專利名稱：使用多孔磷灰石的穩(wěn)定的和遮蓋味道的藥物制劑形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的包封不穩(wěn)定的藥物和/或具有令人不愉快的味道的藥物的技術(shù)，特別是通過(guò)使用多孔磷灰石顆粒將藥物包埋在其孔中的技術(shù)。
背景技術(shù)：
已經(jīng)已知填充藥物的硫酸鈣水泥(CPC)塊狀物可以如下制備，即將CPC粉末和含水硬化溶液與藥物(其可以是粉末狀或作為該溶液的溶質(zhì))一起混合形成CPC漿體，并成型，將該漿體硬化為塊狀物。然后將填充藥物的CPC塊狀物植入患者體內(nèi)作為骨移植或骨替代物，這樣藥物緩慢地從患者體內(nèi)的該塊狀物中釋放出。備擇地，將該漿體注射到患者的骨縫或缺陷中，該漿體就地形成硬化的羥基磷灰石。具體的實(shí)例可參見(jiàn)US5,525,148、WO98/16209、WO98/16168和WO00/15194。
長(zhǎng)期以來(lái)，在制藥工業(yè)中，一直存在這種需求，即對(duì)在環(huán)境中不穩(wěn)定的和/或具有令人不愉快的味道的藥物來(lái)說(shuō)需要一種穩(wěn)定的并遮蓋味道的劑量形式，這樣患者可以口服這種藥物，并且可以在所需的時(shí)間周期內(nèi)儲(chǔ)存這種藥物，而其效力基本上不會(huì)喪失?？商峒暗囊恍┻@樣的藥物包括抗壞血酸、阿司匹林、葡糖酸鋅和布洛芬。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是提供一種穩(wěn)定的口服的藥物劑量形式。
本發(fā)明的另一目的是提供一種遮蓋味道的口服藥物劑量形式。
本發(fā)明的又一目的是提供一種制備在環(huán)境中穩(wěn)定的和/或可以遮蓋藥物令人不愉快的味道的藥物劑量形式。
為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，在本發(fā)明中公開(kāi)的技術(shù)包括將磷灰石的粉末前體例如鈣源粉末和磷酸鹽源粉末在惰性液體介質(zhì)中混合并將獲得的漿體造粒，因此獲得的粗顆粒是多孔的并且基本上是無(wú)磷灰石相的，通過(guò)在該粗顆粒中加入水或含水溶液觸發(fā)磷灰石相的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，同時(shí)攪拌或流化，因此形成多孔的磷酸鈣基的磷灰石顆粒(以下稱作多孔磷灰石顆粒)。將該藥物加入于惰性液體介質(zhì)(例如該藥物在該惰性液體介質(zhì)中是溶解的)或者于水(例如該藥物在水中是可溶的)中的該多孔磷灰石顆粒中。將藥物加入多孔磷灰石顆粒的直接方式是使空白的多孔磷灰石顆粒與藥物溶液接觸，并蒸發(fā)該溶液的溶劑?？梢源_信基本上所有的藥物均包埋在該多孔磷灰石顆粒的孔中，這點(diǎn)可以通過(guò)填充在磷灰石顆粒中的水溶性藥物在磷酸鹽緩沖溶液中的緩慢釋放而得到證明。


附圖1是在本發(fā)明的造粒和磷灰石相的轉(zhuǎn)化反應(yīng)中使用的國(guó)內(nèi)設(shè)計(jì)的流化床反應(yīng)器的示意圖。
附圖2是表示多孔磷灰石顆粒和DL-乳酸-羥基乙酸共聚物的微球狀復(fù)合物的形態(tài)的SEM圖，其直徑是約2至5微米。
附圖3是包含0至30重量％的不同量的碳酸鹽的碳酸鹽化的磷灰石(cHA)的X-射線衍射圖。
附圖4是包含0至40重量％的不同量的碳酸鹽的cHA的傅里葉變換紅外光譜。
附圖5是表示在37℃下將模型藥物(5重量％熒光素染料)從含多孔磷灰石顆粒的片劑中釋放到磷酸鹽緩沖鹽水中的釋放行為的曲線圖。觀察到含5％PLGA的片劑持續(xù)釋放超過(guò)2個(gè)月；然而觀察到那些沒(méi)有加入聚合物的釋放約20天。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開(kāi)了一種穩(wěn)定的和/或遮蓋味道的藥物劑量形式，其包括多孔磷灰石顆粒和包埋在所述顆?？字械乃幬?，其中所述的顆粒的尺寸是0.1～1000μm，優(yōu)選1～300μm，并且所述顆粒的所述孔的開(kāi)口是0.5～300nm，優(yōu)選1～200nm。
優(yōu)選所述顆粒的比表面積是32～58m2/g。
優(yōu)選包埋在所述多孔磷灰石顆粒中的所述藥物的含量是0.1～45％，更優(yōu)選是1～30％，以顆粒的重量計(jì)。
優(yōu)選本發(fā)明的藥物劑量形式進(jìn)一步包括包埋在所述顆粒的孔中的水溶性聚合物，其含量以所述顆粒重量計(jì)是0.1～10％。所述水溶性聚合物包括(但不限于)脫乙酰殼多糖(chitosan)、明膠(gelatin)、瓊脂(agar)、纖維素(cellulose)、甲殼質(zhì)(chitin)、淀粉(starch)、糊精(dextrin)、環(huán)糊精(cyclodextrin)、聚乳酸(polylactic acid)、聚氨基酸(polyamino acid)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚丙烯酸酯(polyacrylates)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid)、聚乙烯醇(polyvinylalcohol)、聚乙烯吡咯烷酮(povidone)和它們的混合物。優(yōu)選所述的水溶性聚合物是纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
優(yōu)選所述的磷灰石顆粒的Ca和P的摩爾比是1.1至2.1，更優(yōu)選是1.3至1.60。
優(yōu)選所述的磷灰石顆粒包含以該顆粒的重量計(jì)0.1～40％的碳酸鹽。
所述藥物可以是肽(peptide)、蛋白質(zhì)(protein)、酶(enzyme)、DNA、RNA、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑(nutrient supplement agent)、消炎藥(anti-inflammatory drug)、抗生素(anti-biotic drug)、抗組胺藥(anti-histamine drug)、抗細(xì)菌藥(anti-bacterial drug)、抗真菌藥(anti-fungal drug)、解充血藥(decongestant)、抗抑郁藥(anti-depressant)、安定藥(anti-psychotic drug)、抗病毒藥(anti-viral drug)、抗瘤細(xì)胞溶解藥(anti-oncolytic drug)、疫苗(vaccine)、抗癲癇藥(anti-epileptic drug)、平喘藥(anti-asthmadrug)、抗氧化劑(antioxidant)或草藥提取物(extract of herb)?？闪信e的所述藥物是葡糖酸鋅(zinc gluconate)、葡糖酸銅(coppergluconate)、馬來(lái)酸卡比沙明(carbinoxzmine maleate)、氫溴酸右甲嗎喃(dextromethorphan hydrobromide)、愈創(chuàng)木酚甘油醚(glycerylguaiacolate)、氫氯酸偽麻黃堿(pseudoephedrine hydrochloride)、氫氯酸曲普利啶(triprolidrine hydrochloride)、對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen)、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprophen)、右布洛芬賴氨酸鹽(dexibuprophen lysinate)、萘普生(naproxen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、內(nèi)酰胺(lactam)、喹諾酮(quinolone)、大環(huán)內(nèi)酯(macrolide)或其鹽、洛哌丁胺(loperamide)、法莫丁(famotidine)、呋喃硝胺(ranitidine)、西咪替丁(cimetidine)或其鹽、ibersartan、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)或其鹽、nefzodone、丁螺環(huán)酮(buspirone)或其鹽、氯苯那敏(chlorpheniramine)、阿司咪唑(astemizole)、假麻黃堿(pseudoephedrine)、medicon、anpirin、actirin、nidolin、抗壞血酸(ascorbic acid)、氫化可的松(hydrocortisone)、5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)、順鉑(cis-platin)、紫杉醇(paclitaxel)、氨芐青霉素(ampicilin)、頭孢羥氨芐(cefadroxil)、氯林可霉素(clindamycin)、新霉素(neomycin)、制霉素(nystatin)、多酚(polyphenol)、氫醌(hydroquinone)或視黃醛A(retinal A)。優(yōu)選所述的藥物是葡糖酸鋅、葡糖酸銅、阿司匹林、布洛芬或抗壞血酸。
優(yōu)選本發(fā)明的藥物劑量形式進(jìn)一步包括生物相容的聚合物，以及所述的多孔磷灰石顆粒被所述的生物相容的聚合物粘結(jié)以形成尺寸是0.5～1000μm的微球狀復(fù)合物。所述的生物相容的聚合物的含量?jī)?yōu)選是0.5％至30％，以該顆粒的重量計(jì)。所述的生物相容聚合物選自聚乳酸(polylactic acid)、聚羥基乙酸(polyglycolic acid)、乳酸-羥基乙酸的共聚物(poly(lactic-co-glycolic acid))、聚酐(polyanhydrates)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、聚環(huán)氧乙烷(polyethylene oxide)、聚丙烯酸酯(polyacrylates)、聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylates)、葡聚糖(dextran)、多糖(polysaccharides)、透明質(zhì)酸(hyaluronic acid)和它們混合物。它們當(dāng)中聚乳酸、聚乙二醇和乳酸-羥基乙酸共聚物是優(yōu)選的。
制備本發(fā)明的藥物劑量形式的適合的方法包括下列步驟a)將鈣源顆粒與磷酸鹽源顆粒在無(wú)水液體介質(zhì)中混合，任選地將獲得的混合物研磨，漿體的Ca/P比是1.1～2.1，其中懸浮的顆粒的尺寸是0.01～20μm；b)在該漿體中加入在所述無(wú)水液體介質(zhì)中可溶的藥物；c)將該漿體造粒；
d)在步驟c)中獲得的顆粒中加入藥物的水溶液或無(wú)藥物的水溶液；e)攪拌該潤(rùn)濕的顆?；蚴蛊淞骰?，這樣形成了多孔的磷灰石顆粒，其中所述的藥物包埋在所述顆粒的孔中，這里所述顆粒的尺寸是0.1～1000μm，以及所述顆粒的所述孔的開(kāi)口是0.5～300nm，其中將步驟d)中的藥物水溶液加入從步驟c)獲得的顆粒中時(shí)，可以省去步驟b)。
優(yōu)選步驟a)進(jìn)一步包括將碳酸鹽源的顆粒與所述的鈣源顆粒和磷酸鹽源顆?；旌显谝黄?，其含量以所述鈣源和磷酸鹽源的顆?？偭坑?jì)是0.1～40％。
優(yōu)選步驟a)中所述的無(wú)水液體介質(zhì)選自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、甲基·乙基酮(methyl ethyl ketone)、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和它們的混合物。
優(yōu)選步驟a)中所述的磷酸鹽源選自磷酸鎂、無(wú)水的磷酸一鈣、無(wú)水的磷酸二鈣、磷酸三鈣、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉和它們的混合物。
優(yōu)選步驟a)中的鈣源選自氫氧化鈣、氯化鈣、碳酸鈣和它們的混合物。
優(yōu)選步驟a)中的碳酸鹽源選自碳酸氫鈣或碳酸氫鈉或碳酸氫鉀以及它們的混合物。
優(yōu)選所述顆粒的混合物中Ca與P的摩爾比是1.1～2.1，更優(yōu)選是1.3～1.60。
優(yōu)選步驟b)中所述的藥物和步驟d)中所述的藥物的含量是0.1～45％，以在步驟e)中形成的顆粒重量計(jì)。
優(yōu)選步驟c)中的造粒包括使所述漿體霧化，并干燥所獲得的氣溶膠。
優(yōu)選將步驟d)中所述的藥物的水溶液噴淋到由步驟c)獲得的顆粒上，同時(shí)攪拌或流化。
優(yōu)選，將步驟d)中所述的無(wú)藥物的水溶液噴淋到由步驟c)獲得的顆粒上，同時(shí)攪拌或流化，其中所述的無(wú)藥物的水溶液是水、磷酸鹽緩沖的含水溶液(PBS)或HanK溶液。
優(yōu)選地，步驟d)中加入由步驟c)獲得的顆粒中的所述藥物水溶液和所述無(wú)藥物的水溶液中包含的水與所述顆?；旌衔锏闹亓勘仁?.05∶1～0.30∶1。
優(yōu)選步驟d)中所述藥物水溶液和所述無(wú)藥物的水溶液進(jìn)一步包括上述水溶性聚合物，其含量以所述顆粒混合物的重量計(jì)是0.1～10％。
優(yōu)選步驟a)進(jìn)一步包括將所述生物相容的聚合物與所述的顆?；旌?，其含量是0.5～30％，以所述無(wú)水液體介質(zhì)中所述顆粒的總量計(jì)，這里所述的生物相容聚合物在所述無(wú)水液體介質(zhì)中是可溶的，所以在步驟e)中形成的所述多孔磷灰石顆粒被所述的生物相容聚合物粘結(jié)以形成尺寸是0.5～1000μm的微球狀復(fù)合物。
優(yōu)選本發(fā)明的方法進(jìn)一步包括f)干燥由步驟e)獲得的多孔磷灰石顆粒。
步驟b)中所述的藥物和步驟d)中所述的藥物與本發(fā)明的藥物劑量形式中提及的藥物相同。水溶性藥物適合于以水溶液的形式被包埋在多孔顆粒中，例如葡糖酸鋅(zinc gluconate)、葡糖酸銅(coppergluconate)、鋅鹽(salts of zinc)、銅鹽(salts of copper)、鐵鹽(saltsof iron)、抗壞血酸(ascorbic acid)、肽(peptide)、蛋白質(zhì)(protein)、酶(enzyme)、DNA、RNA、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑(nutrient supplement agent)、消炎藥(anti-inflammatory drug)、抗生素(anti-biotic drug)、抗組胺藥(anti-histamine drug)、抗細(xì)菌藥(anti-bacterial drug)、抗真菌藥(anti-fungal drug)、解充血藥(decongestant)、抗抑郁藥(anti-depressant)、安定藥(anti-psychotic drug)、抗病毒藥(anti-viral drug)、抗瘤細(xì)胞溶解藥(anti-oncolytic drug)、疫苗(vaccine)、抗癲癇藥(anti-epileptic drug)、平喘藥(anti-asthmadrug)、抗氧化劑(antioxidant)、水溶性維生素(water soluble vitamins)或草藥提取物。在步驟a)中在無(wú)水液體介質(zhì)中可溶的藥物可以通過(guò)步驟b)包埋在多孔顆粒中，例如布洛芬(ibuprophen)、阿司匹林(aspirin)、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑(nutrient supplement agent)、消炎藥(anti-inflammatorydrug)、抗生素(anti-biotic drug)、抗組胺藥(anti-histamine drug)、抗細(xì)菌藥(anti-bacterial drug)、抗真菌藥(anti-fungal drug)、解充血藥(decongestant)、抗抑郁藥(anti-depressant)、安定藥(anti-psychotic drug)、抗病毒藥(anti-viral drug)、抗瘤細(xì)胞溶解藥(anti-oncolytic drug)、抗癲癇藥(anti-epileptic drug)、平喘藥(anti-asthma drug)、抗氧化劑(antioxidant)、油溶性維生素(oil-soluble vitamins)或草藥提取物。
制備本發(fā)明藥物劑量形式的備擇的方法與上述方法是類(lèi)似的，但是藥物是后加入的。在該備擇的方法中，空白的多孔磷灰石顆粒是通過(guò)省去步驟b)并且通過(guò)將步驟d)中的無(wú)藥物水溶液加入步驟c)獲得的顆粒中而形成的；將藥物以溶液的形式加入該空白多孔磷灰石顆粒中；并干燥該溶液，因此將所述的藥物包埋在所述的顆粒的孔中。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，研制出的該方法在附圖1中所示的國(guó)內(nèi)設(shè)計(jì)的流化床反應(yīng)器中進(jìn)行。將所述的漿體經(jīng)噴嘴霧化器01從儲(chǔ)罐02加入室03中，其中通過(guò)加熱的(經(jīng)加熱器08)流動(dòng)空氣(經(jīng)空氣壓縮機(jī)07)將室03的溫度控制在25至60℃。在除去液體介質(zhì)之后立即產(chǎn)生粉末顆粒并收集在冷凝器06的底部?？諝鈴睦淠?6的頂部排放。與此同時(shí)，通過(guò)空氣流過(guò)空氣分配器09而使固體顆粒在室03中流化。過(guò)濾器10布置在室03的頂部以防止粉末顆粒的損失。該粉末顆粒保持流化狀態(tài)直至被干燥。
該粉末顆粒具有類(lèi)似球形的幾何形狀，其直徑是1～300微米，更優(yōu)選是1～100微米。在形成所述的粉末顆粒之后，經(jīng)噴嘴霧化器05將水優(yōu)選pH6.8～10.5的磷酸鹽緩沖的溶液(PBS)從儲(chǔ)罐04加入來(lái)用薄的水膜涂覆室03中的所述的粉末顆粒，從而均勻地潤(rùn)濕了粉末顆粒并且同時(shí)觸發(fā)了每單個(gè)粉末顆粒中的中和反應(yīng)。在本發(fā)明中，粉末與水的重量比是1∶0.05～1∶0.35，或者在優(yōu)選的實(shí)施方案中是1∶0.05～1∶0.30。水或PBS的優(yōu)選用量低于現(xiàn)有技術(shù)中已知的那些。在水或PBS涂覆過(guò)程中，室03保持在環(huán)境溫度下，并且粉末顆粒處于流化狀態(tài)。
在加入水和PBS之后，根據(jù)所述水或PBS的加入量和pH以及磷灰石前體的組成，可以在幾分鐘至兩三小時(shí)獲得相純的磷灰石相。粉末與水的重量比大于1∶0.18時(shí)，中和反應(yīng)(磷灰石的轉(zhuǎn)化反應(yīng))快速進(jìn)行并是完全的，這里在粉末顆粒內(nèi)進(jìn)行的所述中和反應(yīng)可以在5～10分鐘內(nèi)完成。然而，重量比低于1∶0.18時(shí)，所述的中和反應(yīng)可以持續(xù)兩三小時(shí)。這是因?yàn)樗騊BS將作為所述中和反應(yīng)中的反應(yīng)劑之一，因此少量的水或PBS可以導(dǎo)致在所述反應(yīng)中緩慢的動(dòng)力學(xué)。還發(fā)現(xiàn)加入重量比大于1∶0.35的水或PBS是不希望的，因?yàn)槌霈F(xiàn)所不希望的現(xiàn)象例如粉末團(tuán)聚、結(jié)塊、形成的微膠囊的強(qiáng)度低、除去水的步驟時(shí)間延長(zhǎng)、生產(chǎn)工藝的成本效益更低并消耗更多的時(shí)間。
所述水或PBS的pH值優(yōu)選是7.0至9.0，這更接近于生理?xiàng)l件。在中和反應(yīng)完成之后，進(jìn)一步將流動(dòng)的空氣加熱至30至40℃以除去作為粉末顆粒內(nèi)中和反應(yīng)的副產(chǎn)物產(chǎn)生的多余的水。在本發(fā)明中，多孔磷灰石顆粒中水的濃度優(yōu)選是0～10重量％，更優(yōu)選是0～5重量％，最優(yōu)選是0～2重量％，這里由于表面吸收空氣中的濕氣而允許水的存在。對(duì)于那些以易損藥物來(lái)說(shuō)最低量的水或者優(yōu)選無(wú)水是適合的。
本發(fā)明公開(kāi)的方法的一個(gè)獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)是在加入的水或PBS時(shí)相轉(zhuǎn)化的時(shí)間可以大大降低，一般是5～10分鐘，其中與公開(kāi)文獻(xiàn)中描述的那些類(lèi)似的磷酸鈣基水泥材料(據(jù)報(bào)道，相轉(zhuǎn)化到硬化需24小時(shí)或甚至更長(zhǎng))相比根據(jù)本發(fā)明制備的上述粉末顆?？梢钥焖儆不?。強(qiáng)調(diào)所述磷酸鈣組分的快速硬化是重要的，這里由于納米結(jié)構(gòu)的磷灰石相的產(chǎn)生希望藥物或活性劑在原位凝固。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，通過(guò)BET測(cè)定所獲得的孔尺寸是0.5～50nm，平均孔尺寸是5.7nm，所以建議藥物分子能夠有效地并物理地固定在納米空間中。在口服或靜脈內(nèi)施用之后，在多孔磷灰石顆粒中形成的這種納米空隙有效地保持了藥物的生物和/或治療活性。
本發(fā)明的一方面是制備磷灰石顆粒和聚合物的微球狀復(fù)合物。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中的另一個(gè)，通過(guò)球磨機(jī)制備包含無(wú)水磷酸一鈣或磷酸二鈣粉末、磷酸鈉、氫氧化鈣、碳酸氫鈣和12重量％的聚乳酸(PLA)的漿體。該起始無(wú)機(jī)粉末的Ca/P比設(shè)定為1.5。通過(guò)簡(jiǎn)單的噴霧干燥制備微粒，這里獲得的顆粒的直徑是0.5～1,000μm。如附圖2所示，在濕氣下暴露8小時(shí)之后成功地獲得了相純的結(jié)晶差的、鈣不足的碳酸鹽化的磷灰石(cHA)-聚合物復(fù)合物。聚合物的存在提供了牢固的粘結(jié)力以便在隨后的處理中保持顆粒機(jī)械和結(jié)構(gòu)的完整性。無(wú)機(jī)組分表現(xiàn)出顆粒尺寸低于100納米的納米結(jié)構(gòu)形態(tài)，其在化學(xué)和結(jié)構(gòu)上基本與生物磷灰石的類(lèi)似?？缮锝到獾木酆衔锝M分是模擬人類(lèi)或脊椎動(dòng)物的骨組織中的有機(jī)含量成分。通過(guò)BET法測(cè)定的顆粒的孔分析表明顆粒尺寸分布范圍主要在1nm～200nm的范圍中。在潮濕氣氛例如蒸汽水下的合成期間的礦化過(guò)程可以通過(guò)在該實(shí)例中使用的起始無(wú)機(jī)粉末混合物的相互作用來(lái)大概地描述，其中a的值是0～1.6，以及b的值是0～6，c表示0.1～0.4。碳酸根離子被磷灰石晶格中的OH或PO4基團(tuán)或者這二者替代，結(jié)果獲得目前的組分所示的AB-型碳酸鹽化的磷灰石。
本發(fā)明中提供了一種形成具有可控碳酸鹽濃度(0重量％至40重量％)cHA的組合物。正如X-射線衍射分析(XRD，附圖3)所證明的一樣，cHA表現(xiàn)出相純的并且結(jié)晶差的結(jié)構(gòu)，而且在XRD的分辨率下未發(fā)現(xiàn)殘余的雜質(zhì)相，例如碳酸鹽或磷酸鈣前體。傅里葉轉(zhuǎn)換紅外光譜分析(FTIR，附圖4)表明在562cm-1和600cm-1下有二個(gè)吸收帶，同時(shí)在1,100～1,000cm-1的范圍中存在寬帶，表明是一種典型的磷灰石結(jié)構(gòu)。在871cm-1和1430cm-1下的帶表明在磷灰石結(jié)構(gòu)中存在CO3基團(tuán)。這二個(gè)CO3帶表明以該組合物獲得的磷灰石是AB-型碳酸鹽化的磷灰石。碳酸鹽濃度的升高表明在磷灰石晶格中加入了足夠量的碳酸根離子。
通過(guò)在低(在生理環(huán)境中難以再吸收(resorable))至高濃度(易于再吸收)的范圍內(nèi)適當(dāng)控制碳酸鹽的含量，允許根據(jù)應(yīng)用精確地調(diào)節(jié)最終cHA的溶解行為。
在本發(fā)明中，磷酸二鈣(DCP)，CaHPO4，是通過(guò)簡(jiǎn)單的共沉淀法合成的。商業(yè)上獲得的氫氧化鈣和磷酸一鈣一水合物或者磷酸氫銨或磷酸的組合允許如下獲得納米尺寸的DCP顆粒，即首先在氫氧化鈣水溶液中加入少量的即0.1～10重量％或更優(yōu)選0.5～5重量％的包括檸檬酸和/或聚丙烯酸的水溶性表面活性劑。通過(guò)滴定加入酸性磷酸鹽溶液時(shí)立即沉淀出細(xì)的磷酸二鈣晶體。在滴定完成之后通過(guò)過(guò)濾紙分離出沉淀物。為了除去表面活性劑，將過(guò)濾出的粉末餅進(jìn)一步用蒸餾水漂洗幾次，隨后在150～180℃下入窯干燥。獲得的粉末具有與由聯(lián)合協(xié)會(huì)粉末衍射標(biāo)準(zhǔn)(the Joint Committee Powder Diffraction Standard)卡指示的DCP粉末完全相同的衍射圖，該粉末具有平均顆粒尺寸是0.02um～2um(取決于使用的表面活性劑的濃度)的單峰顆粒尺寸分布。
其它無(wú)機(jī)成分例如無(wú)水磷酸一鈣、磷酸鈉、氫氧化鈣、碳酸氫鈣或碳酸氫鈉可以使用商業(yè)上可獲得的。然而，通過(guò)球磨機(jī)、磨碎機(jī)、回轉(zhuǎn)磨機(jī)(但不限于此)的有效研磨可以將顆粒的尺寸降低至0.01～20μm，優(yōu)選0.05～2μm，更優(yōu)選0.05～1μm。此外，無(wú)機(jī)粉末的納米至亞微米的顆粒尺寸促進(jìn)相朝著最終的磷灰石結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化，并伴隨著cHA的硬化。然而，發(fā)現(xiàn)硬化時(shí)間的測(cè)量結(jié)果(ISO1566)隨碳酸鹽濃度升高，在碳酸鹽＜10％時(shí)是5～20分鐘，在碳酸鹽≥30％是120～150分鐘。
由下面的實(shí)施例可以更好地理解本發(fā)明，所有的實(shí)施例僅是用于說(shuō)明的目的，對(duì)本發(fā)明無(wú)任何限制作用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1藥物填充的微膠囊，磷灰石顆粒采用甲醇作為稀釋介質(zhì)將包含52.3g磷酸鎂、234.05g無(wú)水磷酸一鈣、27.2g磷酸二氫鉀、194.25g氫氧化鈣和35.8g氫氧化鎂的粉末混合物制成漿體。在該實(shí)施例中起始粉末的總重量是543.6g，其中在該起始粉末混合物中將Ca/P比設(shè)定為1.45。使用磨碎機(jī)將該漿體粗研磨10小時(shí)，平均顆粒尺寸(直徑)是106納米。然后將這樣制備的漿體經(jīng)附圖1所示的國(guó)內(nèi)設(shè)計(jì)的流化床反應(yīng)器造粒。
通過(guò)將營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑即葡糖酸鋅和葡糖酸銅溶解在磷酸鹽緩沖溶液(PBS)中來(lái)分別制備二種相對(duì)于30重量％的起始無(wú)機(jī)混合物具有預(yù)定量的這二營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的水溶液。所述的葡糖酸鋅和葡糖酸銅是已知的食品補(bǔ)充劑，并具有令人不愉快的味道。在造粒后約30分鐘，將磷酸鈣基的粉末顆粒與含藥物的PBS混合經(jīng)PBS的進(jìn)一步霧化成為流化的粉末顆粒。在加入PBS時(shí)，流化床反應(yīng)器保持在室溫下，并將該粉末顆粒連續(xù)流化12分鐘。收集最后的粉末微膠囊。通過(guò)原子吸收光譜法測(cè)定微膠囊中補(bǔ)充劑的濃度來(lái)評(píng)價(jià)葡糖酸鋅和葡糖酸銅在所述微膠囊中的包封效力，并列于表1中，其中獲得大于99％的效力。
表1.通過(guò)本發(fā)明中公開(kāi)的生產(chǎn)方法制備的所述微膠囊中的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的包封效力

經(jīng)口服直接品嘗包封的金屬葡糖酸鹽，與直接服用該金屬葡糖酸鹽相比在嘴中未出現(xiàn)令人不愉快的味道。
實(shí)施例2藥物填充的微膠囊，磷灰石顆粒采用丙酮和甲醇的混合溶劑作為稀釋介質(zhì)將包含17.43g磷酸鎂、117.03g無(wú)水磷酸一鈣、40.83g磷酸二氫鉀、116.2g氫氧化鈣和10g碳酸鈣的粉末混合物制成漿體。在該實(shí)施例中起始粉末的總重量是301.5g，其中在該起始粉末混合物中將Ca/P比設(shè)定為1.55。使用磨碎機(jī)將該漿體粗研磨24小時(shí)，平均顆粒尺寸(直徑)是95納米。采用的碳酸鈣粉末處于納米級(jí)，其顆粒尺寸(直徑)是7～10納米。
制備所述的漿體之后，在漿體中加入少量布洛芬粉末并溫和地?cái)嚢瑁缓笞罱K的漿體按照實(shí)施例1進(jìn)行造粒。在漿體被干燥為尺寸是30～150微米的顆粒之后，將少量的含聚乙二醇(相當(dāng)于3重量％，相對(duì)于最終的微膠囊)的水霧化，并與流化粉末顆粒混合。已知布洛芬具有不好的味道，并且難以直接吞咽或讓患者服用咀嚼片劑。相對(duì)于起始粉末混合物使用10重量％的布洛芬，并且使用的水與起始粉末的重量比是0.2∶1。通過(guò)X-射線衍射分析發(fā)現(xiàn)，在加入水之后，在約6分鐘內(nèi)起始的磷酸鈣顆粒硬化并被轉(zhuǎn)化為磷灰石相。在最終的微膠囊中被包封的布洛芬的含量是9.85％，表明包封效力是99％。當(dāng)口服服用時(shí)，通過(guò)所述的磷酸鈣磷灰石微膠囊完全除去了裸露的布洛芬的不好的味道。該試驗(yàn)進(jìn)一步證明所述微膠囊具有有效的味道遮蓋作用，并且可以進(jìn)一步將最終的微膠囊制成適合于口服吞咽的小片劑。
實(shí)施例3填充藥物的微膠囊，磷灰石顆粒將實(shí)施例2的粉末混合物經(jīng)所述的國(guó)內(nèi)設(shè)計(jì)的流化床反應(yīng)器制成球狀粉末顆粒。將相對(duì)于粉末顆粒2.2重量％的抗壞血酸溶解在水中。在該評(píng)價(jià)試驗(yàn)中，粉末與水的比例是1∶0.25。將含抗壞血酸的水經(jīng)噴嘴霧化器霧化到流化床反應(yīng)器中，同時(shí)使粉末顆粒處于流化狀態(tài)下。將最終的含抗壞血酸的磷灰石微膠囊通過(guò)常規(guī)壓片方法進(jìn)一步組裝成每片1500mg的片劑，其中包含約500mg的微膠囊和50mg以MgO存在的Mg以及其它組分。采用空白的微膠囊和以空白微膠囊計(jì)2.2重量％的抗壞血酸的粉末混合物通過(guò)相同的壓片方法制備片劑對(duì)照組，其中空白微膠囊的制備方法類(lèi)似于藥物填充的微膠囊，只是含抗壞血酸的水被純水替代。
通過(guò)溫育該片劑和對(duì)照組進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)。將溫度控制在40℃，相對(duì)濕度是75％。試驗(yàn)周期僅8小時(shí)時(shí)在對(duì)照組的白色片劑上出現(xiàn)許多棕色斑點(diǎn)；然而對(duì)于具有被包封在所述微膠囊中的抗壞血酸的那些片劑來(lái)說(shuō)，其白色外觀在溫育至少4周后仍保持不變。該試驗(yàn)明顯地表明使用本發(fā)明中公開(kāi)的所述微膠囊可以很好地穩(wěn)定已知在濕氣和氧存在下易于氧化的抗壞血酸。
實(shí)施例4填充藥物的微膠囊，磷灰石顆粒制備實(shí)施例2的粉末混合物。在造粒之前，加入相對(duì)于起始粉末30重量％的氫溴酸右甲嗎喃，并溫和地?cái)嚢?0分鐘。然后將獲得的漿體經(jīng)1毫米的噴嘴噴霧干燥，其中獲得的粉末顆粒的尺寸是10～50微米。制備少量包括5重量％瓊脂的水，并霧化涂覆在流化的粉末顆粒上。
將獲得的含藥物的微膠囊進(jìn)一步制成稀釋?xiě)腋∫翰⒃谑覝叵聝?chǔ)存7天以進(jìn)行儲(chǔ)存試驗(yàn)。該試驗(yàn)結(jié)果表明在試驗(yàn)期間釋放出少量的氫溴酸右甲嗎喃，并且味道不苦。該研究表明本發(fā)明中制備的磷酸鈣磷灰石微膠囊能有效地作為味道遮蓋載體用于那些具有令人不愉快的味道的藥物，并且在長(zhǎng)期儲(chǔ)存時(shí)還能保持產(chǎn)品型懸浮液的穩(wěn)定。
實(shí)施例5磷灰石顆粒和聚合物的微膠囊復(fù)合物在乙醇-丙醇混合物中通過(guò)球磨機(jī)研磨24小時(shí)來(lái)制備包含187.2g無(wú)水磷酸一鈣(也可以被217.7g磷酸二鈣代替)、15.6g磷酸二氫鈉、112.48g氫氧化鈣、23.4g碳酸鈣的粉末漿體，其中加入相對(duì)于粉末來(lái)說(shuō)4.5重量％的聚乳酸(PLA)。該起始無(wú)機(jī)粉末中Ca/P比被設(shè)定為1.5。通過(guò)使用附圖1中所示的流化床反應(yīng)器獲得直徑是10至150μm的干燥顆粒。立即將與起始粉末的重量比是0.35∶1的少量水與流化的粉末顆?；旌?。在顆粒中加入水之后約15分鐘出現(xiàn)磷灰石相。最終的微球狀復(fù)合物具有納米結(jié)構(gòu)的形態(tài)，其顆粒尺寸是100～150nm，其在化學(xué)和結(jié)構(gòu)上基本與生理磷灰石的類(lèi)似。這種也能生物降解的聚合物組分將模擬人和脊椎動(dòng)物的骨組織中的有機(jī)成分。通過(guò)BET吸收法確定的復(fù)合物的孔分析表明孔尺寸分布主要是在1nm～200nm的范圍中。
實(shí)施例6磷灰石和聚合物的微球狀復(fù)合物使用丙酮作為稀釋介質(zhì)下將一系列包含固定含量的粉末混合物108.85g無(wú)水磷酸二鈣、93.6g無(wú)水磷酸一鈣、31.2g磷酸二氫鈉、91.02g氫氧化鈣和29.17g氫氧化鎂制成漿體。在該試驗(yàn)中起始粉末的總重量是358.84g，其中在該起始粉末混合物中Ca/P比是1.35。分別在漿體中加入相對(duì)于粉末的重量計(jì)0.1、0.3、0.5、1.2、3、5和7重量％的聚乳酸(PLA)聚合物。使用球磨機(jī)將該漿體徹底研磨24小時(shí)，平均顆粒尺寸(直徑)是330納米。
使用附圖1中所示的流化床反應(yīng)器將該漿體噴霧干燥成尺寸是5～50微米的顆粒，立即將與起始粉末的重量比是0.35∶1的少量水與流化的粉末顆?；旌稀８鶕?jù)PLA聚合物的含量，在周?chē)h(huán)境下溫育30～60分鐘之后發(fā)現(xiàn)形成磷灰石相。PLA的濃度越高，磷灰石相形成的時(shí)間越長(zhǎng)。發(fā)現(xiàn)在聚合物濃度低于0.5重量％時(shí)，在進(jìn)行徹底流化時(shí)，例如在加入水20分鐘以上時(shí)，觀察到一定量的破碎的顆粒。在聚合物濃度低于0.5重量％時(shí)要求降低流化時(shí)間。
實(shí)施例7磷灰石和聚合物的微球狀復(fù)合物使用丙酮作為稀釋介質(zhì)下將包含155.1g磷酸三鈣、351g無(wú)水磷酸一鈣、54.4g磷酸二氫鉀、229.4g氫氧化鈣和50g碳酸鈣的粉末混合物制成漿體。在該試驗(yàn)中起始粉末的總重量是839.9g，其中在該起始粉末混合物中Ca/P比是1.50。在漿體中加入相對(duì)于粉末的重量計(jì)7重量％的聚乙二醇(PEG)聚合物。使用球磨機(jī)將該漿體徹底研磨24小時(shí)，平均顆粒尺寸(直徑)是210納米。
使用附圖1中所示的流化床反應(yīng)器將該漿體噴霧干燥成尺寸是30～250微米的顆粒，立即將與起始粉末的重量比是0.45∶1的少量水與流化的粉末顆?；旌?。在周?chē)h(huán)境下溫育30分鐘之后在所獲得的微球狀復(fù)合物中發(fā)現(xiàn)形成磷灰石相。然而，當(dāng)收集該顆粒并儲(chǔ)存在周?chē)h(huán)境中時(shí)微球狀復(fù)合物的完全相轉(zhuǎn)化成磷灰石需要約2小時(shí)。在最終的磷灰石顆粒中加入碳酸鈣暗示最終的磷灰石顆粒是碳酸鹽化的鈣不足的磷灰石。將所獲得的磷灰石和聚合物的微球狀復(fù)合物進(jìn)一步在爐子中干燥24小時(shí)以除去殘余的水。
將實(shí)施例5～7中制備的空白微球狀復(fù)合物作為藥物微膠囊化的載體，即使藥物的溶液與該空白微球狀復(fù)合物接觸并通過(guò)蒸發(fā)從該微球狀復(fù)合物中除去溶液的溶劑。優(yōu)選將該溶液霧化為在附圖1中所示的反應(yīng)器中流化的微球狀復(fù)合物。
實(shí)施例8微球狀復(fù)合物的固結(jié)性通過(guò)噴霧干燥制備包含20重量％的聚乙二醇(FCC級(jí)，UnionCarbide，USA)的粗微球狀復(fù)合物(碳酸鉀的濃度是10％)。將約0.5g粗微球狀復(fù)合物在直徑10毫米的不銹鋼模中壓實(shí)，隨后單軸壓制至1MPa。制成薄片，該薄片的相對(duì)密度是約54～56％。當(dāng)通過(guò)用于硬化時(shí)間測(cè)量的針使該薄片凹進(jìn)時(shí)，它們表現(xiàn)出軟的特征。將這些薄片儲(chǔ)存在溫度是37℃、相對(duì)濕度是100％的恒溫箱中，這些薄片在恒溫箱中在20至30分鐘之后硬化。
實(shí)施例9填充藥物的微球狀復(fù)合物的藥物釋放的研究通過(guò)噴霧干燥制備包含5重量％的乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)的粗微球狀復(fù)合物。然后在制備的粗微球復(fù)合物中緩慢地加入5％(相對(duì)于包封之后干燥的微球的總重量)熒光素染料(鈉衍生物，JT BakerChemicals Co.，USA)溶解在水中作為模型藥物(一種顯象劑)，同時(shí)充分混合。采用實(shí)施例8中描述的方法制備片劑。該片劑的直徑是10毫米，厚度是0.5毫米，通過(guò)將其以恒重(片劑)/體積(PBS)比為0.5mg/ml浸入磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS，pH7.4)中。將整個(gè)液體試樣取出，并周期性地再加入相同的量。通過(guò)UV-可見(jiàn)光譜學(xué)測(cè)定上清液中的模型藥物的濃度。附圖5中表示第一個(gè)7天的釋放動(dòng)力學(xué)；然而發(fā)現(xiàn)持續(xù)釋放超過(guò)2個(gè)月。此外，也測(cè)定由不含聚合物的微球制備的片劑的第一個(gè)7天的釋放行為。觀察到與具有聚合物的相比，其持續(xù)釋放時(shí)間短，約20天。當(dāng)加入聚合物相時(shí)，對(duì)一些藥物給藥方式有害的初始破裂效應(yīng)可以在很大程度上被降低(或可調(diào)節(jié)的)，這暗示了阻止包封的模型藥物的起始快速釋放的膜效應(yīng)。
實(shí)施例10填充藥物的微球狀復(fù)合物的藥物釋放研究根據(jù)實(shí)施例5中描述的步驟制備膠體懸浮液，但是加入10％聚乙二醇。然后在該懸浮液中加入溶解在水中的5％(相對(duì)于藥物加入之后懸浮液固體含量的總量)氨基喋呤(Sigma，USA)作為模型藥物，并且立即進(jìn)行乳化過(guò)程。在真空蒸發(fā)之后通過(guò)紙濾器分離微球狀復(fù)合物，并在溫度是40℃，相對(duì)濕度是80～100％的恒溫箱中儲(chǔ)存16小時(shí)。收集直徑是50～200μm的含氨基喋呤的微球狀復(fù)合物，并按照實(shí)施例9中描述的步驟進(jìn)行藥物釋放研究。發(fā)現(xiàn)其在超過(guò)2周的時(shí)間內(nèi)具有與附圖5中的包含聚合物的復(fù)合物相類(lèi)似的行為的持續(xù)釋放。
實(shí)施例11使用微球狀復(fù)合物包封蛋白質(zhì)和其活性按照實(shí)施例5中描述的步驟制備膠體懸浮液，這里加入5％PLGA(85/15)(含85％聚乳酸和15％聚羥基乙酸的共聚物)。然后在該懸浮液中加入5％(相對(duì)于藥物加入之后懸浮液固體含量的總量)牛血清清蛋白(BSA，Sigma，USA)作為模型藥物，并且立即在溫和的攪拌速度下進(jìn)行乳化過(guò)程。將獲得的填充蛋白質(zhì)的微球狀復(fù)合物噴霧干燥，并進(jìn)行藥物釋放研究。在pH7.4的磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)中釋放24小時(shí)之后，取出獲得的上清液，并在220nm的吸收峰下用UV-可見(jiàn)光譜學(xué)檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)上清液和空白PBS之間在UV-可見(jiàn)光譜上存在小的或不用考慮的差異，這暗示了BSA的構(gòu)象穩(wěn)定性(conformational retention)。根據(jù)文獻(xiàn)，這進(jìn)一步暗示了充分保留了蛋白質(zhì)的活性。
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的并且遮蓋了味道的藥物劑量形式，其包括多孔磷灰石顆粒和包埋在所述顆?？紫吨械乃幬铮渲兴鲱w粒的尺寸是0.1～1000μm并且所述顆粒的所述孔的開(kāi)口是0.5～300nm。
2.權(quán)利要求1的藥物劑量形式，其進(jìn)一步包括包埋在所述顆粒的孔隙中的水溶性聚合物，其含量以所述顆粒重量計(jì)是0.1～10％。
3.權(quán)利要求1的藥物劑量形式，其中所述顆粒的尺寸是1～300微米。
4.權(quán)利要求1的藥物劑量形式，其中所述孔的開(kāi)口尺寸是1～200納米。
5.權(quán)利要求1的藥物劑量形式，其中所述顆粒的比表面積是32～58m2/g。
6.權(quán)利要求1的藥物劑量形式，其中包埋在所述多孔磷灰石顆粒中的所述藥物的含量是0.1～45％，以顆粒的重量計(jì)。
7.權(quán)利要求6的藥物劑量形式，其中包埋在所述多孔磷灰石顆粒中的所述藥物的含量是1～30％，以顆粒的重量計(jì)。
8.權(quán)利要求2的藥物劑量形式，其中所述水溶性聚合物選自脫乙酰殼多糖、明膠、瓊脂、纖維素、甲殼質(zhì)、淀粉、糊精、環(huán)糊精、聚乳酸、聚氨基酸、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、透明質(zhì)酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和它們的混合物。
9.權(quán)利要求8的藥物劑量形式，其中所述的水溶性聚合物是纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
10.權(quán)利要求1的藥物劑量形式，其中所述的磷灰石顆粒的Ca和P的摩爾比是1.1～2.1。
11.權(quán)利要求10的藥物劑量形式，其中所述的磷灰石顆粒的Ca和P的摩爾比是1.3～1.60。
12.權(quán)利要求10或11的藥物劑量形式，其中所述的磷灰石顆粒包含以該顆粒的重量計(jì)0.1～40％的碳酸鹽。
13.權(quán)利要求1的藥物劑量形式，其中所述的藥物是肽、蛋白質(zhì)、酶、DNA、RNA、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、消炎藥、抗生素、抗組胺藥、抗細(xì)菌藥、抗真菌藥、解充血藥、抗抑郁藥、安定藥、抗病毒藥、抗瘤細(xì)胞溶解藥、疫苗、抗癲癇藥、平喘藥、抗氧化劑或草藥提取物。
14.權(quán)利要求1的藥物劑量形式，其中所述的藥物選自葡糖酸鋅、葡糖酸銅、馬來(lái)酸卡比沙明、氫溴酸右甲嗎喃、愈創(chuàng)木酚甘油醚、氫氯酸偽麻黃堿、氫氯酸曲普利啶、對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、右布洛芬賴氨酸鹽、萘普生、酮基布洛芬、內(nèi)酰胺、喹諾酮、大環(huán)內(nèi)酯或其鹽、洛哌丁胺、法莫丁、呋喃硝胺、西咪替丁或其鹽、ibersartan、卡托普利、賴諾普利或其鹽、nefzodone、丁螺環(huán)酮或其鹽、氯苯那、阿司咪唑、假麻黃堿、medicon、anpirin、actirin、nidolin、抗壞血酸、氫化可的松、5-氟脲嘧啶、順鉑、紫杉醇、氨芐青霉素、頭孢羥氨芐、氯林可霉素、新霉素、制霉素、多酚、氫醌或視黃醛A。
15.權(quán)利要求14的藥物劑量形式，其中所述的藥物是葡糖酸鋅、葡糖酸銅、阿司匹林、布洛芬或抗壞血酸。
16.權(quán)利要求1的藥物劑量形式，其進(jìn)一步包括生物相容的聚合物，以及所述的多孔磷灰石顆粒被所述的生物相容的聚合物粘結(jié)以形成尺寸是0.5～1000μm的微球狀復(fù)合物。
17.權(quán)利要求16的藥物劑量形式，其中所述的生物相容的聚合物的含量是0.5％～30％，以該顆粒的重量計(jì)。
18.權(quán)利要求16的藥物劑量形式，其中所述的生物相容聚合物選自聚乳酸、聚羥基乙酸、乳酸-羥基乙酸共聚物、聚酐、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、多糖、透明質(zhì)酸和它們混合物。
19.權(quán)利要求18的藥物劑量形式，其中所述的生物相容聚合物是聚乳酸、聚乙二醇或乳酸-羥基乙酸共聚物。
20.一種制備穩(wěn)定的和遮蓋味道的藥物劑量形式的方法，其包括下列步驟a)將鈣源顆粒與磷酸鹽源顆粒在無(wú)水液體介質(zhì)中混合，并且任選地將獲得的混合物研磨，漿體的Ca/P比是1.1～2.1，其中懸浮的顆粒的尺寸是0.01～20μm；b)在該漿體中加入在所述無(wú)水液體介質(zhì)中可溶的藥物；c)將該漿體造粒；d)在步驟c)中獲得的顆粒中加入藥物的水溶液或無(wú)藥物的水溶液；e)攪拌該潤(rùn)濕的顆?；蚴蛊淞骰?，這樣形成了多孔的磷灰石顆粒，其中所述的藥物包埋在所述顆粒的孔中，這里所述顆粒的尺寸是0.1～1000μm，以及所述顆粒的所述孔的開(kāi)口是0.5～300nm，其中將步驟d)中的藥物水溶液加入步驟c)獲得的顆粒中時(shí)，可以省去步驟b)。
21.權(quán)利要求20的方法，其中步驟a)進(jìn)一步包括將碳酸鹽源的顆粒與所述的鈣源顆粒和磷酸鹽顆?；旌显谝黄?，其含量以所述鈣源和磷酸鹽源的顆粒總量計(jì)是0.1～40％。
22.權(quán)利要求20或21的方法，其中步驟a)中所述的無(wú)水液體介質(zhì)選自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、甲基·乙基酮、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和它們的混合物。
23.權(quán)利要求20或21的方法，其中步驟a)中所述的磷酸鹽源選自磷酸鎂、無(wú)水的磷酸一鈣、無(wú)水的磷酸二鈣、磷酸三鈣、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉和它們的混合物。
24.權(quán)利要求20或21的方法，其中步驟a)中的鈣源選自氫氧化鈣、氯化鈣、碳酸鈣和它們的混合物。
25.權(quán)利要求21的方法，其中步驟a)中的碳酸鹽源選自碳酸氫鈣、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀以及它們的混合物。
26.權(quán)利要求20或21的方法，其中所述顆粒的混合物中Ca與P的摩爾比是1.1～2.1。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述顆粒的混合物中Ca與P的摩爾比是1.3～1.60。
28.權(quán)利要求26的方法，其中步驟b)中所述的藥物和在步驟d)中所述的藥物的含量是0.1～45％，以在步驟e)中形成的顆粒重量計(jì)。
29.權(quán)利要求20或21的方法，其中步驟c)中所述造粒包括使所述漿體霧化，并干燥所獲得的氣溶膠。
30.權(quán)利要求20或21的方法，其中將步驟d)中所述藥物的水溶液噴淋到由步驟c)獲得的顆粒上，同時(shí)攪拌或流化。
31.權(quán)利要求20或21的方法，其中將步驟d)中所述的無(wú)藥物的水溶液噴淋到由步驟c)獲得的顆粒上，同時(shí)攪拌或流化，其中所述的無(wú)藥物的水溶液是水、磷酸鹽緩沖的含水溶液或Hank溶液。
32.權(quán)利要求20或21的方法，其中步驟d)中加入由步驟c)中獲得的顆粒中的所述藥物水溶液和所述無(wú)藥物的水溶液中包含的水與所述顆粒混合物的重量比是0.05∶1～0.30∶1。
33.權(quán)利要求20或21的方法，其中步驟d)中所述藥物水溶液和所述無(wú)藥物的水溶液進(jìn)一步包括水溶性聚合物，其含量以所述顆?；旌衔锏闹亓坑?jì)是0.1～10％。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述水溶性聚合物選自脫乙酰殼多糖、明膠、瓊脂、纖維素、甲殼質(zhì)、淀粉、糊精、環(huán)糊精、聚乳酸、聚氨基酸、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、透明質(zhì)酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和它們的混合物。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述的水溶性聚合物是纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
36.權(quán)利要求20或21的方法，其中步驟a)進(jìn)一步包括將所述生物相容的聚合物與所述的顆?；旌?，其含量是0.5～30％，以所述無(wú)水液體介質(zhì)中所述顆粒的總量計(jì)，這里所述的生物相容聚合物在所述無(wú)水液體介質(zhì)中是可溶的，這樣在步驟e)中形成的所述多孔磷灰石顆粒被所述的生物相容聚合物粘結(jié)以形成尺寸是0.5～1000μm的微球狀復(fù)合物。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述的生物相容聚合物選自聚乳酸、聚羥基乙酸、乳酸-羥基乙酸共聚物、聚酐、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、多糖、透明質(zhì)酸和它們混合物。
38.權(quán)利要求37的方法，其中所述的生物相容聚合物是聚乳酸、聚乙二醇或乳酸-羥基乙酸共聚物。
39.權(quán)利要求20或21的方法，其進(jìn)一步包括f)干燥由步驟e)獲得的多孔磷灰石顆粒。
40.權(quán)利要求20或21的方法，其中步驟b)中所述的藥物和步驟d)中所述的藥物是肽、蛋白質(zhì)、酶、DNA、RNA、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、消炎藥、抗生素、抗組胺藥、抗細(xì)菌藥、抗真菌藥、解充血藥、抗抑郁藥、安定藥、抗病毒藥、抗瘤細(xì)胞溶解藥、疫苗、抗癲癇藥、平喘藥、抗氧化劑或草藥提取物。
41.權(quán)利要求20或21的方法，其中步驟d)中的水溶液中的所述藥物是葡糖酸鋅、葡糖酸銅、鋅鹽、銅鹽、鐵鹽、抗壞血酸、肽、蛋白質(zhì)、酶、DNA、RNA、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、消炎藥、抗生素、抗組胺藥、抗細(xì)菌藥、抗真菌藥、解充血藥、抗抑郁藥、安定藥、抗病毒藥、抗瘤細(xì)胞溶解藥、疫苗、抗癲癇藥、平喘藥、抗氧化劑、水溶性維生素或草藥提取物。
42.權(quán)利要求20或21的方法，其中在步驟b)中在無(wú)水液體介質(zhì)中可溶的藥物是布洛芬、阿司匹林、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、消炎藥、抗生素、抗組胺藥、抗細(xì)菌藥、抗真菌藥、解充血藥、抗抑郁藥、安定藥、抗病毒藥、抗瘤細(xì)胞溶解藥、抗癲癇藥、平喘藥、抗氧化劑、油溶性維生素或草藥提取物。
43.一種制備藥物劑量形式的方法，其包括下列步驟A)將鈣源顆粒與磷酸鹽源顆粒在無(wú)水液體介質(zhì)中混合，并且任選地將獲得的混合物研磨，這樣漿體的Ca/P比是1.1～2.1，其中懸浮的顆粒的尺寸是0.01～100μm；B)將該漿體造粒；C)在步驟B)中獲得的顆粒中加入水溶液；D)攪拌該潤(rùn)濕的顆粒或使其流化，這樣形成了多孔的磷灰石顆粒，其中所述顆粒的尺寸是0.1～1000μm，以及所述顆粒的所述孔的開(kāi)口是0.5～300nm，E)在步驟D)中獲得的多孔磷灰石顆粒中加入以溶液形式存在的藥物；以及F)干燥步驟E)中的溶液，這樣所述的藥物便包埋在所述顆粒的孔中。
44.權(quán)利要求43的方法，其中步驟A)進(jìn)一步包括將碳酸鹽源的顆粒與所述的鈣源顆粒和磷酸鹽顆粒混合在一起，其含量以所述鈣源和磷酸鹽源的顆?？偭坑?jì)是0.1～40％。
45.權(quán)利要求43或44的方法，其中步驟A)中所述的無(wú)水液體介質(zhì)選自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丙酮、甲基·乙基酮、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和它們的混合物。
46.權(quán)利要求43或44的方法，其中步驟A)中所述的磷酸鹽源選自磷酸鎂、無(wú)水的磷酸一鈣、無(wú)水的磷酸二鈣、磷酸三鈣、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉和它們的混合物。
47.權(quán)利要求43或44的方法，其中步驟A)中的鈣源選自氫氧化鈣、氯化鈣、碳酸鈣和它們的混合物。
48.權(quán)利要求44的方法，其中步驟A)中的碳酸鹽源選自碳酸氫鈣、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀以及它們的混合物。
49.權(quán)利要求43或44的方法，其中所述鈣源和磷酸鹽源的顆?；旌衔镏蠧a與P的摩爾比是1.1～2.1。
50.權(quán)利要求49的方法，其中所述鈣源和磷酸鹽源的顆?；旌衔镏蠧a與P的摩爾比是1.3～1.60。
51.權(quán)利要求43或44的方法，其中步驟B)中所述造粒包括使所述漿體霧化，并干燥所獲得的氣溶膠。
52.權(quán)利要求43或44的方法，其中將步驟C)中所述水溶液噴淋到由步驟B)獲得的顆粒上，同時(shí)攪拌或流化。
53.權(quán)利要求52的方法，其中步驟C)中所述水溶液是水、磷酸鹽緩沖的含水溶液或HanK溶液。
54.權(quán)利要求43或44的方法，其中步驟C)中加入到由步驟B)獲得的顆粒中的所述水溶液中包含的水與所述顆?；旌衔锏闹亓勘仁?.05∶1～0.30∶1。
55.權(quán)利要求43或44的方法，其中步驟C)中所述水溶液進(jìn)一步包括水溶性聚合物，其含量以所述顆粒混合物的重量計(jì)是0.1～10％。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述水溶性聚合物選自脫乙酰殼多糖、明膠、瓊脂、纖維素、甲殼質(zhì)、淀粉、糊精、環(huán)糊精、聚乳酸、聚氨基酸、聚乙二醇、聚丙烯酸酯、透明質(zhì)酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和它們的混合物。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述的水溶性聚合物是纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮。
58.權(quán)利要求43或44的方法，其中步驟A)進(jìn)一步包括將生物相容的聚合物與所述的顆?；旌?，其含量是0.5～30％，以所述無(wú)水液體介質(zhì)中所述顆粒的總量計(jì)，這里所述的生物相容聚合物在所述無(wú)水液體介質(zhì)中是可溶的，這樣在步驟D)中形成的所述多孔磷灰石顆粒被所述的生物相容聚合物粘結(jié)以形成尺寸是0.5～1000μm的微球狀復(fù)合物。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述的生物相容聚合物選自聚乳酸、聚羥基乙酸、乳酸-羥基乙酸共聚物、聚酐、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、葡聚糖、多糖、透明質(zhì)酸和它們混合物。
60.權(quán)利要求59的方法，其中所述的生物相容聚合物是聚乳酸、聚乙二醇或乳酸-羥基乙酸共聚物。
61.權(quán)利要求43或44的方法，其進(jìn)一步包括D)干燥由步驟D)獲得的多孔磷灰石顆粒。
62.權(quán)利要求43或44的方法，其中步驟E)中所述的藥物是肽、蛋白質(zhì)、酶、DNA、RNA、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、消炎藥、抗生素、抗組胺藥、抗細(xì)菌藥、抗真菌藥、解充血藥、抗抑郁藥、安定藥、抗病毒藥、抗瘤細(xì)胞溶解藥、疫苗、抗癲癇藥、平喘藥、抗氧化劑或草藥提取物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的并且遮蓋了味道的藥物劑量形式，其包括多孔磷灰石顆粒和包埋在所述顆?？紫吨械乃幬?，其中所述顆粒的尺寸是0.1～1000μm并且所述顆粒的所述孔的開(kāi)口是0.5～300nm。本發(fā)明還公開(kāi)了制備穩(wěn)定的并且遮蓋了味道的藥物劑量形式的方法。
文檔編號(hào)A61K47/02GK1530138SQ200410008479
公開(kāi)日2004年9月22日 申請(qǐng)日期2004年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月13日
發(fā)明者林昌逸, 盧蘊(yùn)澤, 劉典謨 申請(qǐng)人:杏力奈米生技股份有限公司