專利名稱：穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物、類似物的醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物、類似物的醫(yī)藥用途，具體涉及穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物、類似物和它們的可藥用鹽、前藥在制備TNF-和/或IL-1β抑制劑中的用途。
背景技術(shù)：
炎癥是機(jī)體對(duì)各種致炎癥因子引起的損傷所發(fā)生的以防御為主的反應(yīng)，炎癥的局部表現(xiàn)為紅，腫，熱，痛及功能障礙。這些表現(xiàn)在急性體表炎癥時(shí)較為明顯，而內(nèi)臟的炎癥和慢性炎癥則多不明顯。炎癥不僅表現(xiàn)在局部，而且也常引起全身反應(yīng)。常見(jiàn)的全身反應(yīng)有發(fā)熱，血液中的白細(xì)胞數(shù)目增多以及心，肝，腎等實(shí)質(zhì)性器官可出現(xiàn)不同程度的變性，壞死等病變。
按病理分類，炎癥可分為變質(zhì)性炎、漿液性炎、纖維素性炎、化膿性炎、出血性炎、卡他性炎、增生性炎和慢性肉芽腫性炎。
TNF-α是一種前體炎癥細(xì)胞因子，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，參與許多炎癥反應(yīng)的過(guò)程。內(nèi)毒素(LPS)是TNF-α的誘導(dǎo)劑。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α具有多種生物學(xué)活性1)殺傷或抑制腫瘤細(xì)胞；2)提高中性粒細(xì)胞的吞噬能力，增加過(guò)氧化物陰離子產(chǎn)生，參與炎癥反應(yīng)；3)抗感染等。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，TNF-α抑制劑可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、炎性腸病(克隆病和潰瘍性結(jié)腸炎)、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、急性髓型白血病、帕金森氏癥、艾滋病癡呆綜合征、早老性癡呆、抑郁癥、膿毒癥、壞疽性膿皮病、敗血癥、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽腫、休格連氏干燥癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、惡病質(zhì)、癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、呼吸道病毒感染、肥胖等多種病癥的治療(Ogata H，Hibi T.et al Curr Pharm Des.2003；9(14)1107-13；Moller DR.et al J Intern Med.2003 Jan；253(1)31-40.；Taylor PC.Et alCurr Pharm Des.2003；9(14)1095-106.；Wilkinson N et al Arch Dis Child.2003Mar；88(3)186-91.；Nishimura F et al J Periodontol.2003 Jan；74(1)97-102.；Weinberg JM et al Cutis.2003 Jan；71(1)41-5.；Burnham E et al Crit Care Med.2001 Mar；29(3)690-1.；Sack M.et al Pharmacol Ther.2002 Apr-May；94(1-2)123-35.；Barnes PJ.Et al Annu Rev Pharmacol Toxicol.2002；4281-98.；MageedRA et al Lupus.2002；11(12)850-5.；Tsimberidou AM et al Expert Rev AnticancerTher.2002 Jun；2(3)277-86.；Muller T.et al Curr Opin Investig Drugs.2002 Dec；3(12)1763-7.；Calandra T et al Curr Clin Top Infect Dis.2002；221-23.；Girolomoni G et al Curr Opin Investig Drugs.2002 Nov；3(11)1590-5.；Tutuncu Zet al Clin Exp Rheumatol.2002 Nov-Dec；20(6 Suppl 28)S146-51.；Braun J et alBest Pract Res Clin Rheumatol.2002 Sep；16(4)631-51.；Barnes PJ.Et al NovartisFound Symp.2001；234255-67；discussion 267-72.；Brady M，et al Baillieres BestPract Res Clin Gastroenterol.1999 Jul；13(2)265-89.；Goldring MB.et al ExpertOpin Biol Ther.2001 Sep；1(5)817-29.；Mariette X.Rev Prat.2003 Mar 1；53(5)507-11.；Sharma R et al Int J Cardiol.2002 Sep；85(1)161-71.；Wang CX et alProg Neurobiol.2002 Jun；67(2)161-72.；Van Reeth K et al Vet ImmunolImmunopathol.2002 Sep 10；87(3-4)161-8.；Leonard BE et al Int J Dev Neurosci.2001 Jun；19(3)305-12.；Hays SJ et al Curr Pharm Des.1998 Aug；4(4)335-48.)。
IL-1β是由單核巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、纖維母細(xì)胞等產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子。它能刺激T細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖和分化、刺激造血以及參與炎癥反應(yīng)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，IL-1β抑制劑可用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、敗血癥、牙周病、心力衰竭、皮肌炎、急性胰腺炎、慢性阻塞性肺病、早老性癡呆、骨性關(guān)節(jié)炎、細(xì)菌感染、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、葡萄膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、呼吸道病毒感染、哮喘、抑郁癥、硬皮病等多種病癥的治療(Taylor PC.et al CurrPharm Des.2003；9(14)1095-106.；Dellinger RP et al Clin Infect Dis.2003 May15；36(10)1259-65.；Takashiba S et al J Periodontol.2003 Jan；74(1)103-10.；Diwan A，et al Curr Mol Med.2003 Mar；3(2)161-82.；Lundberg IE，et al RheumDis Clin North Am.2002 Nov；28(4)799-822.；Makhija R，et al J HepatobiliaryPancreat Surg.2002；9(4)401-10.；Chung KF.Et al Eur Respir J Suppl.2001 Dec；3450s-59s.；Hallegua DS，et al Ann Rheum Dis.2002 Nov；61(11)960-7.；Goldring MB.Et al Expert O pin Biol Ther.2001 Sep；1(5)817-29.；Mrak RE，Griffin WS.Et al Neurobiol Aging.2001 Nov-Dec；22(6)903-8.；Brady M，et alBaillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol.1999 Jul；13(2)265-89.；Van derMeer JW，et al Ann N Y Acad Sci.1998 Sep 29；856243-51.；Rameshwar P et alActa Haematol.2003；109(1)1-10.；de Kozak Y et al Int Rev Immunol.2002Mar-Jun；21(2-3)231-53.；Wang CX et al Prog Neurobiol.2002 Jun；67(2)161-72.；Van Reeth K et al Vet Immunol Immunopathol.2002 Sep 10；87(3-4)161-8.；Stirling RG et al Br Med Bull.2000；56(4)1037-53.；Leonard BE et al IntJ Dev Neurosci.2001 Jun；19(3)305-12.；Allan SM et al Ann N Y Acad Sci.2000；91784-93.；Cafagna D et al Minerva Med.1998 May；89(5)153-61.)。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種可導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷的慢性炎癥疾病。細(xì)胞因子在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理中的作用尚處于研究階段。白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)及腫瘤壞死因子(TNF-α)被認(rèn)為是導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎的關(guān)鍵細(xì)胞因子(ChoyE.H.S and Panayi G SN Engl J Med 2001；344907-916)。目前，很多以細(xì)胞因子為靶標(biāo)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療藥物如細(xì)胞因子抗體、受體抑制劑等正在被廣泛的研究，其主要作用對(duì)象包括TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10等(MainiRN.，et al.Arthritis Rheum 1997；40SupplS224-S224.；Van den.，et al.ArthritisRheum 1998；41SupplS56-S56；Takagi N.，et al.Arthritis Rheum 1998；412117-2121；Van de Putte LBA，et al.Arthritis Rheum 1999；42SupplS400-S400.；Dinarello CA.，et al.Immunol Today 1991；12404-410)。
穿心蓮內(nèi)酯(Andrographolide)系爵床科植物穿心蓮Andrographispaniculata(Burm.f.)Nees中提取得到的二萜內(nèi)酯類化合物，是中藥穿心蓮的主要有效成分之一，具有清熱解毒、涼血消腫等功能?，F(xiàn)代藥理研究表明，穿心蓮內(nèi)酯具有抗炎(鄧文龍，等.藥學(xué)學(xué)報(bào)，1980，15(10)590)、抗癌(SriramRajagopal et.al.Journal of Experimental Therapeutics and Onclolgy 3147-158，2003)、保肝(Hahda and Sharma，1990a；Kapil et al.，1993)、抗菌(徐珞珊等，中國(guó)藥材學(xué)(下冊(cè))，北京中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，19961580)、抗病毒(廖世煌，等.中國(guó)中醫(yī)眼科雜志，1992，2(1)5)等作用?，F(xiàn)有文獻(xiàn)公開(kāi)了穿心蓮內(nèi)酯已被用于治療佐劑性關(guān)節(jié)炎，但其具體作用靶標(biāo)及機(jī)理并未被揭示(Madav，S.，et al.，F(xiàn)itoterapia 67，452-458)。
有文獻(xiàn)報(bào)道，穿心蓮內(nèi)酯可以增加TNF-α的表達(dá)，是一種非特異性的免疫功能刺激劑(Rajagopal S.et al，Journal of Experimental Therapeutics andOncology，3，147-158，2003)。但該文所述試驗(yàn)方法存在以下問(wèn)題1)PBMC被PHA刺激后的分裂反應(yīng)是很強(qiáng)烈的，培養(yǎng)基中的TNFa數(shù)量會(huì)明顯增加，但是文章中并沒(méi)有指出由PHA刺激導(dǎo)致的TNFa的增加量；2)試驗(yàn)?zāi)康暮驮O(shè)計(jì)與目前公認(rèn)的人和動(dòng)物自身免疫疾病模型無(wú)關(guān)；3)試驗(yàn)中高濃度的細(xì)胞被培養(yǎng)三天，而培養(yǎng)細(xì)胞的狀態(tài)未知；培養(yǎng)基可能已被耗盡；TNFa產(chǎn)物的動(dòng)力學(xué)變化不清楚；而已知TNFa產(chǎn)生的高峰在24小時(shí)以內(nèi)；4)試驗(yàn)誤差過(guò)大，因此試驗(yàn)結(jié)論存在疑問(wèn)。
另?yè)?jù)文獻(xiàn)報(bào)道，穿心蓮內(nèi)酯可以抑制由TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞間粘附分子-1(ICAM-1)的表達(dá)和內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞之間的粘付，推測(cè)穿心蓮內(nèi)酯的抗炎作用和ICAM-1病理途徑有關(guān)(Habtemariam S.PHYTOTHERAPY RESEARCH1998；12，37-40)。研究者雖然推測(cè)了穿心蓮內(nèi)酯對(duì)炎癥病理過(guò)程的下游因子有作用，但是并沒(méi)有揭示穿心蓮內(nèi)酯對(duì)上游的前體炎癥因子TNF-α的直接抑制作用。
此外，最新研究證實(shí)，穿心蓮內(nèi)酯的衍生物(或類似物)—新穿心蓮內(nèi)酯在臨床上對(duì)細(xì)菌性痢疾的療效較氯霉素與痢特靈為優(yōu)(穿心蓮的抗癌作用研究http//www.hkhk666.com/lunwen/)；14-去氧穿心蓮內(nèi)酯、新穿心蓮內(nèi)酯可抑制蛋清引發(fā)的小鼠足腫脹和巴豆油所致炎癥反應(yīng)(Deng，W.L，et al.Chin.Pharm.Bull.17，185-188)并具有誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化的作用(Matsuda，T et al.，Chem.Pharm.Bull.42，1216-1225)，但該文并未提及上述兩種化合物在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型和潰瘍性結(jié)腸炎動(dòng)物模型上是否有效。
現(xiàn)有文獻(xiàn)中未見(jiàn)有關(guān)穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物、類似物具有抑制TNF-α和IL-1β表達(dá)的活性報(bào)道。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的旨在提供穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物、類似物以及它們的可藥用鹽、前藥的一種新的制藥用途。
本發(fā)明的一個(gè)方面是涉及穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物、類似物在制備TNF-α和/或IL-1β抑制劑中的用途。
本發(fā)明涉及下列通式I所示的穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物、類似物，特別是14-去氧-11，12-去氫穿心蓮內(nèi)酯、新穿心蓮內(nèi)酯或14-去氧穿心蓮內(nèi)酯等在制備TNF-α和/或IL-1β抑制劑中的用途 其中，R1代表氫、烷基、芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基；R2代表 其中R’代表氫、烷基、芳基、雜芳基，烷氧基、鹵基、氨基或羥基；R”代表氫、烷基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基、烷氧基、氨基或鹵基。
所述“TNF-α抑制劑”可用于治療下列病癥，包括但不限于脊柱關(guān)節(jié)病、炎性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、急性髓型白血病、帕金森氏癥、早老性癡呆、抑郁癥、艾滋病癡呆綜合征、膿毒癥、壞疽性膿皮病、敗血癥、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽腫、休格連氏干燥癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、惡病質(zhì)、癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、呼吸道病毒感染或肥胖。
所述“IL-1β抑制劑”可用于治療下列病癥，包括但不限于敗血癥、牙周病、心力衰竭、皮肌炎、急性胰腺炎、慢性阻塞性肺病、早老性癡呆、骨性關(guān)節(jié)炎、細(xì)菌感染、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、葡萄膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、呼吸道病毒感染、哮喘、抑郁癥或硬皮病。
特別是，當(dāng)所述化合物為穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗關(guān)節(jié)炎、抗癌、抗菌、抗病毒、保肝；當(dāng)所述化合物為新穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗菌；當(dāng)所述化合物為14-去氧穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗發(fā)熱。
本發(fā)明的另一個(gè)方面是涉及穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物、類似物在制備治療自身免疫性疾病的藥物中的用途，所述藥物可用于治療選自下組的一種或多種病癥，這些病癥包括但不限于炎性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、急性髓型白血病、帕金森氏癥、早老性癡呆、抑郁癥、艾滋病癡呆綜合征、膿毒癥、壞疽性膿皮病、敗血癥、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽腫、休格連氏干燥癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、惡病質(zhì)、癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、呼吸道病毒感染、細(xì)菌感染或肥胖；特別是，當(dāng)所述化合物為穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗關(guān)節(jié)炎、抗癌、抗菌、抗病毒、保肝；當(dāng)所述化合物為新穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗菌；當(dāng)所述化合物為14-去氧穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗發(fā)熱。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，包括治療有效量的選自通式的化合物或其前藥中的一種或多種及可藥用載體。
本發(fā)明各個(gè)方面的細(xì)節(jié)將在隨后的章節(jié)中得以詳盡描述。通過(guò)下文以及權(quán)利要求的描述，本發(fā)明的其他特點(diǎn)、目的和優(yōu)勢(shì)將會(huì)更為明顯。


圖1在正常人外周血單核細(xì)胞中穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的前體炎癥因子TNF-α及IL1-β表達(dá)圖2穿心蓮內(nèi)酯對(duì)TNF-α的抑制呈劑量依賴關(guān)系圖3穿心蓮內(nèi)酯對(duì)IL1-β的抑制呈劑量依賴關(guān)系發(fā)明詳述本發(fā)明的問(wèn)世部分是基于這樣一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)下列通式所示的穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物、類似物在體外可顯著抑制前體炎癥因子TNF-α和IL-1β的表達(dá) 其中，R1代表氫、烷基、芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基；R2代表 其中R’代表氫、烷基、芳基、雜芳基，烷氧基、鹵基、氨基或羥基；R”代表氫、烷基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基、烷氧基、氨基或鹵基。
因此，穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物、類似物或它們的前藥可用于制備TNF-α和/或IL-1β抑制劑。
特別是，本發(fā)明的可抑制TNF-α和IL-1β表達(dá)的化合物包括14-去氧-11，12去氫穿心蓮內(nèi)酯(R1代表氫、R2代表氫、C11-12為雙鍵、C12-13為單鍵、C13-14為雙鍵) 穿心蓮內(nèi)酯(R1代表氫、R2代表氫、C11-12為單鍵、C12-C13為雙鍵、C13-14為單鍵) 新穿心蓮內(nèi)酯(R1代表葡萄糖基、R2代表氫、C11-12為單鍵、C12-13為單鍵、C13-14為雙鍵) 14-去氧穿心蓮內(nèi)酯(R1代表氫、R2代表氫、C11-12為單鍵、C12-13為單鍵、C13-14為雙鍵) 等。這些化合物可通過(guò)商業(yè)途徑獲得或者使用常規(guī)的合成原料和方法制得。
本發(fā)明的化合物的前藥包括含有該化合物的羧酸酯(可按本領(lǐng)域的常規(guī)方法用C1-4的醇濃縮制得)、含有該化合物的羥基酯(可按本領(lǐng)域的常規(guī)方法用C1-4的羧酸，C3-6的二羧酸或其酸酐，如馬來(lái)酸酐，富馬酸酐等濃縮制得)、含有該化合物的烯胺(可按7本領(lǐng)域的常規(guī)方法用C1-4的醛或酮濃縮制得)或含有該化合物的縮醛或者縮酮(可按本領(lǐng)域的常規(guī)方法用氯甲基甲醚或氯甲基乙醚濃縮制得)等(Albert S.Kearney Advanced Drug Reviews.19(1996)229-234)。
本發(fā)明的化合物的可藥用鹽包括各種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、延胡索酸鹽、扁桃酸鹽和草酸鹽；各種無(wú)機(jī)或有機(jī)堿鹽如氫氧化鈉、三羥甲基氨基甲烷(TRIS，tromethane)和N-甲基-葡萄糖胺。
所述“TNF-α抑制劑”可用于治療下列病癥，包括但不限于脊柱關(guān)節(jié)病(spondyloarthropathies)、炎性腸病(inflammatory bowel disease)、心力衰竭(heart failure)、糖尿病(diabetes mellitus)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupuserythematosus)、硬皮病(scleroderma)、結(jié)節(jié)病(sarcoidosis)、皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis)、銀屑病(psoriasis)、多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma)、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome)、急性髓型白血病(acute myelogenous leukemia)、帕金森氏癥(Parkinson′s disease)、艾滋病癡呆綜合征(AIDS dementia complex)、早老性癡呆(Alzheimer′s disease)、抑郁癥(depression)、膿毒癥(sepsis)、壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum)、敗血癥(hematosepsis)、感染性休克(septic shock)、白塞氏病(Behcet′ssyndrome)、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease)、葡萄膜炎(uveitis)、Wegener′s肉芽腫(Wegener′s granulomatosis)、休格連氏干燥癥(Sjogren′ssyndrome)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)、哮喘(asthma)、急性胰腺炎(acute pancreatitis)、牙周病(Periodontal disease)、惡病質(zhì)(cachexia)、癌癥(cancer)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(central nervous systeminjury)、呼吸道病毒感染(viral respiratory disease)、肥胖(obesity)等。
所述“IL-1β抑制劑”可用于治療下列病癥，包括但不限于敗血癥(hematosepsis)、牙周病(Periodontal disease)、心力衰竭(heart failure)、皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis)、急性胰腺炎(acute pancreatitis)、慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)、早老性癡呆(Alzheimer′sdisease)、骨性關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)、細(xì)菌感染(Bacterial infections)、多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma)、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome)葡萄膜炎(uveitis)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷(central nervous system injury)、呼吸道病毒感染(viral respiratory disease)、哮喘(asthma)、抑郁癥(depression)、硬皮病(scleroderma)等。
特別是，當(dāng)所述化合物為穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗關(guān)節(jié)炎、抗癌、抗菌、抗病毒、保肝；當(dāng)所述化合物為新穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗菌；當(dāng)所述化合物為14-去氧穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗發(fā)熱。。
其中“脊柱性關(guān)節(jié)病”(spondyloarthropathies)是指一組具有內(nèi)在聯(lián)系的多系統(tǒng)炎癥性疾病。因此類疾病患者其血中的類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor)為陰性，所以又稱為“血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(seronegative spondyloarthropathies)。本病可累及脊柱、外周關(guān)節(jié)、關(guān)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)或三者均累及，并伴有各種特征性的關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，如急慢性胃腸或泌尿生殖系統(tǒng)炎癥(有時(shí)可為感染)、眼前部炎癥、銀屑病性皮膚、指甲損害等。本組疾病主要包括強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis)、瑞特氏綜合癥(Reiter′s syndrome)、銀屑病性關(guān)節(jié)炎(Psoriatic arthropathy)、炎性腸病性關(guān)節(jié)炎(Inflammatory bowel disease arthritis)、未分化型脊柱關(guān)節(jié)病(Undifferentiated spondyloarthropathy)等。
其中“炎性腸病”(inflammatory bowel disease)是克隆病(Crohn’s disease)、和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis)兩種非特異性腸炎的統(tǒng)稱。
其中“慢性阻塞性肺病”(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是指具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和/或肺氣腫(美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(ATS)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸系統(tǒng)學(xué)會(huì)定義)。某些支氣管哮喘，在疾病進(jìn)程中發(fā)展為不可逆性氣流阻塞，當(dāng)支氣管哮喘與慢性支氣管炎和(或)肺氣腫重疊存在或難以鑒別時(shí)，也可列入COPD范圍。COPD的主要特征是慢性進(jìn)行性氣流阻塞。
可以理解，本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥可用于制備治療上述炎性病癥的藥物。術(shù)語(yǔ)“炎性病癥”是指一組存在炎癥反應(yīng)病理變化的病癥，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、炎性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、急性髓型白血病、帕金森氏癥、早老性癡呆、抑郁癥、艾滋病癡呆綜合征、膿毒癥、壞疽性膿皮病、敗血癥、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽腫、休格連氏干燥癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、惡病質(zhì)、癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、呼吸道病毒感染、細(xì)菌感染或肥胖；特別是，當(dāng)所述化合物為穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗關(guān)節(jié)炎、抗癌、抗菌、抗病毒、保肝；當(dāng)所述化合物為新穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗菌；當(dāng)所述化合物為14-去氧穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗發(fā)熱。
應(yīng)該理解，所述“炎性病癥”可能會(huì)在日后被證明具有其他的、未必與TNF-α和IL-1β的表達(dá)密切相關(guān)的發(fā)病機(jī)理。但這并不影響本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥在制備治療上述病癥的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物、其前藥或可藥用鹽可以單獨(dú)使用或以藥物組合物的形式使用。藥物組合物包括作為活性成份的本發(fā)明的化合物、其可藥用鹽或前藥及可藥用載體。較佳的，本發(fā)明的藥物組合物含有0.1-99.9％重量百分比的作為活性成份的本發(fā)明的化合物、其前藥?！翱伤幱幂d體”不會(huì)破壞本發(fā)明的化合物、其前藥或可藥用鹽的藥學(xué)活性，同時(shí)其有效用量，即能夠起藥物載體作用時(shí)的用量對(duì)人體無(wú)毒。
“可藥用載體”包括但不限于離子交換材料、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(SEDDS)如d-α-維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐溫(Tweens)或其他類似聚合介質(zhì)等藥物制劑用的表面活化劑、血清蛋白如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸部分甘油酯混合物、水、鹽、電解質(zhì)如硫酸鹽精蛋白、磷酸氫二納、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、硅膠、硅酸鎂等。聚乙烯吡咯酮、纖維素物質(zhì)、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙稀酸酯、乙烯-聚氧乙烯-嵌段聚合物和羊毛酯、環(huán)糊精如α-、β-及γ-環(huán)糊精或其經(jīng)化學(xué)修飾的衍生物如2-和3-羥丙基-β-環(huán)糊精等羥烷基環(huán)糊精或其他可溶性衍生物等均可用于促進(jìn)本發(fā)明的化合物、其前藥或可藥用鹽的藥物傳遞。
其他可藥用輔料如填充劑(如無(wú)水乳糖、淀粉、乳糖珠粒和葡萄糖)、粘合劑(如微晶纖維素)、崩解劑(如交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)PVP)、潤(rùn)滑劑(如硬酯酸鎂)、吸收促進(jìn)劑、香味劑、甜味劑、稀釋劑、賦形劑、潤(rùn)濕劑、溶劑、增溶劑和著色劑等也可加入本發(fā)明的藥物組合物中。
上述本發(fā)明的化合物、其前藥或可藥用鹽以及藥物組合物可通過(guò)腸道或者非腸道途徑給藥。非腸道給藥制劑包括注射液、霜?jiǎng)?、軟膏劑、貼劑、噴霧劑等。給藥途徑包括皮下、皮內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑液內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、病灶內(nèi)、顱內(nèi)注射或輸注。其給藥途徑包括口服、局部、直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、陰道、舌下、皮內(nèi)、粘膜、氣管、尿道。本發(fā)明的化合物、其前藥或前藥以及藥物組合物還可以通過(guò)吸入氣霧或植入蓄積或者針刺方式給藥。
本發(fā)明的化合物、其前藥或前藥以及藥物組合物的口服制劑包括但不限于膠囊、片劑、乳劑、水懸浮劑、溶液、微膠囊、丸劑、錠劑、顆粒劑或粉劑。常用于片劑的可藥用載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還可加入硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑。常用于膠囊劑的可藥用載體包括乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)制成口服水懸浮劑和/或乳劑時(shí)，所述化合物或其前藥、可藥用鹽可懸浮或溶解于油相里并與乳化劑或懸浮劑相結(jié)合。也可以按需加入一些甜味劑和/或香味劑和/或增色劑。
本發(fā)明的化合物、其前藥或可藥用鹽以及藥物組合物可被制成無(wú)菌注射劑，如無(wú)菌水相或油相的懸浮液。該懸浮液可按本領(lǐng)域的常規(guī)方法即使用適宜的分散劑或濕潤(rùn)劑(如Tween 80)及懸浮劑等制得。所述無(wú)菌注射劑還可以是在可腸道外給藥的無(wú)毒稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。其可用載體或溶劑包括甘露醇、水、林格氏液、等滲氯化鈉等。另外，無(wú)菌的固定油常被作為溶劑或懸浮劑的媒介，因而各種溫和的固定油(blandfixed oil)如合成的甘油單酯或甘油二酯等均適用。脂肪酸，如十八烯酸及其甘油酯衍生物可用于制備所述注射劑，如橄欖油或蓖麻油及其聚氧乙烯基衍生物等。所述油溶液或懸浮液還可包含一種長(zhǎng)鏈的乙醇稀釋劑或分散劑或羧甲基纖維素或類似的分散劑，此類物質(zhì)常用于制備可藥用乳劑和/或懸浮劑。其它一些藥物制劑常用的表面活性劑如Tweens或Spans和/或其他類似的乳化劑或生物利用度促進(jìn)劑等均可用于制備本制劑。
本發(fā)明的化合物、其前藥或可藥用鹽以及藥物組合物可制成栓劑以直腸給藥，方法是將所述化合物、其前藥與適宜的非刺激性賦形劑混合，后者在室溫下為固體而在直腸溫度下為液體，因而該栓劑可融解于直腸中并釋放出活性成份。此類賦形劑包括但不限于可可油、蜂蠟、聚乙二醇。本發(fā)明的化合物、其前藥或可藥用鹽以及藥物組合物的局部給藥制劑(如油膏)可直接應(yīng)用于患處。該局部制劑含有活性成份及可藥用載體，所述可藥用載體包括但不限于礦物油、液體石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯或聚氧丙稀化合物、乳化臘和水。另外，本發(fā)明的化合物、其前藥以及藥物組合物還可制成洗劑或油劑。其適用的載體包括但不限于礦物油、山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨臘酯、十六烷醇、2-十八烷醇、苯甲基乙醇和水。本發(fā)明的化合物、其前藥或可藥用鹽以及藥物組合物還可制成灌腸劑等進(jìn)行直腸局部給藥。局部透皮貼劑亦在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明的化合物、其前藥或可藥用鹽以及藥物組合物亦可經(jīng)鼻噴霧或者吸入給藥，即按本領(lǐng)域的常規(guī)方法使用苯甲基乙醇或其他防腐劑、吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其他增溶劑或分散劑制得鹽溶液。
本發(fā)明的化合物、其前藥或可藥用鹽以及藥物組合物還可通過(guò)植入給藥。采用植入給藥方式可達(dá)到在給藥對(duì)象體內(nèi)持續(xù)、定時(shí)釋放本發(fā)明的化合物、其前藥或可藥用鹽以及藥物組合物的效果。另外，植入給藥還能在局部組織和器官定位給藥(Negrin et al.，Biomaterials 22(6)563，2001)定時(shí)釋放技術(shù)亦可用于本發(fā)明的化合物、其前藥或可藥用鹽以及藥物組合物的給藥，如基于聚合體技術(shù)的定時(shí)釋藥膠囊、緩釋技術(shù)和制劑包裹技術(shù)(如聚合體和脂質(zhì)體)等。
貼劑同樣包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。其包括基層(如聚合體、布、紗和繃帶)和本發(fā)明的藥物組合物?；鶎拥囊贿吙稍O(shè)有一保護(hù)層以防止活性成份的流出。
所述貼劑還可含有一用于固定的粘合劑，后者可以是一種自然的或者合成的物質(zhì)，當(dāng)其與給藥對(duì)象的皮膚接觸時(shí)可暫時(shí)粘附于皮膚上。粘合劑可以是防水的。
治療有效量的本發(fā)明的化合物、其前藥或可藥用鹽及藥物組合物介于0.001～100mg/kg/d之間。任何介于上述范圍之內(nèi)的用量皆為本發(fā)明的有效量，其中較低劑量介于0.001mg/kg/d和99.999mg/kg/d之間，較高劑量介于0.002mg/kg/d和100mg/kg/d之間。所述“治療有效量”可用于相關(guān)疾病的單一用藥或聯(lián)合用藥治療。本領(lǐng)域的專業(yè)人員能夠理解，在實(shí)際給藥時(shí)的用量可高于或低于上述劑量范圍。針對(duì)某一對(duì)象(如哺乳動(dòng)物-人)的“治療有效量”和具體治療方案可受諸多因素的影響，包括所用化合物或其前藥、可藥用鹽的藥效活性、給藥對(duì)象的年齡、體重、一般情況、性別、飲食、給藥時(shí)間、疾病易感性、疾病進(jìn)程以及收治醫(yī)師的判斷等。
為了便于理解本發(fā)明，特列舉以下實(shí)施例。其作用應(yīng)被理解為是對(duì)本發(fā)明的詮釋而非對(duì)本發(fā)明的任何方式的限制。上文所列的各相關(guān)文獻(xiàn)均以全篇引入本文作為參考。
實(shí)施例1 穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物抑制前體炎癥因子實(shí)驗(yàn)研究實(shí)驗(yàn)材料1.細(xì)胞正常人外周血單核細(xì)胞(PBMC)受試藥物穿心蓮內(nèi)酯(中國(guó)藥品生物制品鑒定所)新穿心蓮內(nèi)酯、14-去氧穿心蓮內(nèi)酯、14-去氧-11，12-去氫穿心蓮內(nèi)酯(中國(guó)藥科大學(xué))2.陽(yáng)性對(duì)照地塞米松(美國(guó)Sigma公司產(chǎn)品)3.試劑Ficoll-Paque Plus(Amersham Bioscience)；內(nèi)毒素(LPS，lipopolysaccharide)和地塞米松(DEX，CalBiochem.)；TNFa E LISA Kit及IL-1βELISA Kit(晶美生物工程公司)；二甲基亞砜(DMSO)為美國(guó)Sigma公司產(chǎn)品；細(xì)胞培養(yǎng)基及胎牛血清Gibco公司為產(chǎn)品方法與結(jié)果新鮮血液以EDTA為抗凝劑，F(xiàn)icoll分離血細(xì)胞，重懸細(xì)胞于含有10％胎牛血清的RIMP 1640培養(yǎng)基中。在96孔板中加入100μl密度為1×105細(xì)胞/ml新分離的細(xì)胞，每孔細(xì)胞總數(shù)為104個(gè)，每個(gè)樣品作3個(gè)孔。
1)在細(xì)胞中加入指定濃度的(終濃度分別為3，10，30，100，300ug/ml，加樣量為10ul)和陽(yáng)性對(duì)照(地塞米松，10uM)。置于37℃含5％CO2的培養(yǎng)箱中保溫15分鐘；2)加入10ul濃度為100ug/ml的LPS，置于37℃含5％CO2的培養(yǎng)箱中保溫16小時(shí)；3)與1000rpm離心15分鐘，將上清轉(zhuǎn)移入新的板中，測(cè)定TNFa及IL-1β濃度；或凍藏于-20℃，避免反復(fù)凍融。
4) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1.穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物抑制TNF-α及IL1-β表達(dá)樣品化學(xué)成分 抑制TNF-αIC50 抑制IL1-βIC50編號(hào) (μg/ml) (μg/ml)1 穿心蓮內(nèi)酯 1.41 0.102 14-去氧-11，12-去氫76.4 84.3穿心蓮內(nèi)酯3 14-去氧-穿心蓮內(nèi)酯 19.1 10.04 新穿心蓮內(nèi)酯 108.6 142.3表2.穿心蓮內(nèi)酯抑制TNF-α表達(dá)呈劑量依賴關(guān)系穿心蓮內(nèi)酯抑制TNF-α的表達(dá)藥物劑量 細(xì)胞分泌TNF-α濃度TNF-α表達(dá)抑制率(μg/ml) (pg/ml)(％)0.1 124.4±15.215.7±10.30.3 107.9±20.026.8±13.61 82.9±27.9 43.8±18.93 39.3±19.7 73.4±13.430 0.3±6.4 99.3±4.3LPS 147.5±10.0/10uM DEX39.5±9.0 73.2±6.1
表3.穿心蓮內(nèi)酯抑制IL-1β表達(dá)呈劑量依賴關(guān)系穿心蓮內(nèi)酯抑制IL-1β的表達(dá)藥物劑量 細(xì)胞分泌IL-1β濃度 IL-1β表達(dá)抑制率(μg/ml) (pg/ml) (％)0.1 69.9±12.6 40.2±10.80.3 62.7±10.5 46.4±9.01 40.1±2.4 65.7±2.03 13.0±3.7 88.8±3.1LPS 116.9±28.5/10uM DEX 20.2±7.0 82.7±6.0以上實(shí)驗(yàn)表明，在正常人外周血單核細(xì)胞中穿心蓮內(nèi)酯及其衍生物能明顯抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的前體炎癥因子TNF-α和IL-1β的表達(dá)，穿心蓮內(nèi)酯對(duì)TNF-α和IL-1β的抑制呈劑量依賴關(guān)系。
本發(fā)明所涉及的多個(gè)方面已做如上闡述。然而，應(yīng)理解的是，在不偏離本發(fā)明之精神與范圍的前提下，對(duì)上述描述的任何修飾都是允許的。同樣，類似的情況也包括在權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.下述通式的化合物或其前藥、可藥用鹽在制備TNF-α抑制劑中的用途 其中，R1代表氫、烷基、芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基；R2代表 其中R’代表氫、烷基、芳基、雜芳基，烷氧基、鹵基、氨基或羥基；R”代表氫、烷基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基、烷氧基、氨基或鹵基。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述化合物選自穿心蓮內(nèi)酯、14-去氧-11，12-去氫穿心蓮內(nèi)酯、新穿心蓮內(nèi)酯或14-去氧穿心蓮內(nèi)酯。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中當(dāng)R’代表氫、烷基、芳基、雜芳基，烷氧基、鹵基、氨基或羥基；R”代表氫、烷基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基、烷氧基、氨基或鹵基時(shí)，所述TNF-α抑制劑可用于治療選自下組病癥中的一種或多種炎性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、急性髓型白血病、帕金森氏癥、早老性癡呆、抑郁癥、艾滋病癡呆綜合征、膿毒癥、壞疽性膿皮病、敗血癥、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽腫、休格連氏干燥癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、惡病質(zhì)、癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、呼吸道病毒感染或肥胖；其特征在于，當(dāng)所述化合物為穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗關(guān)節(jié)炎、抗癌、抗菌、抗病毒、保肝；當(dāng)所述化合物為新穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗菌；當(dāng)所述化合物為14-去氧穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗發(fā)熱。
4.穿心蓮內(nèi)酯在制備TNF-α抑制劑中的用途，其特征在于，所述TNF-α抑制劑可用于治療選自下組病癥中的一種或多種炎性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、急性髓型白血病、帕金森氏癥、早老性癡呆、抑郁癥、艾滋病癡呆綜合征、膿毒癥、壞疽性膿皮病、敗血癥、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽腫、休格連氏干燥癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、惡病質(zhì)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或肥胖；且所述TNF-α抑制劑不用于下列用途中的一種或多種抗關(guān)節(jié)炎、抗癌、抗菌、抗病毒或保肝。
5.下述通式的化合物或其前藥、可藥用鹽在制備IL-1β抑制劑中的用途 其中，R1代表氫、烷基、芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基；R2代表 其中R’代表氫、烷基、芳基、芳基、雜芳基，烷氧基、鹵基、氨基或羥基；R”代表氫、烷基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基、烷氧基、氨基或鹵基。
6.權(quán)利要求5的用途，其中所述化合物選自穿心蓮內(nèi)酯、14-去氧-11，12-去氫穿心蓮內(nèi)酯、新穿心蓮內(nèi)酯或14-去氧穿心蓮內(nèi)酯。
7.權(quán)利要求5或6的用途，其中所述IL-1β抑制劑可用于治療選自下組病癥中的一種或多種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、敗血癥、牙周病、心力衰竭、皮肌炎、急性胰腺炎、慢性阻塞性肺病、早老性癡呆、骨性關(guān)節(jié)炎、細(xì)菌感染、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、葡萄膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、呼吸道病毒感染、哮喘、抑郁癥或硬皮病。其特征在于，當(dāng)所述化合物為穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗關(guān)節(jié)炎、抗癌、抗菌、抗病毒、保肝；當(dāng)所述化合物為新穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗菌；當(dāng)所述化合物為14-去氧穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗發(fā)熱。
8.穿心蓮內(nèi)酯在制備IL-1β抑制劑中的用途，其特征在于，所述IL-1β抑制劑可用于治療選自下組病癥中的一種或多種敗血癥、牙周病、心力衰竭、皮肌炎、急性胰腺炎、慢性阻塞性肺病、早老性癡呆、骨性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、葡萄膜炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、哮喘、抑郁癥或硬皮病；且所述IL-1β抑制劑不用于下列用途中的一種或多種抗關(guān)節(jié)炎、抗癌、抗菌、抗病毒或保肝。
9.下述通式的化合物或其前藥、可藥用鹽在制備治療自身免疫性疾病的藥物中的用途，其中所述自身免疫性疾病選自下組病癥中的一種或多種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病、炎性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、結(jié)節(jié)病、皮肌炎、銀屑病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征、急性髓型白血病、帕金森氏癥、早老性癡呆、抑郁癥、艾滋病癡呆綜合征、膿毒癥、壞疽性膿皮病、敗血癥、感染性休克、白塞氏病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、Wegener′s肉芽腫、休格連氏干燥癥、慢性阻塞性肺病、哮喘、急性胰腺炎、牙周病、惡病質(zhì)、癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、呼吸道病毒感染、細(xì)菌感染或肥胖；其特征在于，當(dāng)所述化合物為穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗關(guān)節(jié)炎、抗癌、抗菌、抗病毒、保肝；當(dāng)所述化合物為新穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗菌；當(dāng)所述化合物為14-去氧穿心蓮內(nèi)酯時(shí)，其用途不包括抗發(fā)熱 其中，R1代表氫、烷基、芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基；R2代表 其中R’代表氫、烷基、芳基、芳基、雜芳基，烷氧基、鹵基、氨基或羥基；R”代表氫、烷基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基、烷氧基、氨基或鹵基。
10.一種藥物組合物，包括治療有效量的選自下述通式的化合物或其前藥、可藥用鹽中的一種或多種及可藥用載體 其中，R1代表氫、烷基、芳基、環(huán)烴基或雜環(huán)烴基；R2代表 其中R’代表氫、烷基、芳基、雜芳基，烷氧基、鹵基、氨基或羥基；R”代表氫、烷基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基、烷氧基、氨基或鹵基。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中所述化合物選自穿心蓮內(nèi)酯、14-去氧-11，12-去氫穿心蓮內(nèi)酯、新穿心蓮內(nèi)酯或14-去氧穿心蓮內(nèi)酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及下列通式化合物或其前藥的醫(yī)藥用途，具體涉及通式的化合物或其前藥在制備TNF－α和/或IL－1β抑制劑中的用途其中，R
文檔編號(hào)A61P11/00GK1666985SQ20041000851
公開(kāi)日2005年9月14日 申請(qǐng)日期2004年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月11日
發(fā)明者嚴(yán)孝強(qiáng), 王滔, 馬志明, 潘柯, 張維漢, 洪建榮, 段繼峰, 蔡宇 申請(qǐng)人:和記黃埔醫(yī)藥企業(yè)有限公司