專利名稱：一種緩慢釋放的體內(nèi)植入抗癌藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌藥物組合物，主要為緩慢釋放的體內(nèi)植入抗癌藥物組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
作為常用的化療藥物，多西他賽及其衍生物已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，且已取得較為明顯的作用效果。然而，進一步研究發(fā)現(xiàn)，多種惡性腫瘤，特別是實體腫瘤的治療尚存在較多問題。實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度(參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Q et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種抗癌藥物組合物。包括藥用輔料和抗癌有效量的有效成分，其中有效成分為多西他賽(docetaxel)和/或多西他賽衍生物。
多西他賽衍生物選自2’-羥基紫杉醇(paclitaxel-2’-hydroxy)、10-去乙酰漿果赤霉素III(10-deacetylbaccatin III，DAB)、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III(14beta-hydroxy-10-deacetylbaccatin III、14-OH-DAB)、9-二氫-13-漿果赤霉素III(DHB)、13-(N-三-丁氧基羰基-β-異丁基異絲氨醇)-14-羥基漿果赤霉素-1，14-碳酸鹽(13-(N-tert.-butoxycarbonyl-beta-isobutylisoserinyl)-14-hydroxybaccatin-1，14-carbonate，DN5109)、新紫杉醇(IDN5111)、奇新紫杉醇(IDN5127)、3’-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇(3′-(2-methyl-1-propenyl))、3’-(2-甲基丙基)紫杉醇(3′-(2-methylpropyl)taxoids，SB-T-1213)、4a-紫杉醇(SB-T-1213(4a))、4b-紫杉醇(SB-T-1214(4b))、5a-紫杉醇(SB-T-1102(5a))、10-去乙酰紫杉醇(10-deacetyl taxol)、7-表-紫杉醇(7-epi-taxol)、漿果赤霉素、漿果赤霉素III(baccatin III)、漿果赤霉素V、云實紫杉(Taxus brevifolia)、加拿大紫杉(Taxus Canadensis)、漿果紫杉(Taxus baccata)以及中國紫杉(Taxus chinensis)、尖齒紫杉(Taxus cuspidata)、培植紫杉(Taxus X media cultivars)、云南紫杉(Taxus yunnanensis)及佛羅里達紫杉(Taxus floridana)。
本發(fā)明抗癌有效成分還包括多西他賽衍生物的鹽，多西他賽衍生物的鹽選自硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤鹽、嘧啶鹽、琥珀酸鹽或馬來酸鹽。
多西他賽、多西他賽衍生物或多西他賽衍生物的鹽可單選或多選，優(yōu)選下列之一多西他賽、2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰漿果赤霉素III、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III、9-二氫-13-漿果赤霉素III、13-(N-三-丁氧基羰基-β-異丁基異絲氨醇)-14-羥基漿果赤霉素-1，14-碳酸鹽、新紫杉醇、奇新紫杉醇、3’-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇、3’-(2-甲基丙基)紫杉醇、4a-紫杉醇、4b-紫杉醇、5a-紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、漿果赤霉素、漿果赤霉素III或漿果赤霉素V。
上述有效成份在組合物中所占的重量百分比為0.01％-60％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳。
藥用輔料包括下列之一或其組合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于實現(xiàn)針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐類、聚羥基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、對羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacic acid)、聚苯丙生(對羧苯基丙烷與葵二酸的共聚物)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白質(zhì)及多糖，包括透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白等。
上述聚酐類可選用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐將解較慢，熔點高，有機溶劑中溶解度低，然而，芳香聚酐與脂肪族聚酐的共聚物卻較為理想(美國專利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物)，而對羧苯基丙烷為芳香聚酐，葵二酸則是一個芳香二酸與一個脂肪二酸的共聚物。可選用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美國專利中已有詳細描述(US 4857311；4888176；4789724)。
上述聚羥基酸可選用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)；當(dāng)PLA和PLGA混合時，其含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選；以10,000-20000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為5000到10000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到20000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為5000到10000的聚乳酸與葵二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與葵二酸混合。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于有機硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。組合物可通過直接擴散的方式將有效成分釋放出來。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明抗癌藥物組合物的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖和鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲殼素等，其中鹽可為但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
本發(fā)明抗癌藥物組合物所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
藥用輔料在《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料。包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻止劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質(zhì)被列為不同的類別。本發(fā)明抗實體腫瘤組合物可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，并不完全根據(jù)其分類或定義來限制組合物的技術(shù)特征。
抗癌藥物組合物的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散或經(jīng)多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。除此之外，抗癌藥物組合物的有效成分也可均勻地包裝于脂質(zhì)體中，或以現(xiàn)有技術(shù)方法制成微球。
本發(fā)明的特點在于所用的藥用輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它藥用輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻止劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
藥用輔料還可為流質(zhì)，如，但不限于芝麻油、混懸液、蒸餾水、生理沖液、以及半固態(tài)物質(zhì)，如(但不限于)果凍、糊劑、軟膏等，上述藥用輔料適用于含或不含添加劑的組合物。
本發(fā)明抗癌藥物組合物可制成多種劑型。如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊及緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及模狀。在各種劑型中，以體內(nèi)植入劑、緩慢釋放劑及植入緩慢釋放劑為主。上述劑型和形狀適用于含或不含添加劑的組合物。
由于本發(fā)明抗癌藥物組合物可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學(xué)治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進一步加強。
給藥途徑本發(fā)明抗癌藥物組合物可經(jīng)各種途徑應(yīng)用，如經(jīng)脈、動脈、皮下、肌肉、皮內(nèi)、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，為于腫瘤所在部位獲有效濃度，藥物可經(jīng)其它多種途徑給予，如選擇性地動脈灌注，腔內(nèi)灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管內(nèi)給藥。在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動脈、瘤內(nèi)、瘤周注射為主，以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔放置為優(yōu)選，局部緩慢釋放的形式為最優(yōu)選，如可選用各種緩釋泵、緩釋膠囊、體內(nèi)植入劑、緩釋劑及植入緩釋劑等。
給藥劑量抗癌藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進展情況及治療反應(yīng)。但常用的有效劑量為0.01-60毫克/公斤體重，以1-40毫克/公斤體重為理想，以2-10毫克/公斤體重為最理想。在組合物中所占的比例因具體情況而定，可從0.01％-60％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳。以上均為重量百分比。
本發(fā)明抗癌藥物組合物可以用于制備治療人的各種實體腫瘤，包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤的藥物。
本發(fā)明抗癌藥物組合物也可以用于治療寵物及動物的各種實體腫瘤，當(dāng)用于治療寵物及動物的各種實體腫瘤時，本發(fā)明抗癌藥物組合物的有效成份最好選用種屬特異性的物質(zhì)。
本發(fā)明抗癌藥物組合物中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。以上藥用成分可單選或多選，可加入到含或不含添加劑的組合物，其含量因具體需要而定。
本發(fā)明抗癌藥物組合物可通過以下方式應(yīng)用。
將上述有效成分包裝于藥用輔料中，然后局部應(yīng)用。該組合物可經(jīng)各種途徑給藥，以局部給藥，如選擇性動脈注射和直接瘤體內(nèi)注射或放置為佳，其中又以局部緩慢釋放為最佳。當(dāng)局部應(yīng)用時，本發(fā)明抗癌藥物組合物可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實體腫瘤周圍或瘤體內(nèi)，也可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內(nèi)。
本發(fā)明抗癌藥物組合物主要成份以生物可容性物質(zhì)為支持物，故不引起異物反應(yīng)。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不再手術(shù)取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。
本發(fā)明抗癌藥物組合物可制成各種形狀，其中有效成份的含量因不同需要而定?？蓮?.1％-60％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳。該抗癌藥物組合物可制成各種劑型，如，但不限于，針劑、渾懸液、軟膏、膠囊、植入劑、緩釋劑及植入緩釋劑等，其中以植入劑、緩釋劑及植入緩釋劑為優(yōu)選；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及模樣；可經(jīng)各種途徑給藥，以動脈途徑為佳，腫瘤體內(nèi)直接放置為最佳。本發(fā)明的最佳劑型為生物可容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗實體腫瘤組合物也可包裝脂質(zhì)體中。
本發(fā)明抗癌藥物組合物制備技術(shù)的特點在于將多西他賽或其衍生物中的一種或多種植包裝于藥用輔料中，按照比例將有效成份和藥用輔料溶解，待充份混勻之后乾燥。待乾燥后立即成形并消毒分裝。局部放置，不僅能夠克服全身給藥帶來的毒性反應(yīng)，而且解決了腫瘤局部藥物濃度過低以及細胞對藥物的敏感性問題。
本發(fā)明加工成抗癌藥物組合物的的制備方法如下1.將稱重的藥用輔料放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解均勻，有機溶劑的量不嚴格限定，以充分溶解為宜。
2.加入稱重之抗癌有效成份重新?lián)u勻，抗癌有效成份與藥用輔料的重量百分比0.1％-60％。
3.去除有機溶劑。真空干燥或低溫干燥法均可。
4.將干燥后的固體組合物根據(jù)需要制成各種形狀。
5.分裝后射線滅菌(射線劑量因體積而異)備用。也可用其它方法滅菌。
總之，含有以上有效成分的抗癌藥物組合物可制成任意劑型或形狀，有效成分為任意一種(或多種)植物生物堿類抗癌藥，但以緩慢釋放劑為優(yōu)選。
具體實施方式
本發(fā)明加工成抗癌藥物組合物通過以下實施例進一步加以說明，但不限于此。
實施例1.
將90mg分子量為10000的PLGA(羥基乙酸和乙醇酸的共聚物，羥基乙酸與乙醇酸重量比25∶75)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg多西他賽，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比10％多西他賽的抗癌藥物組合物。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-30天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-45天。
實施例2.如實施例1所述，所不同的是所含有效成分為下列之一2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰漿果赤霉素III、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III、9-二氫-13-漿果赤霉素III、13-(N-三-丁氧基羰基-β-異丁基異絲氨醇)-14-羥基漿果赤霉素-1，14-碳酸鹽、新紫杉醇、奇新紫杉醇、3’-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇、3’-(2-甲基丙基)紫杉醇、4a-紫杉醇、4b-紫杉醇、5a-紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、漿果赤霉素、漿果赤霉素III、漿果赤霉素V、云實紫杉、加拿大紫杉、漿果紫杉、中國紫杉、尖齒紫杉、培植紫杉、云南紫杉或佛羅里達紫杉，有效成分在抗癌藥物組合物中的重量百分比為5-30％。
實施例3.
將90mg藥用輔料乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10mg7-表-紫杉醇，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比10％7-表-紫杉醇的抗癌藥物組合物。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為14-24天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-35天。
實施例4.如實施例3所述，所不同的是所含有效成分為下列之一2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰漿果赤霉素III、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III、9-二氫-13-漿果赤霉素III、13-(N-三-丁氧基羰基-β-異丁基異絲氨醇)-14-羥基漿果赤霉素-1，14-碳酸鹽、新紫杉醇、奇新紫杉醇、3’-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇、3’-(2-甲基丙基)紫杉醇、4a-紫杉醇、4b-紫杉醇、5a-紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、漿果赤霉素、漿果赤霉素III、漿果赤霉素V、云實紫杉、加拿大紫杉、漿果紫杉、中國紫杉、尖齒紫杉、培植紫杉、云南紫杉或佛羅里達紫杉，有效成分在抗癌藥物組合物中的重量百分比為1-40％。
實施例5.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)共聚物)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20mg多西他賽，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比20％多西他賽的抗癌藥物組合物。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-40天。
實施例6.如實施例5所述，所不同的是所含有效成分為下列之一2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰漿果赤霉素III、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III、9-二氫-13-漿果赤霉素III、13-(N-三-丁氧基羰基-β-異丁基異絲氨醇)-14-羥基漿果赤霉素-1，14-碳酸鹽、新紫杉醇、奇新紫杉醇、3’-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇、3’-(2-甲基丙基)紫杉醇、4a-紫杉醇、4b-紫杉醇、5a-紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、漿果赤霉素、漿果赤霉素III、漿果赤霉素V、云實紫杉、加拿大紫杉、漿果紫杉、中國紫杉、尖齒紫杉、培植紫杉、云南紫杉或佛羅里達紫杉，有效成分在抗癌藥物組合物中的重量百分比為5-30％。
實施例7.
加工成抗癌藥物組合物的方法步驟與實施例1、3或5相同，但所用藥用輔料為下列a)-e)之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)對羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)，其中對羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)的重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
實施例8.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)葵二酸(SA)共聚物)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10mg新紫杉醇和10mg多西他賽，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比10％新紫杉醇和10％多西他賽的抗癌藥物組合物。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天。
實施例9.多西他賽及多西他賽衍生物的體內(nèi)抑瘤作用。
以小白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長7天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為多西他賽，第5到7組為2’-羥基紫杉醇，第8到10組為7-表-紫杉醇。藥物分別經(jīng)腹腔注射(ip)、瘤內(nèi)注射(it)和瘤內(nèi)放置(itp)。局部放置的多西他賽選自實施例1，藥物在植入劑中的重量百分比為10％；而2’-羥基紫杉醇和7-表-紫杉醇均選自實施例2，藥物在植入劑中的重量百分比分別為10％和30％。
治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
實施例10.多西他賽衍生物的體內(nèi)抑瘤作用試驗設(shè)計同實施例9，局部放置的4a-紫杉醇、4b-紫杉醇和5a-紫杉醇分別選自實施例3、4和5，藥物在植入劑中的重量百分比分別為10％、20％和30％，(見表2)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為4a-紫杉醇，第5到7組為4b-紫杉醇，第8到10組為5a-紫杉醇。藥物分別經(jīng)腹腔注射(ip)、瘤內(nèi)注射(it)和瘤內(nèi)放置(itp)。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。
表2
實施例11.多西他賽衍生物的體內(nèi)抑瘤作用。
試驗設(shè)計同實施例9，局部放置的藥物為10％漿果赤霉素、20％漿果赤霉素III和30％漿果赤霉素V，分別選自實施例2、4和6。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為漿果赤霉素，第5到7組為漿果赤霉素III，第8到10組為漿果赤霉素V。藥物分別經(jīng)腹腔注射(ip)、瘤內(nèi)注射(it)和瘤內(nèi)放置(itp)。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
實施例9到11的結(jié)果表明，所用多西他賽及其多種衍生物在該濃度時對腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，但以局部用藥效果較為明顯，其中局部放置最為明顯。局部放置不僅能夠有效地抑制腫瘤生長，而且能夠顯著降低藥物的全身毒性反應(yīng)，對所選多西他賽及其衍生物具有普遍意義。
實施例9到11的結(jié)果表明，腫瘤局部放置藥物具有明顯的優(yōu)越性，為進一步明確本發(fā)明的緩釋效果，分別選用了聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA，分子量為10000)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)及聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)共聚物)為藥用輔料，測定重量百分比為20％的多西他賽及實施例9到11中所用之多西他賽衍生物的釋放情況。結(jié)果表明，該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。因此說明該抗癌藥物組合物的明顯抑瘤作用主要來自其藥物緩釋特性，后者在維持局部藥物濃度方面的優(yōu)越性已顯而易見，而且對所選多西他賽及其衍生物具普遍意義。其中PLGA較EVAc或聚苯丙生為優(yōu)。
如上所述，本發(fā)明抗癌藥物組合物的制備方法可根據(jù)具體情況加以選擇。抗癌藥物組合物可用現(xiàn)有的方法制成各種劑型，以體內(nèi)植入劑、緩釋劑及植入緩釋劑為首選。以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。該組合物除單獨應(yīng)用外，還可與許多治療措施聯(lián)合應(yīng)用如與放射治療、高熱治療、免疫治療、光療、電療等聯(lián)合應(yīng)用。局部放置應(yīng)用該組合物如植入劑、緩釋劑及植入緩釋劑可作為增效劑，具有獨特的優(yōu)點及很高的臨床應(yīng)用價值。
權(quán)利要求
1.一種抗癌藥物組合物，包括藥用輔料和抗癌有效成分，其特征在于抗癌有效成分為多西他賽和/或多西他賽衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于多西他賽衍生物選自2’-羥基紫杉醇、10-去乙酰漿果赤霉素III、14β-羥基-10-去乙酰漿果赤霉素III、9-二氫-13-漿果赤霉素III、13-(N-三-丁氧基羰基-β-異丁基異絲氨醇)-14-羥基漿果赤霉素-1，14-碳酸鹽、新紫杉醇、奇新紫杉醇、3’-(2-甲基-1-丙烯基)紫杉醇、3’-(2-甲基丙基)紫杉醇、4a-紫杉醇、4b-紫杉醇、5a-紫杉醇、10-去乙酰紫杉醇、7-表-紫杉醇、漿果赤霉素、漿果赤霉素III、漿果赤霉素V、云實紫杉、加拿大紫杉、漿果紫杉、中國紫杉、尖齒紫杉、培植紫杉、云南紫杉或佛羅里達紫杉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所抗癌有效成分在抗癌藥物組合物中的重量百分比為0.01-60％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于藥用輔料選自高分子多聚物、高分子多聚物的混合物或高分子多聚物的共聚物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于藥用輔料選自聚乳酸、羥基乙酸和乙醇酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、對羧苯基丙烷/葵二酸共聚物及其混合物或共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌組合物，其特征在于該抗癌組合物所用藥用輔料為下列a)-e)之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；d)對羧苯基丙烷∶葵二酸共聚物，對羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；均為重量比。e)木糖醇、低聚糖、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌組合物，其特征在于該抗癌組合物瘤內(nèi)或瘤周放置。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于該抗癌組合物為混懸液、體內(nèi)植入劑、緩釋劑或植入緩釋劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于該抗癌藥物組合物制成顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及模狀。
10.權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物的應(yīng)用，用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物。
全文摘要
一種緩慢釋放的體內(nèi)植入抗癌藥物組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。包括藥用輔料和抗癌藥，其中抗癌藥為多西他賽和/或多西他賽衍生物，而藥用輔料主要為生物可容性和/或可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過程中能將抗癌藥緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應(yīng)的同時還有利于腫瘤局部維持有效藥物濃度。腫瘤局部放置該組合物能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號A61P35/00GK1660070SQ20041007584
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月29日
發(fā)明者孔慶忠 申請人:山東藍金生物工程有限公司, 孔慶忠