專利名稱：治療繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血的藥物及其制備方法，具體說是以中藥為原料制備的中成藥，本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
二、技術(shù)背景貧血為臨床多發(fā)病、常見病，臨床上分為再生障礙性貧血、溶血性貧血、缺鐵性貧血及巨幼紅細(xì)胞性貧血。除此之外還有繼發(fā)性貧血，它卻有極高的發(fā)病率；繼發(fā)性貧血若能得到及時(shí)有效的治療，對原發(fā)病的好轉(zhuǎn)和治愈都會(huì)起到極大的幫助。
長期以來對于貧血的治療都是缺什么補(bǔ)什么，大家并不陌生的葉酸、B12、鐵劑等貧血制劑都屬于此類，但是一時(shí)性的補(bǔ)充造血物質(zhì)可暫時(shí)性的升高紅細(xì)胞、血紅蛋白、糾正貧血，并不能根治貧血，這也是貧血患者病情反復(fù)的原因所在，其一直困擾著患者。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種集益氣生血、健脾補(bǔ)腎于一體，且療效顯著的治療繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血的藥物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血的藥物的制備方法。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種治療繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血的藥物，其特殊之處在于它是由下述重量配比的原料的藥劑綠礬20-100份黃芪50-600份當(dāng)歸50-400份核桃仁50-400份 枸杞子50-400份 炒白術(shù)100-400份治療繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血的藥物各原料的優(yōu)選重量配比是綠礬40-80份黃芪300-500份 當(dāng)歸50-300份核桃仁150-300份 枸杞子160-350份 炒白術(shù)180-300份治療繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血的藥物的各原料具體重量配比是綠礬60份 黃芪400份 當(dāng)歸200份核桃仁200份枸杞子200份炒白術(shù)200份上述的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所述說的劑型。
上述的藥劑是膠囊、顆?；蚱瑒?br> 上述的劑型為膠囊的制備方法的工藝步驟如下(1)、將綠礬研細(xì)，核桃仁去油，備用；(2)、將黃芪、當(dāng)歸、枸杞子、炒白術(shù)四味加水煎煮三次；(3)、第一次加水10倍量，提取3小時(shí)，第二次加水8倍量，提取2小時(shí)，第三次加水5倍量，提取1小時(shí)，合并煎液，濾過，濃縮成60℃，相對密度為1.25-1.30的稠膏，真空干燥；(4)、將步驟(3)的制備物與步驟(1)制備的綠礬、核桃仁霜混合，粉碎，過80目篩，加入適量的淀粉，混勻，填入腸溶膠囊中，每粒膠囊裝0.3克的藥物，即得。
上述的劑型為顆粒的制備方法的工藝步驟如下(1)、將綠礬研細(xì)，核桃仁去油，備用；(2)、將黃芪、當(dāng)歸、枸杞子、炒白術(shù)四味加水煎煮三次；(3)、第一次加水10倍量，提取3小時(shí)，第二次加水8倍量，提取2小時(shí)，第三次加水5倍量，提取1小時(shí)，合并煎液，濾過，濃縮成60℃，相對密度為1.25-1.30的稠膏，真空干燥；(4)、將步驟(3)的制備物與步驟(1)制備的綠礬、核桃仁霜混合，粉碎，過80目篩；(5)、將步驟(4)制備的細(xì)粉加入適量的淀粉與糊精，混勻后，并將其加入干燥制粒機(jī)中，加入70％的乙醇，制粒，即得。
上述的劑型為片劑的制備方法的工藝步驟如下(1)、將綠礬研細(xì)，核桃仁去油，備用；(2)、將黃芪、當(dāng)歸、枸杞子、炒白術(shù)四味加水煎煮三次；(3)、第一次加水10倍量，提取3小時(shí)，第二次加水8倍量，提取2小時(shí)，第三次加水5倍量，提取1小時(shí)，合并煎液，濾過，濃縮成60℃，相對密度為1.25-1.30的稠膏，在真空干燥；(4)、將步驟(3)的制備物與步驟(1)制備的綠礬、核桃仁霜混合；(5)、將步驟(4)制備的細(xì)粉加入適量的糊精、羥甲基淀粉納，混勻后，并將其加入干燥制粒機(jī)中，加入70％的乙醇，制粒；(6)、將步驟(5)制備的顆粒與硬脂酸鎂混合后，壓片，包衣，即得。
本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)，其優(yōu)點(diǎn)如下本發(fā)明藥物的組方中綠礬富含硫酸亞鐵及多種造血所不可缺少的微量元素；當(dāng)歸內(nèi)含葉酸、B12；全方既補(bǔ)充造血物質(zhì)又通過健脾補(bǔ)腎功能促進(jìn)此類物質(zhì)的吸收，雙管齊下，因此對繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞貧血有很好的臨床療效。
具體實(shí)施例方式中醫(yī)認(rèn)為貧血在中醫(yī)學(xué)中屬于“血虛”、“血枯”、“虛勞”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為脾胃為運(yùn)化之本、氣血生化之源；腎主骨生髓，髓能化生血液。若脾胃運(yùn)化失常，氣血生化無源；或腎虛髓海不足，不能化生血液；或血液生成所需的精微物質(zhì)缺乏，均可造成血虛。
本發(fā)明組方中綠礬為君藥，有解毒、燥濕、殺蟲、補(bǔ)血之功能，可治療血虛黃胖；黃芪、當(dāng)歸可養(yǎng)血補(bǔ)虛，當(dāng)歸配黃芪為當(dāng)歸補(bǔ)血湯，共湊益氣生血之功，共同輔助君藥綠礬的補(bǔ)血功能，故共為臣藥；炒白術(shù)、枸杞子、核桃仁均為佐藥，具有補(bǔ)氣健脾、和胃助運(yùn)、滋陰助陽、補(bǔ)腎溫肺之功，可達(dá)滋陰助陽，益精生血之功以佐臣藥。全方合理配伍，藥少力專，共收益氣生血、健脾補(bǔ)腎之功，對繼發(fā)性貧血及缺鐵性貧血均有顯著的療效。
本發(fā)明的組方中綠礬富含硫酸亞鐵及多種造血所不可缺少的微量元素；當(dāng)歸內(nèi)含葉酸、B12；全方既補(bǔ)充造血物質(zhì)又通過健脾補(bǔ)腎功能促進(jìn)此類物質(zhì)的吸收，雙管齊下，因此對繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞貧血有很好的臨床療效。
其藥理作用如下促進(jìn)紅細(xì)胞、血紅蛋白的生成；迅速補(bǔ)充造血物質(zhì)鐵、葉酸、Vit B12和其它微量元素；增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能。
本發(fā)明藥物是一個(gè)多味純中藥制劑，其對繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血有顯著的治療作用，并可提高人體免疫功能，增加人體抗病能力。
現(xiàn)將人群使用情況總結(jié)如下材料與方法在陜西省血液病防治研究所附屬醫(yī)院，使用本品者共計(jì)486人，其中男310人，女176人。年齡12-62歲，中數(shù)年齡46歲。其中缺鐵性貧血220例，包括幼兒貧血100例，白細(xì)胞減少癥106例，慢性系統(tǒng)病貧血80例，其中肝病性貧血30例，腎病性貧血20例，胃切除后貧血15例，潰瘍病貧血15例，性功能低下者80人。所有病例于治療前、中、后均做外周血象(WBC、RBC、PLT、HB、MCV)、骨髓象、血清鐵(SI)、總鐵結(jié)合力(TIBC)、血清葉酸、血清B12及肝、腎功能等生化和常規(guī)檢查。
用藥方法成人每天三次，每次服本品膠囊3粒，飯后服用。
觀察指標(biāo)繼發(fā)性貧血主要觀察外周血RBC、Hb、MCV、骨髓象、血清鐵(SI)、總鐵結(jié)合力(TIBC)、血清葉酸、血清B12治療前、治療后的恢復(fù)情況及貧血癥狀、體征的變化情況。
缺鐵性貧血主要觀察治療前、后外周血RBC、Hb、MCV、血清鐵(SI)、總鐵結(jié)合力(TIBC)的恢復(fù)情況。
提高人體免疫功能，主要觀察白細(xì)胞計(jì)數(shù)在2.0×109/L以下，和1.0×109/L以下，感染發(fā)生率及感染嚴(yán)重程度。
壯陽補(bǔ)腎功能，用于男性性功能障礙及老年性功能低下者，主要觀察性功能恢復(fù)情況。
促進(jìn)生長發(fā)育，主要觀察對象是兒童不同程度貧血狀態(tài)下，每年體格發(fā)育情況和智力發(fā)育情況。
為了結(jié)合臨床觀察，并同步進(jìn)行了動(dòng)物試驗(yàn)，其中給小白鼠造成免疫功能低下，用本品進(jìn)行治療觀察如下三個(gè)指標(biāo)1.血凝抗體滴度測定2.血清溶血素測定3.脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化指數(shù)動(dòng)物急、慢性缺鐵性貧血?jiǎng)游锬Ｐ?，采用小白鼠尾靜脈及血方法江使用環(huán)磷酰胺使其白細(xì)胞減少。并做動(dòng)物骨髓病理檢查，測定餐周血血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞及血清鐵作為指標(biāo)。用本品進(jìn)行治療，設(shè)嚴(yán)格的對照組，以觀察治療后動(dòng)物恢復(fù)情況。
結(jié)果分析繼發(fā)性貧血觀察慢性肝病、腎病、消化系統(tǒng)疾病、兒科疾病等所引起的繼發(fā)性貧血180例，發(fā)現(xiàn)經(jīng)服用本品后95％的病例外周血RBC、HB、MCV恢復(fù)正常，91.5％的病人血清鐵(SI)、血清葉酸、血清B12、總鐵結(jié)合力(TIBC)恢復(fù)正常。
缺鐵性貧血觀察缺鐵性貧血患者共120例，經(jīng)服用本品治療后99％患者外周血RBC、HB、MCV恢復(fù)正常，97％的患者血清鐵(SI)、總鐵結(jié)合力(TIBC)恢復(fù)正常。
提高免疫功能對患者進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)三次，每次均低于2.0×109/L，并持續(xù)2周以上，觀察一年以上者56名，低于1.0×109/L以下者50名，持續(xù)兩周以下者主要觀察上呼吸道、泌尿道、皮膚及全身感染如敗血癥發(fā)生、次數(shù)及嚴(yán)重程度。發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞低于2×109/L以下，高于1×109/L以上感染發(fā)生率與正常人相似，平均每年發(fā)生3次以上呼吸道感染，未發(fā)現(xiàn)其他部位感染跡象。而白細(xì)胞低于1.0×109/L以下者感染發(fā)生率平均為20％，其中80％為上呼吸道感染，其他如泌尿系及皮膚感染，敗血癥不足5％。文獻(xiàn)報(bào)告白細(xì)胞低于2.0×109/L持續(xù)兩周以上50％的病人發(fā)生感染，白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1.0×109/L，100％的病例感染。
壯陽補(bǔ)腎功能選擇有腎虛，性欲下降或陽痿者80名，服用本品一周后，性功能開始恢復(fù)，服用4周后性功能恢復(fù)正常者占98％。
促進(jìn)生長發(fā)育其觀察＜12歲兒童100人，均為重度以下貧血，平均血紅蛋白60g/L，分別觀察各年齡組兒童體格每年增高cm數(shù)，服藥組與正常兒童比較，97％的貧血兒童服藥后體格增高與正常兒童無差異。
補(bǔ)氣、補(bǔ)血功能觀察缺鐵性貧血患者120例，經(jīng)服用本品治療后99％患者血紅蛋白恢復(fù)正常，97％血清鐵恢復(fù)正常。
慢性系統(tǒng)病貧血患者服用生命寶膠囊后95％的患者血紅蛋白恢復(fù)正常，90％的病人血清鐵恢復(fù)正常。
服用本發(fā)明藥物的共486人，有不同年齡組人群組成，其從使用人群看可顯著提高人體免疫功能，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證實(shí)免疫力低下動(dòng)物服用本藥物后，其免疫功能有關(guān)指標(biāo)顯著改善與臨床觀察相符合。老年人服用本藥物后，精、氣、神增強(qiáng)，頭腦清晰。性功能低下或陽萎者服用后98％病例好轉(zhuǎn)或治愈。重度貧血常可影響兒童體格發(fā)育，貧血狀態(tài)，尤其是重度貧血，由于嚴(yán)重缺氧直接影響代謝，使兒童身長增長遲滯。由于本藥物中含有豐富的微量元素，可促使體格發(fā)育。慢性貧血常由于造血因子攝入減少或吸收不良或利用障礙，本藥物不但可補(bǔ)充不足還可調(diào)節(jié)胃腸功能，促進(jìn)吸收，故取得理想療效。
在觀察了繼發(fā)性貧血180例過程中，其中162例完全恢復(fù)，說明本品對繼發(fā)性貧血有非常好的治療效果。貧血在中醫(yī)學(xué)中屬于“血虛”、“血枯”、“虛勞”等范疇，中醫(yī)認(rèn)為脾胃為運(yùn)化之本、氣血生化之源，腎主骨生髓，髓能化生血液。若脾胃運(yùn)化功能失常，氣血生化無源；或腎虛髓海不足，不能化生血液；或血液生成所需的精微物質(zhì)缺乏，均可造成血虛。本品中黃芪、白術(shù)健脾益氣，助運(yùn)化之源；枸杞、核桃仁滋陰補(bǔ)腎，使腎髓充足而化生血液，當(dāng)歸養(yǎng)血活血，綠礬富含硫酸亞鐵及多種造血所不可缺少的微量元素，全方配伍嚴(yán)謹(jǐn)，組方精妙，既健脾益腎，助氣血生化之源，又補(bǔ)充了造血所必不可少的精微物質(zhì)，因此對繼發(fā)性貧血和缺鐵性貧血均取得了滿意的療效。
下面分別列舉本發(fā)明藥物治療營養(yǎng)不良性貧血臨床觀察報(bào)告，對繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血的藥效學(xué)試驗(yàn)報(bào)告和提高免疫力的基礎(chǔ)及臨床研究報(bào)告，共三個(gè)報(bào)告，說明本發(fā)明的療效本發(fā)明藥物治療營養(yǎng)不良性貧血臨床觀察報(bào)告如下營養(yǎng)不良性貧血泛指造血所在地需物質(zhì)缺乏，使紅細(xì)胞生數(shù)量減少，所引起的貧血。在眾多造血物質(zhì)中，以鐵質(zhì)缺乏所引起的缺鐵性貧血和由于葉酸或Vit B12缺乏所引起的巨幼細(xì)胞貧血較多見。
資料及方法所有病例均系我院住院或門診患者，治療120例中，男32例，女88例，年齡12歲-62歲，中位年齡34例。本組病例中缺鐵性貧血89例，其中月經(jīng)過多者37例，功能性子宮出血18例，痔瘡出血34例。內(nèi)科慢性系統(tǒng)病貧血31例，其中胃潰瘍18例，腎性貧血9例，慢性肝病性貧血4例。另設(shè)30例對照組，其中缺鐵性貧血14例，內(nèi)科慢性系統(tǒng)病貧血16例。
觀察指標(biāo)紅細(xì)胞、血紅蛋白、網(wǎng)織紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)每周查一次；血清鐵、血清鐵蛋白、肝功、腎功及相關(guān)檢查于治療前和療程結(jié)束后各查一次。
服藥方法本發(fā)明藥物膠囊成人每日三次，每次3粒，飯后服用，療程4周。對照組服用富血鐵，每日3次，每次0.3g。
觀察結(jié)果治療前治療組120例外周血紅蛋白均降低，25例白細(xì)胞減少，15例血小板減少，10例三系細(xì)胞均減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞值在正常范圍。對照組30例血常規(guī)檢查結(jié)果與治療組相似，血清鐵顯著降低，鐵蛋白減少。
治療組服用本發(fā)明藥物4天后，網(wǎng)織紅細(xì)胞上升，服用2周后血紅蛋白開始上升，血清鐵及鐵蛋白均上升，服用4周血紅蛋白、血清鐵和鐵蛋白明顯上升，白細(xì)胞、血小板正常、網(wǎng)織紅細(xì)胞逐漸正常。全程治療8周，血清及鐵蛋白恢復(fù)正常，治療組2例腎病性貧血、1例肝病性貧血治療后血紅蛋白未達(dá)正常水平。結(jié)果見下表本發(fā)明藥物治療營養(yǎng)不良性貧血階段性療效比較(均值)
討論營養(yǎng)不良性貧血特別是缺鐵性貧血是一個(gè)全球性的疾病，可發(fā)生在世界各國各個(gè)民族，男性發(fā)病率為10％，女性為20％，孕婦40％，兒童高達(dá)50％。治療的主要目的是治療原發(fā)病，并補(bǔ)充患者體內(nèi)由于鐵的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、儲(chǔ)備、利用障礙或吸收不良、或者治療原發(fā)病藥物的副作用引起的鐵缺乏，故該類患者以缺鐵性貧血最為常見。但造血所需其它元素如銅、鋅、鈷、鎂也可缺乏，故單純補(bǔ)鐵常難以湊效。因此尋找一種含鐵元素為主的復(fù)合制劑將成為臨床醫(yī)師治療此類疾病的目標(biāo)。我們使用本發(fā)明藥物治療120例缺鐵性貧血和慢性病貧血，取得了意想不到的療效。由于本品中含有多種造血所需成分，且有補(bǔ)腎中藥調(diào)節(jié)造血元素的吸收、利用、儲(chǔ)備，故治療組患者網(wǎng)織紅細(xì)胞反應(yīng)快、血紅蛋白上升快、恢復(fù)正?？?、血清鐵及鐵蛋白上升快，說明本品較單鐵制劑的療效明顯提高，是治療貧血的理想新藥。
本發(fā)明藥物的對繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血的藥效學(xué)試驗(yàn)報(bào)告如下該試驗(yàn)報(bào)告由陜西省血液病防治研究所中藥藥理研究室完成一、實(shí)驗(yàn)材料1、藥物藥物為粉劑，棕褐色，有特殊嗅味，微溶于水，由陜西省血液病防治研究所提供。環(huán)磷酰胺由上海第十二制藥廠生產(chǎn)，批號滬衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1981)第0364號。
2、動(dòng)物大鼠(SD)，體重200-250g，小氧(ICR)，體重18-22g，均由西安醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號陜醫(yī)動(dòng)證字05號。
二、實(shí)驗(yàn)方法結(jié)果1、本發(fā)明藥物對環(huán)磷酰胺所致大鼠骨髓有核細(xì)胞減少的影響取大鼠50只分為五組，每組10只大鼠，分別為A、B、C、D、E。A為對照組，B為模型組，C、D、E分別為本發(fā)明藥物膠囊0.8g/Kg、0.4g/Kg、0.2g/Kg劑量組。除A組外，其余各組動(dòng)物均ip環(huán)磷酰胺70mg/Kg，共2次。C、D、E組灌胃本發(fā)明藥物膠囊，A、B組灌胃等體積蒸餾水，于第6d處死動(dòng)物，取一側(cè)股骨，計(jì)骨髓有核細(xì)胞數(shù)，見表1
表1本發(fā)明藥物對骨髓有核細(xì)胞數(shù)的影響組別 劑量(g/Kg) 動(dòng)物數(shù) 骨髓有核細(xì)胞(×104/mm3)p值A(chǔ)對照組 - 10 517±54.5B模型組 - 10 385±70.1△△C大劑量 0.810 488±69.4 ＜0.01D中劑量 0.410 452±65.2 ＜0.05E小劑量 0.210 405±70.5 ＞0.05注p值為給藥組與模型組相比，△△表示模型組與對照組相比p＜0.01結(jié)果表明本發(fā)明藥物0.8g/Kg、0.4g/Kg對環(huán)磷酰胺所致大鼠骨髓有核細(xì)胞減少有顯著促進(jìn)恢復(fù)功能2、本發(fā)明藥物對環(huán)磷酰胺所致小鼠血小板、血紅蛋白減少的影響取小鼠50只，分組同實(shí)驗(yàn)1，除A組外，其余各組動(dòng)物ip環(huán)磷酰胺100mg/Kg。C、D、E組灌胃本發(fā)明藥物，A、B組灌胃等體積蒸餾水，于第10d尾尖取血計(jì)數(shù)血小板，斷頭采血測量血紅蛋白，結(jié)果見表2、表3。
表2本發(fā)明藥物對血小板的影響組別 劑量(g/Kg) 動(dòng)物數(shù) 血小板(×104/mm3) p值A(chǔ)對照組- 10 194.2±5.5B模型組- 10 155.1±10.4△△△C大劑量0.810 188.5±8.7 ＜0.01D中劑量0.410 176.8±6.5 ＜0.05E小劑量0.210 165.5±6.8 ＞0.05注p值為給藥組與模型組相比，△△△表示模型組與對照組相比p＜0.001(下同)
表3本發(fā)明藥物對血紅蛋白的影響組別 劑量(g/Kg) 動(dòng)物數(shù) 血紅蛋白(×104/mm3) p值A(chǔ)對照組-10 11.35±1.56B模型組-10 8.75±1.22△△△C大劑量0.8 10 10.85±1.44 ＜0.01D中劑量0.4 10 10.24±1.35 ＜0.05E小劑量0.2 10 9.11±1.37 ＞0.05結(jié)果表明本發(fā)明藥物0.8g.Kg、0.4g/Kg對環(huán)磷酰胺所致小鼠血小板血紅蛋白下降有顯著升高作用。
3、本發(fā)明藥物對失血性貧血的影響取大鼠40只，實(shí)驗(yàn)前心臟放血(按體重血容量的1/4)，造成失血性貧血。24h后剪尾采血，測Hb及RBC計(jì)數(shù)。隨機(jī)分為A、B、C、D四組，A組為對照組，B、C、D分別為本發(fā)明藥物0.8g/Kg、0.4g/Kg及0.2g/Kg。B、C、D灌胃本發(fā)明藥物，A組灌等體積蒸餾水，給藥后第8d剪尾采血，測Hb量及RBC計(jì)數(shù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4、表5表4本發(fā)明藥物對血紅蛋白的影響組別 劑量 給藥前 給藥八天 增加克數(shù) p值A(chǔ)對照組 - 7.47±0.54 8.83±0.39 1.36±0.78B大劑量 0.8 7.37±0.24 10.54±0.563.17±0.55 ＜0.01C中劑量 0.4 7.28±0.34 9.40±0.35 2.12±0.74 ＜0.05D小劑量 0.2 7.35±0.5219.25±0.27 1.90±0.33 ＞0.05
表5本發(fā)明藥物對失血性貧血RBC的影響(RBC萬/mm2)組別 劑量 給藥前 給藥八天 增加克數(shù)p值A(chǔ)對照組- 492±35.9578±33.286±35.5B大劑量0.8 487±40.5645±33.5158±37.6 ＜0.01C中劑量0.4 504±37.2629±31.5125±32.7 ＜0.05D小劑量0.2 515±38.4616±35.4101±36.2 ＞0.05結(jié)果表明，本發(fā)明藥物0.8g/Kg、0.4g/Kg能顯著增加失血性貧血的Hb、RBC值。
4、本發(fā)明藥物對RES吞噬功能的影響取小鼠40只，隨機(jī)分成A、B、C、D四組，A組為對照組，B、C、D分別為本發(fā)明藥物0.8g/Kg、0.4g/Kg及0.2g/Kg，B、C、D灌胃本發(fā)明藥物，A組灌等體積蒸餾水，連續(xù)灌胃7天，于末次給30min后，尾靜脈注射0.2m1印度墨汁，分別于5min，15min各取眼眶靜脈叢血20μl，加于2ml1％Na2CO3試管中搖勻，置600nm處比色，計(jì)算吞噬指數(shù)K值，結(jié)果見表6。
表6本發(fā)明藥物對RES吞噬功能的影響組別 劑量(g/Kg) 給藥前 吞噬指數(shù)K×10-2p值A(chǔ)對照組- 10 1.12±0.409B大劑量0.8 10 1.79±0.479 ＜0.01C中劑量0.4 10 1.69±0.715 ＜0.05D小劑量0.2 10 1.15±0.147 ＞0.05結(jié)果表明，本發(fā)明藥物0.8g/Kg，0.4g/Kg對小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能有明顯增強(qiáng)作用，說明該藥具有增強(qiáng)非特異性免疫功能。
5、本發(fā)明藥物對血清溶血素生成的影響取小鼠40只，分組及給藥同實(shí)驗(yàn)4。每只小鼠腹腔注射5％生理鹽水雞紅細(xì)胞混懸液0.2ml進(jìn)行免疫，然后按組灌藥或水7天，第7天摘眼球取血、離心，取血清用生理鹽水稀釋100倍，取稀釋血清1ml，與5％雞紅細(xì)胞懸液0.5ml，10％補(bǔ)體0.5ml混合，在37℃恒溫箱中保溫30min后，0℃冰箱中中止反應(yīng)，離心，取上清液于721分光光度計(jì)540nm處比色，記錄光密值(OD)，結(jié)果見表7表7本發(fā)明藥物對RES吞噬功能的影響組別 劑量(g/Kg)動(dòng)物數(shù)OD值×100 p值A(chǔ)對照組- 1012.12±1.61B大劑量0.8 1018.4±4.77 ＜0.01C中劑量0.4 1016.8±3.77 ＜0.05D小劑量0.2 1014.6±2.88 ＞0.05結(jié)果表明，本發(fā)明藥物0.8g/Kg，0.4g/Kg能顯著提高血清溶血素的生成，說明該藥具有增強(qiáng)機(jī)體體液免疫功能。
6、本發(fā)明藥物對血清溶血素生成的影響取小鼠40只，分組及給藥同實(shí)驗(yàn)。B、C、D組分別灌服本發(fā)明藥物0.8g/Kg、0.4g/Kg及0.2g/Kg，A組灌等體積蒸餾水，連續(xù)6天，末次給藥或水30分鐘后把小鼠放入25℃水中游泳，尾部負(fù)重2g，每鼠一池，以小鼠因疲勞而頭部沒于水中3次為指標(biāo)，記錄游泳時(shí)間(min)，結(jié)果見表8。
表8本發(fā)明藥物對RES吞噬功能的影響組別 劑量(g/Kg)動(dòng)物數(shù) 游泳時(shí)間(min)p值A(chǔ)對照組- 10 13.9±5.0B大劑量0.8 10 23.7±6.7＜0.01C中劑量0.4 10 20.6±6.0＜0.05D小劑量0.2 10 19.2±5.6＞0.05結(jié)果表明，本發(fā)明藥物三個(gè)劑量均能顯示延長小鼠游泳時(shí)間，說明該具有耐疲勞功能。
本發(fā)明藥物能使受損的骨髓造血功能得到恢復(fù)，促進(jìn)血小板、血紅蛋白再生，對失血性貧血造成的Hb、RBC減少有顯示恢復(fù)功能，增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能，并具有耐疲勞功能，這些作用都與本發(fā)明藥物益氣生血，健脾補(bǔ)腎功能相符，因而對繼發(fā)性貧血，缺鐵性貧血均有治療作用。
本發(fā)明藥物提高免疫力的基礎(chǔ)及臨床研究報(bào)告如下本發(fā)明藥物是由綠礬、黃芪、當(dāng)歸、枸杞子、核桃仁組成的復(fù)方純中藥制劑，本品含有多種人體所需的微量元素，具有補(bǔ)氣生血、健脾補(bǔ)腎的功能，經(jīng)基礎(chǔ)及臨床研究證實(shí)本品對繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血有顯著的治療作用，同時(shí)可提高人體非特異免疫功能和體液免疫功能，增強(qiáng)人體抗病能力。
一、本發(fā)明藥物基礎(chǔ)研究陜西省中醫(yī)藥研究院中藥研究所中藥藥理研究室所作的基礎(chǔ)研究本發(fā)明藥物對小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能有明顯增強(qiáng)作用，并能顯著提高血清溶血素的生成，證明了本品可增強(qiáng)機(jī)體體液免疫功能和非特異性免疫功能。
1、本發(fā)明藥物對網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)吞噬功能的影響取小鼠40只，隨機(jī)分成A、B、C、D四組，其中A組為對照組，B、C、D為觀察組，分別用本發(fā)明藥物0.8g/Kg、0.4g/Kg、0.2g/Kg灌胃，A組灌等體積蒸餾水，連續(xù)灌胃7天，于末次給藥30min后，尾靜脈注射0.2ml印度墨汁，分別于5min，15min各取眼眶靜脈叢血20ul，加入2ml 1％Na2CO3試管中搖勻，置600nm處比色，計(jì)算吞噬指數(shù)K值，結(jié)果見下表.
本發(fā)明藥物對RES吞噬功能的影響組別 劑量(g/Kg) 例數(shù) 吞噬指數(shù)K×10-2P值A(chǔ) - 10 1.12±0.409B 0.8 10 1.79±0.479 ＜0.01C 0.4 10 1.69±0.715 ＜0.05D 0.2 10 1.15±0.147 ＞0.05實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明藥物對小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能有明顯的提高作用，說明該藥具有增強(qiáng)非特異性免疫功能。
2、本發(fā)明藥物對血清溶血素生成的影響取小鼠40只，分組及給藥同實(shí)驗(yàn)1。每只小鼠腹腔注射5％生理鹽水雞紅細(xì)胞混懸液0.2ml進(jìn)行免疫，然后按組灌藥或水7天，第7天摘眼球取血，離心，取血清用生理鹽水稀釋100倍，取稀釋液血清1ml，與5％雞紅細(xì)胞懸液0.5ml，10％補(bǔ)體0.5ml混合，在37℃恒溫箱中保溫30min后，0℃冰箱中中止反應(yīng)，離心，取上清液于721分光光度計(jì)540nm處比色，記錄光密度(OD)值，結(jié)果見下表.
本發(fā)明藥物對血清溶血素生成的影響組別 劑量(g/Kg) 動(dòng)物數(shù) OD值×100P值A(chǔ) -10 12.1±1.61B 0.8 10 18.4±4.77 ＜0.01C 0.4 10 16.8±3.77 ＜0.05A 0.2 10 14.6±2.88 ＞0.05結(jié)果表明，本發(fā)明藥物能顯著提高血清溶血素抗體的生成，說明本品具有增強(qiáng)機(jī)體體注解免疫功能。
二、本發(fā)明藥物臨床研究臨床觀察免疫力低下患者106例，均經(jīng)血常規(guī)檢測，白細(xì)胞低于正常，分別口服本發(fā)明藥物一日三次，一次三粒。主要研究白細(xì)胞計(jì)數(shù)在2.0×109/L以下和1.0×109/L以下，感染發(fā)生率及感染嚴(yán)重程度。
對患者進(jìn)行白細(xì)胞計(jì)數(shù)三次，每次均低于2.0×109/L，并持續(xù)2周以上，觀察一年以上者56名；低于1.0×109/L以下者50名，主要觀察上呼吸道、泌尿道、皮膚及全身感染如敗血癥發(fā)生、次數(shù)及嚴(yán)重程度。發(fā)現(xiàn)用藥患者中白細(xì)胞低于2.0×109/L以下，高于1.0×109/L以上感染發(fā)生率與正常人相似，平均每年發(fā)生3次以上呼吸道感染，未發(fā)現(xiàn)其他部位感染跡象。而白細(xì)胞低于1.0×109/L以下者感染發(fā)生率平均為20％，其中80％為上呼吸道感染，其他如泌尿系及皮膚感染，敗血癥不足5％。文獻(xiàn)報(bào)告白細(xì)胞低于2.0×109/L持續(xù)兩周以上50％的病人發(fā)生感染，白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1.0×109/L，100％的病例感染。
本發(fā)明藥物對白細(xì)胞減少癥患者抗感染能力的影響白細(xì)胞＜2.0×109/L白細(xì)胞＜1.0×109/L觀察例數(shù) 56 50感染發(fā)生率 同正常人20％文獻(xiàn)報(bào)道率 50％100％以上基礎(chǔ)及臨床研究足以說明本發(fā)明藥物在增強(qiáng)抵抗力，提高人體免疫力方面的作用，特別貧血患者更是如此。
實(shí)施例1按下述配比稱取原料綠礬60g 黃芪400g 當(dāng)歸200g核桃仁200g枸杞子200g 炒白術(shù)200g將其制為膠囊的制備方法的工藝步驟如下(1)、將綠礬研細(xì)，核桃仁去油，備用；(2)、將黃芪、當(dāng)歸、枸杞子、炒白術(shù)四味加水煎煮三次；(3)、第一次加水10倍量，提取3小時(shí)，第二次加水8倍量，提取2小時(shí)，第三次加水5倍量，提取1小時(shí)，合并煎液，濾過，濃縮成60℃，相對密度為1.25-1.30的稠膏，在真空干燥；(4)、將步驟(3)的制備物與步驟(1)制備的綠礬、核桃仁霜混合，粉碎，過80目篩，加入適量的淀粉，混勻，填入腸溶膠囊中，即得。
實(shí)施例2按下述配比稱取原料綠礬50g 黃芪400g 當(dāng)歸200g核桃仁200g 枸杞子250g 炒白術(shù)250g將其制為顆粒的制備方法的工藝步驟如下(1)、將綠礬研細(xì)，核桃仁去油，備用；(2)、將黃芪、當(dāng)歸、枸杞子、炒白術(shù)四味加水煎煮三次；(3)、第一次加水10倍量，提取3小時(shí)，第二次加水8倍量，提取2小時(shí)，第三次加水5倍量，提取1小時(shí)，合并煎液，濾過，濃縮成60℃，相對密度為1.25-1.30的稠膏，在真空干燥；
(4)、將步驟(3)的制備物與步驟(1)制備的綠礬、核桃仁霜混合，粉碎，過80目篩；(5)、將步驟(4)制備的細(xì)粉加入適量的淀粉與糊精，混勻后，并將其加入干燥制粒機(jī)中，加入70％的乙醇，制粒，即得。
當(dāng)然，本發(fā)明還可制備成任何一種藥劑學(xué)上所述說的劑型，如片劑等。
權(quán)利要求
1.一種治療繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血的藥物，其特征在于它是由下述重量配比的原料的藥劑綠礬20-100份 黃芪50-600份 當(dāng)歸50-400份核桃仁50-400份 枸杞子50-400份 炒白術(shù)100-400份
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血的藥物，其特征在于其中各原料的重量配比是綠礬40-80份 黃芪300-500份 當(dāng)歸50-300份核桃仁150-300份 枸杞子160-350份 炒白術(shù)180-300份
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療原發(fā)性血小板減少性紫癜的藥物，其特征在于其中各原料的重量配比是綠礬60份 黃芪400份 當(dāng)歸200份核桃仁200份枸杞子200份炒白術(shù)200份
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的治療繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血的藥物，其特征在于所述的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所述說的劑型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血的藥物，其特征在于所述的藥劑是膠囊、顆?；蚱瑒?。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血的藥物，其特征在于所述的劑型為膠囊的制備方法的工藝步驟如下(1)、將綠礬研細(xì)，核桃仁去油，備用；(2)、將黃芪、當(dāng)歸、枸杞子、炒白術(shù)四味加水煎煮三次；(3)、第一次加水10倍量，提取3小時(shí)，第二次加水8倍量，提取2小時(shí)，第三次加水5倍量，提取1小時(shí)，合并煎液，濾過，濃縮成60℃，相對密度為1.25-1.30的稠膏，在真空干燥；(4)、將步驟(3)的制備物與步驟(1)制備的綠礬、核桃仁霜混合，粉碎，過80目篩，加入適量的淀粉，混勻，填入腸溶膠囊中，即得。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血的藥物，其特征在于所述的劑型為顆粒的制備方法的工藝步驟如下(1)、將綠礬研細(xì)，核桃仁去油，備用；(2)、將黃芪、當(dāng)歸、枸杞子、炒白術(shù)四味加水煎煮三次；(3)、第一次加水10倍量，提取3小時(shí)，第二次加水8倍量，提取2小時(shí)，第三次加水5倍量，提取1小時(shí)，合并煎液，濾過，濃縮成60℃，相對密度為1.25-1.30的稠膏，在真空干燥；(4)、將步驟(3)的制備物與步驟(1)制備的綠礬、核桃仁霜混合，粉碎，過80目篩；(5)、將步驟(4)制備的細(xì)粉加入適量的淀粉與糊精，混勻后，并將其加入干燥制粒機(jī)中，加入70％的乙醇，制粒，即得。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血的藥物，其特征在于所述的劑型為片劑的制備方法的工藝步驟如下(1)、將綠礬研細(xì)，核桃仁去油，備用；(2)、將黃芪、當(dāng)歸、枸杞子、炒白術(shù)四味加水煎煮三次；(3)、第一次加水10倍量，提取3小時(shí)，第二次加水8倍量，提取2小時(shí)，第三次加水5倍量，提取1小時(shí)，合并煎液，濾過，濃縮成60℃，相對密度為1.25-1.30的稠膏，在真空干燥；(4)、將步驟(3)的制備物與步驟(1)制備的綠礬、核桃仁霜混合；(5)、將步驟(4)制備的細(xì)粉加入適量的糊精、羥甲基淀粉納，混勻后，并將其加入干燥制粒機(jī)中，加入70％的乙醇，制粒；(6)、將步驟(5)制備的顆粒與硬脂酸鎂混合后，壓片，包衣，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療繼發(fā)性貧血、缺鐵性貧血的藥物及其制備方法。貧血為臨床多發(fā)病、常見病，臨床上分為再生障礙性貧血、溶血性貧血、缺鐵性貧血及巨幼紅細(xì)胞性貧血。除此之外還有繼發(fā)性貧血，它卻有極高的發(fā)病率；本發(fā)明由綠礬、黃芪、當(dāng)歸、核桃仁、枸杞子、炒白術(shù)組成，組方中綠礬為君藥，有解毒、燥濕、殺蟲、補(bǔ)血之功能，可治療血虛黃胖；黃芪、當(dāng)歸可養(yǎng)血補(bǔ)虛，當(dāng)歸配黃芪為當(dāng)歸補(bǔ)血湯，共湊益氣生血之功，共同輔助君藥綠礬的補(bǔ)血功能，故共為臣藥；全方合理配伍，藥少力專，共收益氣生血、健脾補(bǔ)腎之功，對繼發(fā)性貧血及缺鐵性貧血均有顯著的療效，并可提高人體免疫功能，增加人體抗病能力。
文檔編號A61K9/16GK1562272SQ20041002601
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月5日
發(fā)明者郝其軍 申請人:陜西郝其軍制藥有限責(zé)任公司