專利名稱：云芝多糖腸溶制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，具體說涉及一種云芝多糖腸溶制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
云芝多糖是從擔(dān)子菌綱(Basidiomyctes)，多孔菌科(Polyporaceae)，云芝(polystictusversicalor(L.)Fr)子實體及固體培養(yǎng)，液體培養(yǎng)的菌絲體中提取的蛋白多糖。目前，臨床多用云芝子實體及固體培養(yǎng)，液體培養(yǎng)的菌絲體中的提取物治療慢性乙型肝炎，及消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及宮頸、乳腺等部位的癌癥的免疫療法用藥。常見的劑型有糖漿劑，沖劑，片劑，膠囊等常規(guī)口服制劑，多見的不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，尤其以惡心，噯氣最為常見，不少病人因噯氣的不良氣味而影響食欲，甚至不愿繼續(xù)服用。臨床統(tǒng)計資料表明，服藥患者中有30-60％有胃腸道不適，20-35％有明顯的惡心，噯氣癥狀，有5-10％的患者因不能忍受此不良反應(yīng)而停用云芝多糖。通過研究，我們發(fā)現(xiàn)，此藥物的胃腸道副反應(yīng)主要與多糖的提取工藝及提取物的性味有關(guān)。云芝多糖提取原料多為液體發(fā)酵液或菌絲體，均由水提醇沉工藝制備，提取物有特殊的氣味。當(dāng)口服制劑在胃中崩解溶出時，提取物的特殊氣味及提取物中殘留的乙醇氣味構(gòu)成了噯氣不良氣味的來源。口服常規(guī)制劑在胃液中崩解時間一般為10分鐘之內(nèi)，45分鐘的溶出度在85％左右，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求在75％以上。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對云芝多糖常見的劑型存在以上問題，提供一種云芝多糖腸溶制劑，將原有的常規(guī)口服制劑改為腸溶制劑，減少了藥物在胃中的崩解，以減輕，消除胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。
本發(fā)明的另一目的是提供云芝多糖制劑的制備方法。
一種云芝多糖腸溶制劑，它以從擔(dān)子菌綱、多孔菌科、云芝子實體及固體培養(yǎng)，液體培養(yǎng)的菌絲體中提取的蛋白多糖為主要有效成分，其制劑包括腸溶片，腸溶微丸，腸溶薄膜片，腸溶膠囊，定時釋放片，微孔膜包衣片，控制微丸，微球，微囊，腸溶核心型片，以及用腸溶微粒制成的固體或液體制劑。
其中所提取的蛋白多糖為經(jīng)過精制、純化的云芝多糖提取物，其云芝多糖的含量按干燥品重量計算，含總糖以葡萄糖計，不低于45％(重量百分比)，含肽以牛血清白蛋白計，不少于25％(重量百分比)。
云芝多糖腸溶片的制備方法，將云芝多糖與淀粉輔料混合，乙醇、水為潤濕液，濕法制粒，壓片，片芯包一層隔離衣，吹干后包腸溶衣。
云芝多糖與淀粉輔料混合，乙醇、水為潤濕液，制成微丸，微丸包一層隔離衣，干燥后包腸溶衣。
其腸溶衣包括包腸溶薄膜衣、蟲膠腸溶衣、包腸溶薄膜衣、CAP腸溶衣、樹脂腸溶衣、腸溶糖衣、腸溶半薄膜衣。
云芝多糖腸溶薄膜片的制備方法，云芝多糖與淀粉賦料混合，濕法制粒，壓片，將片芯置高效包衣鍋中，旋轉(zhuǎn)中3-8轉(zhuǎn)/分鐘吹入40-50℃熱風(fēng)15-25分鐘，噴入包衣液，吹熱風(fēng)，使片子表面干透，吹常溫風(fēng)，等片冷卻至常溫即可。
云芝多糖腸溶膠囊的制備方法，云芝多糖與少量輔料混合，填裝入膠囊內(nèi)，密封，置高效包衣鍋中，旋轉(zhuǎn)中3-5轉(zhuǎn)/分鐘，吹入40-50℃熱風(fēng)20分鐘，噴入包衣液，吹熱風(fēng)，使片子表面干透，吹常溫風(fēng)，等片冷卻至常溫即可。
云芝多糖腸溶定時釋放片的制備方法，該方法將云芝多糖與微晶纖維素，淀粉輔料分別過篩，混勻，用PVP乙醇做黏合劑，制軟材，過20目篩，45-55℃干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂滑石粉壓片，得片芯；將Eudrigit S100與乙基纖維素溶于乙醇中，加入增塑劑，混勻，過濾去雜質(zhì)；將其濾液在糖衣鍋中包衣，轉(zhuǎn)速40-45轉(zhuǎn)/分鐘，包衣片增重為片重質(zhì)量的2％。
云芝多糖微孔膜包衣片的制備方法，該方法取云芝多糖加入淀粉等輔料，混勻，用8-15％淀粉漿制粒，于50-80℃干燥，加入滑石粉壓制藥片；取醋酸纖維素、PEG1500、聚山梨醇80及用丙酮制成包衣液，將片心置包衣鍋中，用噴嘴以20-40mL/min噴霧于流動片上，吹熱風(fēng)干燥，反復(fù)操作至厚度15-80mg/片即可。
云芝多糖控釋微丸的制備方法，該方法把作為載體的20-30目蔗糖顆粒放入旋轉(zhuǎn)包衣鍋中，35-45℃條件下，將適量的17％HPC水溶液以5-7ml/min速度噴霧加入，然后將云芝多糖加入，40-45℃干燥，得16-32目顆粒，將該顆粒置旋轉(zhuǎn)包衣鍋中，在轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分條件下噴入包衣材料EC和PEG600溶液，干燥后得干顆粒。
云芝多糖腸溶微囊的制備方法，將云芝多糖溶于0.5-5％明膠溶液中，將乙基纖維素溶于二氯甲烷，在此溶液內(nèi)緩緩加入含藥的明膠溶液，20-25℃機械攪拌20-40分鐘，制成Wr/O乳劑，然后在事先制成的0.5％明膠水溶液中，20-25℃緩緩加入上述乳劑，繼續(xù)攪拌30分鐘，制成(Wr/O)/WII型復(fù)合乳劑；在減壓條件下連續(xù)攪拌，蒸去油相中的二氯甲烷，使壁膜物質(zhì)乙基纖維素實驗相分離，進而用35-45℃溫水反復(fù)洗滌，最后使微囊分散在5％的吐溫-20水溶液中，即得。
本發(fā)明的方法制備的腸溶制劑，采用了目前國際最常用，很權(quán)威的腸溶制劑質(zhì)量評價體系進行質(zhì)量評判，溶出度測定溶出介質(zhì)以水、0.1mol/L鹽酸、緩沖液(pH值3-6)，檢測方法轉(zhuǎn)藍法，100轉(zhuǎn)/分鐘；槳法，50轉(zhuǎn)/分鐘。測定45分鐘的溶出度。崩解時限崩解系指固體制劑在檢查時限內(nèi)全部崩解溶散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的膠囊殼外，應(yīng)通過篩網(wǎng)。釋放度釋放度系指口服藥物從緩釋制劑，控釋制劑或腸溶制劑在規(guī)定溶液中釋放的速度和程度。用于控釋與緩釋制劑，按中國藥典附錄釋放度第一法檢查。用于腸溶制劑，按中國藥典附錄釋放度第二法檢查。釋放度檢查所用介質(zhì)與溶出度相同。試驗以云芝多糖常規(guī)制劑進行對照，試驗結(jié)果如表一、表二所示。
表一.試驗結(jié)果品名 胃液中崩解時間(分鐘)云芝多糖膠囊(市售) 7(平均值)云芝多糖腸溶制劑 ＞120表二.試驗結(jié)果品名 胃液中溶出度(％)15 30 45 60 90 120 180 300云芝多糖膠囊(市售) 45 60 80 100 - --云芝多糖腸溶制劑 0 0 000 0825試驗結(jié)果顯示，本發(fā)明制備的制劑在胃中幾乎不崩解，不溶出，這就可以完全消除常規(guī)制劑在胃中崩解，釋放云芝提取物而帶來的不良口氣和副作用。
具體實施例方式
本發(fā)明保護以云芝多糖為主要治療成分藥物，胃不溶或少量溶解，腸定位釋放的所有劑型。包括腸溶片，腸溶微丸，腸溶薄膜片，腸溶膠囊，定時釋放片，微孔膜包衣片，控制微丸，微球，微囊，腸溶核心型片，以及用各種腸溶微粒制成的固體或液體制劑。其用量云芝多糖膠囊，1次1-2粒，每天3次，膠囊重0.5g/粒。云芝多糖沖劑，每次1-2g，每日3次。云芝多糖k膠囊，每天3g，1次服或分3次服用。通過對云芝提取物的精制，純化，提高云芝多糖含量標(biāo)準(zhǔn)，是制備腸溶制劑的關(guān)鍵步驟。
常規(guī)口服制劑，云芝多糖含量標(biāo)準(zhǔn)各異。如按云芝肝泰，云芝多糖含量僅為6。66％，云芝多糖膠囊，干燥品含云芝多糖不得低于25％，云芝胞內(nèi)糖肽膠囊，國家標(biāo)準(zhǔn)為按干燥品計算，含總糖以葡萄糖計，不低于35％，含肽以牛血清白蛋白計不得少于20％。因制備大多數(shù)腸溶制劑需要加入一定量的輔料，如果按以上標(biāo)準(zhǔn)，制備得到的腸溶制劑每日的服用量較大，造成臨床使用的不便。因此，在制備腸溶制劑前，須提高原料中多糖的含量。本研究結(jié)果，當(dāng)云芝多糖含量在50％以上時，原料可以用于各種腸溶制劑的制備，如果制備腸溶膠囊，云芝提取物的云芝多糖含量在45％以上即可。因此，本專利同時附加云芝多糖提取物的含量限度要求采用經(jīng)過精制，純化的云芝多糖提取物制備腸溶制劑，其云芝多糖的含量按干燥品重量計算，含總糖以葡萄糖計，不得低于45％(重量百分比)，含肽以牛血清白蛋白計，不得少于25％(重量百分比。
實施例1云芝多糖腸溶片，微丸的制備云芝多糖與淀粉等輔料混合，乙醇，水等為潤濕液，濕法制粒，壓片。同法可制成微丸。微丸是指直徑小于2.5mm的各類丸劑。
片芯包一層隔離衣(玉米朊漿)，吹干后包腸溶衣.，微丸干燥后包腸溶衣。腸溶片，腸溶微丸，成品在人工胃液中不崩解，而在人工腸液中隨pH的增加而減少崩解時間。在pH 6.6時100-110分鐘內(nèi)可崩解，在pH7.5時10-20分鐘即能崩解。其中微丸包腸溶薄膜衣后可進一步制成片劑，膠囊等其他劑型，也可獨立成為劑型。
包腸溶薄膜衣常用的腸溶輔料有蟲膠，鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)，聚丙烯酸樹脂等。
蟲膠腸溶衣蟲膠(10-40％)用分子量(1000-9000)的PEG(60-90％)共熔化后，噴于片芯表面。也可將蟲膠溶于無水乙醇制成10-45％溶液，加入增塑劑如蓖麻油，硬脂酸等，也可在蟲膠中加入適量的膽酸鈉(0.3-8％)以增加在人工胃液中的穩(wěn)定性并加速崩解。本品還可與其他包衣材料如PVA，PVP，CAP等合用，以增加包衣膜的韌性。包衣材料合用的比例根據(jù)物料的不同各有差異，如PVA在3-30％，CAP 3-50％，PVP 5-40％等。HP-55與蟲膠4∶1混合，乙醇溶解液包衣，包衣厚度0.03-0.2mm(微丸)，0.1-2.5mm(片)。以上百分比為重量(g)/體積(ml)。
CAP腸溶衣將CAP(用量3-50％)溶于丙酮，可與蟲膠(用量5-25％，溶解于乙醇中)合用，加入苯二甲酸二乙酯(0.5-10％)及少量聚乙二醇(3000-9000)。將各組分使用前混合均勻，可加入滑石粉減少滲透，根據(jù)物料性質(zhì)及包衣液配方?jīng)Q定包衣層的厚度，以上百分比為重量(g)/體積(ml)。
樹脂腸溶衣由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或乙酯的共聚物為主要材料。常見產(chǎn)品如德國Rohm Eudraigit L or S公司生產(chǎn)，國內(nèi)產(chǎn)品如丙烯酸II，III號。分別對應(yīng)于Eudraigit L和S，可以通過調(diào)整二者比例，得到不同溶解性能的材料。將樹脂(3-15％)置于密閉容器中，加入高濃度(100％-85％)乙醇(用量的體積百分比為75-95％)，加入聚乙二醇或蓖麻油(體積百分比為1-5％)為增塑劑，加入鄰苯二甲酸二乙酯和吐溫-80等。溶解，攪勻后備用。
腸溶糖衣先將片心包隔離層與數(shù)層粉衣層，待棱角包沒，片面平整光潔后，停止加熱，吹熱風(fēng)至溫度35℃以下，片面干燥時，噴入腸溶衣材料溶液，包衣層的厚度以抽樣測定崩解時限(經(jīng)人工胃液試驗2小時不變者)為標(biāo)準(zhǔn)。噴完干燥后，繼續(xù)包粉衣層，糖衣層，有色糖衣層等，如常規(guī)操作。腸溶衣材料溶液如前所述。
腸溶半薄膜衣在片心包2-3層粉衣層后，噴入腸溶衣材料溶液，至符合崩解要求即可。腸溶衣材料溶液如前所述。
包衣液配方CAP腸溶包衣液(單位kg)CAP 1.8，蟲膠2.0，丙酮6，乙醇8，苯二甲酸二乙酯0.2。制法CAP溶于丙酮，另將蟲膠溶于乙醇，臨用時兩液合用，再加苯二甲酸二乙酯，混勻，將片芯置高效包衣鍋中，旋轉(zhuǎn)中(3-5轉(zhuǎn)/分鐘)吹入45℃熱風(fēng)20分鐘，噴入包衣液，吹熱風(fēng)，使片子表面干透，吹常溫風(fēng)，等片冷卻至常溫即可。包衣層重約15mg/片。
實施例2云芝多糖腸溶薄膜片云芝多糖與淀粉等賦料混合，濕法制粒，壓片。片芯重量0.5克，包腸溶薄膜衣。包衣液配方(單位為體積百分比)聚丙稀酸樹脂II，III號7，90％乙醇88，吐溫-80 1.0，苯二甲酸二乙酯1.5，蓖麻油2.5.制法稱取聚丙稀酸樹脂II，III號，加入95％乙醇，攪拌下使樹脂完全濕潤，加蓋放24小時，使之完全溶解，再加入吐溫-80，苯二甲酸二乙酯，蓖麻油，攪勻后加蓋備用。將片芯置高效包衣鍋中，旋轉(zhuǎn)中(3-8轉(zhuǎn)/分鐘)吹入45℃熱風(fēng)20分鐘，噴入包衣液，吹熱風(fēng)，使片子表面干透，吹常溫風(fēng)，等片冷卻至常溫即可。包衣層重約20mg/片。
PVAP 10％，枸櫞酸三乙酯1％，硬脂酸2％，乙醇87％，溶解后同上述方法包衣，衣層厚度0.2-4mm，以上百分比為重量百分比。
實施例3云芝多糖腸溶膠囊的制備1、云芝多糖與少量輔料混合，填裝入腸溶膠囊內(nèi)，成品在人工胃液中2小時不變化，在人工腸液中20-30分鐘即崩解。
2、云芝多糖與少量輔料混合，填裝入常規(guī)1號膠囊內(nèi)，密封。置高效包衣鍋中，旋轉(zhuǎn)中(3-5轉(zhuǎn)/分鐘)吹入45℃熱風(fēng)20分鐘，噴入包衣液，吹熱風(fēng)，使片子表面干透，吹常溫風(fēng)，等片冷卻至常溫即可。腸溶包衣液的種類和配方同腸溶片項下，包衣厚度1-3mm。
實施例4腸溶定時釋放片將云芝多糖與微晶纖維素，淀粉等輔料分別過篩，混勻，用PVP乙醇做黏合劑，制軟材，過20目篩，50℃干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂滑石粉等壓片，得片芯。將Eudrigit S100與乙基纖維素溶于乙醇中，加入增塑劑(聚乙二醇)，混勻，過濾去雜質(zhì)。將其濾液在糖衣鍋中包衣，轉(zhuǎn)速42轉(zhuǎn)/分鐘，包衣片增重為片重質(zhì)量的2％。成品在胃中不釋藥，進入小腸約20分鐘釋藥。
實施例5云芝多糖微孔膜包衣片取云芝多糖加入淀粉等輔料，混勻，用10％淀粉漿制粒，于50-80℃干燥，加入滑石粉等壓制藥片。取7g醋酸纖維素，2g PEG1500，0.5g聚山梨醇80，用丙酮150mL制成包衣液，將片心置包衣鍋中，用噴嘴以20-40mL/min噴霧于流動片上，吹熱風(fēng)干燥，反復(fù)操作至厚度18mg/片即可。
實施例6云芝多糖控釋微丸把作為載體的蔗糖顆粒(20-30目)放入旋轉(zhuǎn)包衣鍋中，40℃條件下，將適量的17％HPC水溶液以5-7ml/min速度噴霧加入，然后將云芝多糖加入，40℃干燥，得顆粒(16-32目)。將該顆粒置旋轉(zhuǎn)包衣鍋中，在轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分條件下噴入包衣材料EC和PEG600(1∶1)溶液，干燥后得干顆粒。
控釋微丸可進一步制成膠囊，片劑等其他劑型。成品在人工胃液中2小時不變化，在人工腸液中20分鐘左右即崩解。
實施例7
云芝多糖腸溶微囊的制備微囊系利用天然的或合成的高分子材料將固體或液體藥物包裹而成的直徑1-500um的微小膠囊.本品采用二次乳化法制備微囊。
制法將云芝多糖溶于明膠溶液中(明膠濃度0.5-5％)將乙基纖維素溶于二氯甲烷，在此溶液內(nèi)緩緩加入含藥的明膠溶液，20℃機械攪拌約30分鐘，制成Wr/O乳劑，然后在事先制成的0.5％明膠水溶液中，20℃緩緩加入上述乳劑，繼續(xù)攪拌30分鐘，制成(Wr/O)/WII型復(fù)合乳劑。在減壓條件下連續(xù)攪拌，蒸去油相中的二氯甲烷，使壁膜物質(zhì)乙基纖維素實驗相分離。進而用40℃溫水反復(fù)洗滌，最后使微囊分散在5％的吐溫-20水溶液中，即得。成品在胃液中2小時不釋藥，腸液中20分鐘左右釋藥。微囊可進一步制成片劑，膠囊等固體制劑和液體制劑。
權(quán)利要求
1.一種云芝多糖腸溶制劑，它以從擔(dān)子菌綱、多孔菌科、云芝子實體及固體培養(yǎng)，液體培養(yǎng)的菌絲體中提取的蛋白多糖為主要有效成分，其制劑包括腸溶片，腸溶微丸，腸溶薄膜片，腸溶膠囊，定時釋放片，微孔膜包衣片，控制微丸，微球，微囊，腸溶核心型片，以及用腸溶微粒制成的固體或液體制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多糖腸溶制劑，其中所提取的蛋白多糖為經(jīng)過精制、純化的云芝多糖提取物，其云芝多糖的含量按干燥品重量計算，含總糖以葡萄糖計，不低于45％，含肽以牛血清白蛋白計，不少于25％。
3.云芝多糖腸溶片的制備方法，將云芝多糖與淀粉輔料混合，乙醇、水為潤濕液，濕法制粒，壓片，片芯包一層隔離衣，吹干后包腸溶衣。
4.云芝多糖腸溶微丸的制備方法，云芝多糖與淀粉輔料混合，乙醇、水為潤濕液，制成微丸，微丸包一層隔離衣，干燥后包腸溶衣。
5.云芝多糖腸溶薄膜片的制備方法，云芝多糖與淀粉賦料混合，濕法制粒，壓片，將片芯置高效包衣鍋中，旋轉(zhuǎn)中3-8轉(zhuǎn)/分鐘吹入40-50℃熱風(fēng)15-25分鐘，噴入包衣液，吹熱風(fēng)，使片子表面干透，吹常溫風(fēng)，等片冷卻至常溫即可。
6.云芝多糖腸溶膠囊的制備方法，云芝多糖與少量輔料混合，填裝入膠囊內(nèi)，密封，置高效包衣鍋中，旋轉(zhuǎn)中3-5轉(zhuǎn)/分鐘，吹入40-50℃熱風(fēng)20分鐘，噴入包衣液，吹熱風(fēng)，使片子表面干透，吹常溫風(fēng)，等片冷卻至常溫即可。
7.云芝多糖腸溶定時釋放片的制備方法，該方法將云芝多糖與微晶纖維素，淀粉輔料分別過篩，混勻，用PVP乙醇做黏合劑，制軟材，過20目篩，45-55℃干燥，18目篩整粒，加入硬脂酸鎂滑石粉壓片，得片芯；將Eudrigit S100與乙基纖維素溶于乙醇中，加入增塑劑，混勻，過濾去雜質(zhì)；將其濾液在糖衣鍋中包衣，轉(zhuǎn)速40-45轉(zhuǎn)/分鐘，包衣片增重為片重質(zhì)量的2％。
8.云芝多糖微孔膜包衣片的制備方法，該方法取云芝多糖加入淀粉等輔料，混勻，用8-15％淀粉漿制粒，于50-80℃干燥，加入滑石粉壓制藥片；取醋酸纖維素、PEG1500、聚山梨醇80及用丙酮制成包衣液，將片心置包衣鍋中，用噴嘴以20-40mL/min噴霧于流動片上，吹熱風(fēng)干燥，反復(fù)操作至厚度15-80mg/片即可。
9.云芝多糖控釋微丸的制備方法，該方法把作為載體的20-30目蔗糖顆粒放入旋轉(zhuǎn)包衣鍋中，35-45℃條件下，將適量的17％HPC水溶液以5-7ml/min速度噴霧加入，然后將云芝多糖加入，40-45℃干燥，得16-32目顆粒，將該顆粒置旋轉(zhuǎn)包衣鍋中，在轉(zhuǎn)速為10轉(zhuǎn)/分條件下噴入包衣材料EC和PEG600溶液，干燥后得干顆粒。
10.云芝多糖腸溶微囊的制備方法，將云芝多糖溶于0.5-5％明膠溶液中，將乙基纖維素溶于二氯甲烷，在此溶液內(nèi)緩緩加入含藥的明膠溶液，20-25℃機械攪拌20-40分鐘，制成Wr/O乳劑，然后在事先制成的0.5％明膠水溶液中，20-25℃緩緩加入上述乳劑，繼續(xù)攪拌30分鐘，制成(Wr/O)/WII型復(fù)合乳劑；在減壓條件下連續(xù)攪拌，蒸去油相中的二氯甲烷，使壁膜物質(zhì)乙基纖維素實驗相分離，進而用35-45℃溫水反復(fù)洗滌，最后使微囊分散在5％的吐溫-20水溶液中，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供一種云芝多糖腸溶制劑及其制備方法，將原有的常規(guī)口服制劑改為腸溶制劑，減少了藥物在胃中的崩解，以減輕，消除胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生。該云芝多糖腸溶制劑，以從擔(dān)子菌綱、多孔菌科、云芝子實體及固體培養(yǎng)，液體培養(yǎng)的菌絲體中提取的蛋白多糖為主要有效成分，其制劑包括腸溶片，腸溶微丸，腸溶薄膜片，腸溶膠囊，定時釋放片，微孔膜包衣片，控制微丸，微球，微囊，腸溶核心型片，以及用腸溶微粒制成的固體或液體制劑。
文檔編號A61K9/00GK1631373SQ20041006540
公開日2005年6月29日 申請日期2004年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月2日
發(fā)明者馬青 申請人:馬青