專利名稱：一種由冰片和燈盞花素組成的復(fù)方注射制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由中藥冰片和燈盞花素按一定比例組成的復(fù)方注射劑及其制備方法。屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是危害人類生命和健康的第一殺手，據(jù)最新統(tǒng)計(jì)資料，2000年全世界有1700萬人死于心血管疾病，占全球各種原因總死亡人數(shù)的1/3，預(yù)計(jì)到2020年這個數(shù)字將增至2500萬，而其中80％都在發(fā)展中國家。
根據(jù)1997年我國人口死因分析，城市人口死亡原因中腫瘤占第一位，腦血管病占第二位，兩者的數(shù)值近于相等；農(nóng)村人口死亡原因中呼吸系統(tǒng)疾病占第一位，腦血管病占第二位。缺血性腦血管病在全部腦血管病中約占70％。心腦血管疾病有著相當(dāng)高的發(fā)病率及致殘率，不容忽視。
燈盞花素是從燈盞花中分離出的一類黃酮類成分，主要含燈盞乙素(4，5，6-三羥基黃酮-7葡萄糖醛酸苷)、少量燈盞甲素及其他黃酮類成分。藥理研究表明燈盞花素具有以下作用增加腦血流量，降低血管阻力，提高血腦屏障通透性；對抗由二磷酸腺苷引起的血小板聚集及高粘滯血癥，抑制血栓形成；有效降低腦梗塞患者的血漿粘度、紅細(xì)胞壓積、血小板聚集率和纖維蛋白原，抑制缺血性腦血管病患者的脂蛋白代謝異常；增加心肌營養(yǎng)血量，改善微循環(huán)，擴(kuò)張冠狀動脈，減慢心率，降低心肌收縮力，降低外周阻力，減少心肌耗氧量，抗心肌缺血。毒理研究表明，燈盞花制劑的安全范圍很大，臨床應(yīng)用不良反應(yīng)亦很少。近年隨著臨床用藥經(jīng)驗(yàn)的積累，本品的新用途不斷被發(fā)現(xiàn)與拓寬，主要用于治療血栓及后遺癥、冠心病、心絞痛，該藥療效較好。
冰片為市售中藥飲片，有開竅醒神，清熱止痛之功效?，F(xiàn)代研究表明，冰片不但自身極易透過血腦屏障，發(fā)揮醒腦開竅作用，還能增加其它藥物的血腦屏障通透性，增加藥物對腦部疾病的療效。
冰片靜脈給藥其分布半衰期為2.8分鐘，很快分布到組織器官發(fā)揮療效，而口服消除半衰期為5.3小時，說明冰片吸收緩慢且生物利用度低。冰片在少數(shù)注射液如醒腦靜注射液、清開靈注射液中含有量也非常低，難以達(dá)到藥物有效濃度而影響療效。
單獨(dú)用燈盞花素與冰片配伍的復(fù)方制劑目前還未見有過，相關(guān)研究文獻(xiàn)也沒發(fā)現(xiàn)有報(bào)道。兩者對心腦血管急性疾病都有快速起效作用，復(fù)方后能發(fā)揮協(xié)同作用，特別是心腦血管急性發(fā)作期，能迅速起效而到預(yù)期的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種由中藥冰片和燈盞花素按一定比例組成的復(fù)方注射劑，可用于心腦血管疾病，它能克服原口服制劑吸收差且慢的缺點(diǎn)。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)證明，以燈盞花素的有效部位燈盞花素和冰片組成的中藥用于氣滯血瘀心腦血管病，療效顯著。該復(fù)方注射劑藥物經(jīng)毒理實(shí)驗(yàn)表明，毒性極小，經(jīng)拆方研究，本處方二藥合在一起配用，比單用其中任何一種不僅藥效明顯增強(qiáng)，并且具有減毒作用。本發(fā)明還提供上述復(fù)方注射劑的制備方法。
本發(fā)明提出的中藥有效部位復(fù)方注射劑，是由中藥冰片和燈盞花素按一定比例組成的復(fù)方注射劑。
本中藥有效部位復(fù)方注射劑，其比較合適的配比(按重量)為冰片1重量份，燈盞花素1-20重量份。
本復(fù)方注射劑可以是水針，粉針和輸液等劑型。
本復(fù)方注射劑治療缺血性腦損傷、心絞痛、心肌缺血等各種心腦血管疾病。
本復(fù)方注射劑的配伍使用，主要優(yōu)點(diǎn)為燈盞花素與冰片配伍增效作用，本制劑起效快，療效高。
本發(fā)明還提出了上述組合物的制備方法，其水針、輸液制劑按如下步驟取冰片1重量份，碾細(xì)，加30-70重量份甘油加熱攪拌使完全溶解，備用。取燈盞花素1-20重量份，加適量注射用水溶解，將上述冰片的甘油溶液緩慢加入燈盞花素的水溶液中，用堿碳酸氫鈉，碳酸鉀或碳酸鈉調(diào)PH值6-7，攪拌，制成輸液時需加至等滲量的滲透壓調(diào)節(jié)劑使溶解，該滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，用適量的注射用水稀釋至一定體積，混勻。藥液經(jīng)通量為10000～30000分子量的超濾膜超濾，灌封成注射液或輸液，消毒，即得注射液、小輸液制劑。
上述組合物制備的水針、小輸液劑還可以如下步驟取冰片1重量份，碾細(xì)，加入適量無水乙醇溶解后，慢慢加入以8-15重量份羥丙基-β-環(huán)糊精配成飽和的水溶液中，保溫40-60℃，攪拌或超聲使溶液澄清。另取燈盞花素1-20重量份，加適量注射用水溶解。將冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合溶液緩慢加入燈盞花素的水溶液中，用堿碳酸氫鈉，碳酸鉀或碳酸鈉調(diào)PH值6-7，攪拌，制成輸液時需加至等滲量的滲透壓調(diào)節(jié)劑使溶解，該滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，用適量的注射用水稀釋至一定體積，混勻。藥液經(jīng)孔徑30000～100000分子量的超濾膜超濾，灌封成注射液或小輸液，消毒，即得注射液、小輸液制劑。
上述組合物制備粉針劑，按如下步驟取冰片1重量份，碾細(xì)，加入適量無水乙醇溶解后，慢慢加入以8-15重量份羥丙基-β-環(huán)糊精配成飽和的水溶液中，保溫40-60℃，攪拌或超聲使溶液澄清。另取燈盞花素1-20重量份，加適量注射用水溶解。將冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合溶液緩慢加入燈盞花素的水溶液中，用堿碳酸氫鈉，碳酸鉀或碳酸鈉調(diào)PH值6-7，攪拌均勻，再加入適量成型劑使溶解，該成型劑為甘露醇、羥丙基-β-環(huán)糊精或葡萄糖中的至少一種，用適量的注射用水稀釋至一定體積，攪拌均勻。藥液經(jīng)孔徑30000～100000分子量的超濾膜超濾，超濾液分裝，凍干，壓蓋，即得粉針。
本發(fā)明藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)一、對腦缺血大鼠腦血流量的改善作用取Wistar大鼠5組，隨機(jī)分為腦缺血模型組、尼莫地平陽性藥對照組和復(fù)方燈冰注射劑組、燈盞花素組、冰片組，每組10只動物。燈冰給藥劑量依據(jù)文獻(xiàn)折算動物給藥劑量，尼莫地平組依據(jù)人體用量折算小鼠給藥劑量。根據(jù)大鼠腦血管在位灌流法使其產(chǎn)生了相當(dāng)于15～20mmHg的后壓力，再用不同的注射劑分別灌注進(jìn)入腦循環(huán)即可產(chǎn)生不同的血管舒縮反應(yīng)，通過壓力傳感器就可描繪出壓力的變化。結(jié)果見表1。
表1對大鼠腦血流量影響(X±S)n＝10

注與假手術(shù)組比較，##P＜0.01；與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01試驗(yàn)結(jié)果顯示，模型組與假手術(shù)組比較有顯著性差異(P＜0.01)，使大鼠產(chǎn)生了一定的后壓力，表明大鼠造模成功。復(fù)方燈冰注射劑組產(chǎn)生的后壓力與模型組比較有顯著性差異(P＜0.01)，表明復(fù)方的燈冰具有比燈盞花素(P＜0.05)更好舒血管作用，增加試驗(yàn)鼠的腦血流量，也說明了燈盞花素與冰片配伍更好的增加腦血流量，改善大鼠腦缺血作用。
二、對離體大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用取Wistar大鼠6組，隨機(jī)分為假手術(shù)組、腦缺血模型組、利多卡因陽性藥對照組和復(fù)方燈冰注射劑組、燈盞花素組、冰片組，每組10只動物。燈冰給藥劑量依據(jù)文獻(xiàn)折算動物給藥劑量，利多卡因組依據(jù)人體用量折算小鼠給藥劑量。按照實(shí)驗(yàn)方法造成大鼠的心機(jī)缺血再灌注損傷模型，再用所試藥物分別灌注進(jìn)入分別測定以下指標(biāo)，結(jié)果見表2-5。
表2對離體大鼠心臟缺血再灌注區(qū)心肌SOD活性及MDA含量的影響(x±s)

注與對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與利多卡因組比較，#P＜0.05，##P＜0.01試驗(yàn)結(jié)果表明，燈冰注射劑組對于離體大鼠心臟缺血再灌注區(qū)心肌SOD活性及MDA含量的影響與其他組比較有顯著性差異，效果好于燈盞花素組及利多卡因組，加強(qiáng)了燈盞花素有效成分的作用，進(jìn)一步表明了此復(fù)方的合理性。
三、對大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗死范圍的影響取Wistar大鼠60只，隨機(jī)分為6組，每組10只生理鹽水組對照組；溶媒組；普萘洛爾組；燈冰注射劑組；燈盞花素組；冰片組。其中，燈冰給藥劑量依據(jù)文獻(xiàn)折算動物給藥劑量，普萘洛爾組依據(jù)人體用量折算小鼠給藥劑量。各組以生理鹽水稀釋至所需濃度，給藥劑量為3ml/kg。按照試驗(yàn)方法造成大鼠的心機(jī)梗死模型，分別給藥后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，結(jié)果見表3。
表3對大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗死范圍的影響(x±s)n＝10

注與生理鹽水組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
試驗(yàn)結(jié)果表明，燈冰注射劑、燈盞花素組、普萘洛爾組、對大鼠的心肌梗死均有較好的改善作用，(*P＜0.05，**P＜0.01)，但燈冰注射劑組的效果與其他兩組比較有差異更為顯著，表明了此復(fù)方的組合合理性，冰片進(jìn)一步加強(qiáng)了體內(nèi)燈盞花素的有效成分吸收，對心肌梗死有更好的治療效果。
四、劑對小鼠斷頭后喘息持續(xù)時間的影響試驗(yàn)取Bal/BC小鼠50只，隨機(jī)分為空白對照組、尼莫地平陽性藥對照組和燈冰注射用復(fù)方組、冰片組、燈盞花素組，每組10只動物。其中，燈冰給藥劑量依據(jù)文獻(xiàn)折算動物給藥劑量，尼莫地平組依據(jù)人體用量折算小鼠給藥劑量?？瞻讓φ战M生理鹽水灌胃，其余各組相應(yīng)藥物灌胃，1次/d，連續(xù)7d。末次給藥后15min，自小鼠耳根下快速斷頭，記錄從斷頭開始至其最后一次喘息停止的時間作為斷頭喘息持續(xù)時間。結(jié)果見表4。
表4對小鼠斷頭后喘息持續(xù)時間的影響(x±s)n＝10

與空白對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ig復(fù)方燈冰各比例注射劑、單味燈盞花素均能明顯延長小鼠斷頭后喘息持續(xù)時間，與空白組比較呈顯著性差異(**P＜0.01，***P＜0.001)，ig單味冰片延長小鼠斷頭后喘息持續(xù)時間不明顯，與空白組比較無顯著性差異。但復(fù)方燈冰注射劑組比冰片組和燈盞花素組延長小鼠斷頭后喘息持續(xù)時間的作用更為顯著，提示復(fù)方注射劑能顯著提高腦缺血疾病的治療效果，比單味藥物的治療效果更為優(yōu)越。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1燈冰注射液的制備[一]取冰片10g，碾細(xì)，加1000ml甘油加熱攪拌使完全溶解。取燈盞花素10g加2-4L注射用水溶解。將冰片的甘油溶液緩慢加入燈盞花素的水溶液中，邊加邊攪拌至澄清，用10％碳酸氫鈉調(diào)PH值6.5，并用注射用水稀釋至10L。藥液經(jīng)孔徑為10000分子量的超濾膜超濾，灌封，10ml/支，消毒，即得注射液。
實(shí)施例2燈冰注射液的制備[二]取冰片10g，碾細(xì)，加入適量無水乙醇溶解后，慢慢加入以600g羥丙基-β-環(huán)糊精配成飽和的水溶液中，保溫40-60℃，攪拌或超聲使溶液澄清。另取燈盞花素20g，加適量注射用水溶解。將冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合溶液緩慢加入燈盞花素的水溶液中，用10％碳酸氫鈉調(diào)PH值6.5，攪拌，制成輸液時需加至等滲量的滲透壓調(diào)節(jié)劑使溶解，該滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，用注射用水稀釋至20L，混勻。藥液經(jīng)孔徑30000～100000分子量的超濾膜超濾，灌封，10ml/支，消毒，即得注射液。
實(shí)施例3燈冰輸液的制備[一]取冰片10g，碾細(xì)，加2400ml甘油加熱攪拌使完全溶解。取燈盞花素10g加2-4L注射用水溶解。將冰片的甘油溶液緩慢加入燈盞花素的水溶液中，邊加邊攪拌，加至等滲量的滲透壓調(diào)節(jié)劑，該等滲劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，用10％碳酸氫鈉調(diào)PH值6.5，并用注射用水稀釋至100L或250L，攪拌均勻。藥液經(jīng)孔徑為30000分子量的超濾膜超濾，補(bǔ)充注射用水適量，分裝成100ml或250ml/瓶，灌蓋，消毒，即得輸液。
實(shí)施例4燈冰輸液的制備[二]取冰片10g，碾細(xì)，加入適量無水乙醇溶解后，慢慢加入以200g羥丙基-β-環(huán)糊精配成飽和的水溶液中，保溫40-60℃，攪拌或超聲使溶液澄清。另取燈盞花素20g，加適量注射用水溶解。將冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合溶液緩慢加入燈盞花素的水溶液中，用10％碳酸氫鈉調(diào)PH值6.5，攪拌，制成輸液時需加至等滲量的滲透壓調(diào)節(jié)劑使溶解，該滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少-種，并用注射用水稀釋至100L或250L，攪拌均勻。藥液經(jīng)孔徑為30000分子量的超濾膜超濾，補(bǔ)充注射用水適量，分裝成100ml或250ml/瓶，灌蓋，消毒，即得輸液。
實(shí)施例5燈冰凍干粉針劑的制備取冰片10g，碾細(xì)，加40ml無水乙醇溶解，備用。另取羥丙基-β-環(huán)糊精240g，配成飲和溶液，邊攪拌邊加入冰片乙醇液，攪拌或超聲包合得澄清溶液。取燈盞花素20g，加適量注射用水溶解。將冰片的羥丙基β-環(huán)糊精包合溶液緩慢加入燈盞花素的水溶液中，用10％碳酸氫鈉調(diào)PH值6.5，邊加邊攪拌至澄清，并用注射用水稀釋至50L，溶解。藥液經(jīng)通量為10000分子量的超濾膜超濾，分裝，每瓶5ml，凍干，壓蓋，標(biāo)簽，即得粉針，共10000瓶。
權(quán)利要求
1.一種用于治療心腦血管類疾病的中藥有效部位復(fù)方注射制劑，其特征是復(fù)方中含冰片1重量份、燈盞花素1-20重量份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的所述的中藥有效部位復(fù)方注射制劑含水針、粉針和輸液的制備方法，其特征是由以下步驟組成。一、冰片1重量份，碾細(xì)，加30-70重量份甘油加熱攪拌使完全溶解，備用，取燈盞花素1-20重量份，加適量注射用水溶解，將上述冰片的甘油溶液緩慢加入燈盞花素總皂苷的水溶液中，用堿碳酸氫鈉，碳酸鉀或碳酸鈉調(diào)PH值6-7，攪拌，制成輸液時需加至等滲量的滲透壓調(diào)節(jié)劑使溶解，該滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，用適量的注射用水稀釋至一定體積，混勻，藥液經(jīng)通量為10000～30000分子量的超濾膜超濾，灌封成注射液或輸液，消毒，即得水針、輸液制劑。二、取冰片1重量份，碾細(xì)，加入適量無水乙醇溶解后，慢慢加入以8-15重量份羥丙基-β-環(huán)糊精配成飽和的水溶液中，保溫40-60℃，攪拌或超聲使溶液澄清。另取燈盞花素1-20重量份，加適量注射用水溶解。將冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合溶液緩慢加入燈盞花素的水溶液中，用堿碳酸氫鈉，碳酸鉀或碳酸鈉調(diào)PH值6-7，攪拌，制成輸液時需加至等滲量的滲透壓調(diào)節(jié)劑使溶解，該滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種，用適量的注射用水稀釋至一定體積，混勻。藥液經(jīng)孔徑30000～100000分子量的超濾膜超濾，灌封成注射液或小輸液，消毒，即得注射液、小輸液制劑。三、取冰片1重量份，碾細(xì)，加入適量無水乙醇溶解后，慢慢加入以8-15重量份羥丙基-β-環(huán)糊精配成飽和的水溶液中，保溫40-60℃，攪拌或超聲使溶液澄清，另取燈盞花素1-20重量份，加適量注射用水溶解，將冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合溶液緩慢加入燈盞花素總皂苷的水溶液中，用堿碳酸氫鈉，碳酸鉀或碳酸鈉調(diào)PH值6-7，攪拌均勻，再加入適量成型劑使溶解，該成型劑為甘露醇、羥丙基-β-環(huán)糊精或葡萄糖中的至少一種，用適量的注射用水稀釋至一定體積，攪拌均勻，藥液經(jīng)孔徑30000～100000分子量的超濾膜超濾，超濾液分裝，凍干，壓蓋，即得粉針。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的水針及輸液的制備方法，其特征是將藥液以10000～30000分子量的超濾膜超濾。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的注射用粉針的制備方法，其特征是將濾液以30000～100000分子量的超濾膜超濾。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的注射劑的制備方法，其特征是輔料可以為甘露醇、氯化鈉或葡萄糖中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明為一種用于治療心腦血管疾病的中藥有效部位復(fù)方注射制劑及其制備方法。該復(fù)方制劑由中藥由冰片1重量份和燈盞花素1－20重量份按重量分配比組合制成，并制成了其復(fù)方的注射劑，本發(fā)明的復(fù)方注射制劑提高了傳統(tǒng)口服的藥理作用和起效時間，藥效明顯優(yōu)于單方使用，用于治療腦梗塞、腦缺血、冠心病、心絞痛、心肌梗死等，具有顯效快，效果明顯、高安全性和穩(wěn)定性的特點(diǎn)。
文檔編號A61K9/14GK1781490SQ20041006543
公開日2006年6月7日 申請日期2004年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月3日
發(fā)明者何龍其 申請人:何龍其