專利名稱：川芎油在制備治療腦血栓藥中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及川芎油的用途，尤其是涉及采用超臨界CO2萃取的川芎油在制備治療腦血栓藥中的應用。
背景技術：
腦血栓又稱動脈硬化性腦梗塞，系指腦動脈在內(nèi)膜病變基礎上形成血栓，致使血管管腔狹窄或閉塞，血流受阻，導致急性腦供血不足并引起局部腦組織壞死。
本病常見的病因為腦動脈粥樣硬化、高血壓、高脂血癥、糖尿病往往可促使動脈硬化的發(fā)展。其他病因有各種腦動脈炎、煙霧病、結締組織病、真性紅細胞增多癥、血高凝狀態(tài)等。動脈粥樣硬化最易發(fā)生在大血管的分叉及彎曲處。如頸內(nèi)動脈起始部及虹吸部，大腦中動脈主干，大腦前動脈在胼胝體膝部繞行處，大腦后動脈在大腦繞腳繞行處，基底動脈下部，椎動脈上部，小腦后下動脈起始部，以及無名動脈、頸總動脈、鎖骨下動脈的起始部等。
動脈粥樣硬化的主要病變是內(nèi)膜深層脂肪變性、膽固醇沉積、粥樣硬化斑塊形成、纖維組織增生、斑塊內(nèi)出血或表面潰瘍、血小板積聚。在以上血管病變的基礎上，當處于睡眠、失水、心力衰竭、心律失常、心肌梗塞、休克、紅細胞增多等情況，引起血壓下降，血流緩慢，血液粘度增加，或血凝固性異常等，易導致血栓形成，動脈完全閉塞，阻斷血流，使該動脈所供應的腦組織缺血缺氧。發(fā)生梗塞處的腦組織病理改變?yōu)榻M織軟化、壞死，并可發(fā)生腦水腫和毛細血管周圍點狀滲血。如病變范圍大，腦組織高度腫脹，可向對側移位，甚至形成腦疝。后期病變組織萎縮，壞死組織被巨噬細胞吞噬和清除，留下有空腔的疤痕組織，空腔內(nèi)可充滿漿液。大多數(shù)腦血栓形成一般為供血不足引起的白色梗塞，但有時也可因梗塞區(qū)的壞死血管于再罐注時破裂出血，而成為出血性梗塞，又稱紅梗塞。
目前西醫(yī)對于急性期腦血栓的治療原則為盡快地改善血液循環(huán)，增加缺血區(qū)的血液灌注，消除腦水腫，防止血栓繼續(xù)擴延，保存生命，減輕腦缺血性損害，積極促進使神經(jīng)功能恢復，減少殘肢，預防復發(fā)。主要采取的措施包括1)一般處理臥床休息，加強皮膚、口腔護理等；2)調(diào)整血壓若血壓過高，給予作用緩和的降血壓藥物，若血壓低則應給予適量的升壓藥以升高血壓；3)改善腦血液循環(huán)如低分子右旋糖酐能使已聚集的紅細胞和血小板解聚，降低血液粘滯性，利于改善微循環(huán)；4)腦血管擴張劑在急性起病6小時內(nèi)，或起病后3周使用，有明顯水腫者禁用，血壓過低應升高血壓后再用；5)抗凝劑對臨床表現(xiàn)為惡化型卒中的腦梗塞患者，可有選擇地應用抗凝治療；6)溶栓劑適用于起病1.5～6小時內(nèi)和緩慢進展型腦卒中；7)抑制腦水腫常用20％甘露醇125～250％ml快速靜脈滴注，每日2～4次，連用5～7天；地塞米松10mg加入5％葡萄250ml靜脈滴注，每日1次，連用3～5天；8)其他藥物治療如腦代謝活化劑、細胞色素C、ATP、r-氨酪酸等；自由基清除劑維生素E；鈣離子通道阻滯劑等。
川芎是傘形科多年生草本植物川芎的干燥根莖，是著名的川產(chǎn)藥材，為我國最常用的傳統(tǒng)中藥之一，它是中醫(yī)處方和中成藥中最常用的、出口量大的大宗藥材。我國古代文獻記載，川芎單方對偏頭痛療效好，中醫(yī)學認為本病主要由于肝、心、腎功能失調(diào)，加之風、瘀、痰、火阻絡所致，治療時應辨明原因，因證施治，因而用藥大多都使用川芎復方。據(jù)臨床報導以川芎注射液治療及預防偏頭痛病例67例，顯效25例，有效37例，無效5例。每次肌肉注射2mL(相當生藥2g)每日一次，10次為1療程。對其中36例病人觀察了用藥前后的腦血流圖的動態(tài)，發(fā)現(xiàn)該藥注射液對腦血管無明顯擴張作用。采用川芎復方治療偏頭痛，對照組50例，口服苯噻啶，尼莫地平，兩組經(jīng)2～3個療程治療。結果治療組50例有效率82％，對照組有效率為60％。臨床實例表明，無論是川芎單方還是川芎復方對偏頭痛病治療雖然有效，但治愈率未達到滿意的程度，特別是川芎復方都是因人而異，因癥施治，將其作為一種中成藥工業(yè)化生產(chǎn)使用，并不現(xiàn)實。
川芎油是由川芎中提取的具有有效活性成分的部位，由于提取方法不同，其所含有效活性成分也不同。一般采用傳統(tǒng)的水蒸汽蒸餾法，提取率也較低。近年來出現(xiàn)了超臨界CO2萃取法，在川芎油得率及川芎主要有效成分及有效部位提取率，即藁本內(nèi)脂提取率，總內(nèi)酯提取率遠遠高于水蒸汽蒸餾法。且具有提取時間短、操作簡單、溫度低、提取物中無溶媒殘留、對環(huán)境污染小等優(yōu)點，已受到人們的關注，其萃取結果也因萃取條件如藥材粒度、萃取溫度、萃取壓力、CO2流量以上)將所得川芎油置棕色瓶內(nèi)，密封貯存。
本發(fā)明所述的超臨界CO2萃取的川芎油以其抗血小板聚集，降低血管阻力及血漿粘度，活血化瘀，抗血栓形成，改善腦局部血液循環(huán)，增加腦血溶量等藥效作用而作為在制備治療腦血栓藥中的應用。
本發(fā)明所述的超臨界CO2萃取的川芎油以軟膠囊、或硬膠囊、或滴丸、或片劑、或分散片、或顆粒劑、或口服液、或栓劑，經(jīng)口服或皮膚或粘膜或直腸方式給藥。
本發(fā)明所述的超臨界CO2萃取的川芎油治療腦血栓的療程一般為7～60天。
本發(fā)明所述的超臨界CO2萃取的川芎油與白芷油、或冰片、或當歸油等根據(jù)臨床需要可制成成藥。
本發(fā)明的優(yōu)點在于1、本發(fā)明對中藥川芎發(fā)揮了新醫(yī)療用途，開拓了一個新應用領域。
2、本發(fā)明超臨界CO2萃取的川芎油安全無毒，藥效作用強，預示有很好的藥用前景。
3、本發(fā)明超臨界CO2萃取的川芎油，其川芎原料豐富、價廉、萃取工藝簡單、制成中成藥成本低，出口利潤高，并可制成各種劑型。
4、本發(fā)明超臨界CO2萃取的川芎油，在制藥中以單味或者復方使用。
具體實施例方式本發(fā)明所述的超臨界CO2萃取的川芎油按照國家藥品監(jiān)督管理及萃取時間等因素不同而有差異。分析測定表明用超臨界CO2萃取法提取的川芎油其主要成分是藁本內(nèi)酯，(ligustilide，58.0％)、3-丁叉苯酞(3-butylidene，phthalide5.29％)和香檜烯(sabinene，6.08％)，及其它成分等幾十種組分。藁本內(nèi)酯及總內(nèi)脂是其主要有效成分及有效提取部位，在工業(yè)制備中成藥中具有理想的應用前景。然而，將川芎油用于制備治療腦血栓的藥物中卻未曾見報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種采用超臨界CO2萃取的川芎油在制備治療腦血栓藥中的應用，本發(fā)明對中藥川芎發(fā)揮了新醫(yī)療用途，開拓了一個新應用領域，采用超臨界CO2萃取的川芎油安全無毒，藥效作用強，有很好的藥用前景，且川芎原料豐富、價廉、萃取工藝簡單、制成中成藥成本低，出口利潤高，并可做成各種劑型。
本發(fā)明的具體技術方案如下本發(fā)明的特征在于超臨界CO2萃取的川芎油在制備治療腦血栓藥中以單味或者復方方式應用。
本發(fā)明所述的川芎油的制備方法如下取川芎藥材干燥，粉碎、過8目的篩，用超臨界CO2萃取，萃取溫度35～80℃，萃取壓力12～40Mpa，CO2流量按每千克川芎生藥計為0.5～50Kg/hr，經(jīng)過分離釜萃取20～360分鐘，分離釜I壓力為6～30Mpa、溫度18～50℃，分離釜II壓力為3～20Mpa、溫度18～50℃；分別收集分離釜I或分離釜II中萃取物，或將分離I或分離釜II中的萃取物合并，置揮發(fā)油分離器中、室溫下靜置1小時以上，離心分離油層(2000轉/分鐘局《中藥新藥研究的技術要求》對川芎油進行了藥效學試驗，其結果如下A、川芎油能夠明顯提高熱輻射家兔頭痛動物模型的痛閾值，降低硝酸甘油型大鼠頭痛動物模型c-fos、c-jun基因表達的陽性細胞數(shù)，升高硝酸甘油型頭痛大鼠外周血ET、5-HT的含量。具有明顯的治療頭痛的作用。
B、川芎能夠延長冰醋酸所致小鼠扭體反應的潛伏期，減少扭體反應的次數(shù)，提高小鼠對熱板刺激的痛閾值。具有鎮(zhèn)痛作用。
C、川芎油能夠減少小鼠的自主活動次數(shù)，延長戊巴比妥鈉所致小鼠的睡眠時間，增加小鼠戊巴比妥鈉閾下睡眠的動物數(shù)。具有鎮(zhèn)靜催眠作用。
D、川芎油能夠降低大鼠血瘀動物模型的血漿粘度，減少犬腦局灶性缺血動物模型腦缺血的面積，改善腦局部血液循環(huán)，具有活血化瘀作用。
E、川芎油對內(nèi)毒素所致家兔體溫升高有顯著的降低作用，且有一定的量效作用趨勢，其高、中劑量組起效時間與安痛定相似。
F、川芎油對啤酒酵母發(fā)熱大鼠具有明顯解熱作用，且有一定的量效作用趨勢，高劑量組起效時間與安痛定相似。
按照國家藥品監(jiān)督管理局《中藥新藥研究的技術要求》及衛(wèi)生部《中藥新藥毒理學研究指南》的技術要求，對川芎油進行了大鼠長期毒性試驗和Bealge犬長期毒性試驗，結果如下1、大鼠灌胃川芎油0.45ml/Kg.d-1、0.225ml/Kg.d-1、0.075ml/Kg.d-1，連續(xù)13周；動物外觀狀態(tài)正常，攝食正常，體重逐周增加，血液學指標、血液生化學指標、系統(tǒng)尸解和主要臟器病理組織學檢查，未見有意義的毒副改變?？赡嫘杂^察，未見異常。
2、Bealge犬灌胃川芎油0.30ml/Kg.d-1、0.15ml/Kg.d-1、0.05ml/Kg.d-1，連續(xù)13周；除高劑量組個別犬嘔吐、厭食、體重增加幅度較小外，其它動物一般狀態(tài)正常，體重增加，小便常規(guī)、外周血相、骨髓相、血液生化指標、心電圖、系統(tǒng)尸解及組織病理學觀察，未見明顯異常。可逆性觀察未見異常。川芎油長期毒性試驗表明除過量對犬胃有刺激外，無明顯毒性。
實施例1川芎油軟膠囊新藥功效鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、降低血管阻力、增加腦血流量、抗血栓形成。
適應病癥治療血管性神經(jīng)頭痛、腦血栓、腦血管硬化。
適用量300～1500毫克采用單味制成。取川芎藥材干燥，粉碎、過8目篩，用超臨界CO2萃取，萃取溫度46℃，萃取壓力25Mpa，CO2流量按每千克川芎生藥計為20Kg/hr，經(jīng)過分離釜萃取100分鐘，分別將收集的萃取物合并、置揮發(fā)油分離器中、室溫下靜置5小時，離心分離油層(3000轉/分鐘)，將所得川芎油置棕色瓶內(nèi)，密封貯存；其中分離釜I壓力為25Mpa、溫度30℃，分離釜II壓力為10Mpa、溫度20℃。
經(jīng)過臨床觀察，療程為3～7天，療效顯著。
實施例2川芎油片劑采用復方制成。選超臨界CO2萃取的川芎油和白芷油按照1∶0.1～20的比例制成。
本發(fā)明還可選超臨界CO2萃取的川芎油和當歸油按照1∶0.1～30的比例或與冰片按照1∶1～500的比例制成成藥。
本發(fā)明對中藥川芎發(fā)揮了新醫(yī)療用途，開拓了一個新應用領域，采用超臨界CO2萃取的川芎油安全無毒，藥效作用強，有很好的藥用前景，且川芎原料豐富、價廉、萃取工藝簡單、制成中藥成本低，出口利潤高，并可制成各種劑型。
權利要求
1.川芎油在制備治療腦血栓藥中的應用，其特征在于超臨界CO2萃取的川芎油在制藥中以單味或者復方方式應用。
2.根據(jù)權利要求1所述的川芎油在制備治療腦血栓藥中的應用，其特征在于川芎油的制備方法如下取川芎藥材干燥，粉碎、過8目的篩，用超臨界CO2萃取，萃取溫度35～80℃的川芎油，萃取壓力12～40Mpa，CO2流量按每千克川芎生藥計為0.5～50Kg/hr，經(jīng)過分離釜萃取20～360分鐘，分離釜I壓力為6～30Mpa、溫度18～50℃，分離釜II壓力為3～20Mpa、溫度18～50℃；分別收集分離釜I或分離釜II中萃取物，或將分離I或分離釜II中的萃取物合并，置揮發(fā)油分離器中、室溫下靜置1小時以上，離心分離油層(2000轉/分鐘以上)將所得川芎油置棕色瓶內(nèi)，密封貯存。
3.根據(jù)權利要求1所述的川芎油在制備治療腦血栓藥中的應用，其特征在于所述的超臨界CO2萃取的川芎油是以其抗血小板聚集，降低血管阻力及血漿粘度，活血化瘀，抗血栓形成，改善腦局部血液循環(huán)，增加腦血溶量等藥效作用而作為在制備治療腦血栓藥中的應用。
4.根據(jù)權利要求1所述的川芎油在制備治療腦血栓藥中的應用，其特征在于所述的超臨界CO2萃取的川芎油以軟膠囊、或硬膠囊、或滴丸、或片劑、或分散片、或顆粒劑、或口服液、或栓劑，經(jīng)口服或皮膚或粘膜或直腸方式給藥。
5.根據(jù)權利要求1所述的川芎油在制備治療腦血栓藥中的應用，其特征在于所述的超臨界CO2萃取的川芎油的服用劑量為每日300～1500毫克。
6.根據(jù)權利要求1所述的川芎油在制備治療腦血栓藥中的應用，其特征在于超臨界CO2萃取的川芎油和白芷油按照1∶0.1～20的比例制成成藥。
7.根據(jù)權利要求1所述的川芎油在制備治療腦血栓藥中的應用，其特征在于超臨界CO2萃取的川芎油和當歸油按照1∶0.1～30的比例制成成藥。
8.根據(jù)權利要求1所述的川芎油在制備治療腦血栓藥中的應用，其特征在于超臨界CO2萃取的川芎油和冰片按照1∶1～500的比例制成成藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種采用超臨界CO
文檔編號A61K9/16GK1650978SQ20041009775
公開日2005年8月10日 申請日期2002年7月19日 優(yōu)先權日2002年7月19日
發(fā)明者劉傳捷, 胡坦蓮, 張廷模 申請人:成都永澤藥物研究開發(fā)有限責任公司