專利名稱：用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用的生物可降解引流管的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及醫(yī)療器械。更具體地，其涉及用作將流體(液體、粘性物質(zhì)和/或氣體)從人或動(dòng)物體的竇(antrum)或其它部分導(dǎo)出的引流管的管狀器件。
在人體和獸醫(yī)學(xué)中，為了排出炎癥情況下所形成的膿或其它物質(zhì)，經(jīng)常需要進(jìn)入竇。例如，(慢性)鼻竇炎(sinusitis)或中耳炎的病例便是這種情況。
慢性鼻竇炎病癥很難治療，部分是因?yàn)橹委熆赡苄枰舾煞矫娴膶？漆t(yī)生協(xié)同努力來治療該疾病的所有方面的問題。慢性鼻竇炎可以被分為細(xì)菌性慢性鼻竇炎和非感染性慢性鼻竇炎。這兩種都有不同的醫(yī)學(xué)治療選擇方法。很多非感染性慢性鼻竇炎的人適用局部或口服用類固醇類藥或鼻沖洗治療。
根據(jù)鼻竇炎的嚴(yán)重度，可以考慮幾種治療，如抗生素和鼻竇手術(shù)。鼻竇手術(shù)通常是醫(yī)生減輕鼻竇炎狀況的最后措施。在這種手術(shù)中竇的原有開口(natural opening)被擴(kuò)大了。該方法包括去除阻塞區(qū)，其目的是恢復(fù)粘液的正常流動(dòng)。
不過，新的開口或竇和鼻腔的連接具有再次變窄的(再狹窄)的趨勢(shì)，迫使再次干涉。因此，已經(jīng)開發(fā)了鼻-竇支架，引流管或套管以進(jìn)一步改善這種引流方法的結(jié)果。US-A-4 737 141公開了一種通過將引流管放進(jìn)上頜竇腔的人造開口中，用臨時(shí)的生物可耐受型塑料引流管來引流上頜竇的方法，該方法是對(duì)多次灌洗竇的傳統(tǒng)治療方法的改進(jìn)。
然而，目前可以得到的引流管的缺點(diǎn)是它們需要按時(shí)地取出。這些引流管的移動(dòng)可能損壞新的引流道，導(dǎo)致其再次閉塞。此外，該方法是耗費(fèi)時(shí)間的，并且對(duì)病人是不適的。
在大多數(shù)情況下，依照技術(shù)的發(fā)展水平，引流管只在適當(dāng)?shù)牡胤奖Ａ艉芏痰臅r(shí)間，然后被取出來。然而，在一些情況下，希望將引流管在該適當(dāng)?shù)牡胤奖Ａ糨^長(zhǎng)時(shí)間，例如，因?yàn)楦]、周圍的組織或解剖結(jié)構(gòu)需要較長(zhǎng)的時(shí)間愈合。為了引流竇，現(xiàn)有的鼻引流管可以在適當(dāng)?shù)牡胤奖Ａ?個(gè)月或更長(zhǎng)的時(shí)間。
將這些現(xiàn)有的引流管留在適當(dāng)?shù)奈恢贸掷m(xù)很長(zhǎng)時(shí)間將導(dǎo)致并發(fā)癥。用于現(xiàn)有的引流管(通常是塑料)的材料可能引起刺激感，也可能引起炎癥反應(yīng)。炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致疤痕組織的形成，其本身可能需要治療，尤其是當(dāng)其發(fā)生于竇的原有的引流道中。此外，由于機(jī)械力，這些裝置的取出可能使周圍的組織損傷，并且由于新形成的組織可能牢固地附著到該裝置上，也有可能該組織逐漸與該裝置附著，將其自由牽引將損壞該組織。
除了引流來自于竇的流體或氣體的應(yīng)用外，引流管也可以應(yīng)用于引流來自于器官或組織的流體或粘性物質(zhì)。在外科手術(shù)區(qū)域，將引流管留下幾天以引流組織液。如果器官的流出物不能通過原有的通道導(dǎo)出，引流管也可以被直接應(yīng)用到該器官。有時(shí)，引流管變得閉塞或堵塞，所以它們必須被取出或被替換。尤其是當(dāng)該引流管必須應(yīng)用很長(zhǎng)時(shí)間的時(shí)候，其可能變得固定在身體里面，使取出變得很難或者甚至是不可能的，這對(duì)病人是不舒服的和危險(xiǎn)的。
結(jié)腸和食道的疾病，例如炎癥，癌，憩室炎，穿孔等經(jīng)常需要切除一段腸。在切除后，該腸的近端的和遠(yuǎn)端的部分被再接合，該手術(shù)被稱作吻合術(shù)。吻合口裂或外漏是與直腸中部或底部的結(jié)腸肛管吻合術(shù)或食道吻合術(shù)相關(guān)的主要的問題之一。臨時(shí)結(jié)腸造口術(shù)可以通過留下腸愈合的時(shí)間來減少外漏的危險(xiǎn)，但是其結(jié)構(gòu)和關(guān)閉與高發(fā)病率和死亡率相關(guān)。代替放置臨時(shí)結(jié)腸造口術(shù)，可以放置作為腸內(nèi)襯的保護(hù)性引流管以保護(hù)傷口和體腔的內(nèi)部免受腸內(nèi)的物質(zhì)的污染并且促進(jìn)傷口的愈合。然后，在正常的狀態(tài)下，使結(jié)腸或食道的內(nèi)容物(分別為糞或食物)通過。
US-A-4 719 916和US-A-4 905 693公開了一種由薄壁乳膠或硅橡膠管制成的腸內(nèi)旁路移植物。其被作為襯里放置以防止腸黏膜與食物和/或糞接觸。該移植物被釘?shù)交蛘弑豢p到黏膜上并且在特定的時(shí)間后正常地從身體排出。一個(gè)不利的方面是必需靠X線來證實(shí)該移植物的消失。由聚乙二醇酸制成的生物可成碎片環(huán)狀物被用來制造無縫合吻合術(shù)。該環(huán)狀物的使用在很多公開物中已經(jīng)進(jìn)行了描述，其中包括德國(guó)專利DE-A-40 42 248，并且其可以從市場(chǎng)上以“ValtracTM”的名字購(gòu)得。然而，聚乙二醇酸的快速降解可能引起嚴(yán)重的組織反應(yīng)。此外，該環(huán)狀物是脆性的并且是硬的，這可能引起內(nèi)腔再狹窄，以至于正常的蠕動(dòng)被中斷。
US-A-5 129 889描述了一種由合成的生物可降解聚合物制成的硬腦膜外導(dǎo)管，其被用來重復(fù)或連續(xù)注射麻醉劑。該導(dǎo)管沒有排液的功能。它提到了作為導(dǎo)管的合適材料的環(huán)狀單體，如二噁烷酮(dioxanone)和己內(nèi)酯的均聚物；聚丙交酯；聚乙交酯；乙交酯和丙交酯的共聚物；環(huán)狀單體如ε-己內(nèi)酯和乙交酯或丙交酯的共聚物。然而在US-A-5129889中關(guān)于此類聚合物的合適的成分只有很少的信息。
US-A-5 201 724描述了一種用于體液，尤其是尿的導(dǎo)管，該導(dǎo)管由非生物可降解常規(guī)的柔性材料，例如NR，PVC，PU，PTFE和硅橡膠組成。這種由常規(guī)材料制備的支撐管，應(yīng)用了一個(gè)生物可降解材料層，該層在尿液中水解，產(chǎn)生酸性降解產(chǎn)物。在US-A-5 201 724中提到的生物可降解材料是聚丙交酯，聚乙交酯和聚丁酸酯。該現(xiàn)有的導(dǎo)管沒有解決上面所提到的與后來取出該導(dǎo)管相關(guān)的問題。
US-A-4 650 488公開了由生物可降解材料形成的可以用作耳通管并且用來從中耳中引流炎性物質(zhì)的假體裝置。這些現(xiàn)有的假體裝置是用來至少保持某些結(jié)構(gòu)的整體性。
該裝置是基于，例如，聚(DL-丙交酯)，聚(DL-丙交酯-共聚-乙交酯)或聚(己內(nèi)酯)。這些聚合物具有在身體環(huán)境條件下形成剛性材料的單體組分。
US-A-2 593 980(1952)公開了一種外科引流管，其可由人體系統(tǒng)吸收并且在其一端擁有大量的穿孔。其并沒有具體的用于導(dǎo)出尿液，但是提到該引流管，例如，可以通過嘴插入胃中。該生物可降解材料優(yōu)選是腸線，一種自然存在的物質(zhì)(膠原質(zhì))。
來自天然來源的生物可降解材料，例如，I型膠原、透明質(zhì)酸衍生物、多糖和殼聚糖已經(jīng)被應(yīng)用于不同的醫(yī)學(xué)應(yīng)用中。這些生物材料有一些缺點(diǎn)，例如，天然聚合物的性質(zhì)難以控制；不同批之間存在變異，并且它們通常比合成材料昂貴。同樣，天然來源，尤其是動(dòng)物來源的生物可降解材料，由于與其使用相關(guān)的生物危害性并不優(yōu)選使用。合成材料通常不會(huì)有這些缺點(diǎn)。
因此，需要一種新的臨時(shí)引流管，該引流管在規(guī)定的、臨床上合適的時(shí)間內(nèi)在身體或竇孔中是柔性的并且保持功能以完成預(yù)定的治療目的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這可以通過提供由相變溫度最高為哺乳動(dòng)物的體溫(其對(duì)人來說通常是37℃)的生物可降解合成材料制得的引流管獲得。因此，本發(fā)明涉及適合用于引流人或動(dòng)物的竇、器官或組織的引流管，該引流管的特點(diǎn)在于，其包括生物可降解的合成材料。該生物可降解材料優(yōu)選是生物可降解的合成聚合物。
在此引流管被定義為管子，任選地其具有多個(gè)穿孔(特別是細(xì)孔)，其通過正常的體孔或通過竇、器官或組織壁上的人造孔將其放進(jìn)竇、器官或組織中。“竇”在此被定義為天然存在的體腔，其也可以是內(nèi)腔。該引流管的功能是傳送流體(例如液體，粘性物質(zhì)和/或氣體)。引流管不同于支架，因?yàn)橹Ъ苁窃讵M窄或阻塞的情況下，用來機(jī)械地支撐內(nèi)腔壁(例如在血管或輸尿管中)。支架被設(shè)計(jì)成可以經(jīng)受徑向應(yīng)力。該支架在身體環(huán)境中必須是非彈性的，因而必須由特定強(qiáng)度和硬度的材料組成。這些機(jī)械性能不同于引流管的機(jī)械性能，引流管優(yōu)選是柔性和彈性的。同樣，由于引流管通常不必支撐內(nèi)腔壁，其彈性可以比支架低。支架通常被放在內(nèi)腔中以幫助身體中的正常液體傳送(例如血液循環(huán)或從腎到膀胱的尿液傳送)。引流管幫助身體中的天生管道運(yùn)送體液，通常是從竇、器官或組織中運(yùn)送到體外的環(huán)境中或運(yùn)送到體內(nèi)的另一個(gè)位置。引流管自身也可以作為身體的人造通道。此外，考慮到它的降解性，本發(fā)明的引流管不同于生物可降解支架。生物可降解支架的降解通常從內(nèi)芯向外層開始和繼續(xù)。特別是當(dāng)支架應(yīng)用于血管中時(shí)，沒有部分降解的材料碎片從該管的內(nèi)側(cè)釋放是非常重要的，否則可能導(dǎo)致這些碎片在整個(gè)身體內(nèi)的移動(dòng)，這將是非常危險(xiǎn)的。然而，在本發(fā)明的引流管中，任選在所引流的流體的影響下，降解可能自外側(cè)向內(nèi)側(cè)或整體地開始并擴(kuò)展。如果發(fā)生破碎，通常不會(huì)出現(xiàn)任何問題，因?yàn)檫@些碎片被運(yùn)送到無害的位置(例如環(huán)境或口腔中)。破碎甚至可能是一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樵谝鞴芡瓿伤墓δ苤?，生物材料的碎片可以離開身體，而不必由身體再吸收。
本發(fā)明的引流管可以基本上是圓柱狀(即，具有恒定的橫截面)或者為了適應(yīng)特定的應(yīng)用，其橫截面可以變化，例如，通過提供漏斗狀的末端，在下文中將對(duì)其進(jìn)行更加詳細(xì)的描述。依照本發(fā)明，也可能提供一種在人或動(dòng)物的肌體內(nèi)原位生成的引流管，這可以通過提供具有一個(gè)開口端的裝置，隨后該裝置被加工成一個(gè)引流管，即，具有兩個(gè)開口端的管子。
合成的生物可降解材料，例如聚合物，已經(jīng)被使用于很多在身體中僅僅需要短期存在的裝置中的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。生物可降解材料的裝置主要被用于組織修復(fù)和藥劑運(yùn)送。這些材料可以被用作膜，片，管，塞，銷，桿，纖維，韌帶，支架、微球，隔膜等等。這些產(chǎn)品可以是實(shí)心的或是多孔的，它們可以具有各種形狀。生物可降解材料的裝置已經(jīng)被用作移植物或傷口敷料，如繃帶、人造皮膚，或用于藥劑運(yùn)送，并且其可以通過體孔插入而應(yīng)用于黏膜組織，例如用于外科手術(shù)或受傷后的組織恢復(fù)。
大多數(shù)應(yīng)用于醫(yī)療器材的生物相容性的生物可降解合成材料是基于由環(huán)內(nèi)酯(的混合物)，例如，乙交酯，丙交酯，ε-己內(nèi)酯，對(duì)-二噁烷酮，三亞甲基碳酸酯制得的合成聚酯和由二醇和二酸或羥基烷羧酸的縮合反應(yīng)制得的酯。這些酯可以這樣單獨(dú)使用或者與聚醚、聚氨基甲酸酯、聚酰胺或與有機(jī)或無機(jī)化合物結(jié)合使用。迄今為止，由這些種類的生物材料已經(jīng)開發(fā)和/或制造了很寬范圍的醫(yī)療器材。
WO-A-03/66705公開了使用DL-丙交酯和ε-己內(nèi)酯的共聚物與特定的組合物制備生物可降解神經(jīng)導(dǎo)向裝置，該裝置是柔性的致密的管。需要一種特定的單體組合物來向該產(chǎn)品提供最好的操作特性，例如機(jī)械強(qiáng)度、軟化溫度和壓縮模量。
US-B2-6 423 092公開了一種植入體腔的生物可降解支架，其由不同生物材料組合物制成的兩層制成，這導(dǎo)致內(nèi)層和外層的降解速率不同。這種支架是為了代替長(zhǎng)期的支架，如在泌尿?qū)W應(yīng)用中治療內(nèi)腔狹窄而開發(fā)的。
在US-A-5 085 629中，公開了一種由丙交酯，乙交酯和己內(nèi)酯的三元共聚物制備的生物可吸收輸尿管支架。
本發(fā)明的引流管的材料的性能(機(jī)械，物理和降解)不同于前面所描述的支架和導(dǎo)出管，并且其專門應(yīng)用于生物可降解引流管。本發(fā)明的引流管的特性將在優(yōu)選的實(shí)施方案的描述中更加進(jìn)行詳細(xì)地討論。
合成的生物可降解材料的引流管將具有隨著時(shí)間而降解，在此之后其被身體再吸收和/或排泄的優(yōu)點(diǎn)。這就具有不需要附加的干預(yù)來取出該裝置的優(yōu)點(diǎn)，并且降低了與取出過程相關(guān)的不利事件和并發(fā)癥的發(fā)病率。由于該生物可降解引流管的設(shè)計(jì)與常規(guī)的生物可耐受的裝置的設(shè)計(jì)相似，在一些臨床病例中所需要的對(duì)竇的清洗仍然是可能的。
此類生物可降解引流管的一個(gè)例子是從肝中導(dǎo)出膽汁的引流管。例如，由于腫瘤生長(zhǎng)或肝壞死而引起的正常膽汁分泌通道被堵塞的病人需要這種引流管。
該引流管可以在其堵塞前使用。由于生物可耐受型引流管在其堵塞和粘附到身體之前必須被取出，因此生物可降解引流管可以比生物可耐受型使用更長(zhǎng)的時(shí)間。與必須被取出并且取出過程給病人帶來了危險(xiǎn)和不適的常規(guī)的生物可耐受引流管形成對(duì)比，根據(jù)本發(fā)明的生物可降解引流管被留在原地降解并且隨著時(shí)間而被吸收。如果希望的話，在一段時(shí)間以后可以放置一個(gè)本發(fā)明的新的生物可降解引流管來代替前一個(gè)的功能。
利用生物可降解和生物可吸收材料制備臨時(shí)功能的醫(yī)療器材是一種公知的和普通的操作。通常，在用于短期和較長(zhǎng)期兩者的時(shí)候，生物可降解裝置的使用都可以防止與生物可耐受型裝置相關(guān)的潛在的并發(fā)癥。
本發(fā)明提供了一種用于引流竇的裝置，該裝置由合成的生物可降解材料組成，并且在特定的治療時(shí)間段后其容易從身體或竇孔排出。
本發(fā)明的生物可降解引流管可以被用于治療額竇炎和上頜竇炎。優(yōu)選該引流管具有一個(gè)以使其容易保留于竇腔的方式成形(錨)的遠(yuǎn)端。該引流管可以通過正常的孔或通過外科手術(shù)形成的口被插入。該引流管可以，例如，通過使用鑷子、引導(dǎo)線、套管針引入或者是未支撐引入的。本發(fā)明的生物可降解引流管可以進(jìn)一步被用來從鼻淚管引流淚液。
此外，生物可降解引流管可以被應(yīng)用于消化道。例如，通過外科吻合器，這樣的引流管可以穿過原有的身體孔而被插入，并且隨后通過吻合器被固定到組織上。
本發(fā)明的生物可降解引流管可以進(jìn)一步被用于從鼻淚管引流淚液。本發(fā)明提供了由生物可降解合成聚合物材料制成的引流管，其降解的速率足以給周圍組織治愈時(shí)間，維持竇或腔的開口，并且在其降解的時(shí)候不損傷周圍組織。此生物相容性生物可降解引流裝置通過消化道、身體或竇孔而被清洗或者被身體吸收并且被代謝和/或被分泌。


圖1顯示了本發(fā)明的直的生物可降解引流管。圖2顯示了本發(fā)明的生物可降解的額竇引流管的例子。圖3顯示了本發(fā)明的生物可降解耳孔(ear vent)的例子。
本發(fā)明的適合應(yīng)用于引流多種竇或器官的引流管包含適當(dāng)尺寸(外徑0.5-50mm，總長(zhǎng)3-300mm，壁厚0.05-5.0mm)的圓柱管(引流管)。如圖1中所示，該引流管可以是具有用作臨時(shí)性引流淚液的鼻淚管的實(shí)際長(zhǎng)度和直徑的中空管，此后該管降解，本來的鼻淚管接替它的功能。直的管通常適合于引流竇或器官，在這些器官中通過特別的管構(gòu)造固定在解剖部位不如鼻淚管的情況嚴(yán)格。在將引流管應(yīng)用于消化道的應(yīng)用中，優(yōu)選該引流管縫合或吻合到該組織上。
圖2顯示了一個(gè)與本發(fā)明相關(guān)的可以用作額竇引流管的引流管，在該管的一端裝備了漏斗(6)。該引流管以壁厚(1)，內(nèi)徑(2)，外管直徑(7)，管長(zhǎng)(3)，漏斗長(zhǎng)度(4)和漏斗直徑(5)為特征。該漏斗確保將管固定在竇中。該漏斗形狀高度優(yōu)選于用于此目的的常規(guī)形狀，例如US-A-4 737141中描述的“劈裂端(split-end)”型錨定。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些常規(guī)的錨定方法提供了停滯流體可能聚集的死角或死容積，其轉(zhuǎn)而形成可能導(dǎo)致進(jìn)一步并發(fā)癥的微生物活性的來源。根據(jù)本發(fā)明，可能提供避免這些問題的錨定方法，例如圖2中所描繪的具有光滑和連續(xù)表面的漏斗形。
通常，圖2中的管可以用來引流額和/或上頜竇。該裝置可以用一片制造。漏斗的尺寸可以在3-30mm的內(nèi)徑和2-20mm的長(zhǎng)度中變化。如在圖1的管的情況下，圓柱部分的尺寸彼此之間相關(guān)。
圖3中示出了本發(fā)明的引流管的另一實(shí)施方案。由單片制成的具有兩個(gè)凸緣的圓柱管，這兩個(gè)凸緣是一邊一個(gè)。一種可能的，但不限制于此的應(yīng)用是中耳的引流管。該管旨在給中耳開孔并且被放置在鼓膜中。該管被放置在該膜中的人造小孔中。
圖1-3中引流管的尺寸和該引流管各部分的相對(duì)尺寸取決于很多因素，包括病人的解剖構(gòu)造和外科手術(shù)的類型。
根據(jù)本發(fā)明，該引流管由合成的生物可降解材料制成。生物可降解材料可以被身體完全再吸收或者可能由該材料的破碎而降解。通過消化道或通過竇孔，這些碎片被清除。
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，生物可降解材料是合成聚合物。該聚合物材料可以是熱塑性線型聚合物或可以通過(預(yù))聚合物交聯(lián)而獲得的熱固性聚合物?？梢詰?yīng)用于制造本發(fā)明的引流管的合成的生物可降解聚合物的例子，基于聚酯，聚羥基酸，聚內(nèi)酯，聚醚酯，聚碳酸酯，聚二噁烷酮，聚酐，聚氨基甲酸酯類，聚酯(醚)氨基甲酸酯，聚氨基甲酸酯脲，聚酰胺，聚酯酰胺，聚原酸酯，聚氨基酸，聚膦酸酯，和聚膦腈。該聚合材料也可由上述成分的混合物組成，上述成分可以是作為共聚物或交聯(lián)聚合物的不同構(gòu)成嵌段或兩種或多種(共)聚合物的混合物。這些聚合物與有機(jī)和無機(jī)化合物(射線不可透填料)合成也是可能的。另外，該聚合物可以加載藥物成分，例如抗生素，抗炎劑，麻醉劑，蛋白質(zhì)和很多其它的。該聚合物可以通過將該成分(如純的，或溶解于溶劑如水中)與聚合物溶液混合而被加載藥物成分，然后溶劑被蒸發(fā)和/或冷凍干燥。優(yōu)選混合是用turrax均化器進(jìn)行的。
很明顯，這些可能性不僅限于上面所提到的聚合物，而且也可以使用其它聚合物，只要它們是合成的生物可降解和生物相容性的并且具有所希望的機(jī)械、物理化學(xué)和降解特性。聚合物是優(yōu)選的材料，因?yàn)橥ㄟ^選擇聚合物合適的合成條件，可以確保形成具有所希望性能(例如降解性能和機(jī)械性能)的引流管。
優(yōu)選的用于本發(fā)明的生物可降解聚合物是那些基于聚酯、聚碳酸酯、聚酐、聚氨基甲酸酯和/或聚酰胺，即，優(yōu)選的生物可降解聚合物包含酯(-C(O)-O-)，碳酸酯(-O-C(O)-O-)，酐(-C(O)-O-C(O)-)，氨基甲酸酯(-NH-C(O)-O-)和/或酰胺(-NH-C(O)-)基團(tuán)。這些聚合物通常通過酯、碳酸酯或酐聯(lián)接的水解分裂而降解。酶或其它生物化學(xué)活性化合物可以幫助該水解分裂以及氨基甲酸酯和酰胺鍵的水解分裂。聚合物的降解速率可以通過選擇單體的含量和單體的結(jié)合來進(jìn)行調(diào)整。
氨基甲酸酯和酰胺基團(tuán)通常與一種或多種聚酯、聚碳酸酯或聚酐基團(tuán)結(jié)合存在。不存在氨基甲酸酯或酰胺基團(tuán)的聚酯、聚碳酸酯或聚酐可以是均聚物或共聚物。共聚物可以是無規(guī)的或者可以是嵌段或多嵌段共聚物。
如果生物可降解聚合物具有相分離形態(tài)，則第一嵌段是基于上面所提及的聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐。該第一嵌段也被稱為“軟”嵌段并且是無定形的，在生理學(xué)條件下，其具有低于哺乳動(dòng)物體溫的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。另一(第二)嵌段或鏈段在例如氨基甲酸酯、酰胺的條件下形成結(jié)晶硬嵌段，或者它包含晶體或無規(guī)態(tài)的聚酯或聚酐并且具有高于37℃的相轉(zhuǎn)變溫度(熔融溫度或Tg)。
生物可降解聚合物也可以與親水聚合物，例如聚醚，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮或聚(羥甲基甲基丙烯酸酯)(聚-(HEMA))。這意味著上面所提到的(共)聚合物鏈與這些親水聚合物化學(xué)結(jié)合，例如，通過選擇合成條件，使其結(jié)合所得到的共聚物主鏈或側(cè)鏈上的親水聚合物。親水聚合物優(yōu)選是聚醚，更優(yōu)選是聚乙二醇。其它合適的聚醚是聚四氫呋喃(PTMO)和例如聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物。聚醚的優(yōu)選的分子量和數(shù)量取決于產(chǎn)品所需要的親水特性。這些聚醚可以是混合的或者可以是與生物可降解(預(yù))聚合物結(jié)合的預(yù)聚物。
成分的相對(duì)量必須以獲得具有希望得到的物理化學(xué)、熱力學(xué)、機(jī)械、親水和降解性能的產(chǎn)物的方式進(jìn)行選擇。
用于上面所提到的應(yīng)用的引流管必須是柔韌的、易曲折的和彈性的。這些性能可以通過使用合適的加工方法而獲得。例如，通過將聚合微纖維纏繞成盤簧結(jié)構(gòu)或者通過對(duì)纖維的針織或編織，可以獲得上面所提到的性能的敞形結(jié)構(gòu)管，任選接下來進(jìn)行浸涂操作來封閉這些開口。優(yōu)選地，引流管是通過將聚合物溶液浸涂或噴涂到型芯或通過擠出聚合物而獲得的。這樣獲得了實(shí)心管，在此之后可以進(jìn)行穿孔或雕刻。
根據(jù)本發(fā)明，引流管是通過使用至少一個(gè)軟化點(diǎn)(Tg)等于或低于哺乳動(dòng)物的體溫(對(duì)人來說，通常是37℃，但是可以較高，如在發(fā)熱的情況下，那時(shí)候其可以是41℃)的材料而獲得，當(dāng)該引流管放入身體的時(shí)候，其具有合適的彈性。此處所用的術(shù)語軟化點(diǎn)(Tg)，在此被定義為從低溫向上的DSC(差示掃描量熱法)曲線上的第一個(gè)拐點(diǎn)。應(yīng)該理解，Tg是指當(dāng)用于活的有機(jī)體的時(shí)候材料的Tg；即，在那個(gè)時(shí)候，在體溫下與水蒸氣飽和的大氣處于均衡狀態(tài)。因此，本發(fā)明的材料和在身體環(huán)境中它們具有至少一個(gè)最高為哺乳動(dòng)物體溫的軟化點(diǎn)(玻璃化轉(zhuǎn)變溫度)的事實(shí)，是由這些材料是柔韌的并且當(dāng)應(yīng)用于這些身體情況下也是彈性的事實(shí)而表現(xiàn)出的。作為替換，(在試管中)DSC的測(cè)量可以在該材料與水飽和大氣平衡(通常這需要幾分鐘到1個(gè)小時(shí)或更多，例如5或30分鐘到2小時(shí)或者甚至到1天)之后，以哺乳動(dòng)物的體溫在該材料上進(jìn)行。當(dāng)處于干燥狀態(tài)時(shí)，用于本發(fā)明的材料可以具有比哺乳動(dòng)物的體溫稍高的Tg值，也就是說，當(dāng)干燥材料經(jīng)過DSC的時(shí)候，第一拐點(diǎn)可能在較高的溫度出現(xiàn)，例如在42或50℃，或更高。然而，當(dāng)應(yīng)用于活的生物體的時(shí)候，由于吸收水的結(jié)果，該干燥材料的Tg將會(huì)下降，根據(jù)本發(fā)明該最終的Tg應(yīng)該在體溫附近或較低。
彈性性能所需要的物理交聯(lián)可以通過鏈纏結(jié)形成，這些鏈纏結(jié)出現(xiàn)在無定形的高分子量共聚物或相分離的共聚物的情況下，其結(jié)晶段或高Tg段的熔融溫度或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高于37℃?；诨瘜W(xué)交聯(lián)材料的引流管可以在預(yù)聚物和交聯(lián)劑混合并且在預(yù)定形狀中反應(yīng)的時(shí)候制得，例如，通過在模具中反應(yīng)或者擠出反應(yīng)組分的混合物。
優(yōu)選，通過浸涂或噴涂方法用熱塑性彈性體單片制造該引流管。在浸涂方法中，將具有將要獲得的引流管的形狀并作為引流管模子的型芯浸入聚合物溶液中(通常為有機(jī)溶劑)。在型芯從溶液中取出后，一個(gè)溶液層保留粘附于它的外表面。接下來，該溶劑被蒸發(fā)。任選地，可以重復(fù)該步驟以獲得更高壁厚的引流管。在噴涂方法中，聚合物溶液被噴涂在旋轉(zhuǎn)的型芯上，然后蒸發(fā)掉溶劑?？梢栽谛托旧蠂娡繋讓右垣@得引流管想要的厚度。通過這種方法，根據(jù)型芯的尺寸，可以制備各種尺寸的引流管。引流管的厚度可以通過浸涂或噴涂的周期數(shù)來調(diào)節(jié)。另外，該引流管可以通過擠出制造。在這種情況下，聚合物應(yīng)該是熱穩(wěn)定的，不含有化學(xué)交聯(lián)并且不具有太高的熔融溫度或熔融粘度。
由合成聚合物制成的生物可降解引流管優(yōu)選是彈性模量為1-120MPa的柔軟的致密管子(有或沒有穿孔)。更優(yōu)選，尤其是用于額竇的引流管，彈性模量為2-10MPa。優(yōu)選，引流管在500-1300％斷裂伸長(zhǎng)率時(shí)，具有超過2MPa的抗張強(qiáng)度，更優(yōu)選，該引流管具有超過5MPa的抗張強(qiáng)度。
達(dá)到所有這些標(biāo)準(zhǔn)的聚合物材料將是丙交酯和ε-己內(nèi)酯的共聚物。由于丙交酯成分的材料很少或沒有溶脹，因此丙交酯含量?jī)?yōu)選位于51-75％之間。太多的溶脹可能導(dǎo)致內(nèi)腔的堵塞，以至于阻止了排泄。最優(yōu)選，丙交酯含量為62-69％并且L/D的比率為85/15或15/85。在使用外消旋丙交酯的情況下，該共聚物的分子量必須足夠高以獲得具有想要的機(jī)械性能的管子。給予材料彈性性能的物理交聯(lián)是由僅僅在分子量足夠高的時(shí)候出現(xiàn)的鏈纏結(jié)引起的。在那種情況下，至少3dl/g的特性粘度(其是Mw的量度措施)是非常合適的。在使用異構(gòu)丙交酯或L/D的比率遠(yuǎn)離一致的丙交酯的情況下，可以通過聚丙交酯鏈區(qū)獲得物理交聯(lián)。長(zhǎng)L-或D-丙交酯含量高的鏈區(qū)的存在增加了物理交聯(lián)的量。用異構(gòu)丙交酯(L或D)獲得最大量的物理交聯(lián)。因而，允許較低的分子量。通常，特性粘度可以在1-6dl/g之間變化。引流管開始喪失它的機(jī)械性能的時(shí)間將取決于起始分子量。丙交酯一己內(nèi)酯共聚物材料的引流管優(yōu)選將保持其使用性能至少1周，更優(yōu)選約2-12周。
另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是使用包含聚酯，聚酯一碳酸酯或聚酐的多嵌段或嵌段共聚物。優(yōu)選，這些聚合物在一個(gè)共聚物中有至少一個(gè)Tg和一個(gè)熔化溫度或兩個(gè)分離的Tg，其中至少一個(gè)轉(zhuǎn)變發(fā)生在低于37℃。同樣，混合相只有一個(gè)Tg低于37℃的多嵌段或嵌段共聚物也是可能的。形成預(yù)聚物的無定形軟相的例子是那些基于環(huán)狀和/或非環(huán)狀的單體，例如丙交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯、四亞甲基碳酸酯、1，5-二氧雜環(huán)庚-2-酮(1，5-dioxepane-2-one)、對(duì)二噁烷酮和/或羥基烷羧酸。第二相或“硬”相可以由包含聚己內(nèi)酯、聚戊內(nèi)酯、聚丙交酯、聚(丙交酯一乙交酯)、聚對(duì)二噁烷酮，聚(羥基丁酸)、聚癸二酸或聚(十二烷二酸酐)以及它們的結(jié)合的預(yù)聚物組成。這些預(yù)聚物的結(jié)合也可能導(dǎo)致具有一個(gè)相混合形態(tài)的多嵌段或嵌段共聚物。
這種類型的合適的相分離共聚物是丙交酯含量為20-40％的DL-丙交酯-己內(nèi)酯共聚物。在這種情況下，ε-己內(nèi)酯的含量足以使其結(jié)晶。結(jié)晶的數(shù)量取決于ε-己內(nèi)酯的含量和單體的分布。單體可以無規(guī)分布，但是優(yōu)選該聚合物是具有結(jié)晶聚己內(nèi)酯硬鏈段和無定形聚(丙交酯-ε-己內(nèi)酯)軟鏈段的多嵌段或嵌段共聚物。這些相分離共聚物的一般結(jié)構(gòu)是[-A-B]n或ABA。n表示在鏈段A和B是交替的情況下-A-B-的重復(fù)單元數(shù)。[-A-B-]r是鏈段A和B無規(guī)分布的多嵌段共聚物的表達(dá)式并且A/B的比率不必要等于1。ABA是鏈段A和B的三嵌段共聚物。A和B既可以是硬相形成鏈段也可以是軟相形成鏈段，但是在同一共聚物中不能是相同的。預(yù)聚物鏈段優(yōu)選通過脂肪族二異氰酸酯鏈接，更優(yōu)選通過1，4-丁烷二異氰酸酯鏈接。聚己內(nèi)酯鏈段的結(jié)晶將生產(chǎn)出相分離形態(tài)的共聚物，這將導(dǎo)致其熱塑彈性。具有ABA結(jié)構(gòu)的嵌段共聚物也可以通過脂肪族多官能分子鏈增長(zhǎng)。從而獲得具有[-ABA]n結(jié)構(gòu)的聚合物。
通過使用這種合成路線，對(duì)于特定應(yīng)用，共聚物的分子鏈區(qū)可以如希望的那樣控制。根據(jù)其成分，由這種材料制成的引流管可能保持其使用性能幾個(gè)月?？梢垣@得比(50/50)DL丙交酯和ε-己內(nèi)酯或具有大部分丙交酯成分，如超過50％的丙交酯-己內(nèi)酯共聚物的無規(guī)共聚物更好的機(jī)械和熱力學(xué)性能的材料?？梢垣@得超過10MPa的彈性模量和超過5MPa的抗張強(qiáng)度。
當(dāng)至少兩種不同無定形預(yù)聚物被鏈增長(zhǎng)的時(shí)侯，可以獲得多嵌段聚酯的無定形引流管。優(yōu)選的是用1，4-丁烷二異氰酸酯鏈增長(zhǎng)的聚(DL-丙交酯)和聚(乙交酯-丙交酯)的結(jié)合?？梢酝ㄟ^獲得具有一個(gè)或兩個(gè)Tg值的聚合物的方法來選擇預(yù)聚物的成分和比例。無定形預(yù)聚物中的一種可以用聚乙二醇(PEG)引發(fā)。這樣，可以影響親水性和降解速率。
另外一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是使用生物可降解聚氨基甲酸酯類制作引流管。該聚合物由交替的含聚酯、聚醚和/或聚碳酸酯軟鏈段和氨基甲酸酯硬鏈段構(gòu)成的聚合物，其給予了相分離的結(jié)構(gòu)。從而可以獲得具有很好的機(jī)械性能的聚合物。優(yōu)選地，氨基甲酸酯硬鏈段具有相同的嵌段長(zhǎng)度，這可以通過不同的鏈增長(zhǎng)方法獲得。具有最高的相分離程度的聚合物可以通過用二異氰酸酯鏈增長(zhǎng)劑鏈增長(zhǎng)該預(yù)聚物(在引發(fā)劑是二醇的情況下是羥基終止的)而獲得。適合用于獲得具有均勻硬鏈段并且具有足夠的機(jī)械性能的聚合物的二異氰酸酯鏈增長(zhǎng)劑是，例如，通過二醇與兩當(dāng)量二異氰酸酯的反應(yīng)產(chǎn)物而獲得的二異氰酸酯封端的二醇成分。分別，該二異氰酸酯優(yōu)選是1，4-丁烷二異氰酸酯；該二醇優(yōu)選是線性脂肪族二醇或具有HO-(CH2)n-OH其中n＝2-8或HO-(CH2CH2-O)n-H其中n＝1-8的一般結(jié)構(gòu)的(聚)乙二醇。更優(yōu)選，二醇是兩摩爾這樣的線性脂肪族二醇或(聚)乙二醇與二異氰酸酯，優(yōu)選1，4-丁烷二異氰酸酯的反應(yīng)產(chǎn)物(可以通過二異氰酸酯與過量的二醇反應(yīng)獲得)。
還可以通過二羥基終止的預(yù)聚物與過量的二異氰酸酯反應(yīng)生成異氰酸酯封端的預(yù)聚物的方法獲得相分離的多嵌段聚氨基甲酸酯。隨后，通過二醇化合物或二異氰酸酯與兩當(dāng)量的二醇的反應(yīng)產(chǎn)物鏈增長(zhǎng)，將獲得相同嵌段長(zhǎng)度的相分離聚氨基甲酸酯。作為二醇化合物，可以使用上面所提到的線性脂肪族二醇或(聚)乙二醇化合物，并且優(yōu)選使用上面所提到的這些二醇與二異氰酸酯的反應(yīng)產(chǎn)物?？赡茉谝恍┣闆r下，該相分離的程度稍微低于通過第一種所給的鏈增長(zhǎng)方法獲得的相分離程度。這是不穩(wěn)定酯基的酯交換反應(yīng)的結(jié)果。聚酯軟鏈段是由單體(混合物)例如，丙交酯(L，D或L/D)、乙交酯、ε-己內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯、四亞甲基碳酸酯、1，5-二氧雜環(huán)庚-2-酮、對(duì)二噁烷酮構(gòu)成的預(yù)聚物。任選地，在聚酯或聚碳酸酯預(yù)聚物中加入聚醚作為引發(fā)劑或作為第二預(yù)聚物。優(yōu)選的聚氨基甲酸酯是由聚(醚)酯預(yù)聚物軟鏈段和具有BDI-BDO-BDI-BDO-BDI-(BDI是1，4-丁烷二異氰酸酯和BDO是1，4-丁二醇)結(jié)構(gòu)的聚氨基甲酸酯硬鏈段組成的。優(yōu)選的聚醚是聚乙二醇。聚氨基甲酸酯的降解速率將取決于起始分子量(由特性粘度測(cè)定的)和預(yù)聚物的化學(xué)成分。
本發(fā)明的引流管特別適合應(yīng)用于與例如結(jié)腸肛管或食道吻合干涉相結(jié)合的消化道中。對(duì)于這種應(yīng)用，必需的物理化學(xué)性能以及機(jī)械性能優(yōu)選保持約3天到6個(gè)星期。根據(jù)本發(fā)明，通過選擇聚合物的化學(xué)成分可以(在應(yīng)用的條件下)獲得所需要的降解性能。對(duì)于結(jié)腸肛管吻合應(yīng)用，本發(fā)明所用的聚合物優(yōu)選是聚(醚)-酯氨基甲酸酯。用于該種應(yīng)用的預(yù)聚物優(yōu)選基于DL-丙交酯和ε-己內(nèi)酯，并且其分子量?jī)?yōu)選為1500-2300，更優(yōu)選為2000，并且可以通過由1，4-丁二醇和聚醚化合物結(jié)合引發(fā)的開環(huán)聚合物而獲得。優(yōu)選的單體比率為50/50至70/30(mol/mol)。對(duì)于消化道的應(yīng)用，聚氨基甲酸酯中PEG的含量?jī)?yōu)選位于1-25wt.％，更優(yōu)選為5-20wt.％。特別是對(duì)于結(jié)腸肛管吻合，PEG的含量?jī)?yōu)選位于2-10wt.％。PEG的分子量?jī)?yōu)選位于600-1500并且最優(yōu)選為1000。具有分子量為2000的預(yù)聚物的相分離聚氨基甲酸酯可以具有30-120MPa的起始彈性模量和10-45MPa的抗張強(qiáng)度。其斷裂伸長(zhǎng)率在500-1200％中變化。
通過使用合適聚合物的物理混合，可以容易地調(diào)整該引流管的機(jī)械和降解性能。例如，聚氨基甲酸酯可以與共聚物混合，產(chǎn)生具有這些成分的中間性能的材料。優(yōu)選地，聚氨基甲酸酯的軟鏈段預(yù)聚物與共聚物是相容的(易混合的)。由于共聚物與預(yù)聚物軟鏈段的可混合性，DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯基聚氨基甲酸酯與丙交酯-己內(nèi)酯共聚物是非常容易混合的。在喪失必需的物理化學(xué)和機(jī)械性能之前，需要在適當(dāng)?shù)奈恢帽３州^長(zhǎng)時(shí)間的引流管，例如可能需要放在合適的位置6-9個(gè)月的用于中耳的引流管，優(yōu)選由聚酯、聚碳酸酯、聚氨基甲酸酯、聚酐、聚酰胺或其它具有可緩慢水解的基團(tuán)的聚合物制成。該聚酯或聚碳酸酯鏈段需要由緩慢降解的單體構(gòu)成，例如ε-己內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯、四亞甲基碳酸酯、對(duì)二噁烷酮。任選地，可以加入聚醚。
實(shí)施例分析方法和共聚物的表征除非另有說明，下面的分析方法應(yīng)用于所有的實(shí)施例中。
表示為dl/g的特性粘度([η])是在25℃使用厄布洛德粘度計(jì)在氯仿中測(cè)量的(根據(jù)ISO標(biāo)準(zhǔn)1628-1)。
單體轉(zhuǎn)化率和共聚物成分是通過在氚化的氯仿溶液中在300MHz使用1H-NMR確定的。
聚合物的熱學(xué)性能是使用TA儀器-Q1000MDSC，以每分鐘10℃的速度加熱5-10mg試樣，以每分鐘20℃的速度使其冷卻并且再以每分鐘10℃的速度加熱。鏈增長(zhǎng)劑(BDOBDIBDO)的純度和熔點(diǎn)是根據(jù)ASTME-928的方法測(cè)量的。計(jì)算是用TA儀器的通用分析程序(UniversalAnalysis program)(3.4C)進(jìn)行的。
單體和玻璃器皿的凈化和/或干燥是根據(jù)以前公開的方法進(jìn)行的，并且足以獲得具有希望得到的性能的聚合物。
引流管機(jī)械性能的測(cè)定直管狀引流管的應(yīng)力應(yīng)變行為是使用Instron 4301拉伸試驗(yàn)機(jī)測(cè)定的。該管是以10mm/分鐘的十字頭速度在室溫下測(cè)定的。根據(jù)這些測(cè)量方法，確定極限抗張強(qiáng)度、斷裂伸長(zhǎng)率和起始模量。
實(shí)施例165∶35(85/15)L/D丙交酯-ε-己內(nèi)酯的合成在氮保護(hù)氣氛中，將DL-丙交酯和L-丙交酯(比例為70∶30)(Purac，the Netherlands)引進(jìn)反應(yīng)器，并且在45℃在真空中干燥至少8個(gè)小時(shí)。用CaH2干燥ε-己內(nèi)酯(Acros，Belgium)并且在氮保護(hù)氣氛中使其降壓蒸餾。
用特氟隆片(fluortec)在內(nèi)部覆蓋玻璃安瓿，并且在干燥箱中干燥一晚上。以62/38mol/mol(丙交酯/ε-己內(nèi)酯)的單體比例，向容器中的丙交酯加入ε-己內(nèi)酯。以每摩爾單體1*10-4mole催化劑的量加入催化劑。在120℃均化20分鐘后，在氮?dú)饬髦袑⒒旌衔锏谷氩ＡО碴持?，然后用塞子封閉該安瓿。在110℃下將該安瓿放置312小時(shí)(13天)。其特性粘度是6.2dl/g。單體的轉(zhuǎn)化率是95％。聚合物中丙交酯的含量(通過NMR計(jì)算的)是65％。玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是14.6℃。
實(shí)施例2聚(DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯)預(yù)聚物(Mn＝2000)該預(yù)聚物是使用1，4-丁二醇為引發(fā)劑并且辛酸錫為催化劑，通過50/50(mol/mol)比例的ε-己內(nèi)酯和(50/50)DL丙交酯的開環(huán)聚合而合成的。在130℃反應(yīng)5天后，1H-NMR顯示了完成的單體轉(zhuǎn)化。
實(shí)施例3ε-己內(nèi)酯預(yù)聚物(Mn＝2000、3000和4000)該預(yù)聚物是使用適量的1，4-丁二醇為引發(fā)劑并且以辛酸錫為催化劑，通過ε-己內(nèi)酯開環(huán)聚合合成的。在130℃反應(yīng)5天后，1H-NMR顯示了完成的單體轉(zhuǎn)化。
實(shí)施例4含有13wt.％PEG1000的聚(DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯)預(yù)聚物(Mn＝2000)該預(yù)聚物是使用適量的1，4-丁二醇和PEG1000為引發(fā)劑并且以辛酸錫為催化劑，通過65/35(mol/mol)比例的(50/50)DL丙交酯和ε-己內(nèi)酯的開環(huán)聚合而合成的。在130℃反應(yīng)8天后，1H-NMR顯示了完成的單體轉(zhuǎn)化。
實(shí)施例5具有無規(guī)分布鏈段P(CL-DLLA)∶(己內(nèi)酯-DL-丙交酯)的多嵌段共聚酯的合成實(shí)施例3中的具有Mn＝2000，3000或4000的聚己內(nèi)酯預(yù)聚物和實(shí)施例2中的DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯(50∶50)的預(yù)聚物以合適的稱重加入到裝備了氮?dú)馊肟诤蜋C(jī)械攪拌器的玻璃安瓿中。加入1等量的1，4-丁烷二異氰酸酯(Bayer，降壓蒸餾的)。安瓿中的內(nèi)容物被很快地加熱到65℃然后機(jī)械攪拌15分鐘。當(dāng)該混合物變粘稠的時(shí)候，將溫度升到80℃。當(dāng)該混合物變的太粘稠的時(shí)候停止攪拌，并且最多持續(xù)加熱24個(gè)小時(shí)。
將De安瓿冷卻到室溫，并且通過將聚合物溶于氯仿中而將其內(nèi)容物分離。將該溶液過濾并且倒入皮氏培養(yǎng)皿。將溶劑蒸發(fā)，然后在40℃的真空干燥箱中干燥該聚合物薄膜。在另一種方法中，聚合物溶液在乙醇或其它合適的有機(jī)溶劑中沉淀，在此之后，分離并且干燥該聚合物。
聚合物成分是通過1H-NMR確定的。其特性粘度在1-4dl/g中變化。該共聚物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度在-14℃到-27℃之間變化；結(jié)晶相的熔融溫度位于39℃和60℃之間，通常，ε-己內(nèi)酯的含量越高以及ε-己內(nèi)酯預(yù)聚物的長(zhǎng)度越長(zhǎng)，熔融溫度和能量越高。在表1中顯示了一些多嵌段聚酯的熱學(xué)性能。這些具體的共聚物的特性粘度介于1.2-2dl/g之間。
實(shí)施例6具有BDI-BDO-BDI-BDO-BDI硬鏈段和PEG1000及BDO引發(fā)的(65/35)(DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯)預(yù)聚物軟鏈段的含有10wt.％PEG的聚氨基甲酸酯的合成根據(jù)實(shí)施例4的方法制備預(yù)聚物。2摩爾二丁醇(BDO)與1，4-丁烷二異氰酸酯(BDI)的反應(yīng)產(chǎn)物被用作鏈增長(zhǎng)劑(BDO-BDI-BDO)。制備是根據(jù)國(guó)際申請(qǐng)PCT/NL99/00352中的方法進(jìn)行的。接下來凈化該鏈增長(zhǎng)劑，從而獲得至少97％的純度。該鏈增長(zhǎng)劑的熔點(diǎn)是98℃。
在合成聚氨基甲酸酯的第一個(gè)步驟中，在機(jī)械攪拌下，用5-6倍過量的1，4-丁烷二異氰酸酯封端羥基終止的預(yù)聚物。在60℃反應(yīng)4個(gè)小時(shí)之后，通過降壓蒸餾除去剩余的BDI。
在下一個(gè)聚合步驟中，使用1，4-二噁烷為溶劑(40％w/w)，用BDO-BDI-BDO鏈增長(zhǎng)劑在65℃下鏈增長(zhǎng)該大二異氰酸酯(macrodiisocyanate)。將很小份的該鏈增長(zhǎng)劑加入到攪拌好的預(yù)聚物溶液中。當(dāng)該溶液變的更加粘稠的時(shí)侯，用少量二噁烷稀釋該混合物。當(dāng)粘度不再升高的時(shí)侯，用二噁烷將該溶液稀釋到希望得到的濃度。將該溶液冷凍，然后將其凍干。該溶液也可以沉淀于水或有機(jī)溶劑中，或者其可通過蒸發(fā)和真空干燥而濃縮。該聚氨基甲酸酯具有1.1dl/g的特性粘度。根據(jù)實(shí)施例7和10中的方法，獲得的聚氨基甲酸酯可以被加工成引流管。
實(shí)施例7通過浸涂工藝制備圖1，2的引流管常規(guī)方法引流管是由氯仿或另一種有機(jī)溶劑中的聚合物溶液制備的，通過用這種溶液浸涂直管狀的型芯或在一端具有漏斗狀的型芯，分別生產(chǎn)出具有圖1和2的尺寸和形狀的引流管。在浸漬后，型芯被水平放置并且在旋轉(zhuǎn)的同時(shí)，在5分鐘內(nèi)蒸發(fā)該溶劑。重復(fù)該步驟，直到獲得希望得到的壁厚。具有共聚物層的型芯首先被放置在乙醇中，然后放在蒸餾水中。將該管子從型芯取出，并且切成合適的尺寸。為了除去任何單體和低分子量殘留物和有機(jī)溶劑，它們被放置在乙醇中，接下來在40℃下真空干燥。
實(shí)施例865∶35(85/15)L/D丙交酯-ε-己內(nèi)酯共聚物的制備根據(jù)實(shí)施例7的常規(guī)方法制備實(shí)施例1中的共聚物引流管。測(cè)量了30mrm直管子部分的機(jī)械性能起始模量是2.9MPa，在400％應(yīng)變下的應(yīng)力是3.3MPa，斷裂應(yīng)力是20MPa，斷裂應(yīng)變是750％。
實(shí)施例9用多嵌段聚酯制備引流管根據(jù)實(shí)施例7中的常規(guī)方法制備實(shí)施例5中的多嵌段共聚物(由具有不同己內(nèi)酯/丙交酯比例和不同預(yù)聚物長(zhǎng)度的聚己內(nèi)酯和(50/50)丙交酯-ε-己內(nèi)酯預(yù)聚物構(gòu)成的聚酯)引流管。測(cè)量了具有不同成分的管子的熱學(xué)和機(jī)械性能。結(jié)果分別出現(xiàn)在表1和表2中
表1不同相分離的聚(DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯)預(yù)聚物的熱力學(xué)性能
表2不同相分離的聚(DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯)預(yù)聚物的機(jī)械性能
實(shí)施例10通過浸涂制備聚氨基甲酸酯引流管根據(jù)實(shí)施例7中的常規(guī)方法，使用不含PEG的(50/50)聚(DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯)預(yù)聚物和實(shí)施例6的方法制備的聚氨基甲酸酯制備了引流管。測(cè)量了30mm直管子(沒有漏斗)部分的機(jī)械性能起始模量是35MPa，在400％應(yīng)變下的應(yīng)力是16MPa，斷裂應(yīng)力是41MPa，斷裂應(yīng)變是1000％。
實(shí)施例11通過噴涂工藝制備聚氨基甲酸酯引流管通過噴涂工藝制備由實(shí)施例6中的聚氨基甲酸酯制成的引流管。將4％的氯仿中的聚氨基甲酸酯溶液噴涂于水平旋轉(zhuǎn)的直徑為36mm的玻璃型芯上。干燥該聚合物層，然后噴涂第二層，直到獲得希望得到的厚度。獲得了直徑為36mm，壁厚為70-150μm的引流管。通過與浸涂引流管相似的方法從型芯上取下引流管。
實(shí)施例1268∶32(85/15)L/D丙交酯-ε-己內(nèi)酯共聚物和DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯基聚氨基甲酸酯引流管的制備根據(jù)實(shí)施例7的常規(guī)方法制備了由實(shí)施例6的方法制備的68∶32(85/15)L/D-丙交酯-ε-己內(nèi)酯共聚物和(50/50)聚(DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯)基聚氨基甲酸酯混合物的引流管。將50∶50(w/w)的聚合物混合物溶解于氯仿中。測(cè)量了30mm直管(沒有漏斗)部分的機(jī)械性能起始模量是10MPa，在400％應(yīng)變下的應(yīng)力是6.7MPa，斷裂應(yīng)力是26MPa，斷裂應(yīng)變是990％。
權(quán)利要求
1.一種適合用于引流人或動(dòng)物的竇、器官或組織的引流管，其特征在于它包含彈性的生物相容性、生物可降解合成聚合物，該聚合物具有至少一個(gè)最高為哺乳動(dòng)物體溫的軟化點(diǎn)(玻璃化轉(zhuǎn)變溫度)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的引流管，其基本上完全由所述的合成生物可降解聚合物組成。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的引流管，其中該聚合物具有至少一個(gè)最高為37℃的軟化點(diǎn)(玻璃化轉(zhuǎn)變溫度)。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的引流管，其中該生物可降解聚合物包含聚酯、聚碳酸酯、聚酯碳酸酯、聚酐、聚氨基甲酸酯和/或聚酰胺，其中聚酯、聚碳酸酯、聚酯碳酸酯、聚酐、聚氨基甲酸酯和/或聚酰胺任選與聚醚基團(tuán)結(jié)合。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的引流管，其中-該聚酯選自于丙交酯聚酯、ε-己內(nèi)酯聚酯、乙交酯聚酯或它們的共聚物；和/或-該聚醚選自于聚乙二醇、聚丙二醇、它們的共聚物以及聚四氫呋喃(PTMO)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的引流管，其中該聚酯是無規(guī)的DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯共聚酯，優(yōu)選丙交酯的含量為20-75mol％，更優(yōu)選為55-70mol％，最優(yōu)選為62-69mol％。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的引流管，其中該丙交酯的L-對(duì)應(yīng)異構(gòu)體或D-對(duì)應(yīng)異構(gòu)體的比例為65-95mol％，優(yōu)選為70-90mol％，更優(yōu)選為約85mol％。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的引流管，其中該聚酯、聚酯碳酸酯和/或聚酐是具有無規(guī)的或交替鏈段或嵌段的多嵌段或嵌段共聚物，并且其由至少兩種具有不同成分的嵌段組成。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的引流管，其中該鏈段或嵌段是相分離的硬鏈段和軟鏈段，其特征在于至少兩個(gè)相變，其中一個(gè)是低于37℃的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，另一個(gè)是高于37℃的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或熔融溫度。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的引流管，其中形成低溫轉(zhuǎn)變相的鏈段或嵌段是由環(huán)狀或非環(huán)狀單體丙交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯、四亞甲基碳酸酯、1，5-二氧雜環(huán)庚-2-酮(1，5-dioxepane-2-one)、對(duì)二噁烷酮和/或羥基烷羧酸(的混合物)的預(yù)聚物組成的。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10任一項(xiàng)的引流管，其中該共聚物或預(yù)聚物是通過由二醇或二酸化合物引發(fā)的開環(huán)聚合反應(yīng)獲得的。
12.根據(jù)權(quán)利要求8-11任一項(xiàng)的引流管，其中該形成鏈段的預(yù)聚物通過雙官能的脂肪族化合物連接，優(yōu)選通過二異氰酸酯連接，更優(yōu)選通過1，4-丁烷二異氰酸酯連接。
13.根據(jù)權(quán)利要求9-12任一項(xiàng)的引流管，其中具有最高溫度相變的鏈段或嵌段是由聚己內(nèi)酯、聚戊內(nèi)酯、聚丙交酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚對(duì)二噁烷酮、聚(羥基丁酸)、聚癸二酸、聚(十二烷二酸酐)預(yù)聚物以及它們的組合形成的。
14.根據(jù)權(quán)利要求4的引流管，其中該生物可降解聚合物包含聚氨基甲酸酯，該生物可降解聚合物是具有均勻嵌段長(zhǎng)度的聚酯、聚酯-碳酸酯和/或聚碳酸酯軟鏈段和氨基甲酸酯硬鏈段的相分離共聚物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的引流管，其中該聚氨基甲酸酯是由二異氰酸酯連接的預(yù)聚物和二醇成分形成的，其具有[-A-B-C-B-]n的結(jié)構(gòu)式，其中A表示預(yù)聚物部分，B表示二異氰酸酯部分，C表示二醇部分，其具有均勻的嵌段長(zhǎng)度；并且n代表大于1的整數(shù)。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的引流管，其中該二醇成分是具有通式HO-(CH2)n-OH且其中n＝2-8或HO-(CH2CH2-O-CH2CH2)n-OH且其中n＝2-8的線性脂肪族二醇(X)，或者二醇(XYX)是兩摩爾二醇(X)與所述的二異氰酸酯的反應(yīng)產(chǎn)物。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的引流管，其中該二異氰酸酯是1，4-丁烷二異氰酸酯。
18.根據(jù)權(quán)利要求15-17任一項(xiàng)的引流管，其中該預(yù)聚物是通過環(huán)狀單體丙交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯、δ-戊內(nèi)酯、三亞甲基碳酸酯、四亞甲基碳酸酯、1，5-二氧雜環(huán)庚-2-酮和/或?qū)Χf烷酮的二醇或聚乙二醇化合物引發(fā)的開環(huán)聚合形成的。
19.根據(jù)權(quán)利要求14-18任一項(xiàng)的引流管，其中該聚酯是聚(DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯)，并且該二醇化合物是2摩爾1，4-丁二醇和1摩爾1，4-丁烷二異氰酸酯的反應(yīng)產(chǎn)物。
20.根據(jù)權(quán)利要求14-18任一項(xiàng)的引流管，其中該聚酯是聚(DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯)，并且該二醇化合物是2摩爾二甘醇和1摩爾1，4-丁烷二異氰酸酯的反應(yīng)產(chǎn)物。
21.根據(jù)權(quán)利要求14-19任一項(xiàng)的引流管，其中該軟鏈段是預(yù)聚物與聚醚預(yù)聚物的結(jié)合，所述聚醚預(yù)聚物優(yōu)選為聚乙二醇。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的引流管，其中該聚乙二醇的分子量為1500。
23.根據(jù)權(quán)利要求14-18任一項(xiàng)的引流管，其中該聚氨基甲酸酯包含作為預(yù)聚物的引發(fā)劑的1-25wt.％聚乙二醇，優(yōu)選5-15％，并且該聚酯是聚(DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯)，并且該二醇化合物是2摩爾1，4-丁二醇和1摩爾1，4-丁烷二異氰酸酯的反應(yīng)產(chǎn)物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的引流管，其中該聚乙二醇的分子量為1000。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的引流管，其中該聚合物包含聚氨基甲酸酯和聚酯、聚酯碳酸酯或聚碳酸酯，其可以通過溶液摻合獲得。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的引流管，其中該聚氨基甲酸酯是基于DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯軟鏈段預(yù)聚物并且該聚酯是聚(DL-丙交酯-ε-己內(nèi)酯)共聚物。
27.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的引流管，其中所述的聚合物加載了不透射線的填料和/或藥物成分，例如抗生素、抗炎劑、肽和蛋白質(zhì)。
28.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的引流管，其具有多個(gè)穿孔。
29.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的鼻引流管。
30.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的引流管，尤其是鼻引流管，其具有0.05-5.0mm的壁厚。
31.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的引流管，其具有3-300mm的總長(zhǎng)度。
32.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的引流管，其具有0.5-50mm的外徑。
33.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的引流管，其在至少一端包含一個(gè)漏斗形元件。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的引流管，其具有2-20mm的漏斗長(zhǎng)度和優(yōu)選3-30mm的漏斗直徑。
35.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的引流管，其可以通過在型芯上浸涂或噴涂聚合物溶液或者通過擠出聚合物獲得。
36.根據(jù)權(quán)利要求21-24任一項(xiàng)的引流管被用于完成結(jié)腸肛管吻合術(shù)的用途。
37.一種治療與來自竇、器官或組織的體液的天然引流功能障礙相關(guān)聯(lián)的疾病的方法，其包括在所述的竇、器官或組織中引入前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的引流管，從而使所述的竇、器官或組織與環(huán)境或身體內(nèi)的另一位置相連通，隨后所述引流管隨時(shí)間而降解，所述引流管的降解產(chǎn)物通過消化道和/或所述的竇、器官或組織被清除和/或被吸收并且隨后由身體代謝和/或分泌。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述疾病選自于(慢性)鼻竇炎、中耳炎、肝病、胃腸道疾病、淚腺疾病、外科傷口引流和胸部疾病。
39.根據(jù)權(quán)利要求37或38的方法，其中使用密封劑、縫合線和吻合器中的至少一種將所述的引流管引入所述的竇中。
40.將根據(jù)權(quán)利要求1-35中任一項(xiàng)的引流管在制備治療權(quán)利要求37或38中的所定義的疾病的藥物或套組中的用途。
全文摘要
本發(fā)明大體上涉及醫(yī)療器械。更具體地，其涉及用作將流體(液體，粘性物質(zhì)和/或氣體)從人或動(dòng)物體的竇或其它部分引流出的引流管的管狀器件。本發(fā)明提供了一種引流管，該引流管適合引流人或動(dòng)物的竇，該引流管包含合成的生物可降解材料，優(yōu)選生物可降解聚合物。
文檔編號(hào)A61M27/00GK1735436SQ200380108155
公開日2006年2月15日 申請(qǐng)日期2003年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月1日
發(fā)明者凱瑟琳娜·埃弗丁娜·西斯辛克, 羅布·斯滕達(dá)姆, 琳達(dá)·瓊·吉布屈斯, 約翰·祖德馬 申請(qǐng)人:聚合物器官股份有限公司