專利名稱：含雷替曲塞的包合物及制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及含雷替曲塞的包合物，含雷替曲塞的制劑，所述制劑包括雷替曲塞，環(huán)糊精及藥物輔料。本發(fā)明的制劑優(yōu)選為鼻粉劑。
背景技術：
雷替曲塞(Raltitrexed)，化學名N-[5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代-6-喹唑啉基)-甲基]-N-甲基]-2-噻吩甲?；?L-谷氨酸，英文化學名N-[5-[N-(3，4-Dihydro-2-methyl-4-oxo-6-quinazolinyl-methyl)-N-methylamino]-2-thenoyl]-L-glutamic Acid化學結構式如下 分子式C21H22N4O6S 分子量458.49雷替曲塞由英國Zeneca制藥公司開發(fā)創(chuàng)制，1996年在英國首次上市，商品名為Tomudex。同年在法國上市。1997年在澳大利亞、西班牙、愛爾蘭和盧森堡上市。1998年在加拿大和南非上市。雷替曲塞用于治療晚期結腸直腸癌。其它歐洲國家已提出本品上市申請。此外，雷替曲塞用于治療頭頸部腫瘤、抗激素的前列腺癌、小兒和成人白血病、實體腫瘤及軟組織瘤的I～II期研究正在進行。
雷替曲塞是一種喹唑啉葉酸鹽類似物，它的抗腫瘤作用是通過對胸苷合酶的專一抑制而產(chǎn)生。雖然該藥的II期和III期臨床實驗結果表明它與5-氟尿嘧啶的抗腫瘤療效相似，但是能避免5-氟尿嘧啶產(chǎn)生的毒副反應及復雜的給藥方法。使用雷替曲塞治療者，粘膜炎和白細胞減少癥的發(fā)生率明顯低于5-氟尿嘧啶+甲酰四氫葉酸，而且雷替曲塞具有簡便易行的給藥方案，每3周一次短期靜脈滴注，這將給患者帶來便利，產(chǎn)生護理費用和醫(yī)藥費用的節(jié)余。體外研究表明，雷替曲塞主動運輸進入細胞內(nèi)很快被大量代謝成一系列聚合谷氨酸，這些代謝物比母藥發(fā)揮更強的酶抑制作用，且不用繼續(xù)給藥即能潴留在細胞內(nèi)延長作用時間。
總之，雷替曲塞用于晚期結腸直腸癌治療的療效與以5-氟尿嘧啶為基礎的治療療效相似，且具有較高的耐受性和簡單的給藥方案。因此，雷替曲塞代表了治療晚期結腸直腸癌的新進展，提供了較以5-氟尿嘧啶為基礎的治療方案更為便利的選擇，具有很大的市場競等力。
但雷替曲塞的物理化學性質不穩(wěn)定，對光、濕、熱均較敏感，幾乎不溶于水，這給該藥的臨床使用帶來極大的困難。目前臨床上批準應用的劑型僅為粉針劑，即將雷替曲塞溶解于磷酸氫二鈉溶液中，生成鹽，另加入支撐劑甘露醇，經(jīng)冰凍干燥即得2mg/支的凍干粉針。應用時，溶解后與輸液合并靜脈滴注給藥。該劑型雖解決了溶解度問題，但穩(wěn)定性問題未解決，產(chǎn)品必須在8℃以下條件放置保存，這給該藥的臨床推廣應用帶來-定困難。另外，該藥在凍干粉針劑中為了解決溶解度問題，是以COO--離子形式用藥的，不是分子形式直接作用于癌細胞的，很可能直接影響藥效的發(fā)揮。因此，解決雷替曲塞的溶解度，提供雷替曲塞的新劑型開發(fā)及更好的臨床應用是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)研究現(xiàn)發(fā)現(xiàn)將雷替曲塞與β-環(huán)糊精(β-CD)或其衍生物混合可使雷替曲塞在水中的溶解度提高約200倍(從0.059mg/mL提高到11.990mg/mL)，并進而與其它藥用輔料配制成可適用的各種藥用制劑形式。
因此，本發(fā)明涉及雷替曲塞與β-環(huán)糊精或其衍生物的包合物，其中雷替曲塞與β-環(huán)糊精或其衍生物的摩爾比為1∶1至1∶10，優(yōu)選1∶1至1∶3。
本發(fā)明涉及含雷替曲塞的制劑，其包括雷替曲塞，β-環(huán)糊精或其衍生物及藥用輔料，其中雷替曲塞與β-環(huán)糊精或其衍生物的摩爾比為1∶1至1∶10，優(yōu)選1∶1至1∶3。
本發(fā)明還涉及含雷替曲塞的制劑的制備方法，其包括a)將β-環(huán)糊或其衍生物精制成其飽和溶液；b)將雷替曲塞加入a)中β-環(huán)糊精或其衍生物飽和溶液中，攪拌，放置至高溫，冷凍干燥，得凍干產(chǎn)物；c)將藥用輔料與b)中凍干產(chǎn)物混合。
本發(fā)明制備包合物的方法包括混合研磨法、過飽和水溶液法、攪拌滴加法、超聲波法；包合物干燥技術包括過濾法、冷凍干燥法和噴霧干燥法。
雷替曲塞與β-環(huán)糊精投料比例的選擇雷替曲塞與β-CD以不同投料比例制備的包合實驗結果

注飽和溶解度為25℃，包合物中雷替曲塞在每mL水中溶解的mg數(shù)溶解率(％)＝(包合物中實測的雷替曲塞溶解量/雷替曲塞理論投料量)×100％本發(fā)明使用的β-環(huán)糊精為β-環(huán)糊精及其衍生物，β-環(huán)糊精衍生物包括但不限于羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、三甲基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、葡糖糖基-β-環(huán)糊精、磺丁醚-β-環(huán)糊精、?；?β-環(huán)糊精或羥基-β-環(huán)糊精。
包合工藝的重現(xiàn)性實驗結果見下面表1
表1包合物制備工藝的重現(xiàn)性考察結果

包合物中的雷替曲塞在水中飽和溶解度為11.99ml/ml，而不包合的雷替曲塞幾乎不溶于水，其飽和溶解度為0.059mg/mL，包合物提高了雷替曲塞的溶解度203倍。
包合物的物相鑒定方法有X-射線衍射法、差熱分析法、圓二色譜法、核磁共振譜法、熒光光度法等。本包合物經(jīng)X-射線衍射法鑒定證明形成了雷替曲塞與β-環(huán)糊精的包合物。


圖1為樣品A+B混合物(雷替曲塞+β-環(huán)糊精)，Bβ-環(huán)糊精，A雷替曲塞及AB包合物的X射線衍射圖根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明含雷替曲塞制劑中的雷替曲塞與β-環(huán)糊精或其衍生物優(yōu)選是以它們的包合物形式存在的。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的制劑優(yōu)選為鼻粉劑，其中鼻粉劑單位劑量中雷替曲塞含量為0.5-40mg，優(yōu)選2-10mg。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明中所用的藥用輔料可是制藥領域中使用的輔料，其包括但不限于甘露醇、乳糖、右旋糖苷、葡萄糖或氯化鈉。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明所述的雷替曲塞·β-環(huán)糊精包合物鼻粉劑可避免消化道反應和肝臟首過效應，并具有起效快、生物利用度高、腦靶向的特點，每次給藥可有0.5mg～40mg雷替曲塞進入體內(nèi)。腦靶向用于治療腦部腫瘤，使用方便，安全，有效，順應性好。
具體實施例方式
下面實施例用于進一步說明本發(fā)明，但其不意味著對本發(fā)明的任何限制。
實施例1雷替曲塞的鼻粉劑

將0.75gβ-CD加入蒸餾水中，于80℃水浴攪拌加熱，使β-CD完全溶解并生成飽和水溶液；精密稱取0.20g雷替曲塞加入前述溶液中，80℃水浴攪拌加熱2小時后，停止加熱，繼續(xù)攪拌并放置至室溫；將所得溶液進行冰凍干燥32h，冰干產(chǎn)物過80目篩三次即得雷替曲塞與β-CD的包合物。
將2.05g乳糖粉碎過100-120目篩，備用。將上述雷替曲塞包合物和過篩的乳糖以等量遞加混合，過60目篩4次，灌裝得到雷替曲塞鼻粉劑，2mg/支。
實施例2雷替曲塞大鼠鼻腔給藥與靜脈注射體內(nèi)藥物濃度比較雷替曲塞鼻腔溶液劑，10mg/ml(以2.5mg雷替曲塞劑量/kg給予)對照藥雷替曲塞靜脈注射溶液劑(市購)，1mg/ml(以雷替曲塞劑量2.5mg/kg給予)試驗對象大鼠(4只/時間點)試驗步驟鼻腔給藥后分別于第5、15、30、60、90、120、240、360min處死大鼠，斷頭取血，并取不同部位的腦組織。靜脈注射給藥后分別于第2、5、15、30、60、90、120、240、360min處死大鼠，斷頭取血，并取不同部位的腦組織。分別測定給藥后多個時間點的樣品中藥物濃度，比較兩種制劑給予相同劑量的藥物后，血漿及不同部位腦組織中藥物的分布情況。根據(jù)測定數(shù)據(jù)分別計算鼻腔給藥和靜脈注射給藥不同部位的AUC以及鼻腔給藥后這些部位的絕對生物利用度，結果見表
表 雷替曲塞大鼠鼻腔給藥與靜脈注射體內(nèi)藥物濃度比較(n＝4)


上述數(shù)據(jù)表明，雷替曲塞鼻腔給藥后30min時血藥濃度達到峰值3270ng/ml，遠低于靜脈注射的血藥濃度峰值27734ng/ml；而在不同部位腦組織中，各個時間點鼻腔給藥的藥物濃度均大大高于靜脈注射后的藥物濃度。雷替曲塞鼻腔給藥的血漿絕對生物利用度為76.61％，而在嗅球、嗅區(qū)、大腦、小腦部位，雷替曲塞鼻腔給藥的生物利用度分別是靜脈注射的97、121、92和54倍。說明雷替曲塞鼻腔給藥具有良好的腦靶向性。
權利要求
1.含雷替曲塞的包合物，其包括雷替曲塞和β環(huán)糊精或其衍生物，其中雷替曲塞與β-環(huán)糊精或其衍生物的摩爾比為1∶1-10。
2.權利要求1的包合物，其中雷替曲塞與β-環(huán)糊精或其衍生物的摩爾比為1∶3。
3.權利要求2的包合物，其中β-環(huán)糊精衍生物選自羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、三甲基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、葡糖糖基-β-環(huán)糊精、磺丁醚-β-環(huán)糊精、酰化-β-環(huán)糊精或羥基-β-環(huán)糊精。
4.含雷替曲塞包合物的制備方法，其包括a.將β環(huán)糊精或其衍生物加入水中，在加熱攪拌下，使β-環(huán)糊精或其衍生物生成其飽和水溶液；b.將雷替曲塞加到a中β-環(huán)糊精成飽和溶液中加熱并攪拌，然后放置至室溫，將所得溶液冷凍干燥，得呈固體形式的雷替曲塞包合物。
5.含雷替曲塞的藥物組合物，其包括雷替曲塞，β-環(huán)糊精或其衍生物及藥用輔料，其中雷替曲塞與環(huán)糊精的摩爾比為1∶1-10。
6.權利要求6的藥物組合物，其中雷替曲塞與β-環(huán)糊精或其衍生物的摩爾比為1∶1-3。
7.權利要求6的藥物組合物，其中β-環(huán)糊精或其衍生物選自羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、三甲基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精、葡糖糖基-β-環(huán)糊精、磺丁醚-β-環(huán)糊精、?；?β-環(huán)糊精或羥基-β-環(huán)糊精。
8.權利要求9的藥物組合物，其中所述藥物組合物為鼻粉劑形式，該鼻粉劑單位劑量含0.5-40mg雷替曲塞。
9.權利要求8的藥物組合物，其中鼻粉劑單位劑量含2-10mg雷替曲塞。
10.權利要求8或9的藥物組合物，其中藥用輔料為乳糖。
全文摘要
本發(fā)明涉及含雷替曲塞的包合物，含雷替曲塞的制劑，其包括雷替曲塞，環(huán)糊精及藥物輔料。本發(fā)明的制劑優(yōu)選為鼻粉劑。
文檔編號A61K9/72GK1682726SQ20041003366
公開日2005年10月19日 申請日期2004年4月15日 優(yōu)先權日2004年4月15日
發(fā)明者高永良, 王東興, 武曉玉, 惲榴紅 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所