專利名稱：：孟德拉明類抗癌藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及孟德拉明(methenamne)或含孟德拉明的化合物治療癌癥的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：早在1894年，孟德拉明(Methenamine，又稱Hexamine，Hexamethylenetetramine，或Urotropin；其化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1，以下統(tǒng)稱URIN)便在臨床上用作抗尿路感染藥。其衍生物包括各種鹽類如孟德拉明扁桃酸鹽(Methenaminemandelate，以下簡稱MAIN)、孟德拉明馬尿酸鹽(Methenaminehippurate)、和孟德拉明磺基水楊酸鹽(Methenaminesulfosalicylate)。Methenamine鹽類被用作口服用抗泌尿系統(tǒng)感染藥。近年來，這類抗尿道感染藥已被更強效的抗菌藥如Ampicillin或Tetracyclin所替代。在酸性環(huán)境中，一個methenamine分子可被水解成四個amonia(氨)分子和六個formaldehyde(福爾馬林)分子(見圖1)。甲醛(Formaldehyde)可使蛋白質(zhì)變性，導(dǎo)致微生物和真核細胞死亡。Formaldehyde是methenamine及其衍生物methenaminemandelate、methenaminehippurate和methenaminesulfosalicyclate等的有效成份。Methenamine在pH中性的液體中十分穩(wěn)定，在血清和正常細織中不會釋出formaldehyde(KucersA，etal.TeUseofAntibioticsAclinicalreviewofantibacterial，antifungalandantiviraldrugs.FifthEdition.TheBathPress，Avon.1997，p932-935)。Methenamine水解及formaldehyde的釋放僅發(fā)生于酸性環(huán)境如酸化的尿液中。Methenamine水解的速度隨間質(zhì)酸度的增加而增加。在冶療尿路感染時，常加用蛋氨酸(methionine)或維生素C等，以提高尿液的酸度及產(chǎn)生formaldehyde的速度，從而提高它們的抗菌效果。Methenamine類藥物毒性極低，十分安全，KucersA等認為“所推薦常用劑量，可用于長期治療”(KucersA等，見前文)。美國一項公共衛(wèi)生服務(wù)合作研究(PublicHealthServiceCooperativeStudy)將孟德拉明扁桃酸鹽(Methenaminemandelate)與其它藥物及安慰劑對249個男性患者作為期兩年的研究，發(fā)現(xiàn)因長期使用這些制劑所致的副作用可以忽略(FreemanRB，etal.Long-termtherapyforchronicbatceriuriainmen.AnnInternMed.1975；83133；Kda-KimbleMA，et.al.AppliedTherapeutics.AppliedTherapeutics，Inc.Vancouver，Washington.1992，p43-12to-13；Kda-KimbleMA，et.al.AppliedTherapeutics.AppliedTherapeutics，Inc.Vancouver，Washington.1992，p43-12to-13)。GibsonGR發(fā)現(xiàn)“在推薦的劑量范圍，末觀察到骨髓抑制、肝損害、或周圍神經(jīng)炎的證據(jù)”(GibsonGRAclinicalappraisalofmethenaimnehippurateinurinarytrackinfections.MedJ.Aust.183，1970)。僅有十分少數(shù)的病人發(fā)生胃腸系統(tǒng)的癥狀，如惡心、嘔吐、和腹瀉。提高劑量或延長給藥或可因formaldehyde的釋放而引起尿道刺激征(KucersA等，見前文)。近來，科研人員試圖利用腫瘤酸度較高的現(xiàn)象，提高能在酸性環(huán)境中轉(zhuǎn)變成有效成份的惰性藥物(prodrug)的療效，效果十分有限(ZhouRetal.Intracellularacidificationofhumanmelanomaxenographbytherespiratoryinhibitionm-iodobenzylguanidineplushyperglycemiaa31Pmagneticresonancespectroscopystudy.CancerResearch603532-6，2000；StubbsM，etal.CausesandconsequencesofacidicpHintumorsamagneticresonancestudy.AdvancedEnzymeRegulation3913-30，1999)。在實驗室和臨床都發(fā)現(xiàn)，多種化學(xué)物質(zhì)或物理方法，可進一步降低腫瘤的酸度(ZhouR等，見前文)。臨床上，許多腫瘤仍為不治之癥。研發(fā)出效果更強大而副作用極低的抗癌藥將是醫(yī)學(xué)的一大進步。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涵蓋抗癌藥Methenamine及其衍生物，包括Methenamine鹽類、及Methenamine化合物(composition)，配以與給藥途徑及所針對癌癥類型相適應(yīng)的、制藥學(xué)上通用的佐劑。本發(fā)明還涵蓋治療癌患者的方法，如該類抗癌藥的給藥方法、及制備這類制劑的方法。本發(fā)明還進一步包括綜合療法，即同時使用Methenamine化合物及其它治療措施，以達到協(xié)同作用的效果。文中引用的所有參考文獻將以引用文獻的形式結(jié)合到本專利申請中。圖1.Methenamine的分子結(jié)構(gòu)及其在酸性pH液體中的水解反應(yīng)示意圖。在酸性環(huán)境中，一個Methenamine分子與六個水分子及四個氫離子起反應(yīng)產(chǎn)生六個福爾馬林分子與四個氨分子(CraigCR，andStitzelRE.ModernPharmacology，SecondEdition.1986，P652.LittleandBrownCompany，Boston，Toronto)。具體實施例方式除非特別說明，所有術(shù)語的意思與熟悉本發(fā)明相關(guān)技術(shù)者的術(shù)語相一致。多年前就已知道，人和動物腫瘤pH值偏酸性(Warburg，O.Themetabolismoftumors.ArnoldConstable，London(1930))。近來，用精密技術(shù)包括31pMagneticResonanceSpectrophy(MRS，磁共振電子能譜)，進一步確定，腫瘤細胞外的pH是酸性的(pH6.5-6.8，GriffithsJRetal.Whyarecanceracidic？Acarrier-mediateddiffusionmodelforH+transportintheinterstitialfluid.NorvatisFoundSymp2001；24046-62，Discussion62-7)，而癌細胞內(nèi)的pH值接近中性(StubbsM等，見上文)，或輕度堿性(WebbSD，etal.Modellingtumoracidityandinvasion.NovartisFoundSymp.2001；240169-81；discussion181-5)許多人和動物腫瘤，其pH值比正常組織低0.2以上(StubbM等，見上文)。通常，許多腫癌的組織間液酸堿度為pH6.5-6.8。有時，特別是發(fā)展至壞死時，腫瘤的酸度可低至pH5.2。雖然本發(fā)明不限于理論上藥物如何起作用，本發(fā)明闡明，經(jīng)口服或靜脈注射的Methenamine，不論以其堿基、其鹽類或其它化合物形式給藥，均會在腫瘤細胞外的酸性微環(huán)境中降解釋出formaldehyde，使蛋白質(zhì)和其它大分子變性而將腫癌細胞殺死。理論上，methenamine殺死癌細胞的機理與殺死感染尿道細菌的機制基本相同。以此推測，只要在體內(nèi)的腫瘤細胞有一酸性環(huán)境，methenamine類藥物便會有抗癌作用。腫瘤細胞外的酸性微環(huán)境，是由腫瘤細胞本身造成的。腫瘤在其生長過程中或壞死過程中均可造成酸性微環(huán)境。盡管methenamine類化會物是在腫瘤細胞間隙中釋出formaldehyde，但推測formaldehyde可彌散進入癌細胞，使細胞內(nèi)蛋白質(zhì)和核糖核酸等大分子變性而將癌細胞殺死。Methenamine類藥品抗癌作用，可因提高腫瘤細胞外微環(huán)境的酸性而增強。局部環(huán)境酸度增強，methenamine分解釋出formaldehyde的速度便會加快，抗癌效果便會增強。許多方法可達到提高腫瘤微環(huán)境酸度的目的。例如，在給予methenamine的同時給予葡萄糖，便可達到協(xié)同作用的目的。因腫癌以糖酵解代謝為主，即，腫癌細胞以將葡萄糖轉(zhuǎn)化成乳酸而獲得ATP，即使在氧氣供應(yīng)充裕的情形下也如此。腫瘤細胞可將乳酸根及氫離子迅速排出，導(dǎo)致腫瘤細胞外微環(huán)境的pH進一步降低(StubbsM等，見上文)，結(jié)果，formaldehyde從methenamine釋出的速度增加。在正常細織，這種酸度增高現(xiàn)象不會發(fā)生。因為在正常細胞中，葡萄糖會徹底氧化，變成水和氧化碳。葡萄糖選擇性酸化腫瘤組織作用可因同時給予細胞呼吸抑制劑如m-iodphenzylguanidine(MIBG)而進一步增強。實驗表明，在高血糖時給一劑MIBG，可使小鼠身上接種的人黑色素瘤移植物酸堿度降低pH0.59單位，使之低至pH6.35到pH6.4(ZhouR等，見上文)。應(yīng)用其它化合物，如對細胞呼吸及萄葡糖酵解相關(guān)基因有調(diào)控作用的化合物，也可達到提高腫瘤細胞外酸度的目的。例如，F(xiàn)ructose2，6-biphosphate是哺乳類糖酵解強有力的調(diào)節(jié)因子，它通過刺激6-phosphofructo-1-kinase(PFK-1)的活性而起作用。反過來，F(xiàn)ructose2，6-biphosphate的細胞內(nèi)濃度，是由可誘導(dǎo)性基因產(chǎn)物6-phosphofructo-2-kinase(PFK-2)/fructose2，6biphospophatase調(diào)控的。這兩種酶在許多人類腫瘤，包括結(jié)腸、乳腺、和卵巢癌，過度表達(AtsumiTetal.Highexpressionofinducible6-phosphofructose-2，6-bisphosphatase(iPFK-2；PFKFB3)inhumancancers.CancerRes625881，2002)。除了低氧血癥外，6-mercaptopurine，all-trans維生素A，Okadaicacid，xylulos-5-p等都可調(diào)節(jié)6-phosphofructo-2-kinase(PFK2)/fructose-2，6-bisphosphatase的表達(El-MaghrabiMRetal.6-phosphofructose-2-kinase/fructose-2，6-bisphosphatasesuitingstructuretoneed，inafamilyoftissue-specificenzymes.CurrOpinClinNutrMetabCare4411，2001)。故此，果糖2，6-磷酸氫鹽(Fructose2，6-biphosphate)，6-巰(基)嘌呤(6-mercaptopurine)，all-trans維生素A，大田軟海綿酸(Okadaicacid)，xylulos-5-p等可被用來提高腫瘤糖酵解速度及酸度。此外，有證據(jù)表明，局部超聲波增溫法可用來選擇性地提高腫瘤組織的酸度(KallinowskiF，andVaupelP，F(xiàn)actorsgoverninghyperthermia-inducedpHchangesinYoshidasarcomas.IntJHyperthermia1989；5(5)641-52)。總而言之，提高腫瘤所在部位局部的溫度可提高腫瘤的酸度。而有許多方法可提高腫瘤所在部位的溫度。例如，使用諸如直接加熱、微波加熱、或光加熱等可使腫瘤所在部位溫度般升高?？偟膩碚f，有許多已知的方法，如輻射療法，可使波能透過正常組織，選擇加熱腫瘤組織。其它手段也可加熱腫瘤，包括，但不局限于化學(xué)的手段，或任何瞄準(zhǔn)腫瘤或在腫瘤定點釋放的能量?，F(xiàn)存的技術(shù)中，有許多已知提高腫瘤所在部位溫度的方法。提高腫瘤的溫度導(dǎo)致局部酸度增高，以致在應(yīng)用methenamine類藥物時，methenamine在原本只有輕度酸性的腫瘤細胞外微環(huán)境中激活。本發(fā)明還包含下述概念，即為達到協(xié)同作用的目的，可應(yīng)用特殊設(shè)計的、在中性環(huán)境中穩(wěn)定而在酸性環(huán)境中可降解釋放酸性產(chǎn)物以進一步降低腫瘤pH的化合物。Methenamine分子是一范例，用同樣的原則，可用以設(shè)計其它化合物及藥物，使之對腫瘤有選擇性殺傷作用，而對正常細胞無毒或毒性極低。Methenamine及其衍生物有可能成為極為安全的治療惡性腫瘤的化療藥。此外，還可合成各種能在腫瘤酸性環(huán)境中釋放formaldehyde的抗癌藥、發(fā)展各種以選擇性提高腫瘤酸度為基礎(chǔ)的增強劑、方法和裝置，以提高methenmaine類藥物的抗癌效果。例如，加上側(cè)鍵或各種復(fù)合基團的methenmaine，或由多個methenamine構(gòu)成的聚合體等，均可能有癌抗效果。特別是，可以根據(jù)癌細胞周圍為酸性，而正常細胞周圍為中性(pH7.4)或偏堿性的特點，設(shè)計各種化合物。據(jù)此，任何相關(guān)的化合物，只要含有有話性的methenamine，便可以在癌細胞間隙之間的微酸性環(huán)境中釋出formaldehyde。這類化合物包括但不限于methenamine或methenamine。Methenamine的衍生物或復(fù)合物、methenamine與其它methenamine類相加的聚合物，均包括在其中。本發(fā)明還預(yù)期，Methenamine及含有Methenamine的衍生物可以用來治療所有的實體腫瘤，包括體內(nèi)所有器官各種組織類型的惡性腫瘤。有關(guān)迄今已知人體所有惡性腫瘤的目錄，可參考標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)教科書。本發(fā)明還包括將Methenamine類藥物與其它治療合并應(yīng)用，以達到協(xié)同治療效果。其它治療可以是化學(xué)藥如環(huán)磷酰胺(CTX)、5-氟尿嘧啶(5-FU)，抗體為基礎(chǔ)的治療、化療、手術(shù)治療、和基因治療等。Methenamine類藥物的工作原理，也可用于其它抗癌藥的設(shè)計。該原理可歸納為，該化合物能在中性環(huán)境中保持穩(wěn)定、惰性、而又無毒，而在癌細胞周圍微酸性的組織間液中，變得不穩(wěn)定，可釋出能攻擊癌細胞大分子的活性分子。Methenamine，也稱hexamethylenetetramine，可根據(jù)USPN2,762,799USPN2,762,780的描述方法合成。Methenamine及其鹽類化合物，可憑用作治療尿路感的處方從藥劑師或藥物公司購得。Methenamine鹽類衍生物包括methenminemandelate，methenaminehippurate，和methenaminesulfosalicylate等。其它含methenamin的化合物可根據(jù)已知的合成化學(xué)工藝合成。為用于動物和人治療，含methenamine的化合物須配以藥劑學(xué)規(guī)范的、與給藥途徑及藥物合成方法相容的佐劑，制成各種劑型。如，供靜脈注射者需制成靜脈注射劑型，供口服者需制成片劑或其它供口攝入的劑型。其它非胃腸途徑給藥者可能需要制成特殊劑型，如局部涂抹的乳霜型(如加入能遇到皮膚或空氣即有酸化作用的制劑)，或可用于體腔內(nèi)以釋出有活性作用的methenamine成份的栓劑，抑或直接注入腫瘤瘤體內(nèi)的制劑。Methenaminemandelate可根據(jù)所治療的腫瘤類型選擇最佳給藥方式，包括口服及非胃腸途徑給藥。非胃腸途徑含靜脈注射、肌肉注射、腫瘤內(nèi)注射、器官內(nèi)給藥、及其它上述所列的給藥方式。用針、導(dǎo)管、藥泵、定時釋放裝置、口服劑型等等均可用來達到最有效給藥之目的。Methenamine類藥物給藥劑量應(yīng)依病情而定，如病人體重、腫瘤漫延范圍、病人對藥物的耐受性、腫瘤的惡性程度、以及給藥方式。上述的指標(biāo)可能還用來決定給藥的時間，如每天早晨一次，還是早晚各一次，或是從早到晚整天給藥，或者是整星期給藥。給藥的療程也取決于上述病人的指標(biāo)，再加上腫瘤對治療的反應(yīng)。對廣泛漫延的腫瘤，最佳的給藥方法可能是每天一劑連續(xù)性五年。對別的病人，給藥數(shù)月可能已足夠。對于有的病人，最佳的方案可能是服藥數(shù)月至一年，停藥一月或數(shù)月，然后又開始服藥治療。不論任何情況，只要腫瘤復(fù)發(fā)，即表明應(yīng)反復(fù)給藥，或增加藥物劑量和給藥頻率、并延長療程。該藥的無毒性劑量水平已由治療尿道感染用藥劑量所證實。在任何情況下，接受該藥治療的所有腫瘤病人須經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)檢驗程序確診。Methenamine類藥物的給藥劑量、給藥途徑(如口服還是胃腸外給藥)均按照預(yù)先決定的同類腫瘤的最佳治療方案進行。隨后須用掃描、腫瘤標(biāo)志物測定等標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，定期估計病情進展及腫瘤對治療的反應(yīng)。一旦腫瘤消失，治療可持續(xù)一定時間后再停藥，以確保腫瘤細胞被全部清除。停止治療后第一年可每月一次，兩月或三月一次定期復(fù)查。以后可每年復(fù)查一次。對所有的病人照顧，均應(yīng)因病情不同而定，如開始治療的病情及治療反應(yīng)等。以下為一靜脈點滴治療的范例將20克Urotropin混入500毫升百分之十葡萄糖液內(nèi)，由靜脈點滴注射，每天一次，連續(xù)三天后停藥二天為一療程。每個病人接受三療程。以下為一口服治療的范例Methenamine，如methenaminemandelate，每劑2克，每日兩次口服。該劑量與治療尿道感染相同。病人也可每日口服三劑，持續(xù)二周，再恢復(fù)每日兩劑。如必要，療程可持續(xù)三年。顯而易見，可采用其它給藥途徑將該藥給予病人。實施例以下用數(shù)個例子來進一步說明本發(fā)明。實施例1--靜脈給藥病人可選擇接受靜脈滴注Urotropin(為靜脈注射用之methenamine)的治療。病人的腫瘤經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法如CT掃描及血腫瘤標(biāo)記物檢測而確診。將20克Urotropin混入500毫升百分之十葡萄糖溶液內(nèi)，由靜脈點滴注射，每天一次，連續(xù)三天后停藥二天為一療程。每個病人接受三療程。對藥物的可能副作用及治療反應(yīng)作嚴客觀察。對劑量可作適當(dāng)調(diào)整。常規(guī)是一個公斤體重的病人每天Urotropin的量為20克。但該量可減至每天0.1克，或增至每天200克。每天給藥次數(shù)也可調(diào)整。每天可給藥一次，也可二至三次甚至更多，或一天內(nèi)連續(xù)給藥。兩次給藥的時間間隔可從一天至十天甚至更長時間?？傊?，Methenamine給藥時間表可以調(diào)整。實施例2--口服給藥病人可選擇口服制劑methenamine鹽類如MethenamineMandelate的治療。同樣地，病人的腫瘤經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法如CT掃描及血腫瘤標(biāo)記物檢測而確診。病人給予每次2克Methenamine(如Urised，每片500毫克，每次四片)，每天兩次口服。Methenamine的治療程序可視病情調(diào)整。如在治例1一樣，每次口服藥量，每天服藥次數(shù)，每兩次服藥的間隔等均可視病情需要而變動。每兩個月可隨訪一次，收集隔、紀(jì)錄腫瘤指標(biāo)及掃描資料。隨著腫瘤對治療出現(xiàn)陽性反應(yīng)并經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)檢查確定腫瘤已消失，即可調(diào)降藥物劑量。實施例3--動物實驗--靜脈給藥Urotropin(注射用Methenamine)將被用于若干動物腫瘤模型作試驗。為試驗靜脈注射Urotropin的抗癌效果，將使用三組小鼠，每組十只。接種腫瘤細胞后，第一組小鼠將經(jīng)靜脈給予Urotropin，每公斤體重2.8克，第二組每公斤體重3.6克，均為每天兩次，連注三天。在每次注射Urotropin之前，口飼10％萄糖液，每公斤體重20毫升。第三組小鼠只給萄萄糖液。將檢查腫瘤體積是否縮小、是否轉(zhuǎn)移至別的器官及其它標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)，以確定治療反應(yīng)及療效。若干不同類型的腫瘤將被選作試驗。實施例4--動物驗--口服給藥將用若干動物模型試驗口服Methenamine制劑(即MethenamineMandelate)。用三組小鼠，每組十只進行試驗。接種腫瘤細胞后，兩組小鼠口飼MethenamineMadelate，用量參照治療成人尿路感染所用劑量，按小鼠體重折算。其中一組小鼠在給藥一個半小時前口飼萄糖。MethenamineMandelate將每天口飼兩次，連續(xù)七天，實然后測量腫瘤的體積，檢查是否有轉(zhuǎn)移。小鼠對受試藥物劑量增減的反應(yīng)，及同時口飼葡萄糖酸化劑的協(xié)同作用，也一并確定。在所有的實驗中，藥物的抗癌效果均在動物接受適當(dāng)時間藥物治療后進行。實驗I.實驗程序A.化學(xué)物及動物Methenamine(URIN)和MethenamineMandelate(MAIN)均購自美國Sigma-Aldrich公司(StLouis，MO，USA)。C57BL/6小鼠購自中國廣州軍醫(yī)大學(xué)(中國，廣州)，昆明種小鼠則購自廣州中山醫(yī)科大學(xué)(中國，廣州)。B.動物腫瘤模型三種移植腫瘤模被用來確定URINA和MAIN的抗癌效果。(1)昆明種小鼠S-180肉瘤模型1×10E6個小鼠肉瘤S-180腹水型瘤細胞，制成0.2毫升生理鹽水混懸液，注于5至6周大昆明種小鼠右前腋窩皮下。(2)昆明種小鼠H22腫癌模型1×10E6個小鼠H22腹水型肝癌細胞，制成0.2毫升生理鹽水混懸液，注于5至6周大昆明種小鼠右前腋窩皮下。(3)C57BL/6小鼠黑色素瘤模型1×10E7個小鼠黑色素瘤B16細胞，制成0.2毫升生理鹽水混懸液，注于5至6周大C57BL/6種小鼠右前腋窩皮下。接腫瘤細胞后，小鼠破隨機分成若干實驗組。C.給藥將抗癌藥URIN溶于適量的蒸餾水中，再用MAIN溶液將溶液調(diào)至pH7.4。MAIN溶液的制備，是將適量的MAIN加入氫氧化鈉水溶液中，待MAIN完全溶解后再調(diào)至pH7.4。將受試藥物制成每公斤小鼠體重10毫升，然后以每克體重10微升的量，腹腔注射，每天一次或兩次，連續(xù)十天，給予帶S-180肉瘤或H22肝癌的昆明種小鼠。而對帶B16黑色素瘤的小鼠，則持續(xù)給藥十五天。在上述藥物注射前60至90分鐘，某些組別的小鼠，將胃飼50％葡萄糖液，每公斤體重30毫升。一組小鼠只注射生理鹽水，而以另一組小鼠只接受葡萄糖液而不給受試藥物，分別作為生理鹽水對照組及葡萄糖對照組。某些實驗還包括第三組小鼠，接受腹腔注射環(huán)磷酰氨，或5-氟尿嘧啶(5-FU)，每公斤體重25至50毫克，作為陽性對照。實驗結(jié)束時，記錄小鼠體重，分離肉瘤S-180和肝癌H22并稱重。而對黑色素瘤B16，則用標(biāo)尺測量其徑線，然后按下列公式計算其體積體積＝S×S×L×0.5。公式中，S及L分別為BeckMT等(CancerResearch633598，2003)所定義之短、長徑線。II.結(jié)果與討論A.URIN冶療顯著抑制腫瘤生長URIN治療(4480毫克/公斤體重，腹腔注射，每天二次)，顯著抑制小鼠肉瘤S-180的生長。與接受生理鹽水的對照組比較，腫瘤生長抑制率為21.9％，p＜0.05(表1.2)。URIN的抗癌效果可在小鼠H22肝癌模型上重復(fù)。同樣的URIN治療，也顯著抑制肝癌H22生長，抑制率高達41.2％，p＜0.001(表2.2)。表1.1.URIN對帶肉瘤S-180小鼠體重增長的作用*與第一組比較。表1.2.URIN對小鼠肉瘤S-180在體內(nèi)生長的作用*與第一組比較。表2.1.URIN對帶肝癌H22小鼠體重增長的作用*與第一組比較。表2.2.URIN對小鼠肝癌H22在體內(nèi)生長的作用*與第一組比較。B.葡萄糖增強URIN的抗癌效果在注射URIN之前將葡萄糖胃飼小鼠，增強URIN對肉瘤S-180生長的抑制作用，使生長抑制率增至36.2％，p＜0.05(表3.2)。葡萄糖協(xié)同抗癌效果在C57BL/6黑色素瘤模型上可以重復(fù)。在注射URIN之前，將葡萄糖給予小鼠，即使每天僅給URIN一次，高劑量組可見腫瘤生長顯著抑制作用。腫瘤生長抑制率為32.1％，P＜0.005(表4.2)。表3.1.URIN及葡萄糖對帶肉瘤S-180小鼠體重增長的作用*葡萄糖被制成50％水溶液并以口飼給予小鼠。**50％葡萄糖溶液，在注射URIN前60至90分鐘口飼給予小鼠。***與第一組比較。表3.2.URIN及葡萄糖對肉瘤S-180在體內(nèi)生長的作用*與第一組比較。表4.1.URIN對帶黑色素瘤B16小鼠體重增長的作用*葡萄糖被制成50％水溶液并以口飼給予小鼠。**50％葡萄糖溶液，在注射URIN之前60至90分鐘口飼給予小鼠。***與第一組比較。表4.2.URIN對黑色素瘤B16在體內(nèi)生長的作用*與第一組比較。C.Methenamine的鹽制劑(MAIN)對腫瘤生長也有顯著抑制作用MAIN是Methenamine的Mandelate鹽，臨床上可口服給藥。如顯示MAIN有抗癌作用，即證明其可用作口服抗癌藥。MAIN高劑量組，小鼠肉瘤重量顯著降低，瘤重減少率達45.9％，p＜0.01(表5.2)。MAIN的抗癌作用可在小鼠肝癌H22重復(fù)，該腫瘤生長抑制率高達51.4％，p＜0.01(表6.2)。表5.1.MAIN對帶肉瘤S-180小鼠體重增長的作用*葡萄糖被制成50％水溶液并以口飼給子小鼠。**50％葡萄糖溶液，在注射MAIN之前60至90分鐘口飼給予小鼠。***與第一組比較。表5.2.MAIN對肉瘤S-180在體內(nèi)生長的作用*與第一組比較。表6.1.MAIN對有肝癌H22的小鼠體重增長的作用*葡萄糖被制成50％水溶液并以口飼給予小鼠。**50％葡萄糖溶液，在注射MAIN之前60至90分鐘口飼給予小鼠。***與第一組比較。****1或2只小鼠死于意外事故。表6.2.MAIN對肝癌H22在小鼠體內(nèi)生長的作用*與生理鹽水組比較。D.給Methenamine類藥毒性輕微所有接受URIN及MAIN的小鼠，治療期間均顯得很健康。雖然有若干小鼠實驗期間死于意外事故，但沒有小鼠因URIN的毒性而死亡。在四次URIN實驗中，不論每天給藥一次或兩次，均末見小鼠生長明顯阻滯的現(xiàn)象(表1.1，2.1，3.1，4.1)。然而，兩次用MAIN鹽的實驗，均見小鼠生長明顯阻滯的現(xiàn)象，即使接受低劑量水平的小鼠也然(表5.1，及6.1)。III.結(jié)論1.用URIN治療顯著抑制了肉S-180，肝癌H22及黑色素瘤B16的生長。2.給URIN前口飼葡萄糖可提高其抗癌效果。3.URIN的mandelate鹽制劑MethenamineMandelate(MAIN)也有顯著抑制腫瘤生長的作用。4.用URIN治療末見明顯的毒性作用。MAIN的輕度毒性表現(xiàn)為對動物生長顯著抑制作用。據(jù)此表明，是MethenamioneMandelate中的酸基，而不是Uorotropin部份對動物有毒性。5.我們的動物實驗資料表明，methenamine類化合物將可用作人類有效的抗癌藥。參考文獻KucersA，etal.TeUseofAntibioticsAclinicalreviewofantibacterial，antifungalandantiviraldrugs.FifthEdition.TheBathPress，Avon.1997，p932-935.FreemanRB，etal.Long-termtherapyforchronicbatceriuriainmen.AnnInternMed.1975；83133；Kda-KimbleMA，et.al.AppliedTherapeutics.AppliedTherapeutics，Inc.Vancouver，Washington.1992，p43-12to-13.Kda-KimbleMA，et.al.AppliedTherapeutics.AppliedTherapeutics，Inc.Vancouver，Washington.1992，p43-12to-13GibsonGRAclinicalappraisalofmethenaimnehippurateinurinarytrackinfections.MedJ.Aust.183，1970.ZhouRetal.Intracellularacidificationofhumanmelanomaxenographbytherespiratoryinhibitionm-iodobenzylguanidineplushyperglycemiaa31Pmagneticresonancespectroscopystudy.CancerResearch603532-6，2000.StubbsM，etal.CausesandconsequencesofacidicpHintumorsamagneticresonancestudy.AdvancedEnzymeRegulation3913-30，1999.CraigCR，andStitzelRE.ModernPharmacology，SecondEdition.1986，P652.LittleandBrownCompany，Boston，Toronto.Warbug，O.Themetabolismoftumors.ArnoldConstable，London(1930).GriffithsJRetal.Whyarecanceracidic？Acarrief-mediateddiffusionmodelforH+transportintheinterstitialfluid.NorvatisFoundSymp2001；24046-62，Discussion62-7.WebbSD，etal.Modellingtumoracidityandinvasion.NovartisFoundSymp.2001；240169-81；discussion181-5.).AtsumiTetal.Highexpressionofinducible6-phosphofructose-2，6-bisphosphatase(iPFK-2；PFKFB3)inhumancancers.CancerRes625881，2002.El-MaghrabiMRetal.6-phosphofructose-2-kinase/fructose-2，6-bisphosphatasesuitingstructuretoneed，inafamilyoftissue-specificenzymes.CurrOpinClinNutrMetabCare4411，2001.KallinowskiF，andVaupelP，F(xiàn)actorsgoverninghyperthermia-inducedpHchangesinYoshidasarcomas.IntJHyperthermia1989；5(5)641-52).權(quán)利要求1.一種抗癌制劑，其包括孟德拉明(Methenamine)及其衍生物，配以藥劑學(xué)上通用的佐劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗癌制劑，其特征在于孟德拉明(Methenamine)及其衍生物與藥劑學(xué)上通用的佐劑配制成一定劑型。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的抗癌制劑，其特征在于給藥途徑為口服、胃腸外給藥或非胃腸外途徑給藥中任選一種。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗癌制劑，其特征在于上述抗癌制劑包括孟德拉明(Methenamine)衍生物，所述衍生物選自孟德拉明扁桃酸鹽(Methenaminemandelate)、孟德拉明馬尿酸鹽(Methenaminehippurate)、和孟德拉明磺基水楊酸鹽(Methenaminesulfosalicylate)。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗癌制劑，其特征在于其中孟德拉明(Methenamine)化合物包括與另外一個分子連在一起的一個或多個孟德拉明基本單位。6.一種用于治療癌癥病人的方法，包括給予病人使用一種抗癌制劑的方法，該抗癌制劑包括孟德拉明(Methenamine)及其衍生物，配以藥劑學(xué)上通用的佐劑。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述治療癌癥病人的方法，其特征在于給藥途徑包括口服、胃腸外給藥或非胃腸外途徑給藥中任選一種。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述治療癌癥病人的方法，其特征在于給藥途徑包括口服、肌肉注射、肛門內(nèi)灌注、靜脈注射、腫瘤內(nèi)注射或體腔內(nèi)注射中任選一種。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述治療癌癥病人的方法，其特征在于還包括給予病人使用一種可降低腫瘤細胞外微環(huán)境酸堿度的制劑。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述治療癌癥病人的方法，其特征在于包括給予病人使用一種用以降低腫瘤細胞外微環(huán)境酸堿度的制劑，該制劑包括丁酸(butyricacid)，葡萄糖，乳酸，維生素C或細胞呼吸抑制劑。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述治療癌癥病人的方法，其特征在于降低pH值的步驟包括給予病人使用細胞呼吸抑制劑或葡萄糖水解增強劑，該細胞呼吸抑制劑或葡萄糖水解增強劑選自二磷酸吡啶核苷酸(diphosphopyridinenucleotide)，m-Iodobenzylgfuanidin或其它化合物。12.根據(jù)權(quán)利要求6所述治療癌癥病人的方法，其特征在于還包括使用一種裝置，以提高身體特定部位的溫度。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述治療癌癥病人的方法，其特征在于提高身體特定部位溫度的步驟，可選用直接加熱、微波加熱、或其它物理加熱方法。14.根據(jù)權(quán)利要求6所述治療癌癥病人的方法，其特征在于還可選用某種裝置來降低癌所在局部組織pH值。15.根據(jù)權(quán)利要求14所述治療癌癥病人的方法，其特征在于用以降低局部組織pH的裝置，用以造成腫瘤所在部位組織缺血的裝置。16.一種用以制備含孟德拉明制劑的治療癌癥的方法，其特征在于包括選用藥劑學(xué)上通用的、適合特定、給藥途徑的佐劑。17.根據(jù)權(quán)利要求16所述一種用以制備含孟德拉明制劑的治療癌癥的方法，其特征在于其中所指的含孟德拉明復(fù)合物，其成份包括烏洛托品(Urotropin)，孟德拉明鹽、孟德拉明衍生物、一種含有多個孟德拉明基本單位的化學(xué)物質(zhì)、一種含有多個R基團但最少有一個孟德拉明基本單位的化學(xué)藥物，配以藥制學(xué)適用于注射、口服、或各種胃腸外途徑用藥的佐制。18.根據(jù)權(quán)利要求16所述一種用以制備含孟德拉明制劑的治療癌癥的方法，其特征在于所指給藥步驟，是在病人的治療程序中，加上適合于治療癌癥一個劑量單位的孟德拉明制劑。19.一種可與要求1所指抗癌制劑合并使用，以產(chǎn)生加成作用或協(xié)同作用的其它治療方法。20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一種可與要求1所指抗癌制劑合并使用，以產(chǎn)生加成作用或協(xié)同作用的其它治療方法，其特征在于所指其它治療方法含化學(xué)抗癌藥。21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一種可與要求1所指抗癌制劑合并使用，以產(chǎn)生加成作用或協(xié)同作用的其它治療方法，其特征在于所指其它治療方法含抗體抗癌藥。22.根據(jù)權(quán)利要求19所述的一種可與要求1所指抗癌制劑合并使用，以產(chǎn)生加成作用或協(xié)同作用的其它治療方法，其特征在于所指其它治療方法含用病毒載體，或非病毒載體的基因治療方法。23.一種制劑，其所含的一種化合物在pH值為中性的正常組織中無活性，而在酸性的腫瘤微環(huán)境中，可經(jīng)由低pH值的組織間液誘發(fā)的化學(xué)反應(yīng)而激活。該激活后的化合物可彌漫至癌細胞內(nèi)，與蛋白質(zhì)或核酸相互作用，導(dǎo)致癌細胞死亡。全文摘要本發(fā)明涉及由孟德拉明(Methenamine)或其衍生物，或共軛物構(gòu)成的抗癌化合物，以及包含孟德拉明的這些化合物在治療癌癥上的應(yīng)用。文檔編號A61K31/53GK1791413SQ200480013746公開日2006年6月21日申請日期2004年5月20日優(yōu)先權(quán)日2003年5月20日發(fā)明者鐘鴻基,陳志英申請人:鐘鴻基,陳志英