專利名稱：一種油溶性藥物緩釋微球的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種油溶性藥物緩釋微球的制備方法，尤其是可溶于丙酮不溶于水的油溶性藥物緩釋微球的制備方法。
背景技術(shù)：
高分子材料被越來越多地用于生物醫(yī)學和藥學領(lǐng)域，其中尤以可生物降解高分子材料應用最為廣泛。它們具有能被動物和人體吸收代謝的功能，具有以下三大優(yōu)點①緩釋速率主要由載體的降解速率控制，對藥物性質(zhì)的依賴較小，藥物包裹量和幾何形狀等參數(shù)的選擇范圍更廣。②釋放速率更為穩(wěn)定。在擴散控制釋放體系中，釋放速率一般都會隨時間而遞減。如果使用可降解材料作載體，隨著材料的降解，藥物的滲透率加快，可抵消擴散速率的降低。在理想的情況下，釋放速率可維持恒定，達到零級釋放動力學模式。②更適于不穩(wěn)定藥物的釋放要求。在不降解釋放體系中，藥物的釋放首先通過水擴散至載體內(nèi)部，溶解藥物，形成溶液再擴散釋放出去。而在可降解體系中，由于載體的可降解性，藥物釋放無須通過這一較長的過程，藥物微粒在溶液中滯留的時間較短。一些諸如多肽、蛋白質(zhì)類不穩(wěn)定的藥物不致出現(xiàn)分解、沉淀或集聚的現(xiàn)象。
近年，關(guān)于可生物降解聚合物的研究發(fā)展很快，研究者們已掌握了大量具有不同降解速率的可生物降解材料。如聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚乙醇酸及其共聚物等聚酯類，聚酰胺，聚酸酐，聚磷酸酯，聚原酸酯等。以可生物降解高分子材料為基體的藥物緩釋體系的應用研究近年屢見報道。藥物可以以物理分散的狀態(tài)，也可以通過化學健與聚合物主鏈或側(cè)鏈健合的形式存在于基體中。藥物釋放過程受化學、擴散、環(huán)境等因素的共同影響。對抗癌藥物等緩釋微球的制備及緩釋性能有較多報道。
非諾貝特(fenofibrate)是一種氯貝丁酯類降脂藥，其化學名稱為2-甲基-2-〔4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基〕丙酸異丙酯，其化學名稱為2-甲基-2-〔4-(4-氯苯甲?；?苯氧基〕丙酸異丙酯，口服后4～7小時左右血藥濃度達峰值。長期用藥可造成蓄積。因此，有必要提高其生物利用度，消除其釋藥峰值，達到緩慢穩(wěn)定釋放。
目前對于非諾貝特微球的制備未見報道，常用劑型為非諾貝特片劑及力平脂膠囊。但這兩者均有釋藥高峰，存在暴釋現(xiàn)象，故本發(fā)明人希望得到釋放穩(wěn)定的緩釋制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種油溶性藥物緩釋微球的制備方法，使油溶性藥物得到穩(wěn)定釋放。
為了達到上述的目的本發(fā)明采取下列措施一種油溶性藥物緩釋微球的制備方法，水相采用聚乙烯醇水溶液或聚乙二醇水溶液或蒸餾水本身，油相采用聚乳酸-聚乙二醇共聚物和藥物丙酮溶液，將油相加入水相中，自然揮發(fā)除去丙酮，再將其放入透析袋中進行透析以除去未包封藥物獲得油溶性藥物緩釋微球。
本發(fā)明中所述的水相中采用聚乙烯醇時，聚乙烯醇水溶液濃度為1～20％，聚乙烯醇醇解度高于88％；水相采用聚乙二醇時，聚乙二醇水溶液濃度為1～20％，聚乙二醇PEG分子量為2000～10000。
更佳的，所述的油相中共聚物濃度為1～50g/l。
更佳的，所述藥物丙酮溶液的藥物濃度為0.1～10g/l。
更佳的，本發(fā)明中油水體積比為0.1～2.5。
更佳的，本發(fā)明中所述油相中的共聚物可以是聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚乙醇酸或其相互形成的共聚物。
更佳的，本發(fā)明所述藥物丙酮溶液的藥物是指非諾貝特或東洋霉素。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，油相加入水相的過程中，如果采用攪拌等方式可以促使油相與水相的混和更加完全；油相加入水相的過程中，油相快速注入水相也比油相緩慢滴入水相更使兩者混和完全。
本發(fā)明可通過調(diào)節(jié)聚合物(或稱共聚物)的種類、聚合物形成組分的分子量、共聚比例、聚合物濃度、油溶性藥物的種類與藥物濃度、水相組分、油水比例等參數(shù)來控制油溶性藥物緩釋微球的徑粒粗細、藥物包封率大小、穩(wěn)定釋放時間的長短，以滿足更多的需要。例如可通過減小油水體積得到粒徑較小的緩釋微球；水相采用聚乙二醇、聚乙烯醇等可增加其微球乳液的穩(wěn)定性，使緩釋時間較長；增大藥物投料濃度可提高藥物包裹量，但包封率下降。對藥物包封率、緩釋性的調(diào)控，可滿足應用中對藥物釋放量和緩釋時間等的不同要求；對藥物微球粒徑的調(diào)控，可滿足不同部位給藥的各種要求。
本發(fā)明的有益效果是制備操作簡單，以丙酮/水為油/水兩相體系，可獲得穩(wěn)定性藥物緩釋微球，微球無粘連，微球為光滑球形，且釋放穩(wěn)定性優(yōu)于非諾貝特原藥及力平脂膠囊，且緩釋性能可調(diào)，可滿足更多的使用要求。本發(fā)明微球粒徑在150納米以下可控，且具有一定緩釋性。
具體實施例方式
下面結(jié)合實例作進一步詳細說明，應當理解下面所舉的實例只是為了解釋說明本發(fā)明，并不包括本發(fā)明的所有內(nèi)容實施例1油相采用的聚合物是聚乳酸-聚乙二醇共聚物，聚合物采用聚乙二醇分子量為4000，共聚比例為4/1，特性粘數(shù)為0.2175dl/g的聚乳酸-聚乙二醇共聚物，濃度為10g/l，非諾貝特藥物濃度為0.6694g/l，水相為蒸餾水，油水體積比為1，1000rpm攪拌狀態(tài)下，油相滴入水相時，所得微球粒徑為83.1±31nm，藥物包封率為33.5％，在12小時內(nèi)可持續(xù)穩(wěn)定釋放。
實施例2共聚物濃度為1g/l，非諾貝特藥物濃度為0.1014g/l，其它條件同實施例1，所得微球粒徑為68±33nm。
實施例3不攪拌，其它條件同實施例2，所得微球粒徑為4.005±1.847μm，藥物不能很好包裹。
實施例4采用油相注入水相的方法，其它條件同實施例3，所得微球粒徑為123±19nm。
實施例5聚合物采用聚乙二醇分子量為4000，共聚比例為5/1，特性粘數(shù)為0.3080dl/g的聚乳酸-聚乙二醇共聚物，共聚物濃度為50g/l，其他條件同實施例1。所得微球粒徑為138±52nm，非諾貝特包封率為50.9％，在12小時內(nèi)可持續(xù)穩(wěn)定釋放。
實施例6聚合物采用聚乙二醇分子量為4000，共聚比例為8/1，特性粘數(shù)為0.3415dl/g的聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其他條件同實施例1。所得微球粒徑為88.8±40nm，非諾貝特包封率為38.2％，在12小時內(nèi)可持續(xù)穩(wěn)定釋放。
實施例7聚合物采用聚乙二醇分子量為4000，共聚比例為12/1，特性粘數(shù)為0.3408dl/g的聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其他條件同實施例1。所得微球粒徑為95.9±60nm，非諾貝特包封率為17.5％，在12小時內(nèi)可持續(xù)穩(wěn)定釋放。
實施例8聚合物采用聚乙二醇分子量為4000，共聚比例為15/1，特性粘數(shù)為0.5001dl/g的聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其他條件同實施例1。所得微球粒徑為96.7±52nm，非諾貝特包封率為55.3％，在12小時內(nèi)可持續(xù)穩(wěn)定釋放。
實施例9聚合物采用聚乙二醇分子量為8000，共聚比例為5/1，特性粘數(shù)為0.5901dl/g的聚乳酸-聚乙二醇共聚物，其他條件同實施例1。所得微球粒徑為83.9±32nm，非諾貝特包封率為19.7％，在25小時內(nèi)可持續(xù)穩(wěn)定釋放。
實施例10水相為1％聚乙二醇-2000水溶液，聚合物為聚己內(nèi)酯，其他條件同實施例1。所得微球粒徑為100.3±30nm，非諾貝特包封率為25.6％，在30小時內(nèi)可持續(xù)穩(wěn)定釋放。
實施例11水相為15％聚乙二醇-4000水溶液，其他條件同實施例1。所得微球粒徑為104.6±26nm，非諾貝特包封率為32.8％，在31小時內(nèi)可持續(xù)穩(wěn)定釋放。
實施例12水相為20％聚乙二醇-10000水溶液，其他條件同實施例1。所得微球粒徑為100.3±30nm，非諾貝特包封率為35.6％，在30小時內(nèi)可持續(xù)穩(wěn)定釋放。
實施例13水相為1％聚乙烯醇-1788水溶液，其他條件同實施例1。所得微球粒徑為99.4±29nm，非諾貝特包封率為26.8％，在30小時內(nèi)可持續(xù)穩(wěn)定釋放。
實施例14水相為15％聚乙烯醇-1788水溶液，其他條件同實施例1。所得微球粒徑為105.3±29nm，非諾貝特包封率為36.9％，在30小時內(nèi)可持續(xù)穩(wěn)定釋放。
實施例15水相為20％聚乙烯醇-1788水溶液，藥物濃度為5.5964g/l，其他條件同實施例1。所得微球粒徑為115.6±29nm，非諾貝特包封率為16.9％，在30小時內(nèi)可持續(xù)穩(wěn)定釋放。
實施例16水相為蒸餾水，油水體積比為0.1，其他條件同實施例1。所得微球粒徑為75.8±19nm，非諾貝特包封率為18.6％，在12小時內(nèi)可持續(xù)穩(wěn)定釋放。
實施例17水相為20％聚乙烯醇-1788水溶液，藥物濃度為9.9825g/l，油水體積比為2，其他條件同實施例1。所得微球粒徑為133.8±35nm，非諾貝特包封率為10.5％，在30小時內(nèi)可持續(xù)穩(wěn)定釋放。
實施例18水相為蒸餾水，油水體積比為2.5，其他條件同實施例1。所得微球粒徑為148.9±28nm，非諾貝特包封率為20.7％，在12小時內(nèi)可持續(xù)穩(wěn)定釋放。
實施例19水相為蒸餾水，聚合物為聚乙醇酸-聚乳酸共聚物，其他條件同實施例1。所得微球粒徑為86.6±28nm，非諾貝特包封率為39.6％，在12小時內(nèi)可持續(xù)穩(wěn)定釋放。
實施例20水相為蒸餾水，藥物為東洋霉素，藥物濃度為1g/l，其他條件同實施例1。所得微球粒徑為90.3±21nm，東洋霉素包封率為28.7％，在15小時內(nèi)可持續(xù)穩(wěn)定釋放。
實施例21對比實驗比較聚乳酸-聚乙二醇共聚物(聚乙二醇分子量為4000，聚乳酸/聚乙二醇共聚比為5/1)非諾貝特與非諾貝特原藥、力平脂膠囊的緩釋性能。取4ml微球乳液置于透析袋中，放入PH＝7.4的磷酸鹽緩沖溶液中，37℃條件下測定其緩釋性能。實驗發(fā)現(xiàn)非諾貝特原藥、力平脂膠囊均在7～9小時時出現(xiàn)藥物釋放高峰，而聚合物包附的非諾貝特微球具有較好釋放性能，可達30小時穩(wěn)定釋放。
權(quán)利要求
1.一種油溶性藥物緩釋微球的制備方法，其特征在于水相采用聚乙烯醇水溶液或聚乙二醇水溶液或蒸餾水本身，油相采用聚乳酸-聚乙二醇共聚物和藥物丙酮溶液，將油相加入水相中，自然揮發(fā)除去丙酮，再將其放入透析袋中進行透析以除去未包封藥物獲得油溶性藥物緩釋微球。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種油溶性藥物緩釋微球的制備方法，其特征在于所述水相采用聚乙烯醇水溶液時，聚乙烯醇水溶液濃度為1～20％，聚乙烯醇醇解度高于88％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種油溶性藥物緩釋微球的制備方法，其特征在于所述水相采用聚乙二醇水溶液時，聚乙二醇水溶液濃度為1～20％，聚乙二醇PEG分子量為2000～10000。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的一種油溶性藥物緩釋納米微球的制備方法，其特征在于所述油相中共聚物濃度為1～50g/l。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種油溶性藥物緩釋納米微球的制備方法，其特征在于所述藥物丙酮溶液的藥物濃度為0.1～10g/l。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種油溶性藥物緩釋納米微球的制備方法，其特征在于油水體積比為0.1～2.5。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種油溶性藥物緩釋納米微球的制備方法，其特征在于所述油相中的共聚物可以是聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚乙醇酸或其相互形成的共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種油溶性藥物緩釋納米微球的制備方法，其特征在于所述藥物丙酮溶液的藥物是指非諾貝特或東洋霉素。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種油溶性藥物緩釋微球的制備方法，該方法水相采用聚乙烯醇(PVA)水溶液、聚乙二醇(PEG)水溶液或蒸餾水本身，油相采用聚乳酸－聚乙二醇共聚物(PLA－PEG)和藥物丙酮溶液，在攪拌作用下將油相加入水相中，自然揮發(fā)除去丙酮，再將其放入透析袋中進行透析，以除去未包封藥物。本發(fā)明微球粒徑在150納米以下可控，且具有一定緩釋性。
文檔編號A61K9/16GK1615824SQ20041006645
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月16日
發(fā)明者任杰, 洪海燕 申請人:同濟大學