專利名稱：抑制hiv復制的嘧啶和三嗪的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及具有抑制HIV(人免疫缺陷病毒)復制特性的嘧啶衍生物。本發(fā)明還涉及它們的制備方法以及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及所述衍生物在制備預防或治療HIV感染的藥物中的用途。
本發(fā)明的目的是提供特殊的、新的具有HIV復制特性的一系列嘧啶衍生物。WO 99/50250、WO 00/27825和WO 01/85700公開了某些取代的氨基嘧啶，而WO 99/50256和EP-834507公開了具有HIV復制抑制特性的氨基三嗪。
本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)、藥理活性和/或藥理效能方面不同于現(xiàn)有技術的化合物。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物不僅在其抑制人免疫缺陷病毒(HIV)復制的能力方面表現(xiàn)良好，而且還在其抑制突變株，尤其是對市售可獲得的藥物耐藥的毒株(所謂耐藥或廣譜耐藥HIV株)復制的能力方面有提高。
因此，在一方面，本發(fā)明涉及下式化合物 其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨或立體化學異構(gòu)形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二價基團-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；-N＝CH-CH＝CH-(a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；
-N＝N-CH＝CH-(a-5)；-b1-b2-b3-代表下式的二價基團-CH2-CH2-CH2-(b-1)；n為0、1、2、3或4；在-a1＝a2-a3＝a4-是(a-1)的情況下，則n也可為5；m為0、1、2、3；q為0，1或2；p為1或2；R1為氫；芳基；甲?；?；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；每個R2獨立為羥基、鹵代基、任選被氰基或被-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、任選被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6烯基、任選被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、NR13R14、多鹵代甲基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基團 其中每個A1獨立為N、CH或CR6；和A2為NH、O、S或NR6；X1為-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-，C1-4鏈烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-NR13-C(＝O)-、-C(＝O)-NR13-、-X2-C1-4鏈烷二基-或-C1-4鏈烷二基-X2-；X2為-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-；R3為氫、鹵代基、C1-6烷基、NR13R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基，R7或-X3-R7；或被一個或多個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7，除了列舉的所述取代基外，所述C1-6烷基的兩個成對氫原子也可被C2-5鏈烷二基置換，因而形成螺環(huán)；任選被一個或多個取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，所述取代基各自獨立選自羥基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個或多個取代基取代的C2-6烯基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個或多個取代基取代的C2-6炔基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；X3為-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-、-X2-C1-4鏈烷二基-、-C1-4鏈烷二基-X2a-、-C1-4鏈烷二基-X2b-C1-4鏈烷二基、-C(＝N-OR8)-C1-4鏈烷二基-；其中X2a為-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；和其中X2b為-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；R4為鹵代基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、-NR13R14或R7；R5為氫；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；R6為C1-4烷基、NR13R14或多鹵代C1-4烷基；R7為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族碳環(huán)或單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中每個所述碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)可任選被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲?；?、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基；R7a為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族碳環(huán)或單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中每個所述碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)可任選被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲?；?、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、-CH(＝N-O-R8)；R8為氫、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R9和R10各自獨立為氫；羥基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；NR13R14；-C(＝O)-NR13R14；-CH(＝NR11)或R7，其中各個上述C1-6烷基可任選且各自獨立被1或2個取代基取代，所述取代基各自獨立選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、亞氨基、NR13R14，多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6;-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7；或R9和R10可以結(jié)合在一起形成下式的二價或三價基團-CH2-CH2-CH2-CH2-(d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5)-CH2-CH＝CH-CH2-(d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH-(d-7)；R11為氰基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；-C(＝O)-NR13R14；或任選被C1-4烷氧基、氰基、NR13R14或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-4烷基；R12為氫或C1-4烷基；
R13和R14各自獨立為氫、Het、任選被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、任選被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基、任選被氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基；R15為任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；R16為R7或任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；R17如果存在，則各自獨立為氰基、鹵代基、羥基、-C(＝O)-NR13R14、任選被一個或多個獨立選自氰基、-C(＝O)-NR13R14或鹵代基的取代基取代的C1-6烷基；任選被一個或多個獨立選自氰基、-C(＝O)-NR13R14或鹵代基的取代基取代的C2-6烯基；任選被一個或多個獨立選自氰基、-C(＝O)-NR13R14或鹵代基的取代基取代的C2-6炔基；并且可能時，R17也可通過雙鍵與-b1-b2-b3-部分連接，若此則R17為＝O、＝S、＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7、＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15；其中＝CH2可任選被氰基、羥基、鹵代基、硝基取代；Q代表氫、C1-6烷基、鹵代基、多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-NR13R14或-NR9R10；Z為C-Y，其中Y代表氫、羥基、鹵代基、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羰基、氰基、硝基、NR13R14、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR8、-NH-S(＝O)R8、-NH-SO2-R8、-NH-SO2-(C1-4鏈烷二基)-CO-N(R8)2、-C(＝O)R8、-NHC(＝O)H、C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R8、-C(＝O)-NH-R8、-C(＝NH)R8，芳基或任選被一個或多個鹵原子取代的C2-6烯基；任選被一個或多個鹵原子取代的C2-6炔基；氰基或-C(＝O)R8取代的C1-6烷基，芳基是苯基或被1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基NR13R14、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、R7或-X3-R7。
Het為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中所述碳環(huán)系或雜環(huán)系可各自任選被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲?；?、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、-CH(＝N-O-R8)。
在上文或者下文中作為基團或者基團的組成部分使用的C1-4烷基定義為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；作為基團或者基團的組成部分使用的C1-6烷基定義為具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基例如C1-4烷基所定義的基團以及戊基、己基、2-甲基丁基等；作為基團或者基團的組成部分使用的C2-6烷基定義為具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基例如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等；C1-4鏈烷二基定義為具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和二價烴基例如亞甲基、1，2-乙二基或1，2-亞乙基、1，3-丙二基或1，3-亞丙基、1，4-丁二基或1，4-亞丁基等；C3-7環(huán)烷基一般有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；C2-6烯基定義為具有2-6個碳原子且包含一個雙鍵的直鏈和支鏈烴基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-6炔基定義為具有2-6個碳原子且包含一個三鍵的直鏈和支鏈烴基例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
在許多場合下，基團C1-6炔基、C2-6烯基或C2-6炔基可被一個或多個取代基取代。在可以具有1、2、3、4、5、6及更多個取代基的場合下，某些情形下的取代基數(shù)目由碳原子的數(shù)目和烴基團的不飽和度限定。優(yōu)選基團C1-6炔基、C2-6烯基或C2-6炔基被最多可達3個取代基取代。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和碳環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成的環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)僅僅由碳原子組成并且所述環(huán)系統(tǒng)只包含單鍵；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和碳環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成的環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)僅僅由碳原子組成并且所述環(huán)系統(tǒng)包含至少一個雙鍵，前提是該環(huán)系統(tǒng)不是芳族環(huán)系統(tǒng)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族碳環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成的芳族環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)僅僅由碳原子組成；芳族這一術語已經(jīng)為本領域技術人員所熟知，是指由4n+2個電子環(huán)狀軛合的(conjugated)系統(tǒng)，也就是有6、10、14等的π-電子(Hückel定律)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和雜環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成的環(huán)系統(tǒng)，并包含至少一個選自O、N或S的雜原子，所述環(huán)系統(tǒng)只包含單鍵；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和的雜環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成的環(huán)系統(tǒng)，并包含至少一個選自O、N或S的雜原子，而且包含至少一個雙鍵，前提是該環(huán)系統(tǒng)不是芳族環(huán)系統(tǒng)；單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族雜環(huán)表示由1、2或3個環(huán)組成的芳族環(huán)系統(tǒng)，并包含至少一個選自O、N或S的雜原子。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和碳環(huán)的具體實例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、雙環(huán)[4，2，0]辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、十氫萘基、十四氫蒽基等。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基；更優(yōu)選環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和碳環(huán)的具體實例是環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、雙環(huán)[4，2，0]辛烯基、環(huán)壬烯基、環(huán)癸烯基、八氫萘基、1，2，3，4-四氫萘基、1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氫-蒽基等。優(yōu)選環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族碳環(huán)的具體實例是苯基、萘基、蒽基。優(yōu)選苯基。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和雜環(huán)的具體實例是四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、二氫噁唑基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、噁二唑烷基、三唑烷基、噻二唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、六氫嘧啶基、六氫吡嗪基、二噁烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、十氫喹啉基、八氫吲哚基等。優(yōu)選四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、咪唑烷基、噻唑烷基、二氫噁唑基、三唑烷基、哌啶基、二噁烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基。尤其優(yōu)選四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧戊環(huán)基、哌啶基、二噁烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)部分飽和雜環(huán)的具體實例是吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑基、二氫吲哚基等。優(yōu)選吡咯啉基、咪唑啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二氫吲哚基。
單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族雜環(huán)的具體實例是氮雜環(huán)丁二烯基(azetyl)、氧雜亞環(huán)丁烷基(oxetylidenyl)、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲哚啉基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹嗪基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、萘啶基、蝶啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、異噻唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、異噁唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噁二唑并噠嗪基、噻二唑并噠嗪基、三唑并噠嗪基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、異噁唑并三嗪基、異噻唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、噁唑并三嗪基、噻唑并三嗪基、咪唑并三嗪基、噁二唑并三嗪基、噻二唑并三嗪基、三唑并三嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基(phenoxazinyl)等。
優(yōu)選的芳族雜環(huán)是單環(huán)或雙環(huán)芳族雜環(huán)。重要的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳族雜環(huán)是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
特別重要的芳族雜環(huán)是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基等在上述的使用中，術語(＝O)在連接于碳原子時形成羰基部分，在連接于硫原子時形成亞砜部分，而兩個所述(=O)連接于硫原子時形成磺酰基部分。
術語鹵代基是指氟代基、氯代基、溴代基和碘代基。如在上文和下文中所用的，作為基團或者基團的組成部分的多鹵代甲基定義為單-或多鹵代取代的甲基，尤其是一個或多個氟原子取代的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基；作為基團或者基團的組成部分的多鹵代C1-4烷基或多鹵代C1-6烷基定義為單-或多鹵代取代的C1-4烷基或C1-6烷基，例如在鹵代甲基中定義的基團、1，1-二氟-乙基等。如果超過一個鹵原子連接于多鹵代甲基、多鹵代C1-4烷基或多鹵代C1-6烷基的定義中的烷基上時，它們可以是相同的或不同的鹵原子。
R7或R7a定義中的術語雜環(huán)意指包括雜環(huán)所有可能的異構(gòu)體，例如，吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
如果沒有另外指明，R7或R7a中定義的碳環(huán)或雜環(huán)可以在適當?shù)臅r候通過任何環(huán)碳或雜原子連接于式(I)分子的剩余部分。因此，例如當雜環(huán)是咪唑基時，它可以是1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等，或者當碳環(huán)是萘基時，它可以是1-萘基、2-萘基等。
當任何組成中不只一次地出現(xiàn)任何變量(例如R7、雜原子、X2)時，每次的定義都是獨立的。
從取代基引出進入到環(huán)系統(tǒng)的線表明該鍵可以連接到任何合適的環(huán)原子上。
為了治療應用，式(I)化合物的鹽是其中平衡離子是藥學上可以接受的那些鹽。但是，在藥學上可接受的化合物的制備或純化過程中，藥學上不可接受的酸和堿的鹽也可能是有使用價值的。所有鹽，無論在藥學上是否可接受，都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
上文提到的藥學上可接受的加成鹽意欲包括式(I)化合物能夠形成的有治療活性的無毒酸加成鹽形式。后者可以通過用合適的酸處理堿的形式很方便地獲得，合適的酸可以是例如無機酸，例如氫鹵酸(如鹽酸、氫溴酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有機酸，例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等。反過來，通過用堿處理就可以將鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。
包含酸性質(zhì)子的式(I)化合物通過用合適的有機堿和無機堿處理可以轉(zhuǎn)化為它們的有治療活性的無毒金屬或胺加成鹽形式。合適的堿鹽形式包括，例如，銨鹽、堿和堿土金屬鹽(如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等)，與有機堿所成的鹽(如伯、仲、叔脂族和芳族胺類如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四丁基胺異構(gòu)體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁基胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環(huán)、吡啶、喹啉、異喹啉、芐星青霉素G、N-甲基-D-葡萄糖胺、2-氨基-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇、海巴明(hydrabamine)鹽)和與氨基酸(如精氨酸、賴氨酸等)所成的鹽。反過來，通過用酸處理可以將鹽形式轉(zhuǎn)化為游離酸形式。
術語加成鹽還包含式(I)化合物能夠形成的水合物和溶劑加合物形式(溶劑合物)。這種形式的實例有例如水合物、醇合物等。
上文使用的術語“季銨”規(guī)定為式(I)化合物通過反應能夠形成的季銨鹽，該反應發(fā)生在式(I)化合物的堿性氮和合適的季銨化劑之間，例如，任選取代的烷基鹵、芳基鹵或芳基烷基鹵如甲基碘、芐基碘。也可以使用具有好的離去基團的其它反應物，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和對甲苯磺酸烷基酯。季銨具有帶正電荷的氮。藥學上可接受的抗衡離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根。選擇抗衡離子可以通過使用離子交換樹脂引入。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式意欲包括其中一個或多個叔氮原子被氧化成為所謂的N-氧化物的式(I)化合物。
應該理解，一些式(I)化合物及其N-氧化物、加成鹽、季銨和立體化學異構(gòu)形式可包含一個或多個手性中心并作為立體化學異構(gòu)形式存在。
上文中所用術語“立體化學異構(gòu)形式”定義為式(I)化合物及其N-氧化物、加成鹽、季銨或生理功能衍生物可具有的所有可能的立體異構(gòu)形式。除非另外提到或指出，否則化合物的化學命名表示所有可能的立體化學異構(gòu)形式的混合物，所述混合物包含所有基本分子結(jié)構(gòu)的非對映體和對映體，以及式(I)的每個單獨的異構(gòu)形式及其N-氧化物、鹽、溶劑合物或季銨，其基本無其它異構(gòu)體，即含有小于10％，優(yōu)選小于5％，特別優(yōu)選小于2％和最優(yōu)選小于1％的其它異構(gòu)體。因此，例如當一種式(I)化合物被指定為(E)時，表示該化合物基本不含(Z)異構(gòu)體。
特別地，立體中心可具有R構(gòu)型或S構(gòu)型；二價環(huán)狀(部分)飽和基團的取代基可具有順式構(gòu)型或反式構(gòu)型。包含雙鍵的化合物可在所述雙鍵上具有一個E(異側(cè)(entgegen))或Z(同側(cè)(zusammen))的立體化學結(jié)構(gòu)。術語順式、反式、R、S、E和Z是本領域技術人員所熟知的。
式(I)化合物的立體化學異構(gòu)形式明顯地包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
對于一些式(I)化合物，其前藥、N-氧化物、鹽、溶劑合物、季銨或金屬絡合物及其制備過程中所使用的中間體，其絕對的立體化學構(gòu)型并不是實驗上確定的。在這些實例中沒有進一步參考實際的立體化學構(gòu)型，第一次分離的立體異構(gòu)形式命名為“A”，而第二次分離的立體異構(gòu)形式命名為“B”。但是，如果“A”和“B”具有對映體關系，則所述“A”和“B”立體異構(gòu)形式可以清楚地表現(xiàn)出其特征，例如通過它們的旋光性。本領域技術人員可以使用本領域已知的方法例如X-射線衍射確定這些化合物的絕對構(gòu)型。在“A”和“B”是立體異構(gòu)混合物的情況下，它們可以不用進一步參考實際的立體化學構(gòu)型而被進一步分離，由此將分離的各自第一部分命名為“A1”和“B1”，而第二部分命名為“A2”和“B2”。
一些式(I)化合物也可以它們的互變異構(gòu)形式存在。雖然這些形式?jīng)]有在上式中明確指出，但是包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
用于下文中時，“式(I)化合物”這一術語意指還包括它們的N-氧化物形式、它們的鹽、它們的季銨及其立體化學異構(gòu)形式。特別重要的是那些立體化學純的式(I)化合物。
下文或上文中所用的取代基可分別自所列出的定義中獨立選出，如，例如對R9與R10，其包括化學上可行且可產(chǎn)生化學上穩(wěn)定分子的所有可能的組合。
具有重要意義的式(I)化合物的亞組為那些適用于一個或多個下列(a)-(v)限制條件的化合物。
(a)-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二價基團-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；(b)n為0、1、2、3；(c)m為0，1或2；(d)R1為氫；甲?；?；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；(e)每個R2獨立為羥基、鹵代基、任選被氰基或被-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、任選被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6烯基、任選被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基團 其中每個A1獨立為N、CH或CR6；和A2為NH、O、S或NR6；(f)X1為-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C1-4鏈烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-NR13-C(＝O)-、-C(＝O)-NR13-、-X2-C1-4鏈烷二基-或-C1-4鏈烷二基-X2-；(g)X2為-NR5-、-O-；(h)R3為氫、鹵代基、C1-6烷基、NR13R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-X3-R7；被一個或多個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自獨立選自氰基、R7或-C(＝O)-NR9R10；被一個或多個取代基取代的C2-6烯基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、氰基或-C(＝O)-NR9R10或R7；或被一個或多個取代基取代的C2-6炔基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、氰基、-C(＝O)-NR9R10或R7；(i)X3為-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-或-S-；(j)R4為鹵代基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、甲?；?、-NR13R14或R7；(k)R5為氫；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基；(l)R6為C1-4烷基、NR13R14或多鹵代C1-4烷基；(m)R7為單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族碳環(huán)或單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中每個所述碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)可任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-66烷氧基或氨基羰基；(n)R8為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；(o)R9和R10各自獨立為氫；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；(p)R13和R14各自獨立為氫或C1-6烷基；(q)R15為任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；(r)R17為氰基、鹵代基、羥基、-C(＝O)-NR13R14、任選被氰基、-C(＝O)-NR13R14或鹵代基取代的C1-6烷基；任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6烯基；任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6炔基；并且可能時，R17也可通過雙鍵與-b1-b2-b3-部分連接，若此則R17為＝O、＝S、＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7、＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15；其中＝CH2可任選被氰基、羥基、鹵代基、硝基取代；(s)Q代表氫、C1-6烷基或-NR9R10；(t)Y代表氫、羥基、鹵代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、NR13R14、多鹵代甲氧基、-NH-SO2-R8、-NH-SO2-(C1-4鏈烷二基)-CO-N(R8)2；或Y為被氰基或被-C(＝O)R8取代的C1-6烷基；(u)芳基是苯基或被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基NR13R14、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、R7或-X3-R7。
(v)Het為單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中所述碳環(huán)系或雜環(huán)系可各自任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基。
式(I)化合物的一個特別重要的亞組為那些其中適用于全部上述(a)-(v)限制條件的化合物。
任選適用于一個或多個上述(a)-(v)限制條件且適用于一個或多個下述(a’)-(v’)限制條件的式(I)化合物的亞組具有更加重要的意義(a’)-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二價基團-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；(b’)n為1或2；(c’)m為1或2；(d’)R1為氫；C1-6烷基；(e’)每個R2獨立為羥基、鹵代基、任選被氰基或被-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、任選被氰基取代的C2-6烯基、任選被氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基團 其中每個A1獨立為N、CH或CR6；且不超過兩個A1為N；A2為NH、O、S或NR6；(f’)X1為-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-，C1-4鏈烷二基、-CHOH-、-NR13-C(＝O)-、-C(＝O)-NR13-、-X2-C1-4鏈烷二基-或-C1-4鏈烷二基-X2-；(g’)X2為-NR5、-O-；(h’)R3為氫、鹵代基、C1-6烷基、NR13R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-X3-R7；被一個或兩個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自獨立選自氰基、R7或-C(＝O)-NR9R10；被一個或多個取代基取代的C2-6烯基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、氰基或-C(＝O)-NR9R10；或被一個或多個取代基取代的C2-6炔基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、氰基、-C(＝O)-NR9R10；(i’)X3為-NR5-或-O-；
(j’)R4為鹵代基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)-NR13R14、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、甲?；?、-NR13R14；(k’)R5為氫；C1-6烷基；(l’)R6為C1-4烷基；(m’)R7為在本說明書中具體提及的任何具體的單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族碳環(huán)或單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中每個所述碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)可任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基或氨基羰基；(n’)R8為氫或C1-4烷基；(o’)R9和R10各自獨立為氫或C1-6烷基；(p’)R13和R14各自獨立為氫或C1-6烷基；(q’)R15為任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；(r’)R17為氰基、鹵代基、羥基、-C(＝O)-NR13R14、任選被氰基、-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6烯基；任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6炔基；并且可能時，R17也可通過雙鍵與-b1-b2-b3-部分連接，若此則R17為＝O、=NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7、＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15；其中＝CH2可任選被氰基取代；(s’)Q代表氫、C1-6烷基或-NR9R10；(t’)Y代表氫、羥基、鹵代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、NR13R14、多鹵代甲氧基、-NH-SO2-R8、-NH-SO2-(C1-4鏈烷二基)-CO-N(R8)2；(u’)芳基是苯基或被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、-C(＝O)-NR13R14；(v’)Het為在本說明書中具體提及的單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中每個所述雜環(huán)系可任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基。
式(I)化合物的一個特別重要的亞組為那些其中適用于上一段落的全部(a’)-(v’)限制條件的化合物。
任選適用于一個或多個上述(a)-(v)限制條件或(a’)-(v’)限制條件以及一個或多個下述(a”)-(v”)限制條件的式(I)化合物的任何亞組具有特別重要的意義(a”)-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二價基團-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；(b”)n為1；(c”)m為1；(d”)R1為氫；甲基；(e”)R2為鹵代基、任選被氰基取代的C1-6烷基、任選被氰基取代的C2-6烯基、任選被氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基；(f”)X1為-NR5-、-O-、-NR13-C(＝O)-、-C(＝O)-NR13-；(h”)R3為氫、鹵代基、C1-6烷基、NR13R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15；被氰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6烯基；或被氰基取代的C2-6炔基；(j”)R4為鹵代基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)-NR13R14、-NR13R14；(k”)R5為氫；C1-6烷基；(m”)R7為在本說明書中具體提及的任何具體的單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族碳環(huán)或單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中每個所述碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)可任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基或氨基羰基；(n”)R8為氫或C1-4烷基；(o”)R9和R10為氫；(p”)R13和R14為氫；(q”)R15為任選被氰基取代的C1-6烷基；(r”)R17為氰基、-C(＝O)-NR13R14、任選被氰基、-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6烯基；任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6炔基；并且可能時，R17也可通過雙鍵與-b1-b2-b3-部分連接，若此則R17為＝O、＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7、＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15；其中＝CH2可任選被氰基取代；(s”)Q代表氫或-NR9R10；(t”)Y代表氫、羥基、鹵代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、NR13R14、-NH-SO2-R8、-NH-SO2-(C1-4鏈烷二基)-CO-N(R8)2；(u”)芳基是苯基或被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氰基、硝基。
(v”)Het為在本說明書中具體提及的單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中每個所述雜環(huán)系可任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基。
式(I)化合物的一個具體的亞組為那些其中適用于上一段落的全部(a”)-(v”)限制條件的化合物。
還有更特別的化合物組為那些其中適用于一個或者可能時多個下述條件的式(I)化合物適用于一個或多個下述條件的其中-b1-b2-b3-為(b-5)亞組的那些式(I)化合物具有特別重要的意義。
(a-1)m為0、1或2，特別是1或2，更特別是2；且其中R4取代基位于相對于X1部分的鄰位。
(a-2)X1與X1連接的雙環(huán)系的兩個環(huán)共有的碳原子間位的碳原子之一連接。
(a-3)當適合于n為0或n為1時，R2取代基位于相對于NR1-連鍵的4位(對位)；(a-4)R2為羥基、鹵代基、任選被氰基或被-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、任選被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6烯基、任選被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基團 其中每個A1獨立為N、CH或CR6；和A2為NH、O、S或NR6；(a-5)R3為氫或C1-6烷基或被氰基任選取代的C1-6烷基。
優(yōu)選的亞組為其中R2為氰基和R1為氫的化合物。
另一組重要的化合物為其中適用于一個或多個，優(yōu)選所有以下限制條件的那些式(I)化合物(b-1)n至少為1，特別是1；或n為0；(b-2)R2為氰基；(b-3)m為1、2或3；(b-4)R4為C1-6烷基、特別是甲基；鹵代基；(b-5)X1為NH或O；
(b-6)R1為氫或C1-4烷基。
重要的化合物為那些式(I)化合物或本文中指定的任何亞組，其中R4為鹵素。
另一組重要的化合物為那些式(I)化合物或本文中指定的任何亞組，其中R17為鹵代基、氰基。
另一組重要的化合物為那些式(I)化合物或本文中指定的任何亞組，其中R17為氧代基、任選被以下取代基取代的C1-6烷基氰基、＝N-O-C1-6烷基-芳基、氫、氧代基、任選被氰基取代的C1-6烷基或Het。
本發(fā)明化合物的又一個亞組為那些式(I)化合物或本文中指定的式(I)化合物的任何亞組，其中一個或多個C1-6烷基被限定為C1-4烷基、一個或多個C1-4烷基被限定為C1-2烷基；其中一個或多個C2-6烯基被限定為C2-4烯基；其中一個或多個C2-6炔基被限定為C2-4炔基。
本發(fā)明化合物的又一個亞組為那些式(I)化合物或本文中指定的式(I)化合物的任何亞組，其中一個或多個為雜環(huán)或碳環(huán)的基團(或一個或多個含雜環(huán)或碳環(huán)的基團)為本文中具體說明的雜環(huán)或碳環(huán)。
合成法式(I)化合物可經(jīng)多種途徑制備，其中一些方法在下文中作詳細說明。
式(I)化合物一般可通過使茚滿(a-1)與嘧啶衍生物(a-2)反應來制備。選擇基團HX1與W1以形成X1連接部分。
試劑(a-2)具有以下通式
特別是，W1為合適的離去基團，X1為雜原子。(a-2)中合適的離去基團實例為鹵素(特別是氯和溴)、甲苯磺酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根等等基團。對于其中X1為不是雜原子的式(I)化合物的制備，-W1和-X1H可以有以下不同的含義。
當W1為離去基團，X1為雜原子如-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-S-、-X2-C1-4鏈烷二基-時，上述流程中(a-1)與(a-2)向(a-3)的轉(zhuǎn)化是特別有用的。這種轉(zhuǎn)化特別適合當X1為-O-時。在X1為S的情況下時，后者可采用本領域已知的氧化法方便地轉(zhuǎn)化為相應的亞砜或砜。
上述反應通常在合適溶劑存在下進行。合適溶劑為例如乙腈、醇例如乙醇、2-丙醇、乙二醇、丙二醇、極性非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、[bmim]PF5；醚如1，4-二噁烷、丙二醇單甲醚。
當X1為-C(＝O)-時，使起始原料(a-1)(其中基團-X1H為Grignard型基團(-Mg-鹵代基)或鋰)與起始原料(a-2)(其中W1為酯(-COO烷基))反應。所述酯也可用例如LiAlH4還原為醇，隨后用溫和氧化劑如MnO2氧化成相應的醛，使其再與(a-1)起始原料(其中基團-X1H為Grignard型基團(Mg-鹵代基)或鋰)反應。其中-X1-為-C(＝O)-的化合物可經(jīng)合適的還原反應(例如使用LiAlH4)轉(zhuǎn)化為-CHOH-類似物。
當X1為C1-4鏈烷二基時，可通過Grignard反應引入連鍵，例如通過使起始原料(a-1)(其中-X1H基團為-C1-4鏈烷二基-Mg-鹵代基)與(a-2)試劑(其中W1為鹵代基)反應，或反之亦然。當X1為亞甲基時，該亞甲基可使用例如二氧化硒氧化為-C(＝O)-基團(X1為-C(＝O)-)。該-C(＝O)-基團依次通過合適的氫化物如LiAlH4還原為-CHOH-基團。
當X1為-NR13-C(＝O)-或-C(＝O)-NR13-時，X1連鍵可通過由起始原料中間體(a-1)(其中-X1H為-NHR13)與中間體(a-2)(其中W1為羧基或其活性衍生物)的反應，或反之亦然，由起始原料中間體(a-1)(其中-X1H為羧基或其活性衍生物)與中間體(a-2)(其中W1為基團-NHR13)的反應，形成合適的酰胺鍵。酰胺鍵的形成法可依本領域通常已知的方法進行，例如通過活化羧基形成碳酰氯或碳酰溴或通過使用合適的偶合劑進行。
當X1為-X2-C1-4鏈烷二基-時，使中間體(a-1)(其中基團-X1H為-X2H基)與中間體(a-2)(其中基團W1為-C1-4鏈烷二基-W2，其中W2為合適的離去基團)反應?；虍擷1為-C1-4鏈烷二基-X2-時，由中間體(a-l)(其中基團-X1H為-C1-4鏈烷二基-W2，其中W2為合適的離去基團)與中間體(a-2)(其中W1為-X2H)反應。
不為雜原子的X2連鍵(即X2為-C(＝O)-、-CHOH-)可以以類似用于引入連鍵X1的方法制備。
在X1為-NR5-的情況下，(a-1)與試劑(a-2)的反應典型地在中性條件下，或優(yōu)選在酸性條件下，通常在高溫及攪拌下進行。酸性條件可通過添加適量的合適酸，或通過使用酸性溶劑，例如溶于鏈烷醇(alkanol)如1-或2-丙醇或乙腈中的鹽酸。
上述反應可在合適溶劑存在下進行。合適的溶劑為例如乙腈，醇例如乙醇、2-丙醇、2-丙醇-HCl；N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮；1，4-二噁烷、丙二醇單甲基醚。優(yōu)選的溶劑為2-丙醇、含6N HCl的2-丙醇溶液或乙腈，特別是乙腈?？扇芜x存在氫化鈉。
在X1為-O-的情況下，該反應典型地如下進行。于室溫及攪拌下先使中間體(a-1)與氫化物在有機溶劑中反應。然后將溶劑，如；N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺或二甲基酰胺加至混合物中，然后加入試劑(a-2)。典型地，于高溫下，將該反應化合物攪拌過夜，得到化合物(a-3)。
具有為氧代基(＝O)的R17取代基的式(a-3)化合物(由結(jié)構(gòu)(a-3-1)代表)可用作起始原料，以獲得制備具有R17取代基(其為＝N-R18取代基、其中＝N-R18為如上述定義的＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、=N-O-R7)的式(I)化合物。在此反應途徑中，于高溫下，在堿存在下，使中間體(a-3-1)與試劑(a-7)(試劑(a-7)具有通式NH3、NH2-R15、NH2-R7、NH2-O-R15、NH2-O-R7，特別是芳基-C1-6烷基-O-NH2)在醇溶劑中反應，得到式(a-8)化合物。
同樣地，式(a-3-1)化合物可用作起始原料，以獲得具有R17取代基(其為＝X取代基、其中＝X為如上述定義的＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15)的式(I)化合物。使中間體(a-3)再與試劑(a-4)進行Wittig反應或Wittig-Horner反應。在前一情況下，試劑(a-4)為Wittig型試劑，如三苯基磷內(nèi)鎓鹽(phosphoniumylide)，在后一情況下，Wittig-Horner型試劑，特別是膦酸鹽，如試劑式二(C1-6烷基氧基)-P(＝O)-X4，其中X4為可通過雙鍵(外接雙鍵)連接于所述環(huán)的取代基R17。Wittig-Horner型轉(zhuǎn)化法典型地在堿存在下，優(yōu)選在強堿存在下，于非質(zhì)子有機溶劑中，在室溫下進行。應使該反應進行充分的時間以便反應完成，通常使反應進行過夜，得到化合物(a-5)。在還原條件下，于醇溶劑中，可使得到的后一化合物再進行反應，得到式(a-6)化合物。
兩種轉(zhuǎn)化反應均概述于下面的反應流程中。
化合物(a-3-1)中的氧代基也可在具有R17取代基的環(huán)中其它位置，可進行相同類型的衍生化反應，得到(a-8)、(a-5)與(a-6)的局部異構(gòu)體(topical isomers)。
式(I)化合物也可如下文的反應流程中所述制備。
使式(a-1)的茚滿與式(a-9)的嘧啶反應，其中取代基具有本文給出的含義，W1為合適的離去基團，如鹵代基、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺?；龋玫街虚g體(a-10)。此反應可類似上述(a-1)與(a-2)的反應進行，特別是對連鍵-X1-的各種可能的反應。必要時，不參與此反應的W1基團可被離去基團前體(如OH官能團)置換，OH官能團在反應過程的特定步驟中被轉(zhuǎn)化為離去基團、例如通過將OH基團轉(zhuǎn)化形成鹵素基團，或通過使它與合適的試劑如POCl3、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等反應。
終產(chǎn)物(I)可由此起始原料(a-10)與氨基取代的芳族化合物(a-11)進行芳基化類型的反應而制得。
適合(a-1)與(a-9)及(a-10)與(a-11)的反應的合適溶劑為醚例如1，4-二噁烷、THF、醇類、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、丙二醇單甲基醚、非質(zhì)子溶劑如乙腈、DMF、DMA、1-甲基-2-吡咯烷酮等。必要時，可加入堿，適合此反應的堿為例如乙酸鈉、乙酸鉀、N，N-二乙基乙胺、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等。
在這種制備及下面的制備中，可自反應介質(zhì)中分離出反應產(chǎn)物，必要時，再按照本領域普遍已知的方法，例如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研磨和色譜進行純化。
按照本領域已知的基團轉(zhuǎn)化反應，還可通過使式(I)化合物之間相互轉(zhuǎn)化而制備另外的式(I)化合物。
式(I)化合物可按照本領域已知的用于將三價氮轉(zhuǎn)化成其N-氧化物形式的方法轉(zhuǎn)化為相應的N-氧化物形式。所述N-氧化反應通?？赏ㄟ^使式(I)起始原料與合適的有機或無機過氧化物反應來進行。合適的無機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；合適有機過氧化物可包括過氧酸例如過氧苯甲酸或經(jīng)鹵代基取代的過氧苯甲酸，例如3-氯過氧苯甲酸、過氧鏈烷酸例如過氧乙酸、烷基過氧化氫例如叔丁基過氧化氫。合適的溶劑為例如水、低級醇例如乙醇等，烴例如甲苯，酮例如2-丁酮，鹵代烴例如二氯甲烷，及這樣的溶劑的混合物。
例如，其中R3包含氰基的式(I)化合物可通過與HCOOH在合適酸如鹽酸存在下反應，轉(zhuǎn)化為其中R3包含氨基羰基的式(I)化合物。在氯化銨和N，N-二甲基乙酰胺存在下，其中R3包含氰基的式(I)化合物也可通過與疊氮化鈉反應，進一步轉(zhuǎn)化為其中R3包含四唑基的式(I)化合物。
在合適脫水劑存在下，其中R3包含氨基羰基的式(I)化合物可轉(zhuǎn)化為其中R3包含氰基的式(I)化合物。所述脫水可根據(jù)本領域技術人員熟知的方法，如在“Comprehensive Organic Transformations.A guideto functional group preparations”，Richard C.Larock，John Wiley andSons，Inc，1999，第1083-1985頁中公開的方法進行，該文獻通過引用結(jié)合到本文中。該文獻中列出多種不同的合適試劑，例如SOCl2、HOSO2NH2、ClSO2NCO、MeO2CNSO2NEt3、PhSO2Cl、TsCl、P2O5、(Ph3PO3SCF3)O3SCF3、聚磷酸酯、(EtO)2POP(OEt)2、(EtO)3PI2、2-氯-1，3，2-二氧雜磷雜戊環(huán)(dioxaphospholane)、2，2，2-三氯-2，2-二氫-1，3，2-二氧雜磷雜戊環(huán)、POCl3、PPh3、P(NCl2)3、P(NEt2)3、COCl2、NaCl.AlCl3、ClCOCOCl、ClCO2Me、Cl3CCOCl、(CF3CO)2O、Cl3CN＝CCl2、2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪、NaCl-AlCl3、HN(SiMe2)3、N(SiMe2)4、LiAlH4等。所述文獻中列出的所有試劑都通過引用結(jié)合到本文中。
在合適的還原劑如H2存在下，在合適的催化劑如鈀/活性碳存在下，在合適的溶劑如醇(例如甲醇)存在下，其中R3包含C2-6烯基的式(I)化合物可經(jīng)還原轉(zhuǎn)化為其中R3包含C1-6烷基的式(I)化合物。
在合適的溶劑如2-丙酮存在下，其中R3代表CH(OH)-R16的式(I)化合物可通過與Jones試劑反應，轉(zhuǎn)化為其中R3代表C(＝O)-R16的式(I)化合物。
其中R3代表C(＝O)-CH2-R16a(其中R16a代表氰基或氨基羰基)的式(I)化合物可與POCl3反應，轉(zhuǎn)化為式(I)中R3代表C(Cl)＝CH-R16a的化合物。
在合適的堿如氫氧化鈉，及合適的溶劑如乙醇等存在下，其中R3代表被甲?；〈膯苇h(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族碳環(huán)或單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族雜環(huán)的式(I)化合物可與NH2OR8反應而轉(zhuǎn)化為其中R3代表被CH(＝N-O-R8)取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族碳環(huán)或單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族雜環(huán)的式(I)化合物。其中R3代表被-CH(＝N-O-R8)取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族碳環(huán)或單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族雜環(huán)的式(I)化合物可與碳二亞胺，在合適的溶劑存在下如，例如四氫呋喃存在下反應，轉(zhuǎn)化為其中R3代表被CN取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族碳環(huán)或單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的飽和、部分飽和或芳族雜環(huán)的式(I)化合物。
在合適的還原劑如H2存在下，在合適的催化劑如阮內(nèi)鎳存在下，及在合適的溶劑如醇，例如甲醇存在下，其中R4代表硝基的式(I)化合物可以轉(zhuǎn)化為其中R4代表氨基的式(I)化合物。
在合適的堿如氫化鈉，及在合適的溶劑如四氫呋喃存在下，其中R1為氫的式(I)化合物可通過與合適的烷化劑如碘-C1-6烷基的反應，轉(zhuǎn)化為其中R1為C1-6烷基的式(I)化合物。
具有碳碳雙鍵的式(I)化合物可用催化氫化法還原成相應帶有單鍵的化合物。在這些方法中，所用為貴金屬催化劑。這類有效的催化劑為鈀。所述鈀(Pd)催化劑可為均質(zhì)鈀催化劑例如Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、雙(二亞芐基丙酮)鈀、硫代甲基苯甲基戊二酰胺鈀金屬環(huán)等，或者可為異質(zhì)Pd催化劑例如鈀碳、鈀金屬氧化物、鈀沸石。
優(yōu)選的鈀催化劑為異質(zhì)鈀催化劑，更優(yōu)選鈀碳(Pd/C)。Pd/C為可回收催化劑，性質(zhì)穩(wěn)定，相對便宜。可與反應混合物容易地分離(過濾)，因此減小鈀殘留在終產(chǎn)物中的風險。Pd/C的使用也避免了配基的需求，例如磷化氫配基，該配基昂貴、有毒并污染合成產(chǎn)物。
本發(fā)明中有些式(I)化合物及中間體可包含不對稱碳原子。所述化合物與所述中間體的純立體化學異構(gòu)形式可利用本領域已知的方法制備。例如非對映異構(gòu)體可通過物理方法，如選擇性結(jié)晶或色譜技術，例如逆流分布法、液相色譜等方法分離。對映異構(gòu)體的制法通過先用合適的拆分劑如手性酸將消旋混合物轉(zhuǎn)化為非對映體的鹽或化合物的混合物；然后通過例如選擇性結(jié)晶或色譜技術，例如液相色譜等物理方法，分離所述非對映體的鹽或化合物的混合物；最后，將所述分離的非對映體的鹽或化合物轉(zhuǎn)化成相應的對映體。純立體化學異構(gòu)形式也可由合適的中間體與起始原料的純立體化學異構(gòu)形式制得，前提是涉及的反應為立體專一性反應。
分離式(I)化合物與中間體的對映體形式的一種備選方法涉及液相色譜法，特別是采用手性固定相的液體色譜法。
有些中間體和起始原料為已知化合物，可以從商業(yè)購得或可按照本領域已知的方法制備或有些式(I)化合物或所說明的中間體可按照WO 99/50250與WO 00/27825中描述的方法制備。
式(a-2)中間體(其中W1代表離去基團)，可通過合適的鹵化劑如N-溴琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺、PCl3、PCl5或合適的式(b-2)離去基團引入劑(其中W1代表離去基團，L代表離去基團引入劑的其余部分如例如POCl3、三氟甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等)與式(b-1)的中間體反應來制備。
此反應典型地在合適的溶劑中，若需要時，在合適的堿存在下進行，例如乙酸鈉、乙酸鉀、N，N-二乙基乙胺、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等。
上述反應中的合適溶劑為例如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、離子性液體，例如[bimim]PF6、N，N-二甲基甲酰胺、水、四氫呋喃、二甲亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮等。
按照上述方法制備的式(I)化合物可被合成為立體異構(gòu)形式的混合物，特別是為對映體的外消旋混合物，其可按照本領域已知的拆分方法彼此分離。外消旋的式(I)化合物可通過與合適的手性酸反應，轉(zhuǎn)化為相應的非對映體的鹽形式。然后通過選擇性結(jié)晶或分級結(jié)晶并用堿從中釋出對映體，分離所述非對映體的鹽形式。分離式(I)化合物的對映體形式的一種備選方法包括使用手性固定相的液相色譜法。所述純立體化學異構(gòu)形式也可衍生自合適的起始原料的相應的純立體化學異構(gòu)形式，條件是該反應為立體專一性反應。優(yōu)選地，如果需要立體異構(gòu)體，所述化合物可通過制備的立體專一性方法合成。這些方法采用純對映異構(gòu)形式的起始原料較為有利。
本領域技術人員應該理解，在上述方法中，中間體化合物的官能團可能需要利用保護基團進行保護。
需要保護的官能團包括羥基、氨基與羧酸。適用于羥基的保護基團包括三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、芐基和四氫吡喃基。適用于氨基的保護基團包括叔丁氧基羰基或芐氧基羰基。適用于羧酸的保護基團包括C1-6烷基或芐基酯類。
官能團的保護及去保護可在反應步驟之前或之后進行。
保護基團的使用詳細描述于“有機化學的保護基團(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，J W F McOmie編輯，Plenum出版社(1973)，和“有機合成中的保護基團(Protective Group in OrganicSynthesis)”，第2版，T W Green & P G M Wutz，Wiley Interscience(1991)。
式(I)化合物表現(xiàn)出抗逆轉(zhuǎn)錄病毒的特性(抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的特性)，尤其是抗人免疫缺陷病毒(HIV)，該病毒是人類獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的病原體。HIV病毒優(yōu)先感染并破壞人類T-4細胞，或者改變它們的正常功能，特別是免疫系統(tǒng)的協(xié)調(diào)作用。結(jié)果是感染病人的T-4細胞數(shù)進行性下降，而且行為異常。因此，免疫防御系統(tǒng)不能夠抵御感染和新生物而HIV感染者通常因為機會性感染例如肺炎或因為癌癥而死亡。其它與HIV感染相關的疾病包括血小板減少癥、卡波西肉瘤和以進行性脫髓鞘為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，導致癡呆和進行性構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)和定向力障礙等癥狀。此外HIV感染還與外周神經(jīng)病變、進行性全身性淋巴結(jié)病(PGL)和AIDS相關綜合征(ARC)相關。
本發(fā)明化合物也對(多重)耐藥性HIV株，特別是(多重)耐藥性HIV-1株顯示出活性，更特別是，本發(fā)明化合物對本領域已知的一種或多種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑已獲得耐藥性的HIV株，特別是HIV-1株顯示出活性。本領域已知的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑為那些不同于本發(fā)明化合物的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，特別是商品化的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。本發(fā)明化合物也具有對人類α-1酸性糖蛋白的很低的結(jié)合親和力甚或沒有結(jié)合親和力；人類α-1酸性糖蛋白不會或僅僅微弱地影響本發(fā)明化合物的抗HIV活性。
由于式(I)化合物、其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨及其立體化學異構(gòu)形式具有抗逆病毒特性，特別是它們的抗HIV特性，尤其是其抗HIV-1活性，因此它們用于治療感染HIV的個體及用于預防此類感染。一般而言，本發(fā)明化合物可用于治療感染病毒的溫血動物，所述病毒的存在則受逆轉(zhuǎn)錄酶的介導或依賴于逆轉(zhuǎn)錄酶?？捎帽景l(fā)明化合物預防或治療的病癥，特別是與HIV與其它病原性逆轉(zhuǎn)錄病毒有關的病癥包括AIDS、AIDS相關綜合征(ARC)、進行性全身淋巴結(jié)病(PGL)以及由逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如HIV介導的癡呆癥和多發(fā)性硬化。
因此另一方面，本發(fā)明化合物(包括本文所定義的任何亞組)因此可用作特別是對抗上述病癥的藥物。作為藥物的所述用途或治療方法包括給予感染HIV的患者有效對抗與HIV及其它病原性逆轉(zhuǎn)錄病毒，特別是HIV-1有關的病癥的用量。特別是，式(I)化合物可用于制備治療或預防HIV感染的藥物。
就式(I)化合物的藥理學性質(zhì)而言，提供一種治療罹患病毒性感染，特別是HIV感染的溫血動物(包括人)的方法，或提供一種防止溫血動物(包括人)患上病毒性感染，特別是HIV感染的方法。所述方法包括給予，優(yōu)選口服給予溫血動物(包括人)有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式、藥學上可接受的加成鹽、季銨或可能的立體異構(gòu)形式。
另一方面，本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑。另一方面，提供一種制備本文描述的藥物組合物的方法，該方法包括使式(I)化合物與藥學上可接受的載體或稀釋劑混合。
本發(fā)明化合物或其任何亞組可配制成用于給藥用的不同藥物形式。合適的組合物可涉及常用于于全身給藥的所有組合物。為制備本發(fā)明的藥物組合物，可使作為活性成分的有效量的特定化合物，任選以加成鹽形式，與藥學上可接受的載體充分混合，該載體可隨所需給藥的制劑形式采用多種不同的形式。這些藥物組合物為適合用于特別是經(jīng)口、直腸、經(jīng)皮或經(jīng)胃腸外注射的單位劑型。例如，制成口服劑型組合物時，可使用任何常用的藥用介質(zhì)，例如在用于口服液體制劑如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑的情況下，可使用例如水、二醇類、油類、醇類等；或在散劑、丸劑、膠囊劑和片劑的情況下，可使用固態(tài)載體如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、結(jié)合劑、崩解劑等。由于片劑和膠囊劑易于給藥，因此代表最有利的口服單位劑型，在重要的情況下，明顯地使用固態(tài)藥用載體。對于胃腸外組合物而言，所述載體通常包括無菌水，至少占絕大部分，但也可包含其它成分，例如有助于溶解的成分。例如可制備注射液，其中載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可制備注射用混懸液，在這種情況下，可使用合適的液態(tài)載體、懸浮劑等。也包括臨用前才轉(zhuǎn)換成液體形式制劑的固體形式制劑。在適合經(jīng)皮給藥的組合物中，所述載體任選包含滲透加強劑及/或合適的濕潤劑，任選與任何特性的少量合適的添加劑組合，所述添加劑對皮膚不引起顯著的有害作用。所述添加劑可促進對皮膚的給藥和/或可能有助于制備所需組合物。這些組合物可按照多種方法給藥，例如作為透皮貼劑、滴劑(spot on)或軟膏劑。
本發(fā)明化合物也可利用本領域用于吸入或吹入給藥的方法和制劑，通過吸入或吹入給藥。因此，通常本發(fā)明化合物可以以溶液劑、混懸劑或干粉的形式給藥至肺中。任何開發(fā)用于經(jīng)口或鼻吸入或吹入傳遞的溶液劑、混懸劑或干粉系統(tǒng)均適用于本發(fā)明化合物的給予。
為有助于式(I)化合物的溶解，適當?shù)某煞?，例如環(huán)糊精，可以被包含在組合物中。適合的環(huán)糊精是α-、β-、γ-環(huán)糊精或醚類及其混合醚，其中一個或多個環(huán)糊精的脫水葡萄糖單位的羥基被C1-6烷基，尤其是被甲基、乙基或異丙基取代，如無規(guī)甲基化的β-CD；羥基C1-6烷基，尤其是羥乙基、羥丙基或羥丁基；羧基C1-6烷基，尤其是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，尤其是乙酰基。作為絡合劑和/或增溶劑的尤其值得注意的是β-CD、無規(guī)甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥丙基-β-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羥丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
混合醚這一術語表示至少有兩個環(huán)糊精羥基被不同的基團(例如羥丙基和羥乙基)醚化的環(huán)糊精衍生物。
平均摩爾取代(M.S.)被用于的每摩爾脫水葡萄糖的烷氧基單位的平均摩爾數(shù)量的量度。平均取代度(D.S)指每脫水葡萄糖單位上被取代的羥基的平均數(shù)量。可以通過各種分析技術例如核磁共振(NMR)、質(zhì)譜分析法(MS)和紅外光譜(IR)確定M.S.和D.S.值。對于一個給定的環(huán)糊精衍生物可能因所使用的技術不同而獲得微小差異的不同數(shù)值。優(yōu)選地，在用質(zhì)譜分析法測定時，M.S.的范圍為0.125-10而D.S.的范圍為0.125-3。
其它適合經(jīng)口或直腸給藥的組合物包括由包含式(I)化合物及一種或多種合適的藥學上可接受的水溶性聚合物的固體分散體所組成的顆粒劑。
下文中使用的“固體分散體”這一術語定義為一種固體狀態(tài)(不是液體或氣體狀態(tài))系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含至少兩個成分，例如式(I)化合物和水溶性聚合物，其中一個組分或多或少均勻地分散在其它的一個或多個組分(包括本領域熟知的其它藥學上可接受的配方劑，例如增塑劑、防腐劑等)中。當所述組分的分散體是這樣一個系統(tǒng)，該系統(tǒng)的各處在化學和物理上都是均勻或同質(zhì)或該系統(tǒng)由一個如在熱力學中定義的相組成時，這樣一個固體分散體就稱為“固體溶液”。固體溶液優(yōu)選是物理系統(tǒng)，因為其中的組分通常很容易對它們所要作用的器官產(chǎn)生生物有效性。所述固體溶液接觸到一種液體介質(zhì)例如胃腸液時，可以容易地形成液體溶液這一現(xiàn)象可以說明這個優(yōu)點。容易溶解至少可部分地歸因于這樣一個事實，即固體溶液組分溶解所需要的能量小于結(jié)晶或微結(jié)晶固相組分溶解所需要的能量。
“固體分散體”這一術語還包含那些同質(zhì)性小于固體溶液的分散體。這些分散體各處在化學和物理上是不均勻的或者包含一個以上的相。例如，“固體分散體”這一術語還涉及一個系統(tǒng)，該系統(tǒng)有這樣的區(qū)域或小范圍，其中的非結(jié)晶、微晶或結(jié)晶的式(I)化合物，或者非結(jié)晶、微晶或結(jié)晶水溶性聚合物，或者兩者，或多或少均勻地分散在包含水溶性聚合物，或式(I)化合物的另一相中，或分散在包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固體溶液中。所述區(qū)域是指固體分散體中由一些物理特性、小尺寸且均勻地和隨機地分布在整個固體分散體中的明顯區(qū)別開的范圍。
制備固體分散體有多種技術，包括熔化-擠壓、噴霧-干燥和溶液-蒸發(fā)。
溶解-蒸發(fā)過程包括以下步驟；a)任選在高溫下，將式(I)化合物和水溶性聚合物溶解在合適的溶劑中；b)任選在真空下，加熱a)所獲得的溶液，直到溶劑被蒸發(fā)掉為止。也可以將溶液傾瀉至一個大平面上形成薄膜，再蒸發(fā)其中的溶劑。
在噴霧-干燥技術中，兩個組分都溶解在適合的溶劑中，然后將得到的溶液通過噴霧干燥器的噴嘴噴霧，在高溫下將噴霧產(chǎn)生的微滴中的溶劑蒸發(fā)。
制備固體分散體的優(yōu)選技術是熔化-擠壓方法，包括以下步驟a)將式(I)化合物和適合的水溶性聚合物混合b)將如此獲得的混合物與任選添加劑混合；c)將由此獲得的混合物加熱和調(diào)配直到獲得一種同質(zhì)的熔化物；d)將如此獲得的熔化物壓迫通過一個或多個噴嘴；然后e)將熔化物冷卻直到其凝固。
“熔化”和“熔化的”這兩個術語應該從廣義上來解釋。這些術語不僅表示從固體狀態(tài)向液體狀態(tài)的轉(zhuǎn)化，還可以表示從固體狀態(tài)向玻璃狀態(tài)或橡膠狀態(tài)的轉(zhuǎn)變，而其中對于混合物的一個組分來說，也可能是指或多或少均質(zhì)地嵌入其它組分中。特殊的例子是，一個組分熔化后，其它的組分溶解在熔化液中由此形成溶液，經(jīng)冷卻后可以形成一種具有有利的溶解特性的固體溶液。
制備如上所述的固體分散體之后，獲得的產(chǎn)物可以被任選碾磨和過篩。
固體分散體產(chǎn)物可以被碾磨或磨碎為具有粒徑小于600μm、優(yōu)選小于400μm、最優(yōu)選小于125μm的顆粒。
然后可以將如上所述制備的顆粒通過傳統(tǒng)技術配制為藥物劑型如片劑和膠囊劑。
應該理解，本領域技術人員能夠優(yōu)化如上所述的固體分散體制備技術的參數(shù)，例如最適合的溶劑、工作溫度、使用儀器的種類、噴霧-干燥的速率、熔化-擠壓機的生產(chǎn)量。
顆粒中的水溶性聚合物是具有表觀粘度的聚合物，20℃下溶解在2％(w/v)水溶液中時，表觀粘度為1-5000mPa.s，優(yōu)選為1-700mPa.s，最優(yōu)選為1-100mPa.s。例如，合適的水溶性聚合物包括烷基纖維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、羧基烷基纖維素的堿金屬鹽、羧基烷基烷基纖維素、羧基烷基纖維素酯、淀粉、果膠、殼多糖衍生物、二糖、寡糖和多糖例如海藻糖、海藻酸或堿金屬和它的銨鹽、角叉菜膠、半乳甘露聚糖、黃蓍膠、瓊脂、阿拉伯膠、瓜爾膠和黃原膠、聚丙烯酸和它的鹽類、聚甲基丙烯酸和它的鹽類、異丁烯酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯乙酸酯和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮的組合、聚烯化氧和氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物。優(yōu)選的水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素。
正如在WO 97/18839中所公開的，還有一種或多種環(huán)糊精可以被用作水溶性聚合物制備上文提及的顆粒。所述環(huán)糊精包括本專業(yè)已知的藥學上可接受的未取代和取代的環(huán)糊精，特別是α、β或γ環(huán)糊精或其藥學上可接受的衍生物。
能用于制備上文描述的顆粒的取代環(huán)糊精包括美國專利3,459,731所描述的聚醚。進一步被取代的環(huán)糊精是一個或多個環(huán)糊精羥基上的氫被C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羧基-C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基取代的醚類或這些醚類的混合物。特別是這樣的取代環(huán)糊精，它們是一個或多個環(huán)糊精羥基的氫被C1-3烷基、羥基C2-4烷基或羧基C1-2烷基取代的醚類，或更尤其是被甲基、乙基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羧甲基或羧乙基取代的醚類。
有特殊作用的是β-環(huán)糊精醚類例如M.Nogradi(1984)在Drugs ofthe Future(未來藥物)第9卷，第8期，577-578頁中描述的二甲基-β-環(huán)糊精，和聚醚例如羥丙基β-環(huán)糊精和羥乙基β-環(huán)糊精的實例。這樣的烷基醚可以是具有取代度大約0.125-3，例如大約0.3-2的甲基醚。這樣的羥丙基環(huán)糊精可以從β-環(huán)糊精和氧化丙烯的反應中形成，其MS值可能大約為0.125-10，例如大約0.3-3。
另一類取代環(huán)糊精是磺丁基環(huán)糊精。
式(I)化合物與水溶性聚合物的比率可能相差很大，例如有可能應用的比率為1/100到100/1。式(I)化合物與環(huán)糊精的重要的比率范圍大約從1/10到10/1。更重要的比率范圍是大約從1/5到5/1。
式(I)化合物也可方便地配制成納米粒子形式，其表面上可吸附足量的表面修飾劑，以維持有效的平均粒度在1000納米以下。相信有用的表面修飾劑包括那些可物理性吸附在式(I)化合物表面，但不會與所述化合物化學性結(jié)合的表面修飾劑。
合適的表面修飾劑可優(yōu)選選自己知的有機和無機藥用賦形劑。此類賦形劑包括多種不同的聚合物、低分子量寡聚物、天然產(chǎn)物與表面活性劑。優(yōu)選的表面修飾劑包括非離子與陰離子表面活性劑。
另一種配制式(I)化合物的重要方法涉及藥物組合物，其中式(I)化合物混合在親水性聚合物中，將此混合物涂覆在許多小珠上形成包衣薄膜，由而得到可方便地配制且適合制備口服給予的藥物劑型的組合物。
所述小珠包含中心圓形或球形核心、親水性聚合物的包衣薄膜和式(I)化合物及任選的密封包衣層。
適合用作小珠核心的材料有很多種，條件是所述材料為藥學上可接受的且具有合適的大小及堅實度。此類材料的實例為聚合物、無機物、有機物和糖及其衍生物。
上述藥物組合物特別適于配制為容易給藥且劑量均一的單位劑型。本文所采用的單位劑型是指適合為單位劑量的物理性分離單位，各單位包含經(jīng)計算可產(chǎn)生所需治療效果的預定量的與所需藥用載體混合的活性成分。這些單位劑型的實例為片劑(包括劃痕的或包衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、袋裝散劑、糯米紙囊劑、栓劑、注射液或混懸液等，及其分隔的多個劑量組合(segregated multiples)。
技術人員在治療HIV感染時，可根據(jù)本文所給出的試驗結(jié)果決定有效的日劑量。一般而言，有效的日劑量為0.01mg/kg至50mg/kg體重，更優(yōu)選為0.1mg/kg至10mg/kg體重。在一天內(nèi)，按照合適的間隔，將所需的給藥劑量作為2、3、4個或更多個亞劑量給予可能是適宜的。所述亞劑量可配制為單位劑型，例如每單位劑型含1-1000mg，特別是5-200mg活性成分。
精確的給藥劑量和頻率取決于所使用的具體式(I)化合物、待治療的具體病癥、所治療病癥的嚴重性、具體患者的年齡、體重及一般身體狀況，及患者可能服用的其它藥物，這些都是本領域技術人員熟知的。此外，顯而易見，根據(jù)所治療患者的反應和/或根據(jù)開出本發(fā)明化合物處方的醫(yī)師的評估，可降低或提高所述有效日劑量。因此，上述有效日劑量范圍僅為指導性的，并無意以任何程度限制本發(fā)明的范圍或應用。
本發(fā)明的式(I)化合物可以單獨使用或與其它治療劑，如用于治療病毒性感染的治療劑例如抗病毒藥、抗生素、免疫調(diào)節(jié)劑或疫苗聯(lián)合使用。它們也可以單獨使用或與其它用于預防病毒性感染的預防藥物聯(lián)合使用。本發(fā)明化合物可用于疫苗中及用于長期保護個體對抗病毒性感染的方法中。本發(fā)明化合物可單獨或與其它本發(fā)明化合物一起或與其它抗病毒藥一起，按照疫苗中常規(guī)使用逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑一致的方式用于疫苗中。因此本發(fā)化合物可以與疫苗中常規(guī)使用的藥學上可接受的佐劑組合，在延長的時間段內(nèi)給予預防有效量以保護個體對抗HIV感染。
此外，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物和本發(fā)明化合物的組合可用作藥物。因此，本發(fā)明也涉及一種產(chǎn)品，其包含(a)本發(fā)明化合物，和(b)另一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物，可作為供同時、分開或順序使用的組合制劑，以用于預防或治療逆轉(zhuǎn)錄病毒性感染；特別是，用于治療具多重耐藥性逆轉(zhuǎn)錄病毒的感染。因此，對了對抗、預防或治療HIV感染，或與HIV感染有關的感染和疾病，如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或AIDS相關綜合征(ARC)時，本發(fā)明的化合物可以與以下藥物聯(lián)合以共同給藥例如結(jié)合抑制劑例如硫酸葡聚糖、蘇拉明(suramine)、聚陰離子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制劑例如T20、T1249、RPR 103611、YK-FH312、IC 9564、5-螺旋、D-肽ADS-J1；共同受體結(jié)合抑制劑如AMD3100、AMD3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779、T-22、ALX40-4C；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140、RPR103611；RT抑制劑例如膦甲酸和前藥；核苷RTIs例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴卡韋、FTC、DAPD(Amdoxovir)、dOTC(BCH-10652)、福齊夫定、DPC817；核苷酸RTIs例如PMEA、PMPA(替諾福韋)；NNRTIs例如奈韋拉平、地拉韋啶、依法韋侖、8和9-Cl TIBO(替韋拉平)、洛韋胺、TMC-125、dapivirine、MKC-442、UC781、UC782、卡普韋林、QM96521、GW420867X、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、TMC-125、calanolide A(紅厚殼素植物提取物)、SJ-3366、TSAO、4”-去氨基TSAO、MV150、MV026048、PNU-142721；RNAse H抑制劑例如SP1093V、PD126338；TAT抑制劑例如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制劑例如L708906、L731988、S-1360；蛋白酶抑制劑例如氨普奈韋和前藥GW908(膦沙那韋)、利托那韋、奈非那韋、沙奎那韋、茚地那韋、洛匹那韋、帕利那韋、BMS186316、atazanavir、DPC681、DPC684、替拉那韋、AG1776、mozenavir、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；糖基化抑制劑例如栗精胺、脫氧吉瑞霉素；進入抑制劑(entry inhibitors)CGP64222。
通過將本發(fā)明的化合物和其它作用于病毒生活周期中不同事件的抗病毒藥聯(lián)合給藥可增強這些化合物的治療效果。因為所述聯(lián)合藥物的每個組分作用于不同的HIV復制位點，所以上文描述的聯(lián)合療法可以在抑制HIV復制上產(chǎn)生協(xié)同作用。和將所述藥物作為單一療法給藥相比，使用這種聯(lián)合藥物可以減少為了達到預期的治療或預防效果所需的已知常規(guī)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥的給藥劑量。這些聯(lián)合藥物可降低或消除傳統(tǒng)的單一抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的副作用，同時不會干擾所述藥物的抗病毒活性。這些聯(lián)合藥物可降低對單一藥物療法產(chǎn)生耐藥性的可能性，同時將任何相關的毒性減少至最低。這些聯(lián)合藥物也可提高常規(guī)藥物的效力，而不增加相關的毒性。
本發(fā)明化合物也可和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥，例如左旋咪唑、溴匹立明、抗人α干擾素抗體、干擾素α、白介素2、甲硫氨酸腦啡肽、二乙基二硫代氨基甲酸酯、腫瘤壞死因子、納曲酮等；抗生素例如異硫代羥乙磺酸五脒(pentamidine isethiorate)等；膽堿能藥物例如他克林；利伐斯的明、多奈哌齊、加蘭他敏等；NMDA通道阻斷劑，例如美盧君，以預防或?qū)购虷IV感染有關的感染和疾病或所述疾病的癥狀，如AIDS和ARC，例如癡呆。一種式(I)化合物也可和另一種式(I)化合物組合。
雖然本發(fā)明著重于本發(fā)明化合物在預防或治療HIV感染中的用途，但本發(fā)明化合物也可用作其它病毒的抑制劑，這依賴病毒生命周期必要事件中所涉及的類似逆轉(zhuǎn)錄酶而定。
實施例下列實施例旨在說明本發(fā)明。
下文中，“DMF”的定義為N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”的定義為二異丙基醚，“THF”的定義為四氫呋喃，“DMSO”的定義為二甲亞砜，“EtOAc”的定義為乙酸乙酯。
實施例1-12化合物1.10、1.11、1.18和1.9的合成。
方案1 實施例1.中間體1b的制備將N-氯琥珀酰亞胺(0.025mol)分批加入到含5-羥基-1-茚滿酮1a(0.022mol)的乙腈(60ml)混合物中。攪拌混合物并回流過夜。加水，混合物用CH2Cl2萃取。分離有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物(6g)用硅膠柱色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/EtOAc 60/40；15-40μm)。收集兩流分，蒸發(fā)，得到2.2g F1和1.3g原料。取F1自二-異丙基醚中結(jié)晶。濾出沉淀，干燥，得到0.9g中間體1b(22％)(熔點212℃)。
實施例2.化合物1.10的制備氫化鈉(60％的油溶液)(0.0191mol)分批加入到含中間體1a的1，4-二噁烷(25ml)混合物中。在室溫下攪拌混合物10分鐘，之后緩慢加入1-甲基吡咯烷酮(25ml)。加入中間體I-1(0.0183mol)，混合物于150℃下攪拌過夜，倒在冰上。過濾沉淀，用乙醚洗滌，干燥，得到4.43g化合物1.10(85％)。(熔點＞260℃；(MH+)343)。
實施例3.化合物1.11的制備將氫化鈉(60％的油溶液)(0.0054mol)加入到含1b(0.0049mol)的1，4-二噁烷(10ml)混合物中，攪拌10分鐘。隨后，加入1-甲基吡咯烷酮(10ml)，攪拌混合物10分鐘。加入中間體I-1(0.0049mol)，混合物于140℃下攪拌過夜。加水至混合物中，混合物用CH2Cl2萃取。有機層用10％K2CO3洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)，得到1.6g中間體產(chǎn)物。此流分自CH3CN中結(jié)晶。濾出沉淀，干燥，得到0.46g化合物1.11(29％)。(熔點＞260℃；(MH+)388)。
式1.14至1.17化合物按照相同方法制備。
實施例4.化合物1.1(E/Z＝50/50)的制備于0℃下加入叔丁醇鉀(0.0018mol)到含氰基甲基膦酸二乙酯(0.0011mol)的THF(40ml)混合物中。在室溫下攪拌混合物1小時。緩慢加入含化合物1.10(0.0011mol)的THF(40ml)混合物?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，倒在冰上，用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸發(fā)。殘留物(0.48g)用硅膠柱色譜法純化(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 98/3；10μm)。收集純流分，蒸發(fā)溶劑，得到0.1g產(chǎn)物。此流分自異丙基醚中結(jié)晶。濾出沉淀，干燥，得到0.086g化合物1.1(19％)。(熔點225℃，(MH+)366)式1.2、1.3、1.6、1.7和1.8化合物可按照相同方法制備。
實施例5.化合物1.18(E/Z＝70/30)的制備于5℃，在氮氣流下，分批加入叔丁醇鉀(0.0009mol)到(1-氰基乙基)膦酸二乙酯(0.0009mol)的THF(8ml)混合物中。于10℃，攪拌混合物30分鐘，然后室溫攪拌30分鐘。加入化合物1.11(0.0006mol)的THF(8ml)溶液。混合物在室溫下攪拌過夜。加入水并用CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)。殘留物(0.25g)通過柱色譜經(jīng)kromasyl純化(洗脫液CH2Cl2/環(huán)己烷50/50；10μm)。收集兩流分，蒸發(fā)，得到0.084g Fl(二級產(chǎn)物)和0.042g化合物1.18(18％)。(熔點245℃；(MH+)414)實施例6.化合物1.9(E/Z＝85/15)的制備 取化合物1.10(0.0005mol)和O-芐基羥胺鹽酸鹽(0.0008mol)在EtOH(20ml)中的混合物攪拌并回流2小時。加入10％K2CO3。用EtOAc萃取混合物。分離有機層，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。殘留物(0.03g)自乙醚/二異丙基醚中結(jié)晶。濾出沉淀，干燥，得到0.03g化合物1.9(12％)。(熔點134℃)實施例7.化合物2.1的制備取6-氨基-茚滿-1-酮(0.0003mol)和中間體I-1(0.0003mol)在3NHCl(2ml)中的混合物攪拌并回流2小時。過濾沉淀，用水和二異丙基醚洗滌，干燥。該步驟產(chǎn)率為0.06g(52％)。此流分自CH3CN/二異丙基醚中結(jié)晶。濾出沉淀，干燥，得到0.035g化合物2.1(30％)。(熔點＞260℃)實施例8.化合物2.2(100％E)的制備于5℃，在氮氣流下加入叔丁醇鉀(0.0016mol)到氰基-甲基膦酸二乙酯(0.0016mol)在THF(3ml)中的混合物中。在室溫下攪拌混合物1小時。加入化合物2.1(0.0011mol)的THF(3ml)溶液。在室溫下攪拌混合物2小時。加入水。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，蒸發(fā)。殘留物(0.82g)用硅膠柱色譜法純化(15-35μm)。收集純流分，蒸發(fā)溶劑，得到0.122g產(chǎn)物(30％)。此流分自CH3CN/二異丙基醚中結(jié)晶。濾出沉淀，干燥，得到0.035g化合物2.2(9％)。(熔點＞270℃，(MH+)375)。
方案2 實施例9.中間體3b的制備于-40℃，加入發(fā)煙硝酸(0.362mol)到5-氯茚滿-1-酮(中間體3a，26.7mmol)。于-40℃，攪拌混合物2小時。然后倒在冰上，用二氯甲烷萃取。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液環(huán)己烷/AcOEt65/35；15-40μm)。收集純流分，蒸發(fā)溶劑，得到4.15g中間體3b(73％)。(熔點129℃)。
實施例10.中間體3c的制備于Parr氫化器中，添加0.5g阮內(nèi)鎳至中間體3b(8.60mmol)的THF與MeOH(6/1)混合物溶液中，反應瓶經(jīng)氮氣沖刷，置于氫氣氛(3bar)下。在室溫下攪拌混合物1小時，經(jīng)硅藻土過濾，并蒸發(fā)至干，得到1.50g中間體3c(96％)。(熔點214℃)。
實例11.中間體3d(E/Z＝89/11)的制備于0℃下分批添加叔丁醇鉀(56.4mmol)至含氰基甲基膦酸酯(56.4mmol)的THF溶液中。于15℃下攪拌混合物15分鐘。然后于0℃滴加含中間體3c(14.1mmol)的THF溶液。反應混合物在室溫下攪拌過夜，倒至水上，用3M鹽酸酸化，用二氯甲烷萃取。分離有機層，用10％碳酸鉀溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾與蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液二氯甲烷；35-70μm)。收集純流分，蒸發(fā)溶劑，得到1.88g中間體3d(65％)。(熔點196℃)。
實例12.化合物2.3(Z100％)的制備共同研磨中間體3d與I-2，使用加熱槍熔化。殘留物溶于90/10二氯甲烷與甲醇混合物(含10％碳酸鉀溶液)中。分離有機層，用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾與蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法純化(洗脫液二氯甲烷/AcOEt 85/15；15-40μm)。收集兩個流分，蒸發(fā)，得到0.126g化合物2.3(13％)與0.104g另一異構(gòu)體(11％)。各流分分別在乙腈中重結(jié)晶，得到化合物2.3(熔點248-249℃)及其異構(gòu)體(熔點＞250℃)。
實施例13-14化合物1.20的合成方案B 實施例13.化合物1.19的制備4，6-二甲基-5-羥基-茚滿-1-酮4a(2.07mmol)的二噁烷和NMP溶液冷卻至0℃。加入氫化鈉(2.28mmol)，在室溫下攪拌混合物30分鐘。然后加入中間體2的NMP溶液。反應混合物回流7天，蒸發(fā)至干。殘留物用90/10二氯甲烷和甲醇的混合物洗滌，得到0.601g化合物1.19(78％)。
實施例14.化合物1.20的制備于0℃下分批加入叔丁醇鉀(5.26mmol)到氰基甲基磷酸酯(5.26mmol)的THF溶液中。于15℃下攪拌混合物15分鐘。然后于0℃滴加化合物1.19(1.75mmol)的THF溶液。反應混合物在室溫下攪拌2小時，倒在0.5M鹽酸上，用90/10二氯甲烷和甲醇混合物萃取。分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘留物用二氯甲烷和二異丙基醚洗滌，得到0.205g化合物1.20(30％)。(熔點＞250℃)。
表1
就化合物1.1-1.3和1.6-1.18而言，R17a和R17b結(jié)合在一起形成雙鍵。
表2
就化合物2.1-2.30而言，R17a和R17b結(jié)合在一起形成雙鍵。
表3
表4
制劑實施例膠囊劑將活性成分即式(I)化合物溶于有機溶劑如乙醇、甲醇或二氯甲烷中，優(yōu)選溶于乙醇和二氯甲烷的混合物中。可使聚合物如聚乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物(PVP-VA)或羥丙基甲基纖維素(HPMC)，典型為5mPa.s，溶于有機溶劑如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。合適時，可將聚合物溶于乙醇中?？梢詫⒕酆衔锶芤汉突衔锶芤夯旌虾螅瑖婌F干燥?；衔?聚合物的比例可選擇在1/1至1/6之間。中間范圍可在1/1.5至1/3之間。合適的比例可為1/6。隨后可將噴霧干燥的粉末(固體分散體)填入膠囊劑中，供給藥用。一粒膠囊中的藥物含量可在50-100mg的范圍內(nèi)，這取決于所使用的膠囊大小。
薄膜包衣片劑片芯的制備將100g活性成分即式(I)化合物、570g乳糖和200g淀粉充分混合，然后使用含5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮的約200ml水溶液濕化?？蛇^篩濕粉末混合物，干燥，再過篩一次。然后可加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油。全部充分混合，壓制成片劑，得到各含10mg活性成分的10000粒片劑。
包衣向含10g甲基纖維素的75ml變性乙醇溶液中加入5g乙基纖維素的150ml二氯甲烷溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。使10g聚乙二醇溶解，并溶于75ml二氯甲烷中。將后一溶液加至前一溶液中，然后加入2.5g十八烷酸鎂、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃縮色素懸浮液，使全部均化。采用包衣機，用如此獲得的混合物對片芯包衣。
抗病毒分析法采用細胞分析法檢測本發(fā)明化合物的抗病毒活性。所述分析法證實這些化合物對野生型實驗室HIV株(HIV-1株LAI)具有很強的抗HIV活性。細胞分析法按照下述步驟進行。
細胞分析實驗方法在不同濃度的抑制劑存在下，將感染HIV-或模擬感染的MT4細胞培養(yǎng)5天。培養(yǎng)期結(jié)束時，所有感染HIV的細胞均被沒有任何抑制劑的對照培養(yǎng)基中所復制的病毒殺死。通過測定MTT(其是一種黃色水溶性四唑鎓鹽染料，僅在活細胞的腺粒體中轉(zhuǎn)化為紫色的、水不可溶的甲_)的濃度，測定細胞活力。當所得到的甲_晶體用異丙醇溶解時，于540nm下監(jiān)測溶液的吸光度。所得值與5天培養(yǎng)期結(jié)束后所殘留的活細胞數(shù)呈正相關。監(jiān)測化合物對感染病毒的細胞的抑制活性，并用EC50和EC90表示。這些數(shù)值分別代表保護細胞免于病毒的致細胞病變效應達50％和90％時所需的化合物量。測定化合物對模擬感染細胞的毒性，并用CC50表示，其代表抑制細胞生長50％時所需的化合物濃度。選擇性指數(shù)(SI)(CC50/EC50比率)為抑制劑的抗HIV活性的選擇性的指標。無論所得結(jié)果用例如pEC50或pCC50值報告時，則所述結(jié)果分別用EC50或CC50表示的結(jié)果的負對數(shù)值表示。
抗病毒譜由于耐藥性HIV株的出現(xiàn)增加，因此測試本發(fā)明化合物抑制臨床上分離的含有數(shù)種突變的HIV株的效力。這些突變與對逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的抗性有關，造成病毒對目前市面上可獲得的藥物例如AZT和地拉韋啶出現(xiàn)程度不等的表型交叉抗性。
在野生型HIV及在逆轉(zhuǎn)錄酶基因處帶有突變的HIV突變株存在下，評價本發(fā)明化合物的抗病毒活性，采用細胞分析法評價化合物活性，其殘留活性用pEC50值表示。A欄包含對毒株A的pEC50(毒株A在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中包含突變100I)，B欄包含對毒株B的pEC50(毒株B在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中包含突變100I和103N)，C欄包含對毒株C的pEC50(毒株C在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中包含突變103N)，D欄包含對毒株D的pEC50(毒株D在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中包含突變181C)，E欄包含對毒株E的pEC50(毒株E在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中包含突變188L)，F(xiàn)欄包含對毒株F的pEC50(毒株F在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中包含突變227C)；和G欄包含對毒株G的pEC50(毒株G在HIV逆轉(zhuǎn)錄酶中包含突變106A和227L)，IIIB欄顯示對野生型HIV-LAI株的pEC50，ND表示未測定。
表權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物 其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨或立體化學異構(gòu)形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二價基團-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；-N＝CH-N＝CH- (a-3)；-N＝CH-CH＝N- (a-4)；-N＝N-CH＝CH- (a-5)；-b1-b2-b3-代表下式的二價基團-CH2-CH2-CH2- (b-1)；n為0、1、2、3或4；在-a1＝a2-a3＝a4-為(a-1)的情況下，則n也可為5；m為0、1、2、3；q為0、1或2；p為1或2；R1為氫；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；每個R2獨立為羥基、鹵代基、任選被氰基或被-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、任選被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6烯基、任選被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、NR13R14、多鹵代甲基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基團 其中每個A1獨立為N、CH或CR6；和A2為NH、O、S或NR6；X1為-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C1-4鏈烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-NR13-C(＝O)-、-C(＝O)-NR13-、-X2-C1-4鏈烷二基-或-C1-4鏈烷二基-X2-；X2為-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-；R3為氫、鹵代基、C1-6烷基、NR13R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-CH＝N-NH-C(＝O)-R16、-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基、R7或-X3-R7；或被一個或多個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7，以及除了列舉的所述取代基外，所述C1-6烷基的兩個成對氫原子也可被C2-5鏈烷二基置換，因而形成螺環(huán)；任選被一個或多個取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基，所述取代基各自獨立選自羥基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個或多個取代基取代的C2-6烯基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；被一個或多個取代基取代的C2-6炔基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；X3為-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-、-X2-C1-4鏈烷二基-、-C1-4鏈烷二基-X2a-、-C1-4鏈烷二基-X2b-C1-4鏈烷二基、-C(＝N-OR8)-C1-4鏈烷二基-；其中X2a為-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；和其中X2b為-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；R4為鹵代基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、甲?；?、-NR13R14或R7；R5為氫；芳基；甲?；籆1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；被甲?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；R6為C1-4烷基、NR13R14或多鹵代C1-4烷基；R7為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族碳環(huán)或單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中每個所述碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)可任選被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲?；?、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨基羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基；R7a為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族碳環(huán)或單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中每個所述碳環(huán)或雜環(huán)鏈系統(tǒng)可任選被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、-CH(＝N-O-R8)；R8為氫、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R9和R10各自獨立為氫；羥基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；NR13R14；-C(＝O)-NR13R14；-CH(＝NR11)或R7，其中各個上述C1-6烷基可任選且各自獨立被1或2個取代基取代，所述取代基各自獨立選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、亞氨基、NR13R14，多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7；或R9和R10可以結(jié)合在一起形成下式的二價或三價基團-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5)-CH2-CH＝CH-CH2- (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)；R11為氰基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧基羰基；-C(＝O)-NR13R14；或任選被C1-4烷氧基、氰基、NR13R14或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-4烷基；R12為氫或C1-4烷基；R13和R14各自獨立為氫、Het、任選被氰基或氨基羰基取代的C1-6烷基、任選被氰基或氨基羰基取代的C2-6烯基、任選被氰基或氨基羰基取代的C2-6炔基；R15為任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；R16為R7或任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；R17如果存在，則各自獨立為氰基、鹵代基、羥基、-C(＝O)-NR13R14、任選被一個或多個獨立選自氰基、-C(＝O)-NR13R14或鹵代基的取代基取代的C1-6烷基；任選被一個或多個獨立選自氰基、-C(＝O)-NR13R14或鹵代基的取代基取代的C2-6烯基；任選被一個或多個獨立選自氰基、-C(＝O)-NR13R14或鹵代基的取代基取代的C2-6炔基；并且可能時，R17也可通過雙鍵和-b1-b2-b3-部分連接，如此則R17為＝O、＝S、＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7、＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15；其中＝CH2可任選被氰基、羥基、鹵代基、硝基取代；Q代表氫、C1-6烷基、鹵代基、多鹵代C1-6烷基、-C(＝O)-NR13R14或-NR9R10；Z為C-Y，其中Y代表氫、羥基、鹵代基、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羰基、氰基、硝基、NR13R14、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR8、-NH-S(＝O)R8、-NH-SO2-R8、-NH-SO2-(C1-4鏈烷二基)-CO-N(R8)2、-C(＝O)R8、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R8、-C(＝O)-NH-R8、-C(＝NH)R8、芳基；或任選被一個或多個鹵原子取代的C2-6烯基；任選被一個或多個鹵原子取代的C2-6炔基；被氰基或被-C(＝O)R8取代的C1-6烷基；芳基是苯基或被1、2、3、4或5個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基NR13R14、C1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、R7或-X3-R7；Het為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)飽和、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中所述碳環(huán)系或雜環(huán)系可各自任選被1、2、3、4或5個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲?；1-6烷基羰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、-CH(＝N-O-R8)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中下列(a)-(v)中一項或多項限制條件是適用的(a)-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二價基團-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；(b)n為0、1、2、3；(c)m為0，1或2；(d)R1為氫；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧基羰基；(e)每個R2獨立為羥基、鹵代基、任選被氰基或被-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、任選被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2- 6烯基、任選被一個或多個鹵原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基團 其中每個A1獨立為N、CH或CR6；和A2為NH、O、S或NR6；(f)X1為-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C1-4鏈烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-NR13-C(＝O)-、-C(＝O)-NR13-、-X2-C1-4鏈烷二基-或-C1-4鏈烷二基-X2-；(g)X2為-NR5、-O-；(h)R3為氫、鹵代基、C1-6烷基、NR13R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-X3-R7；被一個或多個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自獨立選自氰基、R7或-C(＝O)-NR9R10；被一個或多個取代基取代的C2-6烯基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、氰基、-C(＝O)-NR9R10或R7；或被一個或多個取代基取代的C2-6炔基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、氰基、-C(＝O)-NR9R10或R7；(i)X3為-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-或-S-；(j)R4為鹵代基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、甲?；?NR13R14或R7；(k)R5為氫；甲?；?；C1-6烷基羰基；C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基；(l)R6為C1-4烷基、NR13R14或多鹵代C1-4烷基；(m)R7為單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族碳環(huán)或單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中每個所述碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)可任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1- 6烷氧基或氨基羰基；(n)R8為氫、C1-4烷基或芳基C1-4烷基；(o)R9和R10各自獨立為氫；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基；(p)R13和R14各自獨立為氫或C1-6烷基；(q)R15為任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；(r)R17為氰基、鹵代基、羥基、-C(＝O)-NR13R14、任選被氰基、-C(＝O)-NR13R14或鹵代基取代的C1-6烷基；任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6烯基；任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6炔基；并且可能時，R17也可通過雙鍵與-b1-b2-b3-部分連接，若此則R17為＝O、＝S、＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7、＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15；其中＝CH2可任選被氰基、羥基、鹵代基、硝基取代；(s)Q代表氫、C1-6烷基或-NR9R10；(t)Y代表氫、羥基、鹵代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、NR13R14、多鹵代甲氧基、-NH-SO2-R8、-NH-SO2-(C1-4鏈烷二基)-CO-N(R8)2；或Y為被氰基或被-C(＝O)R8取代的C1-6烷基；(u)芳基是苯基或被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基NR13R14、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、-C(＝O)-NR13R14、R7或-X3-R7；(v)Het為單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中所述碳環(huán)系或雜環(huán)系可各自任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中所有(a)-(v)的限制條件都適用。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中下列(a’)-(v’)中的一項或多項限制條件是適用的(a’)-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二價基團-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；(b’)n為1或2；(c’)m為1或2；(d’)R1為氫；C1-6烷基；(e’)每個R2獨立為羥基、鹵代基、任選被氰基或被-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、任選被氰基取代的C2-6烯基、任選被氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式的基團 其中每個A1獨立為N、CH或CR6；且不超過兩個A1為N；A2為NH、O、S或NR6；(f’)X1為-NR5、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-，C1-4鏈烷二基、-CHOH-、-NR13-C(＝O)-、-C(＝O)-NR13-、-X2-C1-4鏈烷二基-或-C1-4鏈烷二基-X2-；(g’)X2為-NR5、-O-；(h’)R3為氫、鹵代基、C1-6烷基、NR13R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15、-X3-R7；被一個或多個取代基取代的C1-6烷基，所述取代基各自獨立選自氰基、R7或-C(＝O)-NR9R10；被一個或多個取代基取代的C2-6烯基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、氰基或-C(＝O)-NR9R10；或被一個或多個取代基取代的C2-6炔基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、氰基、-C(＝O)-NR9R10；(i’)X3為-NR5-或-O-；(j’)R4為鹵代基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)-NR13R14、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、甲?；?、-NR13R14；(k’)R5為氫；C1-6烷基；(l’)R6為C1-4烷基；(m’)R7為在本說明書中具體提及的任何具體的單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族碳環(huán)或單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中每個所述碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)可任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基或氨基羰基；(n’)R8為氫或C1-4烷基；(o’)R9和R10各自獨立為氫或C1-6烷基；(p’)R13和R14各自獨立為氫或C1-6烷基；(q’)R15為任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；(r’)R17為氰基、鹵代基、羥基、-C(＝O)-NR13R14、任選被氰基、-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6烯基；任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6炔基；并且可能時，R17也可通過雙鍵與-b1-b2-b3-部分連接，若此則R17為＝O、＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7、＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15；其中＝CH2可任選被氰基取代；(s’)Q代表氫、C1-6烷基或-NR9R10；(t’)Y代表氫、羥基、鹵代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、NR13R14、多鹵代甲氧基、-NH-SO2-R8、-NH-SO2-(C1-4鏈烷二基)-CO-N(R8)2；(u’)芳基是苯基或被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、-C(＝O)-NR13R14；(v’)Het為在本說明書中具體提及的單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中每個所述雜環(huán)系可任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所有(a’)-(v’)限制條件都適用。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中下列(a”)-(v”)中的一項或多項限制條件是適用的(a”)-a1＝a2-a3＝a4-代表下式的二價基團-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)；(b”)n為1；(c”)m為1；(d”)R1為氫；甲基；(e”)R2為鹵代基、任選被氰基取代的C1-6烷基、任選被氰基取代的C2-6烯基、任選被氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、氨基、一(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基；(f”)X1為-NR5、-O-、-NR13-C(＝O)-、-C(＝O)-NR13-；(h”)R3為氫、鹵代基、C1-6烷基、NR13R14、-C(＝O)-NR13R14、-C(＝O)-R15；被氰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6烯基；或被氰基取代的C2-6炔基；(j”)R4為鹵代基、羥基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、-C(＝O)-NR13R14、-NR13R14；(k”)R5為氫；C1-6烷基；(m”)R7為在本說明書中具體提及的任何具體的單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族碳環(huán)或單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中每個所述碳環(huán)或雜環(huán)系統(tǒng)可任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基或氨基羰基；(n”)R8為氫或C1-4烷基；(o”)R9和R10為氫；(p”)R13和R14為氫；(q”)R15為任選被氰基取代的C1-6烷基；(r”)R17為氰基、-C(＝O)-NR13R14、任選被氰基、-C(＝O)-NR13R14取代的C1-6烷基；任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6烯基；任選被氰基或-C(＝O)-NR13R14取代的C2-6炔基；并且可能時，R17也可通過雙鍵與-b1-b2-b3-部分連接，若此則R17為＝O、＝NH、＝N-R15、＝N-R7、＝N-O-R15、＝N-O-R7、＝CH2、＝CH-C(＝O)-NR13R14、＝CH-R7或＝CH-R15；其中＝CH2可任選被氰基取代；(s”)Q代表氫或-NR9R10；(t”)Y代表氫、羥基、鹵代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、NR13R14、-NH-SO2-R8、-NH-SO2-(C1-4鏈烷二基)-CO-N(R8)2；(u”)芳基是苯基或被1、2或3個取代基取代的苯基，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、氰基、硝基；(v”)Het為在本說明書中具體提及的單環(huán)或雙環(huán)、部分飽和或芳族雜環(huán)，其中每個所述雜環(huán)系可任選被1、2或3個取代基取代，所述取代基各自獨立選自鹵代基、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中所有(a”)-(v”)的限制條件都適用。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的式(I)化合物，它用作藥物。
9.權(quán)利要求1-7中任一項的式(I)化合物在制備治療或預防感染性疾病的藥物中的用途。
10.一種藥物組合物，它包含(a)有效量的權(quán)利要求1的式(I)化合物和(b)藥學上可接受的載體。
11.一種權(quán)利要求10要求的組合物的制備方法，所述方法包括使式(I)化合物和所述載體混合。
12.一種產(chǎn)品，它包含(a)權(quán)利要求1-7中任一項的式(I)化合物和(b)另一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物，作為供同時、分開或順序用于治療或預防HIV感染的組合制劑。
13.一種制備權(quán)利要求1-7中任一項的式(I)化合物的方法，其特征在于(a)使式(a-1)茚滿與試劑(a-2)反應 其中試劑(a-2)具有通式 其中所述取代基具有權(quán)利要求1-8中任一項指定的含義，選擇X1和W1以形成連接基X1；(b)在芳基化類型反應中，通過與氨基取代的芳基化合物(a-11)反應，反應原料(a-10) 并且其中所述芳基茚滿(a-10)通過使式(a-1)的茚滿與嘧啶((a-9)反應獲得，其中所述取代基具有權(quán)利要求1-8中指定的含義，選擇X1和W1以形成連接基X1；(c)并且如果需要，通過合適的轉(zhuǎn)化反應，使式(I)化合物之間相互轉(zhuǎn)化；(d)如果還需要，制備其藥學上可接受的加成鹽、季銨；或其立體化學異構(gòu)形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的HIV復制抑制劑，其N－氧化物，藥學上可接受的加成鹽，季銨或立體化學異構(gòu)形式，它們的醫(yī)藥用途，它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物。
文檔編號A61P31/18GK1751031SQ200480004320
公開日2006年3月22日 申請日期2004年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月20日
發(fā)明者P·A·J·詹森, J·E·G·吉耶蒙特, E·T·J·帕基耶, J·希爾斯, K·赫托格斯, E·貝滕斯, P·J·路易, M·R·德約恩格, L·M·H·科伊曼斯, F·F·D·達埃耶特, H·M·溫克爾斯 申請人:泰博特克藥品有限公司