二苯基咪唑類抗癌藥物晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及具有抗癌作用的藥物4-(3, 5-二甲氧苯 基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉的多種新晶型、其制備方法、包含所述晶 型的組合物，以及所述晶型或包含所述晶型的組合物在藥物制備中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 微管是一種由微管蛋白組裝的細(xì)長(zhǎng)而具有一定剛性的圓柱管狀結(jié)構(gòu)，廣泛存在于 真核生物細(xì)胞中，與維持細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和細(xì)胞分裂密切相關(guān)。例如在有絲分裂的過程 中，微管就扮演著非常關(guān)鍵的作用，微管形成紡錘體，牽拉染色單體移向細(xì)胞兩極，之后使 細(xì)胞中部收縮而分裂為二。癌癥以癌細(xì)胞無限制、無止境地分裂增生為特征，如果能夠抑制 癌細(xì)胞的增生，例如破壞癌細(xì)胞微管的正常作用，那么就等于破壞了癌細(xì)胞的分裂過程，從 而發(fā)揮抗癌功效。
[0003] 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉 （Cl 18P)是 一個(gè)已知的化合物，具有如下結(jié)構(gòu)：
[0004]
[0005] 該化合物在CN201110422678. 5中已公開，該篇文獻(xiàn)以其全部?jī)?nèi)容引入本文作為 參考。CN201110422678. 5報(bào)道了 4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑 磷酸酯二鈉具有微管蛋白聚合抑制活性。4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯 基）咪唑磷酸酯二鈉為康普瑞?。╟ombretastatin A4)衍生物，作為腫瘤血管破壞劑，特異 性地作用于腫瘤新生血管，對(duì)腫瘤血管的選擇性強(qiáng)，對(duì)其他組織器官的影響很小，可以避免 傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物的一些嚴(yán)重不良反應(yīng)。
[0006] 本領(lǐng)域公知，化合物晶型不同，晶格能也就不同，因此會(huì)造成各種理化性質(zhì)的差 異，如溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、密度、硬度、光學(xué)性質(zhì)、電學(xué)性質(zhì)、蒸汽壓力等。這些差異可反 映在熱力學(xué)穩(wěn)定性上，如穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型，藥物不同晶型之間可能存在晶格能 差，從能量角度來說，存在著不穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變的可能。這些差異還可能會(huì) 導(dǎo)致其在體內(nèi)的溶出、吸收不同，進(jìn)而影響到藥物的生物利用度、臨床療效和安全性。
[0007] 因此，研究4-(3, 5-二甲氧苯基）-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉 的多晶型現(xiàn)象并選擇出在臨床治療上有意義且穩(wěn)定可控的晶型具有著十分重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 在對(duì)化合物4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羥基-4-甲氧基苯基）咪唑磷酸酯二鈉 鹽（C118P)的晶型研究中，本發(fā)明的發(fā)明人共發(fā)現(xiàn)了十幾種新晶型，所述的晶型適合用于 制成藥物制劑。
[0009] 本領(lǐng)域知道，用X射線衍射測(cè)定化合物的結(jié)晶時(shí)，由于測(cè)定的儀器或測(cè)定的條 件等的影響，對(duì)于所測(cè)得的峰會(huì)存在一定的測(cè)量誤差，例如，2 Θ值的測(cè)定誤差可為約 ±0.2°，相對(duì)強(qiáng)度的測(cè)定誤差可為±20%。因此，在確定每種結(jié)晶結(jié)構(gòu)時(shí)，應(yīng)該將此誤差考 慮在內(nèi)。
[0010] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供化合物4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羥基-4-甲氧基 苯基）咪唑憐酸醋-納鹽的一種命名為晶型B的晶型。
[0011] 本發(fā)明提供C118P的晶型B，使用Cu-Ka輻射，其在衍射角2 Θ在4. 4° ±0.2°、 13.Γ ±0.2°、16.5° ±0.2°、17.5° ±0.2°、17.7° ±0.2°、22.8° ±0.2° 處顯示 主X-射線衍射峰。
[0012] 具體地，本發(fā)明提供C118P的晶型B，使用Cu-Ka輻射，其在衍射角2 Θ在 4.4° ±0. 2°、13. 1° ±0. 2°、16. 5° ±0. 2°、17. 5° ±0. 2°、17. 7° ±0. 2 °、 20. 7° ±0.2°、21. 4° ±0.2°、22. 8° ±0.2° 處顯示主 X-射線衍射峰。
[0013] 進(jìn)一步具體地，本發(fā)明提供的C118P的晶型B在衍射角2 Θ為4. 4° ±0. 2° 處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約27.2 ;在衍射角2Θ為 13. Γ ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約100;在衍射角2 Θ 為16. 5° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約14. 4;在衍射角 2 Θ為17. 5° ±0. 2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約16. 1 ;在衍 射角2 Θ為17. 7° ±0. 2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約28. 1 ; 在衍射角2Θ為20.7° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約 19.5 ;在衍射角2Θ為21. 4° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度 為約18. 1 ;在衍射角2 Θ為22. 8° ±0. 2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì) 強(qiáng)度為約28. 9。
[0014] 在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的C118P的晶型B具有圖1所述的X-射 線衍射圖。其峰值見表1，峰值強(qiáng)度取決于樣品形態(tài)及粒度，且有所變化，其中低強(qiáng)度峰值 (強(qiáng)度小于5%)在某些情況下可能不存在。
[0015] 表 1
[0016]
[0017] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供化合物4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羥基-4-甲氧基 苯基）咪唑憐酸醋-納鹽的一種命名為晶型C的晶型。
[0018] 本發(fā)明提供C118P的晶型C，使用Cu-Ka輻射，其在衍射角2Θ為3. 4° ±0.2°、 6.9° ±0.2°處顯示主X-射線衍射峰。
[0019] 具體地，本發(fā)明提供的C118P的晶型C在衍射角2 Θ為3. 4 ° ±0. 2 °、 6.9° ±0.2°、17.5° ±0.2°、18.7° ±0.2°、20.9° ±0.2°、24.4° ±0.2° 處顯示主 X-射線衍射峰。
[0020] 在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的C118P的晶型C在衍射角2Θ為 3.4° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約100;在衍射角2 Θ 為6. 9° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約18. 4;在衍射角 2Θ為17. 5° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約6. 6;在衍射 角2 Θ為18. 7° ±0. 2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約6. 1 ;在衍 射角2Θ為20.9° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約7.4;在 衍射角2Θ為24. 4° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約7.1。
[0021] 在更為具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的C118P的晶型C具有圖2所述的X-射線 衍射圖。其峰值見表2,峰值強(qiáng)度取決于樣品形態(tài)及粒度，且有所變化，其中低強(qiáng)度峰值（強(qiáng) 度小于5%)在某些情況下可能不存在。
[0022] 表 2
[0023]
[0024] 在更為具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的C118P的晶型C具有如圖3所述的差示 掃描量熱曲線（DSC曲線），該曲線顯示Cl 18P晶型C在加熱時(shí)有2個(gè)吸熱峰，具體地，在約 70°C -IKTC處顯示吸熱峰，在約IKTC -150°C處顯示吸熱峰。
[0025] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供化合物4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羥基-4-甲氧基 苯基）咪唑憐酸醋-納鹽的一種命名為晶型E的晶型。
[0026] 本發(fā)明提供C118P的晶型E，使用Cu-Ka輻射，其在衍射角2Θ為3. 5° ±0.2°、 7.0° ±0.2°、12·Γ ±0.2°、17.6° ±0.2°、24.8° ±0.2°、24.9° ±0.2° 處顯示主 X-射線衍射峰。
[0027] 具體地，本發(fā)明提供的C118P的晶型E在衍射角2 Θ為3. 5 ° ±0. 2 °、 7.0° ±0. 2°、12. 1° ±0. 2°、12. 8° ±0. 2°、14. 0° ±0. 2°、14. 2° ±0. 2 °、 17.6° ±0.2°、18.1° ±0.2°、18.5° ±0.2°、21.4° ±0.2°、24.8° ±0.2°、 24. 9° ±0.2°、25. 3° ±0.2°處顯示主X-射線衍射峰。
[0028] 在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的C118P的晶型E在衍射角2 Θ為 3.5° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約100;在衍射角2 Θ 為7.0° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約11. 3;在衍射角 2Θ為12.Γ ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約11.6;在衍 射角2Θ為12.8° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約6. 5; 在衍射角2Θ為14.0° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約 6.6;在衍射角2 Θ為14. 2° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為 約7.6;在衍射角2Θ為17.6° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng) 度為約13. 1 ;在衍射角2 Θ為18. Γ ±0. 2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相 對(duì)強(qiáng)度為約7.6;在衍射角2 Θ為18. 5±0. 2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜線相 對(duì)強(qiáng)度為約6. 3;在衍射角2Θ為21. 4° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有的譜 線相對(duì)強(qiáng)度為約6. 3;在衍射角2Θ為24.8° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰具有 的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約12. 1 ;在衍射角2 Θ為24. 9° ±0. 2°處顯示X-射線衍射峰，所述峰 具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約12.5;在衍射角2 Θ為25.3° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所 述峰具有的譜線相對(duì)強(qiáng)度為約6. 6。
[0029] 在更為具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的C118P的晶型E具有圖4所述的X-射線 衍射圖。其峰值見表3,峰值強(qiáng)度取決于樣品形態(tài)及粒度，且有所變化，其中低強(qiáng)度峰值（強(qiáng) 度小于5%)在某些情況下可能不存在。
[0030] 表 3
[0033] 在另一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的C118P的晶型E具有如圖5所述的差 示掃描量熱曲線（DSC曲線），該曲線顯示Cl 18Ρ晶型E在加熱時(shí)有2個(gè)吸熱峰，具體地，在 約80°C _120°C處顯示吸熱峰，在約120°C _170°C處顯示吸熱峰。
[0034] 本發(fā)明的一個(gè)目的在于提供化合物4- (3, 5-二甲氧苯基）-5- (3-羥基-4-甲氧基 苯基）咪唑憐酸醋-納鹽的一種命名為晶型F的晶型。
[0035] 本發(fā)明提供C118P的晶型F，使用Cu-Ka輻射，其在衍射角2 Θ為3. 4° ±0. 2°、 14.6° ±0.2°、16· 7° ±0.2°、19· 2° ±0.2°、20· 4° ±0.2° 處顯示主 X-射線衍射 峰。
[0036] 具體地，本發(fā)明提供的C118P的晶型F在衍射角2 Θ為3. 4 ° ±0. 2 °、 6.7° ±0. 2°、14. 6° ±0. 2°、15. 8° ±0. 2°、16. 7° ±0. 2°、17. 4° ±0. 2 °、 17.8° ±0.2°、18.7° ±0.2°、19.2° ±0.2°、20.4° ±0.2°、21.0° ±0.2°、 21.6° ±0.2°、23.9° ±0.2°、24.9° ±0.2°、25.7° ±0.2°、29.4° ±0.2° 處顯示 主X-射線衍射峰。
[0037] 在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的C118P的晶型F在衍射角2 Θ為 3.4° ±0.2°處顯示X-射線衍射峰，所