氫溴酸樟柳堿的晶型c及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及氫溴酸樟柳堿的新晶型及其制備方法。本發(fā)明提供的氫溴酸樟柳堿的新晶型命名為晶型C。本發(fā)明的晶型穩(wěn)定性好，溶解度和引濕性符合藥用要求，并且制備工藝操作簡(jiǎn)單，成本低廉，對(duì)該藥物的優(yōu)化和開(kāi)發(fā)具有重要價(jià)值。本發(fā)明提供的晶型可用于制備治療偏頭痛、血管性頭痛、視網(wǎng)膜血管痙攣、缺血性視神經(jīng)病變、神經(jīng)系統(tǒng)炎癥及腦血管所引起的急性癱瘓、震顫麻痹、抑郁癥等藥物的制劑。
【專利說(shuō)明】
氫溴酸樟柳堿的晶型C及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及氫溴酸樟柳堿的新晶型及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]樟柳堿是從唐古特山茛菪植物中提取出的一種新抗膽堿能藥，是我國(guó)首先分離的 膽堿受體阻斷劑，臨床上主要使用的是它的氫溴酸鹽。氫溴酸樟柳堿可用于治療偏頭痛、血 管性頭痛、視網(wǎng)膜血管痙攣、缺血性視神經(jīng)病變、神經(jīng)系統(tǒng)炎癥及腦血管所引起的急性癱 瘓、震顫麻痹、抑郁癥等，也可用于有機(jī)磷酸酯類(lèi)農(nóng)藥中毒的解毒。臨床使用樟柳堿制劑包 括片劑、注射劑和膜劑等，這些制劑在臨床發(fā)揮積極治療作用的同時(shí)也在穩(wěn)定性、溶出速度 等方面存在一定的不足。樟柳堿結(jié)構(gòu)如式(I)所示。
[0003
藥物多晶型(drug polymorphism)是指藥物存在有兩種或兩種以上的不同晶型物質(zhì)狀 態(tài)。多晶型現(xiàn)象在藥物中廣泛存在。同一藥物的不同晶型在溶解度、熔點(diǎn)、密度、穩(wěn)定性等方 面有顯著的差異，從而不同程度地影響藥物的穩(wěn)定性、均一性、生物利用度、療效和安全性。 因此，藥物研發(fā)中進(jìn)行全面系統(tǒng)的多晶型篩選，尋找和選擇更具優(yōu)勢(shì)的晶型，是藥物最初研 發(fā)以及上市藥品后續(xù)研發(fā)的重要內(nèi)容。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)CN1528304A公開(kāi)了氫溴酸樟柳堿滴丸的制備方法，CN101219143B公開(kāi)了 樟柳堿的治療用途，CN1981762A公開(kāi)了樟柳堿的一種藥物組合物?，F(xiàn)有技術(shù)中，公開(kāi)了樟柳 堿相關(guān)的制劑制備方法和用途或藥物組合物，但尚未有專利公開(kāi)氫溴酸樟柳堿的晶型及其 制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足提供氫溴酸樟柳堿的一種新 晶型，命名為晶型C。
[0006] 本發(fā)明制備得到的新晶型穩(wěn)定性好，引濕性和溶解度符合藥用要求，且制備工藝 操作簡(jiǎn)單，成本低廉，對(duì)未來(lái)該藥物的優(yōu)化和開(kāi)發(fā)具有重要價(jià)值。
[0007] 為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明技術(shù)方案如下。
[0008] 本發(fā)明提供的晶型c，其25 °C下的X射線粉末衍射圖（CuKa輻射）在2theta值為 20.6° ±0.2°、25·7° ±0.2°、15.0° ±0.2°處具有特征峰。
[0009] 進(jìn)一步地，晶型(：的乂射線粉末衍射圖還在2也6七3值為19.9°±0.2°、16.3°±0.2°、 22.8° ±0.2°中的一處或多處具有衍射峰。
[0010]更進(jìn)一步的，晶型(：的乂射線粉末衍射圖還在2認(rèn)6七&值為12.8°±0.2°、30.7°± 0.2°、28.1° ±0.2°中的一處或多處具有衍射峰。
[0011]優(yōu)選地，晶型C，其25°C下的X射線粉末衍射圖（CuKa輻射)在2theta值為20.6° 土 0.2°、25· 7° ±0.2°、15.0° ±0.2° 處具有特征峰，在 19.9° ±0.2°、16.3° ±0.2°、22· 8° 土 0.2°、12.8° ±0.2°、30.7° ±0.2°、28.1° ±0.2°處具有衍射峰。
[0012] 優(yōu)選地，晶型C的X射線粉末衍射圖基本與圖1 一致。
[0013] 優(yōu)選地，本發(fā)明提供的晶型C，其差示掃描量熱分析曲線(DSC)顯示在加熱至94°C、 181°C、193°C附近分別開(kāi)始出現(xiàn)吸熱峰，在加熱至101°C附近開(kāi)始一個(gè)放熱峰，其差示掃描 量熱分析圖基本如圖2所示。
[0014] 優(yōu)選地，本發(fā)明提供的晶型C，其熱重分析圖（TGA)顯示，在加熱至150°C時(shí)，具有約 8.0%的重量損失，其熱重分析圖基本如圖3所示。
[0015] 本發(fā)明的另一個(gè)技術(shù)方案是提供一種氫溴酸樟柳堿晶型C的制備方法，晶型C是 通過(guò)反溶劑添加、緩慢揮發(fā)、緩慢降溫、懸浮攪拌、氣固滲透、氣液滲透、高聚物誘導(dǎo)等方法 制備得到的。
[0016] 所述反溶劑添加法制備晶型C，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解在正溶劑中，再通過(guò) 逐滴添加反溶劑，收集所得固體得到。所述正溶劑包括但不限于甲醇、二甲亞砜、二甲基乙 酰胺、水;所述反溶劑包括但不限于丙酮、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、異丙醇、2-甲基四氫呋 喃、四氫呋喃、甲苯。
[0017] 所述緩慢揮發(fā)法制備晶型C，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解于醇類(lèi)溶劑、水或醇類(lèi) 溶劑與酮類(lèi)溶劑、酯類(lèi)溶劑、環(huán)醚類(lèi)溶劑的混合溶劑、或水與酮類(lèi)溶劑、酯類(lèi)溶劑、環(huán)醚類(lèi)溶 劑的混合溶劑中，在室溫條件下緩慢揮發(fā)制備得到。
[0018] 所述醇類(lèi)溶劑優(yōu)選甲醇;所述酮類(lèi)溶劑優(yōu)選丙酮;所述酯類(lèi)溶劑優(yōu)選乙酸乙酯;所 述環(huán)醚類(lèi)溶劑優(yōu)選四氫呋喃。
[0019] 所述緩慢降溫法制備晶型C，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解于正溶劑或正溶劑與 反溶劑的混合溶劑中，通過(guò)加熱至50°c并緩慢降溫至5°C，收集所得固體得到。所述正溶劑 優(yōu)選甲醇、乙醇、水;反溶劑優(yōu)選二氯甲烷、甲苯、異丙醇;所述正溶劑和反溶劑的混合溶劑 的體積比優(yōu)選正溶劑:反溶劑為1:4~1:19。
[0020] 所述懸浮攪拌法制備晶型C，是將氫溴酸樟柳堿固體加入到二氯甲烷、二甲基乙酰 胺和二氯甲烷的混合溶劑、水與異丙醇的混合溶劑中，制成懸濁液，再通過(guò)在室溫條件下攪 拌的方法制備得到。
[0021] 所述氣固滲透法制備晶型C，是將裝有氫溴酸樟柳堿固體的小瓶放置在裝有正溶 劑的密封小瓶中，通過(guò)滲透的方法制備得到。所述正溶劑，優(yōu)選水。
[0022]所述氣液滲透法制備晶型C，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解在正溶劑中，制成澄清 溶液，并將裝有澄清溶液的小瓶放置在裝有反溶劑的密封小瓶中，通過(guò)滲透的方法制備得 至|J。所述正溶劑優(yōu)選甲醇、水、二甲基乙酰胺;所述反溶劑優(yōu)選1，4_二氧六環(huán)、二氯甲烷、甲 基異丁基酮。
[0023]所述高聚物誘導(dǎo)法制備晶型C，是通過(guò)將氫溴酸樟柳堿的固體溶解在正溶劑中，并 加入高聚物誘導(dǎo)析晶的方法緩慢揮發(fā)制備得到。所述正溶劑為：甲醇、乙醇、水。
[0024] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種包含有效治療量的氫溴酸樟柳堿晶型C的藥用組 合物。一般是將治療有效量的氫溴酸樟柳堿晶型C與一種或多種藥用輔料混合或接觸制成 藥用組合物或制劑，該藥用組合物或制劑是以制藥領(lǐng)域中熟知的方式進(jìn)行制備的。
[0025] 更進(jìn)一步的，本發(fā)明所述的藥用組合物可用于制備治療偏頭痛、血管性頭痛、視網(wǎng) 膜血管痙攣、缺血性視神經(jīng)病變、神經(jīng)系統(tǒng)炎癥及腦血管所引起的急性癱瘓、震顫麻痹、抑 郁癥等藥物制劑中的用途。
[0026] 由于以上技術(shù)方案的實(shí)施，本發(fā)明提供的氫溴酸樟柳堿的晶型具有如下優(yōu)點(diǎn)：本 發(fā)明制備得到的新晶型穩(wěn)定性好，引濕性和溶解度符合藥用要求，且制備工藝操作簡(jiǎn)單，成 本低廉，對(duì)未來(lái)該藥物的優(yōu)化和開(kāi)發(fā)具有重要價(jià)值。
【附圖說(shuō)明】
[0027]圖1為氫溴酸樟柳堿晶型C的XRPD圖。
[0028]圖2為氫溴酸樟柳堿晶型C的DSC圖。
[0029] 圖3為氫溴酸樟柳堿晶型C的TGA圖。
[0030] 圖4為氫溴酸樟柳堿晶型C穩(wěn)定性試驗(yàn)前后的XRPD對(duì)比圖（上圖為晶型C放置在25 °C /60%RH條件下1周前的XRPD圖，下圖為晶型C放置在25 °C /60%RH條件下1周后的XRPD 圖）。
[0031] 圖5為氫溴酸樟柳堿晶型C穩(wěn)定性試驗(yàn)前后的XRPD對(duì)比圖（上圖為晶型C放置在40 °C /75%RH條件下1周前的XRPD圖，下圖為晶型C放置在40 °C/75%RH條件下1周后的XRPD 圖）。
[0032]圖6為氫溴酸樟柳堿晶型C的DVS圖。
[0033]圖7為氫溴酸樟柳堿晶型C引濕性試驗(yàn)前后的XRH)對(duì)比圖（上圖為引濕性試驗(yàn)前的 XRPD圖，下圖為引濕性試驗(yàn)后的XRPD)。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 以下將通過(guò)具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。下述 實(shí)施例中，所述的試驗(yàn)方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實(shí)施;所述的氫溴酸 樟柳堿的起始物通過(guò)市售的方法獲得。在溫度數(shù)值前面的術(shù)語(yǔ)"約"表示接近該溫度值，一 般正負(fù)2°C。例如，"約50°C"包括48~52°C的范圍。
[0035]未注明的實(shí)驗(yàn)條件為常規(guī)條件。
[0036]本發(fā)明中所用到的名詞解釋如下： XRPD :X射線粉末衍射； DSC:差示掃描量熱分析； TGA:熱重分析； DVS:動(dòng)態(tài)水分吸附。
[0037]本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖在Panalytical Empyrean X射線粉末衍射儀上 采集。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射的方法參數(shù)如下： X射線反射參數(shù):Cu，Κα; Κα? (A)：1.540598； Κα2 (A)：1.544426； Κα2/Κα1 強(qiáng)度比例:0·50; 電壓:45千伏特(kV); 電流:40毫安培(mA); 發(fā)散狹縫：自動(dòng)； 掃描模式:連續(xù)； 掃描范圍：自3.0至40.0度； 取樣步長(zhǎng):0.013度。
[0038]本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析(DSC)圖在TA Q2000上采集。本發(fā)明所述的差示 掃描量熱分析(DSC)的方法參數(shù)如下： 掃描速率：l〇°C/min; 保護(hù)氣體:氮?dú)狻?br>[0039]本發(fā)明所述的熱重分析(TGA)圖在TA Q500上采集。本發(fā)明所述的熱重分析(TGA) 的方法參數(shù)如下： 掃描速率：l〇°C/min; 保護(hù)氣體:氮?dú)狻?br>[0040] 本發(fā)明所述動(dòng)態(tài)水分吸附(DVS)圖在由SMS公司（Surface Measurementn Systems Ltd.)生產(chǎn)的Intrinsic動(dòng)態(tài)水分吸附儀上采集。所述的動(dòng)態(tài)水分吸附儀的方法參數(shù)如下： 溫度：25°C; 載氣:氮?dú)?流速為200毫升/分鐘）； 單位時(shí)間質(zhì)量變化:〇. 002%/分鐘； 相對(duì)濕度范圍：〇%RH-95%RH。
[0041] 實(shí)施例1~9 反溶劑添加法制備氫溴酸樟柳堿晶型C: 稱取一定質(zhì)量的氫溴酸樟柳堿固體，溶解于表1中一定體積的正溶劑中，逐滴加入反溶 劑。添加反溶劑后，若有固體析出，繼續(xù)攪拌至有大量固體析出，離心收集固體，干燥;若沒(méi) 有析出固體，則將溶液在室溫下?lián)]發(fā)至有固體析出，收集固體。表1中實(shí)施例所得的固體分 別標(biāo)記為樣品1~9,經(jīng)檢測(cè)，樣品1~9均為氫溴酸樟柳堿晶型C。
[0042] 表 1
實(shí)施例10~15 緩慢揮發(fā)法制備氫溴酸樟柳堿晶型C: 稱取一定質(zhì)量的氫溴酸樟柳堿固體，溶解于表2中一定體積的溶劑中，將所得溶液放置 在室溫下緩慢揮發(fā)，收集固體，表2中所得固體標(biāo)記為樣品10~15,經(jīng)檢測(cè)，樣品10~15均為氫 溴酸樟柳堿晶型C。
[0043] 表 2 實(shí)施例16~19
緩慢降溫法制備氫溴酸樟柳堿晶型C: 稱取一定質(zhì)量的氫溴酸樟柳堿固體，加入到表3中一定體積的溶劑中，得到懸濁液，在 50°C條件下磁力攪拌2小時(shí)，趁熱過(guò)濾，得到50°C條件下的飽和溶液，將濾液置于生化培養(yǎng) 箱中以0.1°C/分鐘的速率，從50°C降溫至5°C后并在5°C保持恒溫，以析出固體，若無(wú)固體析 出，將澄清溶液在室溫下?lián)]發(fā)。收集所得固體，表3中實(shí)施例所得的固體分別標(biāo)記為樣品16~ 19，經(jīng)檢測(cè)，樣品16~19均為氫溴酸樟柳堿晶型C。
[0044] 表 3
實(shí)施例20~23 懸浮攪拌法制備氫溴酸樟柳堿晶型C: 稱取一定質(zhì)量的氫溴酸樟柳堿固體，加入到表4中一定體積的溶劑中，在室溫條件下磁 力攪拌2天，離心，干燥，收集固體。表4中實(shí)施例所得的固體分別標(biāo)記為樣品20~23,經(jīng)檢測(cè)， 樣品20~23均為氫溴酸樟柳堿晶型C。
[0045] 表 4
實(shí)施例30~32 高聚物誘導(dǎo)法制備氫溴酸樟柳堿晶型C: 稱取一定質(zhì)量的氫溴酸樟柳堿固體，溶解于表6中一定體積的溶劑中，將溶液置于稱 有約1 mg高聚物混合物的小瓶中，放置于室溫下緩慢揮發(fā)。收集固體，表5中實(shí)施例所得 的固體分別標(biāo)記為樣品30~32,經(jīng)檢測(cè)，樣品30~32均為氫溴酸樟柳堿晶型C。
[0046] 表 5
高聚混合物A:聚乙烯吡咯烷酮一聚乙烯醇一聚氯乙烯一聚醋酸乙烯酯一羥丙基甲基 纖維素一甲基纖維素(等質(zhì)量混合）； 高聚混合物B:聚己酸內(nèi)酯一聚乙二醇一聚甲基丙烯酸甲酯一海藻酸鈉一羥乙基纖維 素(等質(zhì)量混合）。
[0047] 實(shí)施例33 氫溴酸樟柳堿晶型C的制備方法： 稱取298.6 mg氫溴酸樟柳堿固體，加入5 mL體積比為1:19的水和異丙醇的混合溶劑 中，室溫條件下攪拌2天，離心，干燥。收集固體，經(jīng)檢測(cè)，所得固體為晶型C。
[0048]本實(shí)施例得到的晶型的X射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表6所示。其XRPD圖如圖1，其DSC圖 如圖2,其TGA圖如圖3。
[0049]表 6 買(mǎi)施例34
氫溴酸樟柳堿晶型C的穩(wěn)定性評(píng)估試驗(yàn)： 將本發(fā)明實(shí)施例33制備得到的晶型C放置在25°C/60%RH，40°C/75%RH條件下1周，測(cè)定 其父1^)和純度。純度測(cè)定方法如下:&〇111&8丨1(：18色譜柱，以0.2%磷酸-甲醇(90 :10)為 流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm。精密量取本品15mg，置50ml量瓶中，用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻 度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取供式品溶液1〇μ1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按峰 面積歸一化法計(jì)算主成分峰含量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表7所示。晶型C放置在上述兩個(gè)條件下1周前 后的XRPD圖分別如圖4、圖5(圖4上圖、圖5上圖為晶型C的放置前的XRPD圖）。
[0050]表 7
結(jié)果表明，氫溴酸樟柳堿晶型C在25°C/60%相對(duì)濕度和40°C/75%相對(duì)濕度條件下，放 置1周晶型保持不變，本發(fā)明提供的氫溴酸樟柳堿晶型C具有良好的穩(wěn)定性。
[0051 ] 實(shí)施例35 氫溴酸樟柳堿晶型C的引濕性研究試驗(yàn)： 取l〇mg氫溴酸樟柳堿晶型C進(jìn)行動(dòng)態(tài)水分吸附（DVS)測(cè)試，然后取樣測(cè)XRPD。其DVS 如圖6所示，引濕性試驗(yàn)前后XRPD對(duì)比如圖7所示(上圖為引濕性試驗(yàn)前的XRPD圖，下圖為 引濕性試驗(yàn)后的XRPD圖）。
[0052] 結(jié)果表明，引濕性試驗(yàn)前后前后晶型未發(fā)生改變。
[0053] 實(shí)施例36 氫溴酸樟柳堿晶型C的穩(wěn)定性研究試驗(yàn)： 取市售氫溴酸樟柳堿原料藥(批號(hào)140903)，按實(shí)施例33方法制得氫溴酸樟柳堿晶型C (批號(hào)140903-1)。分別取批號(hào)140903及140903-1樣品用固體藥用高密度聚乙烯瓶包裝，放 入同一藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，并調(diào)節(jié)溫度為40°C，相對(duì)濕度為75%，放置6個(gè)月。分別于0月、1 月、2月、3月、6月取樣并測(cè)定含量，測(cè)定方法如下:Kromasil C18色譜柱，以0.2%磷酸-甲 醇(90:10)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為210nm。精密量取本品15mg，置50ml量瓶中，用流動(dòng)相溶解 并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液，精密量取供式品溶液1〇μ1，注入液相色譜儀，記錄色 譜圖。另精密稱取氫溴酸樟柳堿對(duì)照品，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量。測(cè)定結(jié)果 見(jiàn)表8。
[0054] 表 8
結(jié)果表明氫溴酸樟柳堿晶型C具有良好的穩(wěn)定性。
[0055] 上述實(shí)施例僅限于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠 了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實(shí)施，應(yīng)該理解，這些實(shí)施例并不能夠用來(lái)限制本發(fā)明的保護(hù)范 圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實(shí)質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種氫溴酸樟柳堿的晶型C，其特征在于：其25°C下的X射線粉末衍射圖（CuKa輻射） 在2也6七3值為20.6°±0.2°、25.7°±0.2°、15.0°±0.2°處具有特征峰。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸樟柳堿的晶型C，其特征在于:其X射線粉末衍射圖還在 2theta 值為 19.9° ±0.2°、16.3° ±0.2°、22.8° ±0.2° 中的一處或多處具有衍射峰。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的氫溴酸樟柳堿的晶型C，其特征在于:其X射線粉末衍射圖 還在2theta值為12.8° ±0.2°、30.7° ±0.2°、28.1° ±0.2°中的一處或多處具有衍射峰。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的氫溴酸樟柳堿的晶型C，其特征在于:其X射線粉末衍射圖如 圖1所示。5. -種氫溴酸樟柳堿的晶型C的制備方法，其特征在于，晶型C是通過(guò)溶液結(jié)晶法得 到的，所述溶液結(jié)晶法包括反溶劑添加法、緩慢揮發(fā)法、緩慢降溫法、懸浮攪拌法、氣固滲透 法、氣液滲透法、高聚物誘導(dǎo)法。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的反溶劑添加法，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解在正溶劑中，再 通過(guò)逐滴添加反溶劑，收集所得固體得到；所述正溶劑為甲醇、二甲亞砜、二甲基乙酰胺、 水;所述反溶劑為丙酮、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、異丙醇、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、甲 苯;其中，當(dāng)正溶劑是甲醇是，反溶劑不是甲苯。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的緩慢揮發(fā)法，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解于醇類(lèi)溶劑、水或 醇類(lèi)溶劑與酮類(lèi)溶劑、酯類(lèi)溶劑、環(huán)醚類(lèi)溶劑的混合溶劑、或水與酮類(lèi)溶劑、酯類(lèi)溶劑、環(huán)醚 類(lèi)溶劑的混合溶劑中，在室溫條件下緩慢揮發(fā)制備得到;所述醇類(lèi)溶劑為甲醇;所述酮類(lèi)溶 劑為丙酮;所述酯類(lèi)溶劑優(yōu)選乙酸乙酯;所述環(huán)醚類(lèi)溶劑為四氫呋喃。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的緩慢降溫法，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解于正溶劑或正溶 劑與反溶劑的混合溶劑中，通過(guò)加熱至50 °C并緩慢降溫至5 °C，收集所得固體得到;所述 正溶劑為甲醇、乙醇、水;反溶劑為二氯甲烷、甲苯、異丙醇;所述正溶劑和反溶劑的混合溶 劑的體積比為正溶劑:反溶劑為1:4~1:19。9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的懸浮攪拌法，是將氫溴酸樟柳堿固體加入到二氯甲烷、二甲基 乙酰胺和二氯甲烷的混合溶劑、水與異丙醇的混合溶劑中，制成懸濁液，再通過(guò)在室溫條件 下攪拌的方法制備得到。10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的氣固滲透法制備晶型C，是將裝有氫溴酸樟柳堿固體的小瓶 放置在裝有正溶劑的密封小瓶中，通過(guò)滲透的方法制備得到。11. 所述正溶劑為水。12. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的氣液滲透法，是將氫溴酸樟柳堿的固體溶解在正溶劑中，制 成澄清溶液，并將裝有澄清溶液的小瓶放置在裝有反溶劑的密封小瓶中，通過(guò)滲透的方法 制備得到;所述正溶劑為甲醇、水、二甲基乙酰胺;所述反溶劑為1，4_二氧六環(huán)、二氯甲烷、 甲基異丁基酮。13. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的高聚物誘導(dǎo)法制備晶型C，是通過(guò)將氫溴酸樟柳堿的固體溶 解在正溶劑中，并加入高聚物誘導(dǎo)析晶的方法緩慢揮發(fā)制備得到；所述正溶劑為甲醇、乙 醇、水。14. 一種藥用組合物，其特征在于:包含如權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述 的氫溴酸樟柳堿晶型C。
【文檔編號(hào)】A61P9/10GK105906620SQ201610277763
【公開(kāi)日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2016年5月1日
【發(fā)明人】劉昭華
【申請(qǐng)人】成都第制藥原料藥有限公司, 成都第一制藥原料藥有限公司