專利名稱：用于治療糖尿病性腎病的吡啶基亞磺酰氨基嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括采用特殊吡啶基亞磺酰氨基嘧啶治療糖尿病性腎病的新型藥物/方法。
在西方國家，糖尿病性腎病是晚期腎病的主要原因。它是I型糖尿病中發(fā)病率和死亡率的主要原因，而且是II型糖尿病中日益增長的一個(gè)問題，并且由于II型糖尿病的發(fā)病率為I型糖尿病發(fā)病率的五倍，因此使得至少50％的糖尿病患者患有晚期腎病。
初期腎小球在形態(tài)上的細(xì)微變化導(dǎo)致輕微蛋白尿。此時(shí)會伴隨血壓適度升高和心血管病發(fā)病率提高。而后尿蛋白分泌量持續(xù)增大而腎小球過濾速率降低。從病理生理學(xué)角度講，糖尿病性腎病有很多可能的致病原因，包括新陳代謝、蛋白質(zhì)糖基化、血液動力、腎小球中流動/壓力的改變、高血壓的發(fā)展和細(xì)胞因子的產(chǎn)生等。所有這些又都伴隨額外的細(xì)胞基質(zhì)增長和血管滲透性的升高，從而導(dǎo)致腎小球損傷和蛋白尿。
許多出版物提供了將蛋白尿預(yù)測值作為最重要的單一因素來預(yù)測腎功能失調(diào)且尤其是糖尿病性腎病的證據(jù)，如W.F.Keane等人在《美國腎病雜志(American J.of Kidney Diseases)》第33卷，1999年五月號，1004～1010頁發(fā)表的論文，“蛋白尿、清蛋白尿、危險(xiǎn)、評價(jià)、檢測、消除(Proteinuria，Albuminuria，Risk，Assessment，Detection，Elimination，PARADE)”國家腎健康基金會(the National Kidney Foundation)資助論文。另外，持續(xù)性蛋白尿或清蛋白尿已被證明是急性冠狀動脈疾病和中風(fēng)危險(xiǎn)性升高的指示。針對氯沙坦和厄貝沙坦(屬于血管緊張素受體抑制劑類)進(jìn)行的研究顯示，蛋白尿的減少與降低晚期腎病的發(fā)作有關(guān)，但改變不了死亡率，見M.Brenner等人，《新英格蘭醫(yī)療醫(yī)藥雜志(N Engl J Med)》2001；345861～869頁，“氯沙坦對II型糖尿病及腎病患者腎病和心血管病發(fā)病的影響(Effects of losartanon renal and cardiovascular outcomes in patients with 2diabetes and nephropathy)”；和E.J.Lewis等人，《新英格蘭醫(yī)療醫(yī)藥雜志》2001；345851～860頁，“血管緊張素受體抑制劑厄貝沙坦對II型糖尿病性腎病患者的腎功能保護(hù)作用(Renoprotective effect of the angiotensin-receptor irbesartanin patients with nephropathy due to type 2 diabetes)”。由此，人們認(rèn)識到，特別是在現(xiàn)有治療手段以外，控制或減少蛋白尿、降低晚期腎病死亡率和發(fā)病率方面尚不能完全滿足醫(yī)療需要。
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其可藥用鹽， 其中R1為吡啶基或噻唑基，其任意一者均可任選地被C1-8烷基或C2-8鏈烯基取代；和a)R2為甲氧基且n為0或1；或b)R2為氯且n為0，該化合物及其可藥用鹽顯示了顯著的對蛋白尿的降低效果，尤其是對II型糖尿病患者進(jìn)行給藥時(shí)。
本發(fā)明涉及式(I)化合物在生產(chǎn)用于降低或控制蛋白尿，特別是用于治療I型或II型糖尿病患者的糖尿病性腎病的藥物方面的應(yīng)用。
此外，本發(fā)明涉及治療糖尿病性腎病的方法，該方法包括對優(yōu)選人或哺乳動物施用有效治療糖尿病性腎病量的式(I)化合物。
本發(fā)明文中使用的術(shù)語“治療”同時(shí)包含“預(yù)防”和“延緩進(jìn)展”的意思。特別地，術(shù)語“治療”包括降低死亡率。
本發(fā)明的磺胺類藥已知為內(nèi)皮受體抑制劑，其制備方法公開于WO 00/52007。
更具體地，本發(fā)明涉及以下式(I)的化合物R1優(yōu)選任選被C1-8烷基或C2-8鏈烯基、2-吡啶基或2-噻唑基取代，并最優(yōu)選任選被C1-8烷基或C2-8鏈烯基、2-吡啶基取代。C1-8烷基或C2-8鏈烯基為支鏈或直鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等。所述殘基優(yōu)選具有最多4個(gè)(包括4個(gè))碳原子。最優(yōu)選甲基。
特別優(yōu)選的是其中R1為任選被C1-4烷基取代的2-吡啶基；和R2為甲氧基且n為0的式(I)的化合物及其可藥用鹽。
最任選的是5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺。
術(shù)語“可藥用鹽”包括式(I)化合物與無機(jī)或有機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等的鹽，這些鹽對活體是無毒的。該鹽還包含與無機(jī)或有機(jī)堿的鹽，例如堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽，N-甲基-D-谷氨酰胺鹽以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等的鹽。
應(yīng)該理解的是，本發(fā)明中式(I)化合物可以在官能團(tuán)上進(jìn)行衍生，以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物前藥衍生物。另外，任何能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式(I)母體化合物的通式(I)化合物的在生理學(xué)上可接受的等價(jià)物均在本發(fā)明范圍內(nèi)。
正如前面提到的，本發(fā)明的一個(gè)目的是采用式(I)的化合物生產(chǎn)用于治療糖尿病性腎病的藥物，該生產(chǎn)過程包括使一種或多種式(I)的化合物和如果需要的一種或多種有治療價(jià)值的物質(zhì)形成可給藥形式。
藥物組合物可以口服，例如以片劑、包衣片劑、糖衣丸、硬或軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。給藥也可以以直腸給藥形式進(jìn)行，例如采用栓劑；局部或經(jīng)皮給藥，例如采用軟膏、乳膏、凝膠或溶液；或以胃腸道外形式進(jìn)行，例如采用可注射溶液經(jīng)靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鞘內(nèi)注射或經(jīng)皮注射給藥。另外，給藥可以舌下進(jìn)行或作為眼用制劑或作為氣溶膠給藥，例如以噴劑形式。
為制備片劑、包衣片劑、糖衣丸或硬明膠膠囊，本發(fā)明的化合物可與藥物惰性的無機(jī)或有機(jī)賦形劑混合。適用于片劑、包衣片劑、糖衣丸或硬明膠膠囊的賦形劑的例子包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石或硬脂酸或其鹽。
用于軟明膠膠囊的適用賦形劑可包括例如蔬菜油、蠟、脂肪、半固態(tài)或液態(tài)多元醇等。
為制備溶液和糖漿，可以使用的賦形劑包括例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。
對于可注射溶液，可以使用的賦形劑包括例如水、醇、多元醇、甘油和蔬菜油。
對于栓劑和局部或經(jīng)皮應(yīng)用，可以使用的賦形劑包括例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半固態(tài)或液態(tài)多元醇。
下面實(shí)例舉例說明了可能的給藥形式含如下成分的片劑可以常規(guī)方式制備成分mg/片式(I)化合物 10.0-100.0乳糖125.0玉米淀粉75.0滑石4.0硬脂酸鎂1.0含如下成分的膠囊可以常規(guī)方式制備成分mg/膠囊式(I)化合物 25.0乳糖150.0玉米淀粉20.0滑石5.0注射用溶液可具有如下組成式(I)化合物 1.0mg氯化鈉 8.5mg三(羥甲基)氨基甲烷 0.5mg0.1N HCl 加至PH8注射用水加至1.0ml藥物組合物還可以包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、添味劑、調(diào)節(jié)滲透壓用鹽、緩沖劑、涂覆劑或抗氧劑等。如前所述，還可含有其它有治療價(jià)值的試劑。
前提是用于制備制劑的所有輔助劑被普遍認(rèn)可是安全的。
優(yōu)選的應(yīng)用方式為靜脈、肌肉注射或口服給藥，最優(yōu)選的是口服給藥。式(I)化合物以有效量給藥的劑量取決于特殊活性成分的性質(zhì)、患者的年齡和要求以及應(yīng)用方式。一般，劑量為約0.01-10mg/千克體重·天在考慮之列。
式(I)的化合物也可與下列藥物聯(lián)合給藥降血壓藥、抗心率失常藥、抗心絞痛藥、蛋白質(zhì)激酶抑制劑和/或調(diào)節(jié)劑、尿壓素II受體拮抗劑，作用于蛋白質(zhì)如纖維蛋白原和基體金屬蛋白酶的藥物、抗血栓劑、降血脂劑、抗氧化劑，并且優(yōu)選作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的任何藥物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEIs，如卡托普利和貝那普利)、腎素抑制劑(如阿利吉侖)、醛糖還原酶抑制劑(如AS-3201)、蛋白激酶Cβ抑制劑(如ruboxistaurin)、AGE交聯(lián)破壞/抑制劑(如吡哆胺或ALT-711)、肝素型分子(如舒洛地昔)、醛甾酮受體拮抗劑(如依普利酮或螺內(nèi)酯)等共用，并特別優(yōu)選血管緊張素受體阻止劑(ARBs)。其中ARBs的實(shí)例為依普羅沙坦、奧美沙坦、他索沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦、坎地沙坦和氯沙坦。所述ARBs可以高劑量使用，在這種情況下高劑量例如對應(yīng)300mg od厄貝沙坦，160mg od纈沙坦，32mg od坎地沙坦或每日兩次50mg氯沙坦。
對于上述可與式(I)化合物聯(lián)合給藥的化合物，優(yōu)選市售化合物或經(jīng)權(quán)威健康組織批準(zhǔn)的化合物。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是治療糖尿病性腎病的方法，該方法包括對人或哺乳動物聯(lián)合施用有效治療糖尿病性腎病量的式(I)化合物與ARB、ACEI、腎素抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、蛋白激酶Cβ抑制劑、AGE交聯(lián)破壞/抑制劑、肝素型分子或醛甾酮受體拮抗劑。優(yōu)選聯(lián)合給藥可以同時(shí)或以任何順序按順序，分別或以固定組合進(jìn)行。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是藥物組合的，該組合物包括式(I)的化合物、ARB、ACEI、腎素抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、蛋白激酶Cβ抑制劑、AGE交聯(lián)破壞/抑制劑、肝素型分子或醛甾酮受體拮抗劑和賦形劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是用于治療糖尿病性腎病的試劑盒，該試劑盒包括a)一定量的第一單位劑型的式(I)的化合物；b)一定量的第二等單位劑型的至少一種選自下列物質(zhì)的治療劑ARBs、ACEIs、腎素抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、蛋白激酶Cβ抑制劑、AGE交聯(lián)破壞/抑制劑、肝素型分子和醛甾酮受體拮抗劑；和c)裝載第一、第二等單位劑型的容器。
在一種變化方案中，本發(fā)明同樣涉及“成份試劑盒(kit-of-parts)”，在這種意義上根據(jù)本發(fā)明將要合用的組分可以單獨(dú)給藥或使用具有不同量組分的不同的固定組合給藥，即同時(shí)或在不同時(shí)間給藥。
式(I)化合物在減小或控制蛋白尿方面且尤其是在糖尿病性腎病方面的功效可通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的動物模型，或在以下實(shí)施例中所述的方法進(jìn)行證明。
因此，例如，可在對高血糖癥糖尿病鼠施用試驗(yàn)化合物后確定式(I)化合物對腎小球損傷進(jìn)展的短期和長期功效。所用方法類似于《美國腎科學(xué)雜志J.Am.Nephrol.》1993，440-49中所述的試驗(yàn)方法。治療效果是存在的，例如在這些糖尿病鼠中，腎小球?yàn)V過率升高的現(xiàn)象得到防治，并且避免了蛋白尿和腎小球硬化癥。
應(yīng)理解的是，蛋白尿的降低，特別是在已經(jīng)采用現(xiàn)有醫(yī)療手段降低了蛋白尿的情況下，應(yīng)該得到更低的晚期腎病發(fā)病率并降低死亡率。實(shí)例例舉例說明本發(fā)明，而不意謂著將本發(fā)明限于具體描述的實(shí)施例研究包括23名患有糖尿病性腎病的患者。該研究是雙盲的、隨機(jī)的、和安慰劑調(diào)節(jié)的。在開始使用5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺(化合物A)進(jìn)行治療前，所有的患者都接受了四周高劑量血管緊張素受體阻滯劑(ARBs)的治療。在經(jīng)過四周高劑量ARBs治療后其24小時(shí)尿蛋白量＞300mg/24h的患者包括在內(nèi)?；颊弑浑S機(jī)分為3組20mg化合物A，50mg化合物A，或安慰劑，每天一次，在高劑量ARB之上。治療持續(xù)四周。主要變量為24小時(shí)尿蛋白。
在23名隨機(jī)抽取的患者中，7人接受化合物A20mg，8人接受化合物A50mg，8人接受安慰劑。全部3組的平均年齡(±SD)相似。對于全部3組HbA1c進(jìn)入水平也相似。
效果24小時(shí)尿蛋白數(shù)據(jù)顯示對于各個(gè)組，20mg化合物A組尿蛋白下降為-1.0±1.96g/24h，50mg化合物A組尿蛋白下降為-1.3±1.3g/24h，安慰劑組顯示尿蛋白增加0.5±1.78g/24h。盡管在三個(gè)組中開始采用化合物A進(jìn)行治療時(shí)24小時(shí)尿蛋白存在差異，但與安慰劑組不同的是，采用化合物A進(jìn)行治療的兩組顯示24小時(shí)尿蛋白平均減少量約為1g/24h，這是臨床相關(guān)的。
上述實(shí)施例中使用的化合物A對應(yīng)5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其可藥用鹽在制備用于降低或控制尿蛋白，尤其是用于治療糖尿病性腎病的藥物方面的用途， 其中R1為吡啶基或噻唑基，其任意一者均可任選地被C1-8烷基或C2-8鏈烯基取代；和a)R2為甲氧基且n為0或1；或b)R2為氯且n為0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中式(I)的化合物為5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺。
3.一種治療糖尿病性腎病的方法，該方法包括對人或哺乳動物施用有效治療糖尿病性腎病量的式(I)化合物及其可藥用鹽， 其中R1為吡啶基或噻唑基，其任意一者均可任選地被C1-8烷基或C2-8鏈烯基取代；和a)R2為甲氧基且n為0或1；或b)R2為氯且n為0。
4.一種治療糖尿病性腎病的方法，該方法包括對人或哺乳動物聯(lián)合施用有效治療糖尿病性腎病量的式(I)化合物及其可藥用鹽與ARB、ACEI、腎素抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、蛋白激酶Cβ抑制劑、AGE交聯(lián)破壞/抑制劑、肝素型分子或醛甾酮受體拮抗劑， 其中R1為吡啶基或噻唑基，其任意一者均可任選地被C1-8烷基或C2-8鏈烯基取代；和a)R2為甲氧基且n為0或1；或b)R2為氯且n為0。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的治療方法，其中式(I)的化合物為5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺。
6.一種藥物組合物，其包括A)式(I)的化合物及其可藥用鹽， 其中R1為吡啶基或噻唑基，其任意一者均可任選地被C1-8烷基或C2-8鏈烯烴取代；和a)R2為甲氧基且n為0或1；或b)R2為氯且n為0；B)ARB、ACEI、腎素抑制劑、醛糖還原酶抑制劑、蛋白激酶Cβ抑制劑、AGE交聯(lián)破壞/抑制劑、肝素型分子或醛甾酮受體拮抗劑；和C)賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中式(I)的化合物為5-甲基-吡啶-2-磺酸[6-甲氧基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2-吡啶-4-基-嘧啶-4-基]-酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其可藥用鹽用于降低或控制尿蛋白，特別是用于治療糖尿病性腎病方面的用途，其中R
文檔編號A61P13/12GK1756552SQ200480005846
公開日2006年4月5日 申請日期2004年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月6日
發(fā)明者J·曼 申請人:斯皮德爾藥品公司