370μg，375μg，380μg，385μg，390μg，395μg，400μg，405μg，410μg，415μg，420μg，425μg，430μg，435μg，440μg，445μg，450μg，455μg，460μg，465μg，470μg，475μg，480μg，485μg，490μg，495μg，500μg，505μg，510μg，515μg，520μg，525μg，530μg，535μg，540μg，545μg，550μg，555μg，560μg，565μg，570μg，575μg，580μg，585μg，590μg，595μg，600μg，605μg，610μg，615μg，620μg，625μg，630μg，635μg，640μg，645μg，650μg，655μg，660μg，665μg，670μg，675μg，680μg，685μg，690μg，695μg，700μg，705μg，710μg，715μg，720μg，725μg，730μg，735μg，740μg，745μg，750μg，755μg，760μg，765μg，770μg，775μg，780μg，785μg，790μg，795μg，800μg，805μg，810μg，815μg，820μg，825μg，830μg，835μg，840μg，845μg，850μg，855μg，860μg，865μg，870μg，875μg，880μg，885μg，890μg，895μg，900μg，905μg，910μg，915μg，920μg，925μg，930μg，935μg，940μg，945μg，950μg，955μg，960μg，965μg，970μg，975μg，980μg，985μg，990μg，995μg，1000μg，1005μg，1010μg，1015μg，1020μg，1025μg，1030μg，1035μg，1040μg，1045μg，1050μg，1055μg，1060μg，1065μg，1070μg，1075μg，1080μg，1085μg，1090μg，1095μg，1100μg或類似劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員明白并不將上述建議的每個(gè)單劑量中的劑量視為限定到實(shí)際描述的數(shù)值。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的，還包括約±2.5μg的浮動(dòng)，特別是小數(shù)范圍。在這些劑量范圍中，活性物質(zhì)1與2′可以以上述給出的重量比存在。
例如，用作鹽1的溴化物與表示富馬酸福莫特羅的2的聯(lián)用藥物用作優(yōu)選的1與2的聯(lián)用藥物，本發(fā)明的藥物組合物例如可以每個(gè)單劑量含有如下用量20μg的1和2.9μg的2，20μg的1和5.7μg的2，20μg的1和11.5μg的2，20μg的1和17.2μg的2，20μg的1和22.9μg的2，20μg的1和28.5μg的2，40μg的1和2.9μg的2，40μg的1和5.7μg的2，40μg的1和11.5μg的2，40μg的1和17.2μg的2，40μg的1和22.9μg的2，40μg的1和28.5μg的2，60μg的1和2.9μg的2，60μg的1和5.7μg的2，60μg的1和11.5μg的2，60μg的1和17.2μg的2，60μg的1和22.9μg的2，60μg的1和28.5μg的2，100μg的1和2.9μg的2，100μg的1和5.7μg的2，100μg的1和11.5μg的2，100μg的1和17.2μg的2，100μg的1和22.9μg的2，100μg的1和28.5μg的2，200μg的1和2.9μg的2，200μg的1和5.7μg的2，200μg的1和11.5μg的2，200μg的1和17.2μg的2，200μg的1和22.9μg的2，200μg的1和28.5μg的2，300μg的1和2.9μg的2，300μg的1和5.7μg的2，300μg的1和11.5μg的2，300μg的1和17.2μg的2，300μg的1和22.9μg的2，300μg的1和28.5μg的2，400μg的1和2.9μg的2，400μg的1和5.7μg的2，400μg的1和11.5μg的2，400μg的1和17.2μg的2，400μg的1和22.9μg的2，400μg的1和28.5μg的2，500μg的1和2.9μg的2，500μg的1和5.7μg的2，500μg的1和11.5μg的2，500μg的1和17.2μg的2，500μg的1和22.9μg的2，500μg的1和28.5μg的2，600μg的1和2.9μg的2，600μg的1和5.7μg的2，600μg的1和11.5μg的2，600μg的1和17.2μg的2，600μg的1和22.9μg的2，600μg的1和28.5μg的2，700μg的1和2.9μg的2，700μg的1和5.7μg的2，700μg的1和11.5μg的2，700μg的1和17.2μg的2，700μg的1和22.9μg的2，700μg的1和28.5μg的2，800μg的1和2.9μg的2，800μg的1和5.7μg的2，800μg的1和11.5μg的2，800μg的1和17.2μg的2，800μg的1和22.9μg的2，800μg的1和28.5μg的2，900μg的1和2.9μg的2，900μg的1和5.7μg的2，900μg的1和11.5μg的2，900μg的1和17.2μg的2，900μg的1和22.9μg的2，900μg的1和28.5μg的2，1000μg的1和2.9μg的2，1000μg的1和5.7μg的2，1000μg的1和11.5μg的2，1000μg的1和17.2μg的2，1000μg的1和22.9μg的2，1000μg的1和28.5μg的2；但本發(fā)明的范圍并不限于此。
例如，本發(fā)明的活性物質(zhì)聯(lián)用藥物可以含有溴化物1和為沙美特羅的2′，其重量比為1∶30-400∶1，優(yōu)選1∶25-200∶1，優(yōu)選1∶20-100∶1，更優(yōu)選1∶15-50∶1。
例如，并非將本發(fā)明的范圍限定到上述情況，本發(fā)明優(yōu)選的1與2聯(lián)用藥物可以含有如下重量比的通式1的溴化物與沙美特羅2′1∶15，1∶14，1∶13，1∶12，1∶11，1∶10，1∶9，1∶8，1∶7，1∶6，1∶5，1∶4，1∶3，1∶2，1∶1，2∶1，3∶1，4∶1，5∶1，6∶1，7∶1，8∶1，9∶1，10∶1，11∶1，12∶1，13∶1，14∶1，15∶1，16∶1，17∶1，18∶1，19∶1，20∶1，21∶1，22∶1，23∶1，24∶1，25∶1，26∶1，27∶1，28∶1，29∶1，30∶1，31∶1，32∶1，33∶1，34∶1，35∶1；但并本發(fā)明的范圍并不限于此。
通常給藥含有1與2聯(lián)用藥物的本發(fā)明藥物組合物，使得通式1的溴化物和沙美特羅2′共同的存在劑量為每個(gè)單劑量5-5000μg，優(yōu)選10-2000μg，更優(yōu)選15-1000μg，甚至更優(yōu)選20-800μg。
例如，本發(fā)明1與2的聯(lián)用藥物含有一定量的通式1的溴化物和沙美特羅2′，使得每個(gè)單劑量中的總劑量約為15μg，20μg，25μg，30μg，35μg，45μg，50μg，55μg，60μg，65μg，70μg，75μg，80μg，85μg，90μg，95μg，100μg，105μg，110μg，115μg，120μg，125μg，130μg，135μg，140μg，145μg，150μg，155μg，160μg，165μg，170μg，175μg，180μg，185μg，190μg，195μg，200μg，205μg，210μg，215μg，220μg，225μg，230μg，235μg，240μg，245μg，250μg，255μg，260μg，265μg，270μg，275μg，280μg，285μg，290μg，295μg，300μg，305μg，310μg，315μg，320μg，325μg，330μg，335μg，340μg，345μg，350μg，355μg，360μg，365μg，370μg，375μg，380μg，385μg，390μg，395μg，400μg，405μg，410μg，415μg，420μg，425μg，430μg，435μg，440μg，445μg，450μg，455μg，460μg，465μg，470μg，475μg，480μg，485μg，490μg，495μg，500μg，505μg，510μg，515μg，520μg，525μg，530μg，535μg，540μg，545μg，550μg，555μg，560μg，565μg，570μg，575μg，580μg，585μg，590μg，595μg，600μg，605μg，610μg，615μg，620μg，625μg，630μg，635μg，640μg，645μg，650μg，655μg，660μg，665μg，670μg，675μg，680μg，685μg，690μg，695μg，700μg，605μg，610μg，615μg，620μg，625μg，630μg，635μg，640μg，645μg，650μg，655μg，660μg，665μg，670μg，675μg，680μg，685μg，690μg，695μg，700μg，705μg，710μg，715μg，720μg，725μg，730μg，735μg，740μg，745μg，750μg，755μg，760μg，765μg，770μg，775μg，780μg，785μg，790μg，795μg，800μg，805μg，810μg，815μg，820μg，825μg，830μg，835μg，840μg，845μg，850μg，855μg，860μg，865μg，870μg，875μg，880μg，885μg，890μg，895μg，900μg，905μg，910μg，915μg，920μg，925μg，930μg，935μg，940μg，945μg，950μg，955μg，960μg，965μg，970μg，975μg，980μg，985μg，990μg，995μg，1000μg，1005μg，1010μg，1015μg，1020μg，1025μg，1030μg，1035μg，1040μg，1045μg，1050μg，1055μg，1060μg，1065μg，1070μg，1075μg，1080μg，1085μg，1090μg，1095μg，1100μg，1105μg，1110μg，1115μg，1120μg，1125μg，1130μg，1135μg，1140μg，1145μg，1150μg，1155μg，1160μg，1165μg，1170μg，1175μg，1180μg，1185μg，1190μg，1195μg，1200μg，1205μg，1210μg，1215μg，1220μg，1225μg，1230μg，1235μg，1240μg，1245μg，1250μg，1255μg，1260μg，1265μg，1270μg，1275μg，1280μg，1285μg，1290μg，1295μg，1300μg，1305μg，1310μg，1315μg，1320μg，1325μg，1330μg，1335μg，1340μg，1345μg，1350μg，1355μg，1360μg，1365μg，1370μg，1375μg，1380μg，1385μg，1390μg，1395μg，1400μg或類似劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員明白并不將上述建議的每個(gè)單劑量中的劑量視為限定到實(shí)際描述的數(shù)值。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的，還包括約±2.5μg的浮動(dòng)，特別是小數(shù)范圍。在這些劑量范圍中，活性物質(zhì)1與2′可以以上述給出的重量比存在。
例如，用作鹽1的溴化物與表示昔萘酸沙美特羅的2的聯(lián)用藥物用作優(yōu)選的1與2的聯(lián)用藥物，本發(fā)明的藥物組合物例如可以每個(gè)單劑量含有如下用量20μg的1和18.2μg的2，20μg的1和36.3μg的2，20μg的1和72.6μg的2，20μg的1和108.9μg的2，20μg的1和145.2μg的2，20μg的1和290.4μg的2，40μg的1和18.2μg的2，40μg的1和36.3μg的2，40μg的1和72.6μg的2，40μg的1和108.9μg的2，40μg的1和145.2μg的2，40μg的1和290.4μg的2，60μg的1和18.2μg的2，60μg的1和36.3μg的2，60μg的1和72.6μg的2，60μg的1和108.9μg的2，60μg的1和145.2μg的2，60μg的1和290.4μg的2，100μg的1和18.2μg的2，100μg的1和36.3μg的2，100μg的1和72.6μg的2，100μg的1和108.9μg的2，100μg的1和145.2μg的2，100μg的1和290.4μg的2，200μg的1和18.2μg的2，200μg的1和36.3μg的2，200μg的1和72.6μg的2，200μg的1和108.9μg的2，200μg的1和145.2μg的2，200μg的1和290.4μg的2，300μg的1和18.2μg的2，300μg的1和36.3μg的2，300μg的1和72.6μg的2，300μg的1和108.9μg的2，300μg的1和145.2μg的2，300μg的1和290.4μg的2，400μg的1和18.2μg的2，400μg的1和36.3μg的2，400μg的1和72.6μg的2，400μg的1和108.9μg的2，400μg的1和145.2μg的2，400μg的1和290.4μg的2，500μg的1和18.2μg的2，500μg的1和36.3μg的2，500μg的1和72.6μg的2，500μg的1和108.9μg的2，500μg的1和145.2μg的2，500μg的1和290.4μg的2，600μg的1和18.2μg的2，600μg的1和36.3μg的2，600μg的1和72.6μg的2，600μg的1和108.9μg的2，600μg的1和145.2μg的2，600μg的1和290.4μg的2，700μg的1和18.2μg的2，700μg的1和36.3μg的2，700μg的1和72.6μg的2，700μg的1和108.9μg的2，700μg的1和145.2μg的2，700μg的1和290.4μg的2，800μg的1和18.2μg的2，800μg的1和36.3μg的2，800μg的1和72.6μg的2，800μg的1和108.9μg的2，800μg的1和145.2μg的2，800μg的1和290.4μg的2，900μg的1和18.2μg的2，900μg的1和36.3μg的2，900μg的1和72.6μg的2，900μg的1和108.9μg的2，900μg的1和145.2μg的2，900μg的1和290.4μg的2，1000μg的1和18.2μg的2，1000μg的1和36.3μg的2，1000μg的1和72.6μg的2，1000μg的1和108.9μg的2，1000μg的1和145.2μg的2，1000μg的1和290.4μg的2；但本發(fā)明的范圍并不限于此。
將適用于本發(fā)明聯(lián)用藥物的上述可能劑量的實(shí)例理解為指的是每一單次給藥的劑量。然而，并不將這些實(shí)例理解為排除多次給藥本發(fā)明的聯(lián)用藥物的可能性。根據(jù)醫(yī)療需求，患者可以接受多次吸入給藥，例如患者可以在每一治療天的早晨接受例如兩次或三次本發(fā)明的聯(lián)用用藥物(例如使用干粉吸入設(shè)備、MDI等噴兩次或三次)。當(dāng)僅將上述劑量實(shí)例理解為每一單次給藥(即每次噴霧)的實(shí)例時(shí)，本發(fā)明聯(lián)用藥物的多次給藥可以產(chǎn)生上述實(shí)例的多次劑量。本發(fā)明的聯(lián)用藥物例如可以每天給藥一次，或隨抗膽堿能藥作用期限的不同，可以每天使用2次，或每2天給藥1次，或每2或3天給藥1次。
此外，強(qiáng)調(diào)僅將上述劑量實(shí)例理解為經(jīng)計(jì)量劑量的實(shí)例。換句話說(shuō)，并不將上述劑量實(shí)例理解為實(shí)際達(dá)到肺的本發(fā)明聯(lián)用藥物的有效劑量。遞送至肺的劑量一般低于經(jīng)計(jì)量的給藥的活性組分的劑量，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)。
優(yōu)選通過(guò)吸入給藥本發(fā)明1和2的活性物質(zhì)的聯(lián)用藥物。為了這一目的，組分1和2必須以適合于吸入的形式獲得。本發(fā)明的吸入制劑包括可吸入的粉末、含拋射劑的經(jīng)計(jì)量劑量的氣霧劑或不含拋射劑的可吸入溶液。含有活性物質(zhì)1和2的聯(lián)用藥物的本發(fā)明可吸入粉末可以由單獨(dú)的活性物質(zhì)或活性物質(zhì)與生理上可接受的賦形劑的混合物組成。在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)載體可以任選用術(shù)語(yǔ)賦形劑替代。在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)不含拋射劑的可吸入溶液還包括備用的濃縮物或無(wú)菌可吸入溶液。本發(fā)明的制劑可以含有在一種制劑中或在兩種單獨(dú)的制劑中的活性物質(zhì)1和2的聯(lián)用藥物。在本說(shuō)明書(shū)的如下部分中更詳細(xì)地描述可以在本發(fā)明范圍內(nèi)使用的這些制劑。
A)本發(fā)明含有活性物質(zhì)1和2的聯(lián)用藥物(combination)的可吸入粉末本發(fā)明的可吸入粉末可以含有單獨(dú)的1和2或與合適的生理上可接受的賦形劑的混合物。如果活性物質(zhì)1和2存在于與生理上可接受的賦形劑的混合物中，下列生理上可接受的賦形劑可以用于制備本發(fā)明這些可吸入粉末單糖類(例如葡萄糖或阿拉伯糖)；二糖類(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖)；寡-和多糖類(例如右旋糖酐)；多元醇類(例如山梨醇、甘露糖醇、木糖醇)；環(huán)糊精(例如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、χ-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精)；鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)或這些賦形劑彼此的混合物。優(yōu)選使用單-或二糖類，同時(shí)優(yōu)選使用乳糖、海藻糖或葡萄糖，特別是，但不限于其水合物形式。
在本發(fā)明可吸入粉末的范圍內(nèi)，賦形劑具有直到250μm的最大平均顆粒大小，優(yōu)選10-150μm，最優(yōu)選15-80μm。有時(shí)看起來(lái)適合于向上述賦形劑中添加具有1-9μm平均顆粒大小的更細(xì)賦形劑部分。這些更細(xì)的賦形劑也選自上文所列的可能的賦形劑。最后，為了制備本發(fā)明的可吸入粉末，向賦形劑混合物中加入微粉化活性物質(zhì)1和2，優(yōu)選它們具有的平均顆粒大小為0.5-10μm，更優(yōu)選1-6μm。通過(guò)研磨和微粉化和通過(guò)最終將組分彼此混合制備本發(fā)明可吸入粉末的方法是從現(xiàn)有技術(shù)中已知的?？梢灾苽浔景l(fā)明的可吸入粉末并以含有1和2的單一粉末混合物形式或以僅含有1或2的單獨(dú)可吸入粉末的形式給藥它們。
可以使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的吸入器給藥本發(fā)明的可吸入粉末。例如，可以借助于如US 4570630A中所述的測(cè)定室從儲(chǔ)備料中遞送單劑量的吸入器或通過(guò)如DE 36 25 685 A中所述的其它方式給藥含有一種或多種生理上可接受的賦形劑與1和2的本發(fā)明可吸入粉末。例如，可以使用稱作Turbuhaler的吸入器或使用例如EP 237507 A中所披露的吸入器給藥含有1和2與任選生理上可接受賦形劑的本發(fā)明可吸入粉末。優(yōu)選將含有生理上可接受賦形劑與1和2的本發(fā)明可吸入粉末填充入用于例如WO 94/28958中所述吸入器的囊(以便制備所謂的吸入器(inhalettes))。
在inhalettes中使用本發(fā)明聯(lián)用藥物的特別優(yōu)選的吸入器如附

圖1中所示。用于從囊中吸入粉末化藥物組合物的該吸入器(Handyhaler)的特征在于含有兩個(gè)窗口2的外殼1；存在空氣入口和安裝了通過(guò)屏罩4固定的屏5的覆蓋物3；與覆蓋物3連接的吸入室6，在覆蓋物3上有安裝了兩個(gè)尖銳的栓7且可與彈簧8反向移動(dòng)的按鈕9；和通過(guò)軸10與外殼1、覆蓋物3和囊蓋11連接的接口管12以便能夠輕按開(kāi)放或關(guān)閉；以及用于調(diào)節(jié)流阻的氣孔13。
如果將本發(fā)明的可吸入粉末填充入囊(吸入器)以用于上述優(yōu)選的應(yīng)用，那么填充入每個(gè)囊的量應(yīng)為每個(gè)囊1-30mg。按照本發(fā)明，這些囊共同或單獨(dú)含有上文對(duì)每一單劑量所述的1或2或2＇的劑量。
B)拋射劑氣體驅(qū)動(dòng)的含有活性物質(zhì)1和2聯(lián)用藥物的吸入氣霧劑本發(fā)明含有拋射劑氣體的吸入氣霧劑可以含有溶于拋射劑氣體或分散形式的物質(zhì)1和2。1和2可以存在于單獨(dú)的制劑中或單一制劑中，其中1和2均溶解、均分散或僅一種成分溶解，而另一種物質(zhì)分散。可以用于制備本發(fā)明吸入氣霧劑的拋射劑氣體在現(xiàn)有技術(shù)中已知。合適的拋射劑氣體選自烴類，諸如正-丙烷、正-丁烷或異丁烷；和鹵代烴類，諸如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷的氟化衍生物。上述拋射劑氣體可以單獨(dú)使用或以其混合物的形式使用。特別優(yōu)選的拋射劑氣體為選自TG11、TG12、TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)及其混合物的鹵代烷衍生物，其中優(yōu)選的拋射劑氣體為T(mén)G134a、TG227及其混合物。
本發(fā)明拋射劑驅(qū)動(dòng)的吸入氣霧劑還可以含有其他組分，諸如共溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑和pH調(diào)節(jié)劑。所有這些組分均為本領(lǐng)域中公知的。
本發(fā)明含有拋射劑氣體的吸入氣霧劑可以含有高達(dá)5wt％的活性物質(zhì)1和/或2。例如，本發(fā)明的氣霧劑含有0.002-5wt％，0.01-3wt％，0.015-2wt％，0.1-2wt％，0.5-2wt％或0.5-1wt％的活性物質(zhì)1和/或2。
如果活性物質(zhì)1和/或2以分散形式存在，那么活性物質(zhì)的顆粒優(yōu)選具有的平均顆粒大小直到10μm，優(yōu)選0.1-6μm，更優(yōu)選1-5μm。
可以使用本領(lǐng)域中公知的吸入器給藥上述本發(fā)明拋射劑驅(qū)動(dòng)的氣霧劑(MDIs＝經(jīng)計(jì)量劑量的吸入器)。
因此，本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及如上文所述合并了一種或多種適合于給藥這些氣霧劑的吸入器的拋射劑驅(qū)動(dòng)的氣霧劑形式的藥物組合物。此外，本發(fā)明涉及吸入器，其特征在于它們含有本發(fā)明上述含拋射劑氣體的氣霧劑。本發(fā)明還涉及安裝了可以用于合適的吸入器的合適閥門(mén)且含有本發(fā)明含上述拋射劑氣體之一的吸入氣霧劑的藥筒。合適的藥筒和用含有本發(fā)明拋射劑氣體的可吸入氣霧劑填充填充這些藥筒的方法在現(xiàn)有技術(shù)中已知。
C)本發(fā)明含有活性物質(zhì)1和2的聯(lián)用藥物的不含拋射劑的可吸入溶液或混懸液本發(fā)明不含拋射劑的可吸入溶液和混懸液含有例如水或醇，優(yōu)選乙醇溶劑，任選混合有含水溶劑的乙醇溶劑。如果使用含水/乙醇溶劑混合物，那么對(duì)乙醇與水的相對(duì)比例并沒(méi)有限制，但優(yōu)選達(dá)70％體積，更優(yōu)高達(dá)60％體積的乙醇。剩余的體積由水構(gòu)成。使用合適的酸將分別或共同含有1和2的溶液或混懸液調(diào)節(jié)至pH為2-7，優(yōu)選2-5?？梢允褂眠x自無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的酸調(diào)節(jié)pH。特別合適的無(wú)機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。特別合適的有機(jī)酸的實(shí)例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。優(yōu)選的無(wú)機(jī)酸為鹽酸和硫酸。還能夠使用已經(jīng)與所述活性物質(zhì)之一形成酸加成鹽的酸。在有機(jī)酸中，優(yōu)選抗壞血酸、富馬酸和檸檬酸。如果需要，特別就除酸化特性外還具有其它特性的酸的情況而言，諸如檸檬酸或抗壞血酸，可以將上述酸的混合物用作矯味劑、抗氧化劑或絡(luò)合劑。本發(fā)明特別優(yōu)選使用鹽酸調(diào)節(jié)pH。
按照本發(fā)明，添加乙底酸(EDTA)或其已知鹽之一乙底酸鈉作為穩(wěn)定劑或絡(luò)合劑在本發(fā)明制劑中并無(wú)必要。其它實(shí)施方案可以含有這種化合物或這些化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，基于乙底酸鈉的含量低于100mg/100ml，優(yōu)選低于50mg/100ml，更優(yōu)選低于20mg/100ml。一般來(lái)說(shuō)，優(yōu)選乙底酸鈉含量為0-10mg/100ml的可吸入溶液。
可以將共溶劑和/或其它賦形劑加入到本發(fā)明不含拋射劑的可吸入溶液中。優(yōu)選的共溶劑為那些含有羥基或其它極性基團(tuán)的溶劑，例如醇類-特別是異丙醇；二醇類—特別是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇類和聚氧乙烯脂肪酸酯類。在本文上下文中的術(shù)語(yǔ)賦形劑和添加劑表示任意藥理上可接受的物質(zhì)，其不是活性物質(zhì)，但可以與活性物質(zhì)一起配制，或術(shù)語(yǔ)賦形劑和添加劑表示為改善活性物質(zhì)制劑的定性性質(zhì)的在藥理上合適的溶劑中的物質(zhì)。優(yōu)選這些物質(zhì)不具有藥理作用或與所需療法沒(méi)有明顯的或至少無(wú)不需要的藥理作用的相關(guān)性。所述的賦形劑和添加劑包括例如，表面活性劑，諸如大豆卵磷脂、油酸、脫水山梨醇酯類，諸如聚山梨醇酯類、聚乙烯吡咯烷酮；其它穩(wěn)定劑；絡(luò)合劑；抗氧化劑；和/或保證或延長(zhǎng)藥物制劑成品貯存期限的防腐劑；矯味劑；維生素和/或本領(lǐng)域中公知的其它添加劑。所述的添加劑還包括藥理上可接受的鹽，諸如氯化鈉作為等滲劑。例如，優(yōu)選的賦形劑包括抗氧化劑，諸如抗壞血酸，條件是它不用于調(diào)節(jié)pH；維生素A、維生素E、生育酚以及在人體內(nèi)存在的類似維生素和前維生素。
防腐劑可以用于防止制劑受到病原體的污染。合適的防腐劑為那些本領(lǐng)域中公知的防腐劑，特別是現(xiàn)有技術(shù)中已知濃度的十六烷基吡啶鎓氯化物、苯扎氯銨或苯甲酸或苯甲酸鹽，諸如苯甲酸鈉。上述防腐劑優(yōu)選的存在濃度高達(dá)50mg/100ml，更優(yōu)選5-20mg/100ml。
優(yōu)選的制劑除含有溶劑水和活性物質(zhì)1和2的聯(lián)用藥物外，還僅含有苯扎氯銨和乙底酸鈉。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，不含乙底酸鈉。
使用能夠在幾秒鐘內(nèi)噴霧少量治療劑量的液體制劑類型的吸入器給藥本發(fā)明不含拋射劑的可吸入溶液以便產(chǎn)生適合于治療吸入的氣霧劑。在本發(fā)明范圍內(nèi)，優(yōu)選的吸入器為這類吸入器，其中可以在優(yōu)選一次噴射作用噴霧低于100μL，優(yōu)選低于50μL，更優(yōu)選20-30μL活性物質(zhì)溶液的量以便形成具有低于20μm，優(yōu)選低于10μm平均顆粒大小的氣霧劑，按照這類方式，氣霧劑的可吸入部分相當(dāng)于治療有效量。
這類用于不含拋射劑的經(jīng)計(jì)量量的液體吸入用藥物組合物遞送的設(shè)備例如描述在國(guó)際專利申請(qǐng)WO 91/14468和在WO 97/12687中(特別參照附圖6a和6b)。本文所述的噴霧器(設(shè)備)的名稱為Respimat。這種噴霧器(Respimat)可以有利地用于制備本發(fā)明含有活性物質(zhì)1和2的聯(lián)用藥物的可吸入氣霧劑。因其圓柱形和低于9-15cm長(zhǎng)和2-4cm寬的便利大小，這種噴霧器可以由患者經(jīng)常攜帶。這種噴霧器使用高壓通過(guò)小噴嘴噴射確定體積的藥物制劑以便產(chǎn)生可吸入氣霧劑。
優(yōu)選的噴霧器主要由上殼部分、泵罩、噴嘴、鎖定機(jī)構(gòu)、彈簧罩、彈簧和儲(chǔ)存容器組成，其特征在于-固定在上殼部分中且在一端包括具有噴嘴或噴嘴構(gòu)造的噴嘴體的泵罩；-帶有閥體的空心柱塞；-動(dòng)力輸出法蘭(power takeoff flange)，其中固定有空心柱塞且位于上殼部分中；-位于上殼部分中的鎖定機(jī)構(gòu)；-其中含有彈簧的彈簧罩，它通過(guò)旋轉(zhuǎn)軸承以可旋轉(zhuǎn)的方式被安裝在上殼部分上；-沿軸向安裝在彈簧罩上的下殼部分。
帶有閥體的空心柱塞相當(dāng)于WO 97/12687中披露的設(shè)備。它部分投入到泵罩的圓筒中且在圓筒內(nèi)可沿軸的方向移動(dòng)。特別參照附圖1-4，尤其是附圖3和該說(shuō)明書(shū)的相關(guān)部分。在彈簧被驅(qū)動(dòng)時(shí)，帶有閥體的空心柱塞在其高壓端將5-60Mpa(約50-600巴)，優(yōu)選10-60Mpa(約100-600巴)的壓力施加在流體，即測(cè)定量的活性物質(zhì)溶液上。優(yōu)選每次噴射10-50微升體積，而特別優(yōu)選10-20微升體積，且最特別優(yōu)選15微升體積。
優(yōu)選將閥體安裝在面向閥體的空心柱塞的端上。
噴嘴體上的噴嘴優(yōu)選為微結(jié)構(gòu)化的，即通過(guò)顯微技術(shù)制備的。微結(jié)構(gòu)化的噴嘴體例如披露在WO 94/07607中；本文對(duì)該參考文獻(xiàn)的說(shuō)明書(shū)內(nèi)容進(jìn)行參考，特別是其中的附圖1和相關(guān)描述。
噴嘴體例如由彼此固定連接的兩片玻璃和/或硅組成，其中至少一片帶有一個(gè)或多個(gè)微結(jié)構(gòu)化的通道，這些通道將噴嘴入口端與噴嘴出口端連接。在噴嘴的出口端上有至少一個(gè)圓形或非圓形的開(kāi)口，它有2-10微米深和5-15微米寬，該深度優(yōu)選為4.5-6.5我們，而長(zhǎng)度優(yōu)選為7-9微米。就多個(gè)噴嘴開(kāi)口，優(yōu)選兩個(gè)的情況而言，噴嘴體上的噴嘴的噴射方向可以彼此平行延伸或可以在噴嘴開(kāi)口方向上彼此相對(duì)傾斜。在出口端上帶有至少兩個(gè)噴嘴開(kāi)口的噴嘴體中，噴射方向可以彼此為20-160°的角度，優(yōu)選60-150°，最優(yōu)選80-100°。噴嘴開(kāi)口優(yōu)選排列以10-200微米的間距，更優(yōu)選10-100微米的間距，最優(yōu)選30-70微米間距排列。最優(yōu)選50微米間距。噴射的方向由此會(huì)聚于噴嘴開(kāi)口附近。
液體藥物制劑以可達(dá)600巴，優(yōu)選200-300巴的進(jìn)入壓力撞擊噴嘴體且通過(guò)噴嘴開(kāi)口霧化入可吸入氣霧劑。優(yōu)選氣霧劑的顆粒或液滴大小可達(dá)20微米，優(yōu)選3-10微米。
鎖定機(jī)構(gòu)含有彈簧，優(yōu)選圓柱狀螺旋狀壓縮彈簧作為機(jī)械能的儲(chǔ)存。彈簧作為啟動(dòng)部件起動(dòng)力輸出法蘭的作用，其運(yùn)動(dòng)根據(jù)鎖定部件的位置決定。動(dòng)力輸出法蘭的輸送由上和下止動(dòng)設(shè)備的精確限制。彈簧優(yōu)選因外轉(zhuǎn)矩而通過(guò)動(dòng)力增加齒輪，例如螺旋推力齒輪偏動(dòng)(bias)，所述的外轉(zhuǎn)矩是上殼部分與下殼部分中的彈簧罩反向旋轉(zhuǎn)時(shí)產(chǎn)生的。在這種情況中，上殼部分和下動(dòng)力輸出法蘭具有單一或多V字型齒輪。
帶有嚙合鎖定表面的鎖定部件在圍繞動(dòng)力輸出法蘭的環(huán)內(nèi)排列。例如，它由本身為放射狀彈性可變形的塑料或金屬環(huán)組成。該環(huán)在與噴霧器軸成直角排列在平面上。在彈簧傾斜后，鎖定部件的鎖定表面移動(dòng)入動(dòng)力輸出法蘭的路徑并防止彈簧松弛。通過(guò)按鈕啟動(dòng)鎖定部件。啟動(dòng)按鈕與鎖定部件連接或偶聯(lián)。為了啟動(dòng)鎖定機(jī)構(gòu)，啟動(dòng)按鈕平行移動(dòng)至環(huán)狀平面，優(yōu)選進(jìn)入噴霧器；這使得可變形環(huán)在環(huán)狀平面上變形。鎖定機(jī)構(gòu)構(gòu)造的詳細(xì)內(nèi)容在WO 97/20590中給出。
在彈簧罩上向軸的方向推動(dòng)下殼部分并覆蓋支架、錠子傳動(dòng)器和流體儲(chǔ)存容器。當(dāng)啟動(dòng)噴霧器時(shí)，上殼部分相對(duì)于下殼部分旋轉(zhuǎn)，下殼部分使彈簧罩與之嚙合。彈簧由此被壓縮并通過(guò)螺旋推力齒輪偏動(dòng)且鎖定機(jī)構(gòu)自動(dòng)嚙合。旋轉(zhuǎn)角度優(yōu)選為360°，例如180°的整數(shù)部分。同時(shí)，當(dāng)彈簧偏動(dòng)時(shí)，上殼部分中的動(dòng)力輸出法蘭向前移動(dòng)指定的距離，在泵罩內(nèi)圓筒內(nèi)部的空心柱塞被抽出，其結(jié)果是一定的流體被吸出儲(chǔ)存容器并進(jìn)入噴嘴前面的高壓室。
如果需要，可以將含有可霧化的流體的多個(gè)可交換儲(chǔ)存容器逐一推入噴霧器并依次使用。儲(chǔ)存容器含有本發(fā)明的含水氣霧劑。通過(guò)在啟動(dòng)按鈕上輕輕按壓?jiǎn)?dòng)霧化過(guò)程。結(jié)果，鎖定機(jī)構(gòu)開(kāi)啟動(dòng)力輸出部件的路徑。偏動(dòng)的彈簧將柱塞推入泵罩的圓筒。流體以霧化形式離開(kāi)噴霧器的噴嘴。
結(jié)構(gòu)的詳細(xì)內(nèi)容披露在PCT申請(qǐng)97/12683和WO 97/20590中，對(duì)這些文獻(xiàn)進(jìn)行參考。噴霧器(噴灑器)的部件由適合于其目的的材料制造。噴霧器的罩和(如果其操作允許)其它部件也優(yōu)選由塑料制成，例如通過(guò)注射成型。為了醫(yī)療目的，使用生理上安全的物質(zhì)。
WO 97/12687的附圖6a/b表示可以有利地用于吸入本發(fā)明的含水氣霧劑的噴霧器(Respimat)。WO 97/12687的附圖6a表示通過(guò)帶有偏動(dòng)的彈簧的噴霧器的縱截面，而WO 97/12687的附圖6b表示通過(guò)帶有松弛的彈簧的噴霧器的縱截面。
上殼部分(51)在安裝了用于噴霧器噴嘴的盒(53)的端上含有泵罩(52)。在盒中為噴嘴體(54)和過(guò)濾器(55)。固定在鎖定機(jī)構(gòu)的動(dòng)力輸出法蘭的空心柱塞(57)部分投入泵罩的圓筒。在其端上空心柱塞攜帶閥體(58)?？招闹ㄟ^(guò)密封物(59)密封。在上殼部分內(nèi)部為止動(dòng)設(shè)備(60)，彈簧松弛時(shí)，動(dòng)力輸出法蘭在其上止動(dòng)。在動(dòng)力輸出法蘭上為止動(dòng)設(shè)備(61)，彈簧松弛時(shí)，動(dòng)力輸出法蘭在其上止動(dòng)。在彈簧偏動(dòng)后，鎖定部件(62)在上殼部分內(nèi)的止動(dòng)設(shè)備(61)與支持物(63)之間移動(dòng)。啟動(dòng)扭(64)與鎖定部件連接。上殼部分在接口管(65)中終止并通過(guò)可以位于其上的防護(hù)罩(66)密封。帶有壓縮彈簧(68)的彈簧罩(67)通過(guò)快速壓緊手柄(69)和旋轉(zhuǎn)軸承以可旋轉(zhuǎn)方式被安裝在上殼部分上。在彈簧罩上推壓下殼部分(70)。在彈簧罩內(nèi)部為用于霧化流體(72)的可交換的儲(chǔ)存容器(71)。用塞(73)密封儲(chǔ)存容器，空心柱塞通過(guò)塞投入儲(chǔ)存容器且在其末端浸入流體(供應(yīng)活性物質(zhì)溶液)。將機(jī)械計(jì)數(shù)器的錠子(74)安裝在彈簧罩的套上。在面對(duì)上殼部分的錠子的末端上是傳動(dòng)小齒輪(75)?；|頭(76)位于錠子上。
上述噴霧器適合于噴霧本發(fā)明的氣霧劑以產(chǎn)生適合于吸入的氣霧劑。如果使用上述方法噴霧本發(fā)明的制劑(Respimat)，那么遞送的量應(yīng)相當(dāng)于所有吸入器操作(噴霧啟動(dòng))中至少97％，優(yōu)選至少98％中具有不超過(guò)該量的25％，優(yōu)選20％的耐受性的確定量。優(yōu)選遞送5-30mg的制劑，更優(yōu)選5-20mg的制劑作為每次啟動(dòng)時(shí)確定的質(zhì)量。
然而，還可以通過(guò)非上述的吸入器噴霧本發(fā)明的制劑，例如射流吸入器或其它固定噴霧器。
因此，本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及如上所述不含拋射劑的可吸入溶液或混懸液形式且結(jié)合適合于給藥這些制劑的設(shè)備的藥物制劑，優(yōu)選結(jié)合了Respimat的藥物制劑。本發(fā)明優(yōu)選涉及不含拋射劑的可吸入溶液或混懸液，其特征在于本發(fā)明活性物質(zhì)1和2聯(lián)用藥物并帶有稱作Respimat的設(shè)備。此外，本發(fā)明涉及上述吸入用設(shè)備，優(yōu)選Respimat，其特征在于它們含有上文所述的不含拋射劑的本發(fā)明可吸入溶液或混懸液。
本發(fā)明優(yōu)選在單一制劑中含有活性物質(zhì)1和2的可吸入溶液。術(shù)語(yǔ)″單一制劑″還包括在兩-室藥筒中含有兩種組分1和2的制劑，例如WO 00/23037中所披露的。將該公開(kāi)文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
本發(fā)明不含品拋射劑的可吸入溶液或混懸液可以采取備用的濃縮物或無(wú)菌可吸入溶液或混懸液的形式以及上述為在Respimat中使用設(shè)計(jì)的溶液或混懸液。備用制劑可以由所述的濃縮物，例如通過(guò)添加等滲鹽水溶液制備。可以使用能量操作的獨(dú)立式或便攜式噴霧器給藥備用的無(wú)菌制劑，所述的能量操作的獨(dú)立式或便攜式噴霧器根據(jù)Venturi原理或其它原理通過(guò)超聲或壓縮空氣產(chǎn)生可吸入氣霧劑。
因此，本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及如上文所述不含拋射劑的可吸入溶液或混懸液形式的藥物制劑，這些藥物制劑采取備用的濃縮物或無(wú)菌制劑形式，它們結(jié)合適合于給藥這些制劑的設(shè)備，其特征在于該設(shè)備為能量操作的獨(dú)立式或便攜式噴霧器，它們根據(jù)Venturi原理或其它方法通過(guò)超聲或壓縮空氣產(chǎn)生可吸入氣霧劑。
下列實(shí)施例用于更具體地解釋本發(fā)明，但不將本發(fā)明的范圍限定到下列作為實(shí)施例的實(shí)施方案。
制劑實(shí)施例可以按照本領(lǐng)域中公知的類似方法獲得的下列制劑實(shí)施例用于更完整地解釋本發(fā)明，但并不將其限定到這些實(shí)施例的內(nèi)容。在下列實(shí)施例中，將通式1(即通式1-en)溴化物的優(yōu)選對(duì)映體的純對(duì)映體形式用作活性組分。
可吸入粉末
1)
2)
3)
4)
B)含拋射劑的可吸入氣霧劑
1.混懸型氣霧劑
2.混懸型氣霧劑
3.混懸型氣霧劑
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其特征在于它們含有通式1的一種或多種鹽，任選其外消旋物、對(duì)映體和水合物的形式 其中X-表示帶有單一負(fù)電荷的陰離子，優(yōu)選選自氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽和對(duì)-甲苯磺酸鹽的陰離子；和聯(lián)用的一種或多種β模擬物(2)，任選其對(duì)映體、對(duì)映體混合物形式或其外消旋物形式，任選溶劑合物或水合物形式；與任選藥物上可接受的賦形劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于活性物質(zhì)1和2共同存在于單一制劑或存在于兩種單獨(dú)的制劑中。
3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其特征在于β模擬物2選自沙丁胺醇、班布特羅、比托特羅、溴沙特羅、卡布特羅、克侖特羅、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特羅、異他林、異丙腎上腺素、左沙丁胺醇、馬布特羅、美盧君、奧西那林、羥喘、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、利米特羅、利托君、沙美特羅、沙甲胺醇、索特瑞醇(soterenot)、sulphonterol、噻拉米特、特布他林、托布特羅、CHF-1035、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基芐基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮，1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔-丁氨基)乙醇和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔-丁氨基)乙醇，任選其外消旋物、對(duì)映體、非對(duì)映體形式且任選其藥物上可接受的酸加成的鹽和水合物形式。
4.權(quán)利要求1-3之一的藥物組合物，其特征在于化合物2以鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、1-羥基-2-萘甲酸、4-苯基肉桂酸、5-(2.4-二氟苯基)水楊酸或馬來(lái)酸的鹽或其混合物的形式存在。
5.權(quán)利要求1-4之一的藥物組合物，其特征在于化合物2選自班布特羅、比托特羅、卡布特羅、克侖特羅、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特羅、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、沙美特羅、sulphonterol、特布他林、托布特羅、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基芐基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮，1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔-丁氨基)乙醇和1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔-丁氨基)乙醇，任選其外消旋物、對(duì)映體、非對(duì)映體形式且任選其藥物上可接受的酸加成的鹽和水合物形式。
6.權(quán)利要求1-5之一的藥物組合物，其特征在于化合物2選自非諾特羅、福莫特羅、沙美特羅、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥甲基-苯基)-乙氨基]-己氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮、1-[3-(4-甲氧基芐基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇，任選其外消旋物、對(duì)映體、非對(duì)映體形式且任選其藥物上可接受的酸加成的鹽和水合物形式。
7.權(quán)利要求1-6之一的藥物組合物，其特征在于通式1的化合物以通式1-en的對(duì)映體形式存在
8.權(quán)利要求1-7之一的藥物組合物，其特征在于1與2′的重量比在約1∶5-500∶1，優(yōu)選1∶10-400∶1的范圍。
9.權(quán)利要求1-8之一的藥物組合物，其特征在于它為適合于吸入的制劑形式。
10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其特征在于它是選自可吸入粉末、含拋射劑的計(jì)量劑量的氣霧劑和不含拋射劑的可吸入溶液的制劑。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其特征在于它是可吸入粉末，該粉末含有1和2與合適的生理上可接受的賦形劑的混合物，所述的賦形劑選自單糖類、二糖類、寡-和多糖類、多元醇類、鹽或這些賦形劑彼此的混合物。
12.權(quán)利要求11的可吸入粉末，其特征在于所述的賦形劑具有直到250μm，優(yōu)選10-150μm的最大平均顆粒大小。
13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其特征在于它是僅含有活性物質(zhì)1和2作為其組分的可吸入粉末。
14.權(quán)利要求10的藥物組合物，其特征在于它是不含拋射劑的含有溶解或分散形式的1和2的可吸入氣霧劑。
15.權(quán)利要求14的含拋射劑的可吸入氣霧劑，其特征在于它含有如下物質(zhì)作為拋射劑氣體烴類，諸如正-丙烷、正-丁烷或異丁烷；或鹵代烴類，諸如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷的氯化和/或氟化衍生物。
16.權(quán)利要求15的含拋射劑的可吸入氣霧劑，其特征在于所述的拋射劑氣體為T(mén)G11、TG12、TG134a、TG227或其混合物，優(yōu)選TG134a、TG227或其混合物。
17.權(quán)利要求14-16之一的含拋射劑的可吸入氣霧劑，其特征在于它可以含有高達(dá)5重量％的活性物質(zhì)1和/或2。
18.權(quán)利要求10的藥物組合物，其特征在于它是不含拋射劑的可吸入溶液，該溶液含有水、乙醇或水與乙醇的混合物作為溶劑。
19.權(quán)利要求18的可吸入溶液，其特征在于它任選含有其它共-溶劑和/或賦形劑。
20.權(quán)利要求19的可吸入溶液，其特征在于它含有作為共-溶劑的含有羥基或其它極性基團(tuán)的組分，例如醇類-特別是異丙醇，二醇類—特別是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇類和聚氧乙烯脂肪酸酯類。
21.權(quán)利要求19或20之一的可吸入溶液，其特征在于它們含有作為賦形劑的表面活性劑、穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑和/或防腐劑、矯味劑、生理上可接受的鹽和/或維生素。
22.權(quán)利要求21的可吸入溶液，其特征在于它們含有作為絡(luò)合劑的乙底酸或乙底酸鹽，優(yōu)選乙底酸鈉。
23.權(quán)利要求1-22之一的組合物在制備用于治療炎性或阻塞性呼吸疾病，特別是哮喘或COPD的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及基于β
文檔編號(hào)A61K31/46GK1829534SQ200480022092
公開(kāi)日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2004年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月29日
發(fā)明者克里斯托弗·J·M·米德, 米歇爾·佩雷特, 邁克爾·P·皮珀 申請(qǐng)人:貝林格爾.英格海姆國(guó)際有限公司