專利名稱：含有阿比朵爾的復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗病毒藥物鹽酸阿比朵爾的復(fù)方制劑，特別是它治療流行性感冒及其各種癥狀的復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
流行性感冒(influenza，簡(jiǎn)稱流感)是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道傳染病，是人類面臨的主要公共健康問題之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，流感每年的發(fā)病率為10％～30％，其流行病學(xué)最顯著的特點(diǎn)是突然爆發(fā)，迅速蔓延，播及面廣。流感流行具有一定的季節(jié)性。我國(guó)北方常發(fā)生于冬季，而南方多發(fā)生在冬夏兩季。流感的發(fā)病率高，人群普遍易感。我國(guó)是流感的高發(fā)區(qū)，20世紀(jì)4次世界性的大流行有3次起源于我國(guó)。流感病毒上有兩種糖蛋白突起，即血凝素(HA)和神經(jīng)氨酸酶(NA)。根據(jù)抗原性不同，流感病毒分為甲、乙、丙3型。甲型流感病毒常以流行形式出現(xiàn)，能引起世界性大流行；乙型常引起流感局部爆發(fā)；丙型主要以散發(fā)形式出現(xiàn)。由于流感病毒抗原性變異較快，所以人類無法獲得持久的免疫力。流感臨床癥狀較重，起病急劇，并發(fā)癥發(fā)生率高，并且可以引起死亡，死亡者大多為年邁體衰、年幼多病或有慢性基礎(chǔ)疾病者。對(duì)上述人群進(jìn)行疫苗接種是控制流感的主要方法。人群通過感染或接種會(huì)產(chǎn)生免疫力，但對(duì)新的變異病毒株并無保護(hù)作用。目前認(rèn)為抗流感病毒治療是流感控制的重要手段。因病毒具有抗原變異性，加之急性呼吸道病毒性感染有多重耐藥性，故需要一個(gè)充分安全的治療和預(yù)防這些疾病的疫苗。因來源上的原因，γ-干擾素已被否定，所以，化學(xué)藥物在治療流感上占有極為重要的地位。迄今為止，金剛烷類衍生物金剛烷胺和金剛乙胺作為抗病毒藥物已在臨床廣泛應(yīng)用，但其活性范圍較窄(僅對(duì)A型流感病毒有效)，且具有副反應(yīng)，而且隨著臨床應(yīng)用其耐藥性亦同時(shí)增加。
鹽酸阿比朵爾(Arbidol)是一新的抗病毒藥物，是前蘇聯(lián)藥物化學(xué)研究中心研制的抗病毒新藥，1993年在俄羅斯首次上市，用于防治流行性感冒和其它急性呼吸道病毒感染。
鹽酸阿比朵爾對(duì)具有A、B型抗原的流感病毒的抗病毒活性最為顯著，其作用與2，5-寡腺苷酸合成酶的活化有關(guān)。阿比朵爾選擇性抑制A、B型流感病毒在細(xì)胞培養(yǎng)基中的復(fù)制。在病毒復(fù)制早期，阿比朵爾顯示了對(duì)特異性病毒的作用，抑制和細(xì)胞膜與病毒脂質(zhì)膜的融合。
阿比朵爾同時(shí)具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素，對(duì)巨噬細(xì)胞的吞噬作用有顯著的活化作用，對(duì)不同形式細(xì)胞免疫反應(yīng)具有顯著的刺激作用。
鹽酸阿比朵爾用于防治流感和其它急性呼吸道病毒感染，具有以下特點(diǎn)1、對(duì)流感病毒甲型和乙型均有效；2、既有治療作用，也有預(yù)防作用；3、兼有直接抑制病毒和誘導(dǎo)內(nèi)源性干擾素的雙重作用；4、可口服給藥，使用方便；5.為非核苷類化合物，毒性低、耐受良好。
臨床研究結(jié)果報(bào)道鹽酸阿比朵爾是一種防治甲型和乙型流感及其它急性呼吸道病毒感染的高效藥物?？梢苑乐垢腥竞蟛l(fā)癥的發(fā)生；降低流感病人原有慢性病的惡化率；在流感和其它急性呼吸道感染的并發(fā)癥肺炎的聯(lián)合療法中使用本品，可加速痊愈，減少抗生素用量。研究中未見明顯的副作用，且耐受良好。
另一項(xiàng)大規(guī)模臨床研究報(bào)道，2000名流感患者服用鹽酸阿比朵爾后，可縮短發(fā)熱、卡他綜合癥以及其它臨床癥狀的持續(xù)期和防止流感后并發(fā)癥的發(fā)生。
綜上所述，鹽酸阿比朵爾是一種對(duì)治療和預(yù)防流感和上呼吸道感染非常有效的抗病毒藥物。除抗病毒治療之外，還應(yīng)針對(duì)流感的臨床癥狀進(jìn)行對(duì)癥治療。流感潛伏期一般1～3日，最短數(shù)小時(shí)。典型流感主要有如下癥狀急起畏寒高熱，乏力，頭痛，身痛，咽部干痛，可有鼻塞、流涕、噴嚏、干咳，咽部可見充血，肺部可聞干羅音。發(fā)熱3～4日后熱退，但上呼吸道癥狀及乏力可持續(xù)2周左右。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的流行性感冒臨床診斷和治療指南(草案)，流感與普通感冒的臨床癥狀鑒別見表1。
表1 流感與普通感冒的臨床癥狀鑒別 癥狀 鼻塞、胸部不 種類 全身疲乏、 并發(fā)癥發(fā)熱 頭痛 噴嚏、適及咳 疼痛虛弱 咽痛 嗽 普通輕度至少見 少見 輕微輕微常見 少見 感冒中度典型癥狀，常為 支氣管 早期出高 熱 常見，可 炎、肺 流感顯著 常見且 現(xiàn)，顯著， 有時(shí)(39～40能嚴(yán)重 炎，可威 嚴(yán)重可持續(xù) 伴有℃)持續(xù) 脅生命 2～3周3～4天 由表1可見，發(fā)熱、頭痛、全身疼痛、疲乏虛弱、胸部不適及咳嗽為流感的常見癥狀，另外有時(shí)也會(huì)伴有鼻塞、噴嚏、咽痛等癥狀，目前臨床上使用的復(fù)方感冒藥多是針對(duì)普通感冒或流感的上述各種癥狀，而具有抗病毒作用，能從根本上治療流感的復(fù)方感冒藥比較少，其抗病毒成分多是金剛烷胺，它僅對(duì)甲型流感有一定作用，其療效不肯定，同時(shí)金剛烷胺還有一定的副作用。所以說，臨床上迫切需要一種既能針對(duì)病因、又能減輕癥狀的標(biāo)本兼治的復(fù)方感冒藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是以抗流感病毒藥鹽酸阿比朵爾同解熱鎮(zhèn)痛藥布洛芬、緩解鼻粘膜充血藥鹽酸偽麻黃堿、止咳藥氫溴酸右美沙芬中的一種、兩種或三種藥物組成復(fù)方制劑，用于治療流感的不同癥狀。
鹽酸阿比朵爾膠囊(100mg)臨床試驗(yàn)證明，鹽酸阿比朵爾在有發(fā)熱癥狀的36個(gè)小時(shí)內(nèi)服用，每次200毫克，每天3次，即可起到治療流感的作用。因此，與鹽酸阿比朵爾組成復(fù)方制劑的藥物應(yīng)該具有適當(dāng)?shù)陌胨テ?，可以每天給藥3次。在此前提下，這些藥物還應(yīng)具有療效好、不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)。
非甾體類抗炎藥布洛芬有明顯的解熱鎮(zhèn)痛作用，已被FDA批準(zhǔn)為OTC藥品用于成人及6個(gè)月以上兒童的解熱。布洛芬的吸收迅速完全，口服生物利用度為80％。峰值濃度出現(xiàn)在服藥后1～2h，99％的藥物與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為1～2h。服用方法成人每次200～400mg，每天3～4次；兒童10～20mg/kg，每6小時(shí)1次。臨床研究結(jié)果顯示，布洛芬同撲熱息痛相比具有解熱效果好，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，口服吸收迅速，不良反應(yīng)少的優(yōu)點(diǎn)，因此本發(fā)明選擇布洛芬作為解熱藥物組分。
鹽酸偽麻黃堿為鼻粘膜血管收縮劑，可減輕鼻粘膜血管充血而引起的鼻塞、流涕而沒有刺激心臟引起心肌和收縮外周血管，引起血壓升高的不良反應(yīng)。鹽酸偽麻黃堿已廣泛用于多種復(fù)方感冒藥，服用方法為成人每次30mg，一日3次；2～5歲兒童每次10mg，一日3次；6～12歲兒童每次15mg，一日3次。
氫溴酸右美沙芬系中樞鎮(zhèn)咳藥，適用于各種原因引起的干咳。它的鎮(zhèn)咳作用與可待因相等或稍強(qiáng)。它能抑制延髓咳嗽中樞而起鎮(zhèn)咳作用，但無止痛作用，成癮性弱?？诜蟀胄r(shí)起效，作用持續(xù)6小時(shí)，在肝臟代謝，然后以原形或代謝物形式由腎臟排出。廣泛用于感冒或其它原因引起的咳嗽。該藥被世界衛(wèi)生組織認(rèn)為是可取代可待因的鎮(zhèn)咳藥，已得到日益廣泛的應(yīng)用。氫溴酸右美沙芬成人每次口服15～30mg，一日3～4次。
本發(fā)明所提供的含有鹽酸阿比朵爾的復(fù)方制劑，其活性成分包括鹽酸阿比朵爾、布洛芬、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬，其中阿比朵爾是藥物組合物中必須的一種組分，阿比朵爾可以和布洛芬、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬中的一種、兩種或三種活性成分任意組合。其劑型可以是片劑、膠囊、顆粒劑、干混懸劑等各種口服劑型。
本發(fā)明所述的含有阿比朵爾的復(fù)方制劑，以重量百分比計(jì)含有鹽酸阿比朵爾25～40％，布洛芬60～75％。
本發(fā)明所述的含有阿比朵爾的復(fù)方制劑，以重量百分比計(jì)含有鹽酸阿比朵爾23％～38％，布洛芬55～72％，鹽酸偽麻黃堿2～10％。
本發(fā)明所述的含有阿比朵爾的復(fù)方制劑，以重量百分比計(jì)含有鹽酸阿比朵爾23％～38％，布洛芬55～72％，氫溴酸右美沙芬2～10％。
本發(fā)明所述的含有阿比朵爾的復(fù)方制劑，以重量百分比計(jì)含有鹽酸阿比朵爾20～36％，布洛芬53～72％，鹽酸偽麻黃堿2～8.5％，氫溴酸右美沙芬2～8.5％。
上述各種復(fù)方制劑中的活性成分可以采用常規(guī)的制備工藝，加入可接受的口服制劑藥用輔料，制成口服固體劑型，片劑、膠囊、顆粒劑、干混懸劑等口服劑型，并可以調(diào)整各種活性成分的的用量，以供不同年齡的患者服用。
本發(fā)明中的片劑、膠囊、顆粒劑、干混懸劑等口服固體制劑可采用這些劑型常規(guī)的制備方法進(jìn)行制備，其配方中可含有上述活性成分和賦形劑、崩解劑、粘合劑、助懸劑、潤(rùn)滑劑、包衣劑、甜味劑、香味劑等輔料成分。
因?yàn)辂}酸阿比朵爾同布洛芬混合后會(huì)發(fā)生低共熔現(xiàn)象，所以在制備過程中應(yīng)采用分別制粒的方法避免使這兩種活性成分直接接觸， 將鹽酸阿比朵爾與部分賦形劑、崩解劑置混合制粒機(jī)中混合均勻后，加入粘合劑制成顆粒I；將其他活性成分與剩余部分賦形劑、崩解劑在混合制粒機(jī)中混合均勻后，加入粘合劑制成顆粒II；將干燥后的兩種顆粒在混合機(jī)中混合均勻后可直接裝入膠囊。
將鹽酸阿比朵爾與部分賦形劑、崩解劑置混合制粒機(jī)中混合均勻后，加入粘合劑制成顆粒I；將其他活性成分與部分賦形劑、崩解劑在混合制粒機(jī)中混合均勻后，加入粘合劑制成顆粒II；將干燥后的兩種顆粒置混合機(jī)中，與潤(rùn)滑劑混合均勻后壓片可制成片劑。此片劑也可用很少或不影響片劑溶出的包衣材料進(jìn)行包衣以保證片劑良好的外觀和穩(wěn)定性。
將鹽酸阿比朵爾與部分賦形劑、甜味劑置混合制粒機(jī)中混合均勻后，加入粘合劑制成顆粒I；將其他活性成分與部分賦形劑、甜味劑在混合制粒機(jī)中混合均勻后，加入粘合劑制成顆粒II；將干燥后的兩種顆粒置混合機(jī)中，與香味劑混合均勻后分裝入小袋中可制成顆粒劑。
將鹽酸阿比朵爾與部分賦形劑、甜味劑、助懸劑置混合制粒機(jī)中混合均勻后，加入粘合劑制成顆粒I；將其他活性成分與部分賦形劑、甜味劑、助懸劑在混合制粒機(jī)中混合均勻后，加入粘合劑制成顆粒II；將干燥后的兩種顆粒置混合機(jī)中，與香味劑混合均勻后分裝入小袋中可制成干混懸劑。
賦形劑選自乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、赤蘚糖、淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素等； 崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素等； 粘合劑選自淀粉、蔗糖、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚維酮等； 助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、聚維酮、海藻酸鈉等； 包衣材料選自羥丙甲基纖維素(包衣粉商品名歐巴代)、丙烯酸樹脂IV號(hào)等； 甜味劑選自阿斯巴甜、甜蜜素、蔗糖素等； 香味劑選自各種水果味粉末香精。
本發(fā)明所述的復(fù)方制劑可參考以下用量服用 成人口服，一日3次，每次服用的制劑中相應(yīng)的活性成分的含有量為鹽酸阿比朵爾100～200mg，布洛芬200～400mg，鹽酸偽麻黃堿15～30mg，氫溴酸右美沙芬15～30mg。
兒童口服，一日3次，每次服用的制劑中相應(yīng)的活性成分的含有量為鹽酸阿比朵爾50～100mg，布洛芬100～200mg，鹽酸偽麻黃堿5～15mg，氫溴酸右美沙芬5～15mg。
本發(fā)明所述的含有阿比朵爾的復(fù)方制劑，各種活性成分協(xié)同性好，產(chǎn)生的良好效果，可通過以下藥效實(shí)驗(yàn)說明，組方I、II、III、IV分別為阿比朵爾100mg和布洛芬150mg，阿比朵爾100mg、布洛芬150mg和鹽酸偽麻黃堿15mg，阿比朵爾100mg、布洛芬150mg和氫溴酸右美沙芬7.5mg，阿比朵爾100mg、布洛芬150mg、鹽酸偽麻黃堿15mg和氫溴酸右美沙芬7.5mg。
一、對(duì)小鼠流感病毒性肺炎的作用 將小鼠按體重隨機(jī)分為10組不給藥的病毒對(duì)照組、組方I、II、III、IV小劑量組和大劑量組(25mg/kg，50mg/kg以阿比朵爾計(jì))，阿比朵爾對(duì)照組(25mg/kg)，每組10只。于感染前1d開始，連續(xù)給藥5d。感染當(dāng)天，將小鼠經(jīng)乙醚輕度麻醉，用15LD50的流感病毒鼠肺適應(yīng)株FM1進(jìn)行滴鼻感染。于感染后第4d將小鼠先稱體重后解剖取肺稱肺重。計(jì)算肺指數(shù)值(100×肺重/體重)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，并求出藥物對(duì)肺炎的抑制率。
結(jié)果表明，組方I、II、III、IV小劑量組和大劑量組對(duì)小鼠流病毒性肺炎有較明顯的抑制作用(與病毒對(duì)照組比較P＜0.01)，大劑量組抑制率達(dá)37.35％。大劑量組抑制率達(dá)26.48％以上與陽性對(duì)照組(抑制率達(dá)25.96％)相當(dāng)，組方II、III、IV中加入鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬和布洛芬對(duì)對(duì)阿比朵爾的藥效無顯著影響。
二、解熱作用 取健康大耳白兔60只，體重1.5kg～2.5kg，隨機(jī)分為10組，每組6只，雌雄各半，不給藥的病毒對(duì)照組、組方I、II、III、IV小劑量組和大劑量組(25mg/kg，50mg/kg以阿比朵爾計(jì))、陽性對(duì)照組(布洛芬40mg/kg)。均為灌胃給藥，每天1次，連續(xù)3d。于末次給藥后0.5h從耳緣靜脈注射內(nèi)毒素(大腸肝菌O111 B4)2.4ml/kg(5Eu/ml)，于注射該菌苗前及之后1、3、4、5、6h測(cè)體溫(用大連歐姆龍?bào)w溫計(jì)MC-3B電腦數(shù)字式體溫計(jì)測(cè)肛溫)1次，連續(xù)測(cè)量6h。記錄各組體溫變化。
組方I、II、III、IV對(duì)發(fā)熱兔幼較好的退熱作用，其中各大劑量組其效快而強(qiáng)，在4小時(shí)內(nèi)即可把體溫降至正常；小劑量組與陽性對(duì)照相當(dāng)，在6小時(shí)內(nèi)可把體溫降至正常，提示組方II、III、IV中加入鹽酸偽麻黃堿和氫溴酸右美沙芬對(duì)布洛芬的解熱作用無顯著影響。
三、鎮(zhèn)痛作用 小鼠熱板法 將熱痛反應(yīng)篩選合格的♀小鼠(痛反應(yīng)潛伏期在30s以內(nèi)者)隨機(jī)分為10組，每組10只，即空白對(duì)照組、陽性對(duì)照組(布洛芬40mg/kg)、組方I、II、III、IV小劑量組和大劑量組(25mg/kg，50mg/kg以阿比朵爾計(jì))。ig給藥，分別測(cè)定小鼠給藥前與給藥后1、2、4、6h的痛反應(yīng)(熱板法)潛伏期。分別置于DS-501型超級(jí)恒溫水浴(重慶實(shí)驗(yàn)設(shè)備廠生產(chǎn))的金屬板上，水浴溫度55℃±0.5℃。用秒表記錄小鼠自投入熱板至出現(xiàn)舔后足的時(shí)間(s)，以小鼠舔后足的疼痛反應(yīng)時(shí)間(潛伏期)作為痛閾指標(biāo)。痛閾值超過60s，按60s計(jì)。
冰醋酸誘導(dǎo)小鼠扭體反應(yīng) 取小鼠100只，

♀兼用，隨機(jī)分為10組，即空白對(duì)照組、陽性對(duì)照組(布洛芬40mg/kg)、組方I、II、III、IV小劑量組和大劑量組(25mg/kg，50mg/kg以阿比朵爾計(jì))。ig給藥1h后，每只鼠ip 0.7％冰醋酸0.1mg/10g，立即觀察15min內(nèi)小鼠扭體(腹部?jī)?nèi)凹、軀干與后腿伸張、臀部高起)發(fā)生次數(shù)。配方II、III、IV中鹽酸偽麻黃堿和氫溴酸右美沙芬的加入對(duì)布洛芬的鎮(zhèn)痛作用無顯著影響。
結(jié)果表明，組方I、II、III、IV大劑量組可明顯提高小鼠熱誘發(fā)疼痛反應(yīng)的痛閾值，與對(duì)照組比較差異有顯著意義(P＜0.01)，且該作用維持時(shí)間較長(zhǎng)。小劑量時(shí)對(duì)熱痛反應(yīng)的影響與陽性對(duì)照組相當(dāng)。
冰醋酸誘發(fā)小鼠扭體反應(yīng)的結(jié)果 實(shí)驗(yàn)表明ig醋酸后可引起小鼠較持久的疼痛刺激，小鼠出現(xiàn)扭體反應(yīng)。組方I、II、III、IV小劑量組和大劑量組均能減少小鼠的扭體反應(yīng)次數(shù)，抑制率分別為47.5％和54.7％，15min內(nèi)扭體次數(shù)明顯低于空白對(duì)照組(P＜0.01)。組方II、III、IV中鹽酸偽麻黃堿和氫溴酸右美沙芬的加入對(duì)布洛芬的鎮(zhèn)痛作用無顯著影響。
四、對(duì)豚鼠鼻粘膜致敏作用的影響 選取健康豚鼠48只，按體重均衡隨機(jī)分為6組，每組8只?？瞻讓?duì)照組，組方II、IV小劑量組和大劑量組(40mg/kg，80mg/kg以阿比朵爾計(jì))，鹽酸偽麻黃堿陽性對(duì)照組(6mg/kg)，ig給藥，連續(xù)3d，于末次給藥后30min，將2％的二鹽酸組胺溶液用加樣器每鼻孔50μl滴入鼻腔內(nèi)(雙側(cè))，待出現(xiàn)抓鼻或噴嚏反應(yīng)后觀察10min，記錄抓鼻和噴嚏次數(shù)。結(jié)果見表1。
表2 組方II、IV對(duì)組胺引起刺激反應(yīng)的影響(x±s，n＝6)組 別劑量(mg/kg)噴嚏(次/10min)抓鼻(次/10min)生理鹽水-51.0±8.359.6±16.8組方II4037.8±7.8**45.6±9.1**8035.4±5.4**42.7±10.4**組方IV4038.5±12**46.5±12**8034.0±9.1**41.9±10.5**陽性對(duì)照638.9±9.2**46.7±8.2** 從表1可知組方II、IV可減輕組胺引起豚鼠的刺激性反應(yīng)，與對(duì)照組比較豚鼠的噴嚏和抓鼻現(xiàn)象明顯減輕，其效果與鹽酸偽麻黃堿相似。
五、鎮(zhèn)咳作用 小白鼠氨水引咳法 取體重(20±2g)小鼠60只，

♀兼用，進(jìn)行預(yù)選，取合格小鼠，隨機(jī)分成6組，空白對(duì)照組，組方III、IV小劑量組和大劑量組(25mg/kg，50mg/kg以阿比朵爾計(jì))，氫溴酸右美沙芬陽性對(duì)照組(3mg/kg)組，ig給藥，每天1次，連續(xù)灌胃給藥3天，于末次給藥后1h，將小鼠置玻璃鐘罩內(nèi)，進(jìn)行氨水噴霧刺激20s后即取出，觀察小鼠引咳潛伏期及2min內(nèi)的咳嗽次數(shù)，結(jié)果見表2。
表3 白蟻巢對(duì)小鼠氨水引咳的影響(x±S)n＝10 組 別 劑量(mg/kg)咳嗽潛伏期(s)咳嗽次數(shù)/2min 生理鹽水 -33.23±16.0618.09±8.69 配方III 4053.10±25.03**11.10±7.40** 8061.30±23.91**8.95±7.06** 配方IV 4050.00±22.41**11.33±5.65** 8062.50±25.41**9.10±6.21** 陽性對(duì)照 351.00±21.07**11.78±5.50** 注**與生理鹽水組比較，P＜0.01 結(jié)果顯示，組方III、IV小劑量組和大劑量組可明顯延長(zhǎng)小鼠引咳潛伏期(P＜0.01)，組方III、IV小劑量組和大劑量組均可減少2min內(nèi)的咳嗽次數(shù)(P＜0.01)，組方III、IV小劑量組的作用均于陽性對(duì)照組相當(dāng)。提示在本實(shí)驗(yàn)條件下，組方III、IV小劑量組和大劑量組均有明顯止咳作用。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明所述含有阿比朵爾的復(fù)方制劑，其優(yōu)選組方分別是含有阿比朵爾100mg和布洛芬150mg；含有阿比朵爾100mg、布洛芬150mg和鹽酸偽麻黃堿15mg；含有阿比朵爾100mg、布洛芬150mg和氫溴酸右美沙芬7.5mg；含有阿比朵爾100mg、布洛芬150mg、鹽酸偽麻黃堿15mg和氫溴酸右美沙芬7.5mg。
實(shí)施例一鹽酸阿比朵爾/布洛芬顆粒劑(1g/袋) (1)配方 顆粒I 鹽酸阿比朵爾 50mg 甘露醇 435mg 蔗糖素 0.7mg 黃色6# 1mg 2％羥丙基甲基纖維素60％醇溶液適量 顆粒II 布洛芬 100mg 甘露醇 389mg 黃色6# 1mg 2％羥丙基甲基纖維素60％乙醇溶液 適量 外加部分 甜橙粉末香精 20mg (2)操作步驟 ①配制粘合劑將黃色6#溶于少量水后與2％羥丙基甲基纖維素60％乙醇溶液混合均勻； ②制顆粒I將粉碎過100目篩的鹽酸阿比朵爾同甘露醇、蔗糖素在混合制粒機(jī)中混合均勻，加入適量粘合劑制粒，50～55℃干燥； ③制顆粒II將過100目篩的布洛芬同甘露醇在混合制粒機(jī)中混合均勻，加入適量粘合劑制粒，50～55℃干燥。
④將顆粒I同顆粒II混合，按干顆粒重量加入甜橙粉末香精混合均勻，分裝于鋁箔袋中。
實(shí)施例二鹽酸阿比朵爾/布洛芬片劑(485mg/片) (1)配方 顆粒I 鹽酸阿比朵爾 100mg 淀粉 30mg 微晶纖維素 60mg 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 2mg 10％聚維酮50％乙醇溶液 適量 顆粒II 布洛芬 150mg 淀粉 40mg 微晶纖維素 80mg 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 3mg 10％聚維酮50％乙醇溶液 適量 外加部分 硬脂酸鎂 5mg 包衣材料 歐巴代 15mg (2)操作步驟 ①制顆粒I將粉碎過100目篩的鹽酸阿比朵爾同淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮在混合制粒機(jī)中混合均勻，加入適量10％聚維酮50％乙醇溶液制粒，50～55℃干燥； ②制顆粒II將過100目篩的布洛芬與淀粉及微晶纖維素在混合制粒機(jī)中混合均勻，加入適量10％聚維酮50％乙醇溶液制粒，50～55℃干燥。
③將顆粒I同顆粒II混合，按干顆粒重量加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
④將片芯置包衣鍋中包覆胃溶型薄膜衣 實(shí)施例三鹽酸阿比朵爾/布洛芬/鹽酸偽麻黃堿片(500mg/片) (1)配方 顆粒I 鹽酸阿比朵爾100mg 淀粉30mg 微晶纖維素 60mg 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 2mg 10％聚維酮50％乙醇溶液 適量 顆粒II 布洛芬 150mg 鹽酸偽麻黃堿15mg 淀粉40mg 微晶纖維素 80mg 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 3mg 10％聚維酮50％乙醇溶液 適量 外加部分 硬脂酸鎂5mg 包衣材料 歐巴代 15mg (2)操作步驟 ①制顆粒I將粉碎過100目篩的鹽酸阿比朵爾同淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮在混合制粒機(jī)中混合均勻，加入適量10％聚維酮50％乙醇溶液制粒，50～55℃干燥； ②制顆粒II將過100目篩的鹽酸偽麻黃堿與淀粉采用等量遞加法混勻，再同過100目篩的布洛芬及微晶纖維素在混合制粒機(jī)中混合均勻，加入適量10％聚維酮50％乙醇溶液制粒，50～55℃干燥。
③將顆粒I同顆粒II混合，按干顆粒重量加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
④將片芯置包衣鍋中包覆胃溶型薄膜衣。
實(shí)施例四鹽酸阿比朵爾/布洛芬/鹽酸偽麻黃堿片(560mg/片) (1)配方 顆粒I 鹽酸阿比朵爾 100mg 淀粉 30mg 微晶纖維素60mg 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮2mg 10％聚維酮50％乙醇溶液適量 顆粒II 布洛芬200mg 鹽酸偽麻黃堿 15mg 淀粉 50mg 微晶纖維素90mg 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮3mg 10％聚維酮50％乙醇溶液適量 外加部分 硬脂酸鎂 5.6mg 包衣材料 歐巴代16mg (2)操作步驟 ①制顆粒I將粉碎過100目篩的鹽酸阿比朵爾同淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮在混合制粒機(jī)中混合均勻，加入適量10％聚維酮50％乙醇溶液制粒，50～55℃干燥； ②制顆粒II將過100目篩的鹽酸偽麻黃堿與淀粉采用等量遞加法混勻，再同過100目篩的布洛芬及微晶纖維素在混合制粒機(jī)中混合均勻，加入適量10％聚維酮50％乙醇溶液制粒，50～55℃干燥。
③將顆粒I同顆粒II混合，按干顆粒重量加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
④將片芯置包衣鍋中包覆胃溶型薄膜衣。
實(shí)施例五鹽酸阿比朵爾/布洛芬/氫溴酸右美沙芬膠囊(450mg/粒) (1)配方 顆粒I 鹽酸阿比朵爾100mg 乳糖30mg 預(yù)膠化淀粉 30mg 羧甲基淀粉鈉3mg 10％淀粉漿 適量 顆粒II 布洛芬 200mg 氫溴酸右美沙芬 15mg 乳糖 65mg 羧甲基淀粉納 5mg 10％淀粉漿 適量 (2)操作步驟 ①制顆粒I將粉碎過100目篩的鹽酸阿比朵爾同乳糖、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉在混合制粒機(jī)中混合均勻，加入適量10％淀粉漿制粒，50～55℃干燥； ②制顆粒II將過100目篩的氫溴酸右美沙芬與乳糖采用等量遞加法混勻，再同過100目篩的布洛芬及乳糖在混合制粒機(jī)中混合均勻，加入適量10％淀粉漿制粒，50～55℃干燥。
③將顆粒I同顆粒II混合均勻，裝入膠囊。
實(shí)施例六鹽酸阿比朵爾/布洛芬/氫溴酸右美沙芬膠囊(225mg/粒) (1)配方 顆粒I 鹽酸阿比朵爾50mg 乳糖10mg 預(yù)膠化淀粉 15mg 羧甲基淀粉鈉1mg 10％淀粉漿 適量 顆粒II 布洛芬 100mg 氫溴酸右美沙芬 5mg 乳糖40mg 羧甲基淀粉鈉3mg 10％淀粉漿 適量 (2)操作步驟 ①制顆粒I將粉碎過100目篩的鹽酸阿比朵爾同乳糖、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉在混合制粒機(jī)中混合均勻，加入適量10％淀粉漿制粒，50～55℃干燥； ②制顆粒II將過100目篩的氫溴酸右美沙芬與乳糖采用等量遞加法混勻，再同過100目篩的布洛芬及乳糖在混合制粒機(jī)中混合均勻，加入適量10％淀粉漿制粒，50～55℃干燥。
③將顆粒I同顆粒II混合均勻，裝入膠囊。
實(shí)施例七鹽酸阿比朵爾/布洛芬/鹽酸偽麻黃堿/氫溴酸右美沙芬干混懸劑(2g/袋) (1)配方 顆粒I 鹽酸阿比朵爾100mg 蔗糖粉 450mg 甘露醇 220mg 羧甲基纖維素鈉 20mg 阿斯巴甜1mg 10％聚維酮50％乙醇液適量 顆粒II 布洛芬 200mg 鹽酸偽麻黃堿30mg 氫溴酸右美沙芬 15mg 蔗糖粉 300mg 甘露醇 600mg 羧甲基纖維素鈉20mg 阿斯巴甜 1mg 10％聚維酮50％乙醇液 適量 外加部分 草莓粉末香精 40mg (2)操作步驟 ①制顆粒I將粉碎過120目篩的鹽酸阿比朵爾同蔗糖粉、甘露醇、羧甲基纖維素鈉在混合制粒機(jī)中混合均勻，加入適量10％聚維酮50％乙醇液制粒，50～55℃干燥； ②制顆粒II將過120目篩的鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬、與羧甲基纖維素鈉、蔗糖粉采用等量遞加法混勻，再同過120目篩的布洛芬及甘露醇在混合制粒機(jī)中混合均勻，加入適量10％聚維酮50％乙醇液制粒，50～55℃干燥。
③將顆粒I同顆粒II混合，加入草莓粉末香精混合均勻，分裝入鋁箔袋中。
實(shí)施例八鹽酸阿比朵爾/布洛芬/鹽酸偽麻黃堿/氫溴酸右美沙芬干混懸劑(3g/袋) (1)配方 顆粒I 鹽酸阿比朵爾 200mg 蔗糖粉 245mg 甘露醇 490mg 羧甲基纖維素鈉 30mg 阿斯巴甜 1.5mg 10％聚維酮50％乙醇液 適量 顆粒II 布洛芬 400mg 鹽酸偽麻黃堿 30mg 氫溴酸右美沙芬 30mg 蔗糖粉 490mg 甘露醇 980mg 羧甲基纖維素鈉 30mg 阿斯巴甜 1.5mg 10％聚維酮50％乙醇液 適量 外加部分 草莓粉末香精 60mg (2)操作步驟 ①制顆粒I將粉碎過120目篩的鹽酸阿比朵爾同蔗糖粉、甘露醇、羧甲基纖維素鈉在混合制粒機(jī)中混合均勻，加入適量10％聚維酮50％乙醇液制粒，50～55℃干燥； ②制顆粒II將過120目篩的鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬、與羧甲基纖維素鈉、蔗糖粉采用等量遞加法混勻，再同過120目篩的布洛芬及甘露醇在混合制粒機(jī)中混合均勻，加入適量10％聚維酮50％乙醇液制粒，50～55℃干燥。
③將顆粒I同顆粒II混合，加入草莓粉末香精混合均勻，分裝入鋁箔袋中。
權(quán)利要求
1、一種含有鹽酸阿比朵爾的抗流感復(fù)方制劑，基本上由阿比朵爾和布洛芬、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬中的一種、兩種或三種組成。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述含有鹽酸阿比朵爾的抗流感復(fù)方制劑，其特征是含有鹽酸阿比朵爾25～40％、布洛芬60～75％。
3、根據(jù)權(quán)利要求1所述含有鹽酸阿比朵爾的抗流感復(fù)方制劑，其特征是含有鹽酸阿比朵爾23％～38％、布洛芬55～72％、鹽酸偽麻黃堿2～10％。
4、根據(jù)權(quán)利要求1所述含有鹽酸阿比朵爾的抗流感復(fù)方制劑，其特征是含有鹽酸阿比朵爾23％～38％、布洛芬55～72％、氫溴酸右美沙芬2～10％。
5、根據(jù)權(quán)利要求1所述含有鹽酸阿比朵爾的抗流感復(fù)方制劑，其特征是含有鹽酸阿比朵爾20～36％、布洛芬53～72％、鹽酸偽麻黃堿2～8.5％、氫溴酸右美沙芬2～8.5％。
6、根據(jù)權(quán)利要求2、3、4或5所述含有鹽酸阿比朵爾的抗流感復(fù)方制劑，其特征是還加入有可接受的口服制劑藥用輔料，制成口服固體劑型。
7、根據(jù)權(quán)利要求6所述含有鹽酸阿比朵爾的抗流感復(fù)方制劑，其特征是片劑、膠囊劑、顆粒劑或干混懸劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及抗病毒藥物阿比朵爾的復(fù)方制劑，尤其適用于因病毒引起的呼吸道感染疾病。由于在呼吸道感染發(fā)病期間，患者同時(shí)伴有發(fā)熱、鼻塞等不適癥狀，因此本發(fā)明的抗流感復(fù)方制劑在含有鹽酸阿比朵爾的基礎(chǔ)上，還含有布洛芬、鹽酸偽麻黃堿、氫溴酸右美沙芬的任意一種、兩種或三種組成，再加入可接受的口服制劑藥用輔料，制成口服固體劑型。藥效實(shí)驗(yàn)顯示該復(fù)方制劑中各種活性成分協(xié)同性好，便于患者使用。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1572298SQ20041003716
公開日2005年2月2日 申請(qǐng)日期2004年6月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月6日
發(fā)明者劉振濤, 牛占旗, 劉立云, 申東民, 王莉芳, 陳玉潔, 王榮端, 馮小龍 申請(qǐng)人:中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司