專利名稱：苦參素的胃內滯留控釋給藥制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及苦參素的胃內滯留控釋給藥制劑及其制備方法。
背景技術：
苦參素是從中草藥苦參中提取的生物堿，主要成分為氧化苦參堿，約占98％左右。對氧化苦參堿的治療用途進行了廣泛的研究，總結出其療效主要包括以下幾個方面用于慢性病毒性乙型肝炎的治療；腫瘤放、化療引起的白細胞低下和其原因引起的白細胞減少癥。本品能降低乙型肝炎病毒(DHBV)感染鴨血清DHBV-DNA水平，對CCL4和D-半乳糖胺所致的小鼠中毒性肝損傷具有保護作用。苦參素是臨床常用藥物，常用劑型有普通膠囊、注射劑等，有文獻報道將其設計成苦參素緩釋制劑、苦參素滲透泵制劑，但苦參素進入體內在小腸段會被代謝，因此，將其設計成胃內滯留控釋給藥制劑，延緩其進入小腸的時間，避免主藥進入小腸而被代謝，從而提高其生物利用度。

發(fā)明內容
本發(fā)明是研制苦參素的胃內滯留控釋給藥制劑，目的是使苦參素長期滯留在胃液中，避免苦參素進入小腸段被代謝，從而提高苦參素的相對生物利用度。為達到以上目的，本發(fā)明主要是采用以下幾個方法。
胃內滯留系統(tǒng)是一種可延長藥物在胃內滯留時間的給藥系統(tǒng)，包括胃漂浮系統(tǒng)、胃內膨脹系統(tǒng)、生物粘附系統(tǒng)等。1、胃內漂浮制劑 胃內漂浮給藥系統(tǒng)是指口服后可以維持自身密度小于胃內容物密度，在胃液中呈漂浮狀態(tài)的制劑。本發(fā)明設計成苦參素胃內漂浮制劑是采用(1)加入適當?shù)闹瘎缡舜?、十六醇、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟等；(2)加入發(fā)泡劑，如碳酸鹽、碳酸氫鹽或碳酸鹽、碳酸氫鹽與枸櫞酸、酒石酸聯(lián)合使用。可以制成雙層漂浮膠囊，此膠囊包含兩層①漂浮層，為了較長時間維持漂浮層的完整性，需在其中加入大量高粘度聚合物；②釋放層，由主藥和各種凝膠類物質組成，這樣可避免該層發(fā)生崩解而使較大的藥物粒子進入小腸而導致強烈的副作用?；蛘卟捎镁厶妓狨ブ苽淞丝招奈⑶?，這類給藥系統(tǒng)不僅可漂浮于胃液中，而且可減少對胃腸道有強烈刺激性作用的藥物的副作用。也可以研制遇水膨脹似氣球，即在片芯外包衣，該包衣層遇到胃液發(fā)生膨脹，外觀類似氣球，整個片劑呈漂浮狀態(tài)。2、胃內膨脹系統(tǒng) 胃中的內容物通過幽門排入小腸，如果改變藥物劑型的大小，使之無法通過幽門，則可延長制劑在胃中的滯留時間。當然如此大的劑型難以服用，因此設計了一種可在胃內迅速發(fā)生膨脹的給藥系統(tǒng)。體積膨脹到無法通過幽門，但又不阻塞幽門為度。該給藥系統(tǒng)的關鍵在于選擇一種合適的膨脹劑，如采用明膠及同型胱氨酸或者使用親水凝膠類物質。3、生物粘附制劑 該類給藥系統(tǒng)希望把藥物結合在胃粘膜或上皮細胞表面，達到延長胃內滯留時間的目的。其基本機制是該給藥系統(tǒng)中的聚合物同粘膜通過靜電吸引或由于水化形成氫鍵而相互結合。本發(fā)明是采用苦參素與具有生物粘附性能的聚合物卡波浦、聚羧乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、透明質酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸等制成生物粘附制劑。
本發(fā)明加入密度小的酯類、脂肪醇類、脂肪酸類或蠟類，如十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟等作為漂浮材料，加入輔助骨架材料如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂等，并且添加適量的碳酸氫鈉，使制劑在胃液中遇酸產(chǎn)生微量的二氧化碳，始終漂浮在胃中，將苦參素制成胃內滯留控釋給藥制劑，從而避免藥物進入小腸段被代謝，從而提高了藥物的療效。
本發(fā)明是含苦參素的胃內滯留控釋給藥制劑，其中每單位制劑含苦參素50mg～600mg。本發(fā)明所述的胃內滯留控釋給藥制劑，該制劑是口服胃內滯留控釋給藥膠囊、口服胃內滯留控釋給藥片劑，如胃內漂浮片、胃內漂浮膠囊、胃內粘附片、胃內粘附膠囊，所涉及的技術是通過加入適量的漂浮材料如硬脂醇、十六醇、碳酸氫鈉或適量的粘附材料控制苦參素在胃內定位釋放、吸收。


圖1為苦參素膠囊溶出曲線圖2為苦參素緩釋片釋放曲線圖3為苦參素胃內漂浮片釋放曲線圖4為苦參素膠囊體內藥物吸收-時間曲線圖5為苦參素緩釋片體內藥物吸收-時間曲線圖6為苦參素胃內漂浮片體內藥物吸收-時間曲線
具體實施例方式實施例 苦參素胃內漂浮片的制備300mg/片苦參素 300mg十六醇 100mg羥丙基甲基纖維素50mg乳糖50mg碳酸氫鈉20mg硬脂酸鎂20mg制備工藝將苦參素、十六醇、乳糖、羥丙基甲基纖維素、碳酸氫鈉按等量遞增法混勻，加適量粘合劑制備軟材，過20目篩制粒。50℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片。
釋放度測定按《中國藥典2000版二部附錄XD第一法采用溶出度測定法(附錄XC第一法)的裝置，取苦參素胃內漂浮片，以1000ml人工胃液為溶劑，轉速為每分鐘100轉，分別于1，2，3，4，6，8，12小時取溶液5ml，同時補加相同溫度、相同體積的人工胃液，所取樣品立即濾過，取續(xù)濾液采用高效液相法進行測定。在實驗過程中，可以發(fā)現(xiàn)苦參素胃內漂浮片始終漂浮在人工胃液中，達到苦參素在胃液中的定位釋放制劑。釋放度結果見附圖3。
下面是部分本發(fā)明制劑的藥代動力學的試驗數(shù)據(jù)給狗服用以下三種不同劑量的藥物來檢測體內血濃水平。(i)上市銷售的苦參素膠囊(江蘇正大天晴制藥有限公司)；(ii)自制的苦參素緩釋片；(iii)本發(fā)明的苦參素胃內漂浮片。
苦參素的血濃上市銷售的苦參素膠囊血樣取樣點是0，0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，2.0，3，4，6，8，10小時，見附圖4。
苦參素緩釋片血樣取樣點是0，0.5，1.0，2.0，2.5，3，4，6，8，10，12小時，見附圖5。
苦參素胃內漂浮片血樣取樣點是0，0.5，1.0，2.0，2.5，3，4，6，8，10，12小時，見附圖6。
血樣通過高效液相色譜法進行測定。
動物試驗結果表明服用苦參素膠囊后血藥濃度很快達到最高血藥濃度，隨后血藥濃度迅速下降，于8小時基本檢測不出。服用苦參素緩釋片較苦參素膠囊而言，達峰時間變慢，峰濃度降低，但是苦參素在血中濃度于8小時基本檢測不出。推斷苦參素緩釋片大部分進入小腸段吸收，而苦參素在小腸段大部分會被代謝，因此，口服苦參素緩釋片會導致苦參素生物利用度的降低。而苦參素胃內漂浮片由于片劑漂浮在胃液中，延遲苦參素進入小腸段，避免藥物進入小腸段被代謝，從而提高了苦參素的生物利用度。
權利要求
1.苦參素的胃內滯留控釋給藥制劑，其特征在于苦參素漂浮材料、粘附材料的比例為1∶0.1～4。
2.根據(jù)權利要求1所述的胃內滯留控釋給藥制劑，其特征在于加入漂浮材料為十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟。
3.根據(jù)權利要求1所述的胃內滯留控釋給藥制劑，其特征在于加入發(fā)泡材料為碳酸鹽、碳酸氫鹽或碳酸鹽、碳酸氫鹽與枸櫞酸、酒石酸聯(lián)合使用。
4.根據(jù)權利要求1所述的胃內滯留控釋給藥制劑，其特征在于加入輔助骨架材料為羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂。
5.根據(jù)權利要求1所述的胃內滯留控釋給藥制劑，其特征在于加入粘附材料如卡波普、聚羧乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、透明質酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸。
6.根據(jù)權利要求2所述的胃內滯留控釋給藥制劑，其特征在于，苦參素十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂的比例為1∶0.1～4∶0.1～4。
7.根據(jù)權利要求3所述的胃內滯留控釋給藥制劑，其特征在于，苦參素十八醇、十六醇、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂碳酸鹽、碳酸氫鹽或碳酸鹽、碳酸氫鹽與枸櫞酸、酒石酸的比例為1∶0.1～4∶0.1～4∶0.01～1。
8.根據(jù)權利要求4所述的胃內滯留控釋給藥制劑，其特征在于，苦參素卡波浦、聚羧乙烯、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、透明質酸、硫酸右旋糖苷、聚谷氨酸的比例為1∶0.1～4。
9.一種含苦參素的胃內滯留控釋給藥制劑，其中每單位制劑含苦參素50mg～600mg。
10.根據(jù)權利要求9所述的胃內滯留控釋給藥制劑，該制劑是口服胃內滯留控釋給藥膠囊、口服胃內滯留控釋給藥片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及苦參素的胃內滯留控釋給藥制劑，通過加入密度小的酯類、脂肪醇類、脂肪酸類或蠟類，如十八醇、單硬脂酸甘油酯、鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸、蜂蠟等作為漂浮、粘附材料，并且添加適量的碳酸氫鈉，使制劑在胃液中遇酸產(chǎn)生微量的二氧化碳，始終漂浮在胃中，將苦參素制成胃內滯留控釋給藥制劑，從而避免苦參素進入小腸段被代謝，從而提高了藥物的療效。
文檔編號A61P31/00GK1593409SQ20041004131
公開日2005年3月16日 申請日期2004年7月8日 優(yōu)先權日2004年7月8日
發(fā)明者尹莉芳, 張陸勇 申請人:中國藥科大學