專利名稱：含藥物、殼聚糖的聚乙烯醇水凝膠敷料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含藥物、殼聚糖的聚乙烯醇水凝膠敷料及其制備方法。
背景技術(shù)：
以往，刀傷、燒傷等的創(chuàng)傷面都采用干燥的治療方法，20世紀(jì)60年代初提出了濕式療法。使創(chuàng)口潤濕可以減輕疼痛，加速創(chuàng)口痊愈。例如，在治療燒傷時(shí)，如果水皰不破，傷口愈合的就快，這說明保持從傷口滲出的液體也是促進(jìn)傷口治愈的一個(gè)因素。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對干燒傷、創(chuàng)傷、燙傷和褥瘡等各種皮膚損傷，為了保護(hù)創(chuàng)面，減少感染，加速傷口愈合，一般應(yīng)用無菌紗布或浸有抗菌溶液的紗布處理傷口，然而，紗布易與傷口粘連，形成結(jié)痂，換藥時(shí)常常破壞新生的上皮和肉芽組織，病人疼痛難忍，最重要的是無菌紗布或浸有抗菌溶液的紗布無法在吸收創(chuàng)口分泌物的同時(shí)防止水分和電解質(zhì)的流失。此外，對于較大面積的皮膚傷口，尚需應(yīng)用自體、同種或異種皮膚移植。自體和同種皮膚移植來源有限，異體皮膚如豬皮等移植可引起強(qiáng)烈的排斥反應(yīng)，必須去除異體皮膚中的致敏物質(zhì)，只留下膠原纖維，或應(yīng)用自體上皮細(xì)胞體外培養(yǎng)膜，需要十分復(fù)雜的工藝技術(shù)，代價(jià)昂貴。
合成的水溶性高分子如聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、部分中和聚丙烯酸、聚環(huán)氧乙烷、聚丙烯酰胺等具有來源廣泛，價(jià)格便宜的優(yōu)點(diǎn)。在各國的文獻(xiàn)中，已有這類材料被廣泛用作組織填充材料、軟骨材料、藥物包膜和藥物載體的報(bào)道和實(shí)例，證明這類高分子材料具有很好的生物惰性和生物相容性。將不同的水溶性高分子溶于水中，制成水溶液，利用其在60Coγ-射線或高能電子束射線輻照下可以交聯(lián)成凝膠的特性，選擇適當(dāng)?shù)妮椪談┝浚岩欢舛鹊母叻肿尤芤狠椪战宦?lián)成水凝膠。作為創(chuàng)口敷料使用，這類水凝膠有以下優(yōu)點(diǎn)主要成分是水，熱容量大，使人感覺涼爽；吸收傷口分泌物而不發(fā)生粘連；透光性好，易于醫(yī)生觀察傷口的愈合情況；對水和氧有良好的通透性而不允許細(xì)菌通過，可以防止外部環(huán)境導(dǎo)致的感染；具有空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，可將所需要的藥物包埋在其中，藥物緩慢持續(xù)的釋放到病變區(qū)，達(dá)到治愈傷口和其他皮膚病的目的；最重要的是經(jīng)過大量的研究證明，由上述材料制成的水凝膠敷料具有良好的生物相容性，不會(huì)造成排異反應(yīng)或?qū)е聜诘母腥尽?br> 在已有關(guān)于水凝膠敷料的專利文獻(xiàn)中，中國專利CN 1225370介紹了一種醫(yī)用高分子水凝膠膜的輻射接枝方法。該種水凝膠膜以聚氧化乙烯、聚乙烯醇、水為原料，經(jīng)鑄膜、冷熱循環(huán)處理，輻射加工等工藝步驟制成水凝膠膜。此種水凝膠膜雖具備了吸收并保持創(chuàng)口滲出物的能力，但水凝膠中不含有功能明確的保濕成分，導(dǎo)致其保水能力有限，水凝膠中也沒有可以局部使用的抗菌藥物，不具備藥物的緩釋功能，增加了創(chuàng)口發(fā)生感染的危險(xiǎn)性，也增大了醫(yī)護(hù)人員頻繁換藥的工作量。
中國專利CN 1121876公開了一種水凝膠復(fù)合型創(chuàng)傷敷料及其輻射合成方法，這種敷料由輻射交聯(lián)合成的高吸水性水凝膠與透氣透濕的聚合物膜復(fù)合而成。該種水凝膠膜具有透濕、透氣性能，但同CN 1225370一樣，凝膠中沒有可以抑制或殺滅細(xì)菌藥物成分，不具備主動(dòng)的抗菌能力，很容易造成創(chuàng)口感染。
CN 2383500提供了一種水凝膠復(fù)合型創(chuàng)傷敷料，該實(shí)用新型專利只是為CN 1121876中公開的水凝膠膜的使用提供了便利，并沒有在功能上有所改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含藥物和殼聚糖的醫(yī)用水凝膠敷料，其以良好的抗菌性，適當(dāng)?shù)纳锘钚裕瑑?yōu)越的吸水性、保水性、透氣性、柔韌性，和低成本，使之能最大程度的滿足現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對敷料的要求；本發(fā)明的另一目的在于提供一種含藥物和殼聚糖的醫(yī)用水凝膠敷料的制備方法；用該方法制備的水凝膠敷料可以提高水凝膠力學(xué)強(qiáng)度，達(dá)到敷料臨床使用的要求；本發(fā)明的第三個(gè)目的在于提供一種含藥物和殼聚糖的醫(yī)用水凝膠敷料的應(yīng)用；用該方法制備的水凝膠敷料用于治療淺度燒傷、刀傷、褥瘡、皮膚癌創(chuàng)傷，也可用作治療大面積嚴(yán)重?zé)齻M(jìn)行皮膚移植前創(chuàng)口封閉的暫時(shí)性敷料。
聚乙烯醇水凝膠具有良好的生物相容性，同時(shí)以其為原料制備的水凝膠具有較強(qiáng)的力學(xué)強(qiáng)度，缺點(diǎn)是缺乏韌性。
聚乙烯基吡咯烷酮具有優(yōu)良的水溶性，成膜性，生物相容性，成膜后具有良好的粘附性和柔韌性，但所成凝膠強(qiáng)度不理想。
聚環(huán)氧乙烷輻射交聯(lián)制得的水凝膠吸水性，保水能力適中，且具有柔軟性好耐藥品性好，毒性特別低，適合作生物材料。但聚環(huán)氧乙烷凝膠易吸水溶脹，溶脹后造成凝膠強(qiáng)度的大幅下降，不利于臨床使用和操作。
聚丙烯酸在輻射條件下易于交聯(lián)，所成凝膠有良好的粘附性和力學(xué)強(qiáng)度，聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯酰胺共聚物水凝膠有良好的吸水性，吸水后又有很強(qiáng)的保持能力。
天然水溶性高分子如瓊脂、k-型卡拉膠、甲殼素、殼聚糖、明膠等具有獨(dú)特的生物相容性和生物活性，可作為水凝膠敷料的有效成分。輻射法制備醫(yī)用水凝膠敷料時(shí)，在水溶性天然高分子溶液中加入一定比例的天然聚合物，可以提高水凝膠的生物相容性；同時(shí)，天然高分子在射線作用下降解后可以填充在凝膠網(wǎng)絡(luò)空隙中，起到提高凝膠強(qiáng)度的作用。
甲殼素是由N-乙?；?2-氨基-2-脫氧-D-葡萄糖以β-1，4糖苷鍵形式連接而成的多糖，殼聚糖是甲殼素的脫乙酰基的產(chǎn)物。甲殼素或殼聚糖尤其是小分子量殼聚糖具有顯著的抑菌作用，對于一般人體表皮存在的皮膚細(xì)菌如表皮葡萄球菌、造成燒傷病人感染的綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌和釀膿鏈球菌等均有明顯的抑制效果。同時(shí)，殼聚糖可以促進(jìn)上皮細(xì)胞的再生，加快創(chuàng)口愈合的速度，提高創(chuàng)口愈合質(zhì)量。大分子量殼聚糖可以生物降解，產(chǎn)生低聚糖，寡糖，甚至單糖，進(jìn)而發(fā)揮其加速細(xì)胞增殖和加強(qiáng)組織重塑的功能。有意義的是大分子量殼聚糖具有成膜強(qiáng)度好，小分子量殼聚糖具有生物活性高，保水性好的特點(diǎn)，把大分子量殼聚糖和小分子量殼聚糖合用可以充分發(fā)揮各自的優(yōu)點(diǎn)，制備性能優(yōu)良的醫(yī)用敷料。
在制備水凝膠時(shí)加入一定量的增塑劑和保濕劑，可以很好的改善或提高醫(yī)用水凝膠敷料的柔韌性，保水性。
在醫(yī)用水凝膠敷料中添加針對不同皮膚創(chuàng)傷類型的藥物，如抗菌藥、消毒藥、消炎藥、鎮(zhèn)痛藥、止血、凝血藥、水溶性抗癌藥等，可使水凝膠敷料具有治療作用。水凝膠中的含藥量可以很大，凝膠表面的藥物消耗后，凝膠內(nèi)部的藥物可以通過遷移和擴(kuò)散不斷的進(jìn)行補(bǔ)充，從而實(shí)現(xiàn)藥物的持續(xù)、緩慢釋放，減輕了醫(yī)護(hù)人員頻繁換藥的負(fù)擔(dān)，也降低了因換藥不及時(shí)導(dǎo)致創(chuàng)口細(xì)菌感染的危險(xiǎn)性。
本發(fā)明選擇將聚乙烯醇分別和聚乙烯基吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷、聚丙烯酸或丙烯酸-丙烯酰胺共聚物復(fù)合制成聚合物互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠，可以結(jié)合聚乙烯醇水凝膠成膜的高強(qiáng)度，聚乙烯吡咯烷酮和聚環(huán)氧乙烷水凝膠成膜的柔韌性，粘附性；聚丙烯酸或丙烯酸-丙烯酰胺共聚物水凝膠的強(qiáng)吸水性和保水性，從而制備出具有不同特點(diǎn)，符合不同要求的醫(yī)用創(chuàng)口包敷用水凝膠。
本發(fā)明提供的水凝膠敷料由質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-30％的固體聚合物，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1-10％的增塑劑、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1-10％保濕劑、藥物和剩余量的溶劑組成。
固體聚合物為聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯酰胺共聚物、聚環(huán)氧乙烷、殼聚糖、明膠、卡拉膠或瓊脂。
聚乙烯醇聚合度為1500-3000，醇解度為98-100％。
聚乙烯基吡咯烷酮重均分子量為3.0×105-1.5×106g mol-1。
丙烯酸-丙烯酰胺共聚物中丙烯酸與丙烯酰胺單體質(zhì)量比為3∶7。
聚環(huán)氧乙烷粘均分子量為1.5×105-2.0×106g mol-1。
殼聚糖分子量1000-1.5×106g mol-1，殼聚糖脫乙酰度80-98％。
本發(fā)明所述的增塑劑選自甘油、乙二醇、丙二醇或/和聚乙二醇，增塑劑質(zhì)量百分含量可為1-10％，其中聚乙二醇分子量為100-1000g mol-1。
本發(fā)明所用的保濕劑為甘油、乙二醇或丙二醇或/和聚乙二醇分子量為100-1000g mol-1，山梨醇、小分子量水溶性殼聚糖或透明質(zhì)酸。
在凝膠中添加的藥物均為可以局部使用的水溶性藥物，抗細(xì)菌藥物可以是多粘菌素B，制真霉素或氨芐青霉素B，環(huán)丙沙星；除抗菌藥物外，還可以根據(jù)要治療的不同的創(chuàng)傷類型，選擇性加入不同的藥物消毒防腐藥洗必泰或潔而滅；凝血藥酚磺乙胺或氨甲環(huán)酸；麻醉藥三氯叔丁醇；水溶性抗癌藥阿霉素。
在凝膠的固體組成中，用聚乙烯醇和包括聚乙烯基吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷、聚丙烯酸或丙烯酸-丙烯酰胺共聚物等幾種聚合物中之任意一種組合，再結(jié)合殼聚糖、明膠、卡拉膠或瓊脂中的一種或數(shù)種構(gòu)成醫(yī)用水凝膠敷料的固體成分。具體的組合如下，各組分含量為質(zhì)量百分含量(1)聚乙烯醇5-20％/聚乙烯基吡咯烷酮2-15％/殼聚糖0.5～5％；(2)聚乙烯醇5-20％/聚乙烯基吡咯烷酮2-15％/瓊脂0.1-3％/殼聚糖0.5-5％；(3)聚乙烯醇5-20％/聚乙烯基吡咯烷酮2-15％/卡拉膠0.1-5％/殼聚糖0.5-5％；(4)聚乙烯醇5-20％/聚環(huán)氧乙烷2-15％/殼聚糖0.5-10％；(5)聚乙烯醇5-20％/聚環(huán)氧乙烷2-15％/卡拉膠0.1-10％/殼聚糖0.5-10％；
(6)聚乙烯醇5-20％/丙烯酸-丙烯酰胺共聚物2-15％/殼聚糖0.5-10％；(7)聚乙烯醇5-20％/丙烯酸-丙烯酰胺共聚物2-15％/聚乙烯基吡咯烷酮1-10％/殼聚糖0.5-10％；(8)聚乙烯醇5-20％/聚丙烯酸2-15％/殼聚糖0.5-10％；(9)聚乙烯醇5-20％/聚環(huán)氧乙烷2-15％/明膠1-10％/殼聚糖0.5-10％；(10)聚乙烯醇5-20％/聚乙烯基吡咯烷酮2-15％/明膠1-10％/殼聚糖0.5-10％。
本發(fā)明所述含藥物和殼聚糖的醫(yī)用水凝膠敷料通過以下方法制成(1)將聚乙烯醇溶解在二次蒸餾水、生理鹽水或磷酸鹽中性緩沖溶液中，制成溶液A；將其余的聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯酰胺共聚物或聚環(huán)氧乙烷中一種或多種溶解在二次蒸餾水、生理鹽水或磷酸鹽中性緩沖溶液中，制成溶液B；合并溶液A和溶液B，混合均勻，并添加1-10％的增塑劑、1-10％的保濕劑，加熱攪拌，使之完全溶解成均一溶液；(2)將上述溶液室溫靜置8-14小時(shí)或抽真空；(3)將溶液倒入聚乙烯塑料袋中，壓成厚約1-5mm的膜片；(4)對膜片進(jìn)行冷凍-熔融循環(huán)處理，冷凍溫度為-30--20℃，冷凍時(shí)間8-30小時(shí)，熔融溫度為20-30℃，冷凍、熔融時(shí)間為8-30小時(shí)，冷凍-熔融循環(huán)次數(shù)為1-7次；(5)將冷凍-熔融循環(huán)處理的水凝膠膜片利用60Coγ-射線或高能電子束室溫下輻照交聯(lián)，輻照劑量為10-80kGy；(6)自然通風(fēng)干燥，室溫真空干燥或冷凍干燥，將輻照過的水凝膠膜片部分脫水，輻射消毒，消毒后的部分干燥水凝膠膜在無菌條件下浸入到含有質(zhì)量百分含量為0.1-2.0％的水溶性藥物和質(zhì)量百分含量為10.0％的分子量小于6000g mol-1的水溶性殼聚糖的二次蒸餾水、生理鹽水或磷酸鹽中性緩沖溶液中，待水凝膠溶脹達(dá)平衡后取出，無菌條件下封裝，0-4℃低溫保存。
步驟(4)和(5)可以調(diào)換順序進(jìn)行，即厚約1-5mm的水凝膠膜片利用60Coγ-射線或高能電子束室溫下輻照交聯(lián)，輻照劑量為10-80kGy；對輻照過的膜片進(jìn)行冷凍-熔融循環(huán)處理，冷凍溫度為-30--20℃，冷凍時(shí)間8-30小時(shí)，熔融溫度為20-30℃，冷凍、熔融時(shí)間為8-30小時(shí)，冷凍-熔融循環(huán)次數(shù)為1-7次；由以上材料和方法制得的含藥物和殼聚糖的醫(yī)用水凝膠敷料可用于淺度燒傷，刀傷，褥瘡、皮膚癌等各種皮膚創(chuàng)傷的治療，也可用作大面積嚴(yán)重?zé)齻谶M(jìn)行皮膚移植前的創(chuàng)口封閉的暫時(shí)性敷料。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅限于此。
以下各實(shí)施例中水凝膠的性能測試方法，簡述如下(1)力學(xué)性能由instron 1121萬能拉力機(jī)測得，拉伸速度10mm/min，樣條長20.0mm，寬4.0mm；(2)平衡吸水率水凝膠冷凍干燥后20℃下吸收二次蒸餾水能力平衡吸水率％＝(吸水平衡后凝膠重-吸水前凝膠干重)/吸水前凝膠干重×100％；(3)凝膠分?jǐn)?shù)水凝膠冷凍干燥后，以二次蒸餾水為溶劑，索氏提取器抽提30h；凝膠分?jǐn)?shù)＝(抽提前凝膠干重-抽提后凝膠干重)/抽提前凝膠干重×100％。
(4)所列百分?jǐn)?shù)均為質(zhì)量百分濃度，殼聚糖粘均分子量用Mη，脫乙酰度用DD表示。
實(shí)施例11).取二次蒸餾水90.0g，聚乙烯醇20.0g制成溶液A，其中聚乙烯醇聚合度為1500，醇解度為98％；2).取二次蒸餾水50.0g，聚乙烯基吡咯烷酮8.0g，使聚乙烯基吡咯烷酮完全溶解成均一溶液B，聚乙烯基吡咯烷酮重均分子量8.0×105g mol-1；3).溶液A和溶液B混合后，加入卡拉膠4.0g和甘油10.0g、聚乙二醇400 10.0g、殼聚糖、二次蒸餾水乙酸混合溶液，恒溫?cái)嚢?h，得到溶液3，其中殼聚糖分子量為1.0×106g mol-1，DD＝80.0％，乙酸濃度為3.5％，溶液3中固體聚合物含量18％；4).把溶液3室溫下靜置8小時(shí)后將溶液倒入聚乙烯塑料袋中，密封，壓膜厚至1毫米，循環(huán)冷凍機(jī)冷凍-熔融循環(huán)處理7次，60Coγ-射線室溫下輻照交聯(lián)，劑量10kGy；5).輻照交聯(lián)的水凝膠膜冷凍脫水90％后，輻射消毒，無菌條件下浸入到30℃的殼聚糖和乳酸環(huán)丙沙星濃度分別為10.0％和0.2％的生理鹽水溶液中，水凝膠溶脹達(dá)平衡后取出，無菌條件下封裝，0℃低溫保存，殼聚糖分子量Mη＝3000g mol-1，DD≥95％。
水凝膠性能見附表1。
實(shí)施例21).取生理鹽水90.0g，聚乙烯醇20.0g制成溶液A，其中聚乙烯醇聚合度3000，醇解度98％；2).取生理鹽水50.0g，聚乙烯基吡咯烷酮10.0g制成溶液B，其中聚乙烯基吡咯烷酮重均分子量1.3×106g mol-1；3).溶液A和溶液B混合后，加入40.0g甘油、殼聚糖、生理鹽水，乙酸混合溶液得到溶液3，其中殼聚糖10.0g，殼聚糖分子量5.0×105gmol-1，DD＝98.0％，甘油20.0g，溶液3固體聚合物含量20％；4).壓膜過程同實(shí)施例1，壓膜厚至5毫米，循環(huán)冷凍機(jī)冷凍-熔融循環(huán)處理1次，60Coγ-射線室溫輻照交聯(lián)，劑量80kGy；5).處理過程同實(shí)施例1，但是將自然通風(fēng)條件下干燥度為30％的凝膠30℃下浸入到殼聚糖和洗必泰濃度分別為10.0％和0.5％的生理鹽水溶液中，4℃低溫保存，殼聚糖Mη＝3000g mol-1，DD≥95％。
水凝膠性能見附表1。
實(shí)施例31).稱取聚乙烯醇20.0g，溶于90.0g二次蒸餾水制成溶液A，其中聚乙烯醇聚合度2500，醇解度100％；2).取聚環(huán)氧乙烷10.0g溶于50.0g二次蒸餾水中，制成溶液B，其中聚環(huán)氧乙烷Mη＝6.3×105g mol-1；
3).溶液A和溶液B混合后，加入卡拉膠4.0g和40.0g甘油、聚乙二醇200、二次水混合溶液，攪拌2h，得到溶液3，其中有甘油4.0g，聚乙二醇100 10.0g，溶液3中固體聚合物含量17％；4).壓膜過程同實(shí)施例1，壓膜厚至3毫米，循環(huán)冷凍機(jī)冷凍-熔融循環(huán)處理3次，60Coγ-射線輻照交聯(lián)，劑量為30kGy；5).處理過程同實(shí)施例1，但是將室溫真空干燥的凝膠20℃下浸入到殼聚糖和多粘菌素B濃度分別為10.0％和0.1％的生理鹽水溶液中，2℃低溫保存，殼聚糖Mη＝3000g mol-1，DD≥95％。
水凝膠性能見附表1。
實(shí)施例41).稱取聚乙烯醇20.0g溶于90.0g二次蒸餾水中制成溶液A，其中聚乙烯醇聚合度2000，醇解度98.5％；2).取聚乙烯基吡咯烷酮10.0g，加入二次水50.0克制成溶液B，聚乙烯基吡咯烷酮重均分子量為1.2×106g mol-1；3).溶液A和溶液B混合后加入10.0％(w)殼聚糖乙酸水溶液35.0g，加入30.0％(w)的明膠水溶液15.0g，另加甘油5.0g，山梨醇4.0g后，80℃攪拌2h，得到溶液3，溶液3中固體聚合物含量20％，殼聚糖Mη＝5.0*105g mol-1，DD＝95％，；4).壓膜過程同實(shí)施例1，壓膜厚至3毫米，循環(huán)冷凍機(jī)冷凍-熔融循環(huán)處理3次，60Coγ-射線輻照交聯(lián)，劑量為30kGy；5).處理過程同實(shí)施例1，但是將冷凍干燥的凝膠20℃下浸入到殼聚糖和三氯叔丁醇濃度分別為10.0％和0.5％的中性磷酸鹽緩沖溶液中，殼聚糖Mη＝1000g mol-1，DD≥95％。
水凝膠性能見附表1。
實(shí)施例51).取磷酸鹽中性緩沖溶液80.0g，聚乙烯醇20.0g制成溶液A，其中聚乙烯醇聚合度2000，醇解度98.5％；2).取聚乙烯基吡咯烷酮10.0g，加入磷酸鹽中性緩沖溶液50.0g制成溶液B，其中聚乙烯基吡咯烷酮重均分子量1.2×106g mol-1；3).溶液A和溶液B混合后加入10.0％殼聚糖分子量乙酸水溶液35.0g，甘油6.0g，聚乙二醇800 4.0g，密封后，80℃攪拌2h，制成溶液3，溶液3中固體聚合物含量為17％，其中殼聚糖分子量5.6×104g mol-1，DD≥95％；4).壓膜過程同實(shí)施例一，壓膜厚至3毫米，循環(huán)冷凍機(jī)冷凍-熔融循環(huán)處理3次，60Coγ-射線輻照交聯(lián)，劑量30kGy；5).處理過程同實(shí)施例1，但是將冷凍干燥的凝膠20℃下浸入到殼聚糖和阿霉素濃度分別為10.0％和0.1％的生理鹽水溶液中，殼聚糖Mη＝3000g mol-1，DD≥95％。
水凝膠性能見附表1。
實(shí)施例61).取聚乙烯醇10.0g溶于90.0g二次蒸餾水中制成溶液A，其中聚乙烯醇聚合度2000，醇解度98.5％；2).取丙烯酸-丙烯酰胺(質(zhì)量比＝3∶7)共聚物水溶液50.0g(含聚合物固體10.0g，加入二次蒸餾水30.0g，使聚合物完全溶解，制成溶液B。
3).溶液A和溶液B混合后，加入10.0g甘油，固體聚合物總含量10％；4).壓膜過程同實(shí)施例1，壓膜厚至3毫米，循環(huán)冷凍機(jī)冷凍-熔融循環(huán)處理3次，60Coγ-射線室溫輻照交聯(lián)，劑量30kGy；5).處理過程同實(shí)施例1，但是將冷凍干燥的凝膠40℃下浸入到殼聚糖和氨甲環(huán)酸濃度分別為10.0％和2.0％的二次蒸餾水溶液中，其中殼聚糖Mη＝3000g mol-1，DD≥95％。
水凝膠性能見附表1。
實(shí)施例71).取聚乙烯醇12.0g溶于60.0g二次蒸餾水中，其中聚乙烯醇聚合度為2000，醇解度為98.5％；2).取丙烯酸-丙烯酰胺質(zhì)量比＝3∶7共聚物水溶液50.0g，含聚合物固體9.0g，加入二次蒸餾水30.0g，使聚合物完全溶解；3).取聚乙烯基吡咯烷酮8.0g，加入二次蒸餾水30.0克使聚合物完全溶解，聚乙烯基吡咯烷酮重均分子量為1.2×106g mol-1；4).第1、2、3步制得的溶液混合后，加入10.0％殼聚糖乙酸水溶液35.0g，丙二醇4.0g、聚乙二醇200 3.0g，密封，80℃攪拌2h，得到溶液4，固體聚合物含量為18％，其中殼聚糖分子量為5.0×105g mol-1，DD≥95％；5).壓膜過程同實(shí)施例1，冷凍-熔融一次后，60Coγ-射線室溫輻照交聯(lián)，劑量40kGy；6).處理過程同實(shí)施例1，但是將冷凍干燥凝膠40℃下浸入到殼聚糖和酚磺乙胺濃度分別為10.0％和0.5％的二次蒸餾水溶液中，殼聚糖Mη＝3000g mol-1，DD≥95％。
水凝膠性能見附表1。
實(shí)施例81).取二次蒸餾水90.0g，聚乙烯醇20.0g，使聚乙烯醇完全溶解，制成溶液A，其中聚乙烯醇聚合度2000，醇解度98.5％；2).取二次蒸餾水50.0g，攪拌下加入聚乙烯基吡咯烷酮8.0g，使聚乙烯基吡咯烷酮完全溶解成均一溶液，制成溶液B；聚乙烯基吡咯烷酮重均分子量1.2×106g mol-1；3).溶液A和溶液B混合，加入甘油6.0g、聚乙二醇200 4.0g、殼聚糖乙酸水溶液混合溶液，恒溫?cái)嚢?h，得到溶液3，其中殼聚糖Mη＝5.0×105g mol-1，DD≥95％，溶液3中固體聚合物含量為16％；4).溶液3室溫下靜置12小時(shí)，將溶液倒如聚乙烯塑料袋中，密封，壓膜厚至3mm。循環(huán)冷凍機(jī)進(jìn)行冷凍-熔融循環(huán)處理3次，高能電子束射線室溫下輻照交聯(lián)，劑量30kGy；5).處理過程同實(shí)施例1，但是將水凝膠膜浸入到35℃殼聚糖和潔而滅濃度分別為10.0％和0.5％的生理鹽水溶液中，4℃低溫保存，殼聚糖Mη＝3000g mol-1，DD≥95％。
實(shí)施例91).取二次蒸餾水90.0g，聚乙烯醇20.0g，使聚乙烯醇完全溶解，制成溶液A，其中聚乙烯醇聚合度2000，醇解度98.5％；2).取二次蒸餾水50.0g，攪拌下加入聚乙烯基吡咯烷酮8.0g，使聚乙烯基吡咯烷酮完全溶解成均一溶液，制成溶液B；聚乙烯基吡咯烷酮重均分子量1.2×106g mol-1；3).溶液A和溶液B混合，加入甘油6.0g、聚乙二醇200 4.0g、殼聚糖乙酸水溶液混合溶液，恒溫?cái)嚢?h，得到溶液3，固體聚合物總含量為16％，其中殼聚糖Mη＝5.0×105g mol-1，DD≥95％；4).溶液3室溫下靜置12小時(shí)，將溶液倒如聚乙烯塑料袋中，密封，壓膜厚至3mm；高能電子束射線室溫下輻照交聯(lián)，劑量80kGy，循環(huán)冷凍機(jī)進(jìn)行冷凍-熔融循環(huán)處理1次；5).處理過程同實(shí)施例1，但是將水凝膠膜40℃下浸入到殼聚糖和潔而滅濃度分別為10.0％和0.5％的生理鹽水溶液中，殼聚糖Mη＝3000g mol-1，DD≥95％。
實(shí)施例101).稱取聚乙烯醇20.0g，溶于90.0g二次蒸餾水制成溶液A，其中聚乙烯醇聚合度2500，醇解度100％；2).取聚環(huán)氧乙烷10.0g溶于50.0g二次蒸餾水中，制成溶液B，其中聚環(huán)氧乙烷Mη＝6.3×105g mol-1；3).溶液A和溶液B混合后，加入卡拉膠4.0g和40.0g甘油、聚乙二醇200、二次水混合溶液，攪拌2h，得到溶液3，其中有甘油4.0g，聚乙二醇100 10.0g，溶液3中固體聚合物含量17％；4).壓膜過程同實(shí)施例1，壓膜厚至3毫米，60Coγ-射線輻照交聯(lián)，劑量為10kGy，循環(huán)冷凍機(jī)冷凍-熔融循環(huán)處理7次；5).處理過程同實(shí)施例1，但是將室溫真空干燥的凝膠20℃下浸入到殼聚糖和多粘菌素B濃度分別為10.0％和0.1％的生理鹽水溶液中，殼聚糖Mη＝3000g mol-1，DD≥95％。
水凝膠性能見附表1。
實(shí)施例111).稱取聚乙烯醇20.0g溶于90.0g二次蒸餾水中制成溶液A，其中聚乙烯醇聚合度2000，醇解度98.5％；2).取聚乙烯基吡咯烷酮10.0g，加入二次水50.0克制成溶液B，聚乙烯基吡咯烷酮重均分子量為1.2×106g mol-1；3).溶液A和溶液B混合后加入10.0％(w)殼聚糖乙酸水溶液35.0g，加入30.0％(w)的明膠水溶液15.0g，另加甘油5.0g，山梨醇4.0g后，80℃攪拌2h，制得溶液3，殼聚糖Mη＝5.0*105g mol-1，DD＝95％，溶液3中固體聚合物含量20％；4).壓膜過程同實(shí)施例1，壓膜厚至3毫米，60Coγ-射線輻照交聯(lián)，劑量為30kGy，循環(huán)冷凍機(jī)冷凍-熔融循環(huán)處理3次，5).處理過程同實(shí)施例1，但是將冷凍干燥的凝膠20℃下浸入到殼聚糖和三氯叔丁醇濃度分別為10.0％和0.5％的中性磷酸鹽緩沖溶液中，殼聚糖Mη＝1000g mol-1，DD≥95％。
水凝膠性能見附表1。
附表1為各實(shí)施例中制備的含藥物和殼聚糖的醫(yī)用水凝膠敷料的性能

權(quán)利要求
1.一種含藥物和殼聚糖的聚乙烯醇水凝膠敷料，由質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10-20％的固體聚合物、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1-10％的增塑劑、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1-10％的保濕劑、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.1-2％的藥物和剩余量的溶劑組成；所述固體聚合物為聚乙烯醇和殼聚糖以及下列的一種或數(shù)種聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯酰胺共聚物、聚環(huán)氧乙烷、明膠、卡拉膠或瓊脂；其中聚乙烯醇聚合度為1500-3000，醇解度為98-100％；丙烯酸-丙烯酰胺共聚物中丙烯酸與丙烯酰胺質(zhì)量比為3∶7；殼聚糖分子量為1000-1.0×106g mol-1，殼聚糖脫乙酰度為80-98％；所述增塑劑為甘油、乙二醇、丙二醇或聚乙二醇；聚乙二醇分子量為100-1000g mol-1；所述保濕劑為以下試劑的一種或數(shù)種殼聚糖、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇或山梨醇；聚乙二醇分子量為100-1000g mol-1；所述藥物為可以局部使用的水溶性藥物，有以下的一種或數(shù)種抗菌藥物多粘菌素B或環(huán)丙沙星；消毒防腐藥洗必泰或潔而滅；凝血藥酚磺乙胺或氨甲環(huán)酸；麻醉藥三氯叔丁醇；水溶性抗癌藥阿霉素；所述溶劑為二次蒸餾水、生理鹽水或磷酸鹽中性緩沖溶液。
2.一種制備權(quán)利要求1所述含藥物和殼聚糖的聚乙烯醇水凝膠敷料的方法，其制備步驟為a)將聚乙烯醇溶解在二次蒸餾水、生理鹽水或磷酸鹽中性緩沖溶液中，制成溶液A；b)將其余的聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸、丙烯酸-丙烯酰胺共聚物或聚環(huán)氧乙烷中一種或多種溶解在二次蒸餾水、生理鹽水或磷酸鹽中性緩沖溶液中，制成溶液B；c)合并溶液A和溶液B，混合均勻，加入殼聚糖、明膠、卡拉膠，瓊脂中的一種或多種，并加入增塑劑，保濕劑制成水凝膠溶液；d)水凝膠溶液室溫靜置后，加熱至流動(dòng)狀態(tài)，制成厚度為1-5mm的水凝膠膜，循環(huán)冷凍-熔融處理1～7次；室溫下60Coγ-射線或高能電子束射線輻照交聯(lián)，劑量10-80kGy；e)輻照交聯(lián)的水凝膠膜自然通風(fēng)干燥，室溫真空干燥或冷凍干燥，脫水的程度為30-100％，脫水的水凝膠膜輻射消毒，消毒的部分干燥水凝膠膜在無菌條件下浸入到含殼聚糖和藥物的二次蒸餾水、生理鹽水或磷酸鹽中性緩沖溶液中，水凝膠溶脹達(dá)平衡后取出，密封，0-4℃低溫保存。
3.如權(quán)利要求2所述的制備含藥物和殼聚糖的聚乙烯醇水凝膠敷料的方法中的步驟d)所述循環(huán)冷凍-熔融處理后室溫下輻照交聯(lián)，也可以是室溫下60Coγ-射線或高能電子束射線輻照交聯(lián)，劑量10-80kGy；循環(huán)冷凍-熔融處理1～7次。
全文摘要
采用
文檔編號(hào)A61L15/44GK1579559SQ200410010849
公開日2005年2月16日 申請日期2004年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月14日
發(fā)明者景遐斌, 于海軍, 陳學(xué)思, 楊立新, 徐效義, 張培標(biāo) 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所