專利名稱：：含有非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nnrti)以及細(xì)胞色素p450抑制劑如蛋白酶抑制劑的組合物...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種經(jīng)改進的使用式I的化合物治療HIV-1感染的方法。
背景技術(shù)：
：式I的化合物是一種非核苷類HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，其化學(xué)名稱為5，11-二氫-11-乙基-5-甲基-8-{2-{(1-氧橋-4-喹啉基)氧}乙基}-6H-二吡啶并[3，2-b:2’，3’-e][1，4]二氮雜-6-酮，結(jié)構(gòu)式如下美國專利6,420,359描述了式I化合物的合成及其用于治療HIV感染的用途。到目前為止，人們對式I化合物在人體內(nèi)的代謝、此代謝對該化合物藥代動力學(xué)以至進一步對其作為藥物在實際應(yīng)用中的可能影響都了解甚少。發(fā)明詳述現(xiàn)在才發(fā)現(xiàn)，式I化合物在細(xì)胞色素P450尤其是CYP3A4同工型的影響下快速代謝。此前，式I化合物可以被細(xì)胞色素P450快速代謝的事實并不為人所知，而正是這樣的事實揭示了一個至今未被注意的問題式I的化合物被細(xì)胞色素P450如此快速的代謝使其很難保持治療上有效的血液水平。本發(fā)明提供了一種解決上述新發(fā)現(xiàn)的問題的方法我們發(fā)現(xiàn)，通過將一種細(xì)胞色素P450抑制劑尤其是CYP3A4抑制劑與式I化合物聯(lián)合施用，可以顯著改善式I化合物的藥代動力學(xué)。我們也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)將式I化合物與細(xì)胞色素P450抑制劑尤其是CYP3A4抑制劑聯(lián)合施用時，可以很容易獲得治療上有效的式I化合物血液水平。對細(xì)胞色素P450尤其是CYP3A4的酶活性的抑制可用于減緩式I化合物的代謝，并因此顯著改善其藥代動力學(xué)，以致于只需施用少量的式I化合物即可獲得所需的治療效果。同時也獲得了較高的血液水平。因此，本發(fā)明提供了一個經(jīng)改進的使用式I化合物治療HIV-1感染的方法。從最廣泛的意義上來講，此方法包括對需要進行HIV-1感染治療的患者聯(lián)合施用一定量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一定量的至少一種藥學(xué)上可接受的細(xì)胞色素P450尤其是CYP3A4的抑制劑，所述的抑制劑足以顯著地抑制細(xì)胞色素P450尤其是CYP3A4的酶活性并因此使所施用的式I化合物的量在治療上有效。當(dāng)病毒復(fù)制率降低時可以視為獲得了治療效果。本發(fā)明還提供了一種提高式I化合物的人體內(nèi)血液水平的方法，該方法包括對需要進行HIV-1感染治療的患者聯(lián)合施用一定量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和一定量的至少一種藥學(xué)上可接受的細(xì)胞色素P450尤其是CYP3A4的抑制劑，所述的抑制劑足以顯著地抑制細(xì)胞色素P450尤其是CYP3A4的酶活性，并因此抑制式I化合物的代謝，增強式I化合物的作用并延長其存在時間。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了上下文中所述藥物組合在制備用于改善式I化合物藥代動力學(xué)的藥劑中的用途。此外，本發(fā)明還提供了上下文中所述藥物組合在制備用于提高式I化合物人體血液水平的藥劑中的用途。另外，本發(fā)明還提供了一種治療上有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一定量的可有效改善式I化合物的藥代動力學(xué)的細(xì)胞色素P450抑制劑的藥物組合。本發(fā)明還提供了一種包含上下文所述的藥物組合和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。另外，本發(fā)明提供了一種含有如上下文所述的藥物組合的試劑盒組件(kitofparts)，該試劑盒組件的特征如下(a)第一個容器含有式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體，和(b)第二個容器含有細(xì)胞色素P450抑制劑和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明還提供了一種預(yù)防或者治療人HIV感染的方法，此方法包括對需要進行此種治療的人聯(lián)合施用如上下文所述的藥物組合。因此，本發(fā)明還提供了如上下文所述的藥物組合用于制備預(yù)防或治療人HIV感染的藥劑的用途。另外，本發(fā)明還提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備包含如上下文所述的用于預(yù)防或治療人HIV感染的藥物組合的藥劑中的用途。本發(fā)明還提供了細(xì)胞色素P450抑制劑在制備包含如上下文所述的用于預(yù)防或治療人HIV感染的藥物組合的藥劑中的用途。另外，本發(fā)明還提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備與細(xì)胞色素P450抑制劑組合使用以預(yù)防或治療人HIV感染的藥劑中的用途。相應(yīng)地，本發(fā)明也提供了細(xì)胞色素P450抑制劑在制備與式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽組合使用以預(yù)防或治療人HIV感染的藥劑中的用途。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選抑制細(xì)胞色素P450尤其是CYP3A4的酶活性，使該酶活性至少減半。然而，為了獲得最大可能的藥代動力學(xué)改善，更優(yōu)選基本上抑制全部的此種酶活性。此處所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指，在組成、調(diào)配(formulation)、穩(wěn)定性、病人可承受度和生物可利用度方面，從藥理學(xué)/毒理學(xué)來講能夠被病人接受，而從物理/化學(xué)來講能夠被制備藥物的藥劑師所接受的特性和/或物質(zhì)。本文使用的術(shù)語“細(xì)胞色素P450抑制劑”或“CYP3A4抑制劑”或“CYP450抑制劑”是指至少能夠抑制細(xì)胞色素P450的CYP3A4同工型的一類藥物和/或天然產(chǎn)品中的任何成員。這一類藥物和/或天然產(chǎn)品包括但不限于安瑞那韋(amprenavir)、atazanavir、克紅霉素(clarithromycin)、環(huán)孢菌素(cyclosporin)、地爾硫卓(diltiazem)、紅霉素(erythromycin)、依曲康唑(itraconazole)、吲哚那韋(indinavir)、酮康唑(ketoconazole)、米非地爾(mibefradil)、萘法唑酮(nefazodone)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)、維生素E、佛手柑素(bergamottin)、二羥佛手柑素(dihydroxybergamottin)和柚子汁(grapefruitjuice)。參見GKDresseretal.ClinPharmacokinetics2000Jan；38(1)41-57關(guān)于臨床相關(guān)CYP3A4抑制劑的綜述。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選的CYP3A4抑制劑為利托那韋。本文所用術(shù)語“治療”是指，依據(jù)本發(fā)明的方法組合或者交替施用本發(fā)明所述的具有抗病毒活性的化合物，以減輕或消除病毒感染癥狀和/或減少病人體內(nèi)的病毒攜帶量。本文所用術(shù)語“防止”或“預(yù)防”是指，依據(jù)本發(fā)明的方法，對曾暴露于病毒但尚未出現(xiàn)相關(guān)病癥和/或未檢測到血液中含有病毒之前的個體，組合或者交替施用本發(fā)明所述的具有抗病毒活性的化合物。術(shù)語“防止”或“預(yù)防”包括在臨產(chǎn)期(即將分娩前)以及任選地哺乳期對母親實施治療以阻斷母嬰傳播。通過施用一種或一種以上的CYP450抑制劑來實施本發(fā)明是可能的。本發(fā)明包含這兩種不同情況。本發(fā)明上下文中所用術(shù)語“聯(lián)合施用”指，在間隔不超過24小時的期間內(nèi)，施用式I的化合物或其藥物上可接受的鹽和一種或多種CYP450抑制劑。這些藥物可以采用單獨的劑量形式分開施用，也可將其組合成單一劑量形式施用。因此，本發(fā)明的藥物組合可以包含由式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和細(xì)胞色素P450抑制劑調(diào)配而成的單一組合物或各自分開的組合物。各自分開的組合物的一個例子為一種試劑盒組件，該試劑盒組件包括(a)第一個容器，含有式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體，和(b)第二個容器，含有細(xì)胞色素P450抑制劑和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。在本發(fā)明上下文中所述的藥物組合、方法和用途中，優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用量為治療上有效量。應(yīng)在本發(fā)明的上下文中(即，將式I的化合物與細(xì)胞色素P450抑制劑聯(lián)合施用時)理解此處的“治療學(xué)上有效量”。優(yōu)選的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用量在50mg至3000mg的范圍內(nèi)，尤其是在50mg至500mg的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在50mg至300mg的范圍內(nèi)。尤其是100mg至300mg的用量范圍是最優(yōu)選的。在本發(fā)明上下文中所述的藥物組合、方法和用途中，優(yōu)選的細(xì)胞色素P450抑制劑用量是，使式I化合物的藥代動力學(xué)改善的用量。本發(fā)明上下文中，當(dāng)與施用式I化合物但不聯(lián)合施用細(xì)胞色素P450抑制劑時相比，式I化合物的血漿含量提高、作用增強或存在時間延長，則認(rèn)為所述的式I化合物的藥代動力學(xué)得到改善?；蛘撸景l(fā)明上下文中，當(dāng)與施用式I化合物但不聯(lián)合施用細(xì)胞色素P450抑制劑時相比，細(xì)胞色素P450對式I化合物的代謝減弱，優(yōu)選至少減弱1/3，更優(yōu)選至少減弱1/2，最優(yōu)選至少減弱2/3時，可以認(rèn)為式I化合物的藥代動力學(xué)得到改善。進一步，優(yōu)選的細(xì)胞色素P450抑制劑用量是，為了改善式I化合物的藥代動力學(xué)而使細(xì)胞色素P450尤其是CYP3A4同工型的酶活性減弱，優(yōu)選酶活性減半時的用量。最優(yōu)選選擇基本上能夠抑制全部酶活性以獲得最大可能的藥代動力學(xué)改善的用量。在一個將利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽選作細(xì)胞色素P450抑制劑的實例中，優(yōu)選的式I化合物或其鹽的用量在30mg至1000mg范圍內(nèi)，更優(yōu)選在30mg至500mg范圍內(nèi)，最優(yōu)選在30mg至300mg范圍內(nèi)。尤其是30mg至200mg的用量范圍是最優(yōu)選的。美國專利6,420,359記載了用于制備式I化合物的方法、包含式I化合物的藥物組合物及其在治療HIV-1感染上的用途。在下述的實施例1和2中描述了式I化合物與亞治療劑量(sub-therapeuticdose)的利托那韋聯(lián)合施用增加了式I化合物血漿水平的存在量和存在時間。盡管利托那韋與式I化合物聯(lián)合施用導(dǎo)致低的利托那韋血液水平，但這卻使式I化合物的血漿含量得到很大程度的提高，以致低劑量的式I化合物即可獲得同單獨施用高得多的劑量的式I化合物相比更好的治療效果。這既是增加式I化合物血漿含量的結(jié)果，也是阻滯式I化合物消除的結(jié)果。公開于1994年7月7日的PCT專利申請No.WO94/14436和1995年6月6日提出的美國專利申請Ser.No.08/469,965描述了用于制備利托那韋((2S，3S，5S)-5-(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨?；?氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧羰基)氨基)-1，6-二苯基-3-羥基己烷)的方法。用于本發(fā)明所述方法的式I化合物和細(xì)胞色素P450抑制劑可以是游離形式也可以是具有在一個或多個剩余(先前未被保護的)羧基、氨基、羥基、或其他反應(yīng)基團被保護的形式。保護基可以是任何現(xiàn)有技術(shù)中已知的保護基。T.W.Greene，ProtectingGroupsinOrganicSynthesis，Wiley，N.Y.，(1981)；J.F.W.McOmie，ed.ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，PlenumPress(1973)；andJ.FuhrhopandG.Benzlin，OrganicSynthesis，VerlagChemie(1983)中公開了氮和氧的保護基的例子。氮保護基包括叔丁氧羰基(BOC)，芐氧羰基(benzyloxycarbonyl)，乙?；?acetyl)，烯丙基(allyl)，鄰苯二?；?phthalyl)，芐基(benzyl)，苯甲酰(benzoyl)，三苯甲基(trityl)等類似基團。本發(fā)明所述的方法提供了式I化合物的藥理學(xué)上可接受鹽和/或其水合物和細(xì)胞色素P450抑制劑的用途。藥理學(xué)上可接受鹽是指能夠很容易地被制備藥物的藥劑師得知其在例如調(diào)配(formulation)、穩(wěn)定性、病人可接受性以及生物利用度等特性上明顯等同于母化合物的鹽。細(xì)胞色素P450抑制劑和式I化合物的鹽可以包括二鹽，例如二鈉鹽、二鉀鹽、二鈣鹽，其中二鈉鹽是最優(yōu)選的。本發(fā)明所述的方法對治療感染人免疫缺陷病毒株系1(HIV-1)的病人是有用的，HIV-1可導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)及相關(guān)疾病。為達(dá)到此治療目的，式I化合物和利托那韋可以按下述劑量通過口服、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、皮下和非胃腸道(包括肌肉和靜脈)途徑施用。盡管可用于本發(fā)明的細(xì)胞色素P450抑制劑的范圍很廣，但正如上文所提到的，利托那韋是優(yōu)選的抑制劑。因此，將通過詳盡描述如何聯(lián)合施用式I化合物和利托那韋的試驗來進一步闡明本發(fā)明。在施用式I化合物的12小時之前，以及施用式I化合物當(dāng)時，施用100mg的利托那韋亞治療劑量，以研究利托那韋與式I化合物之間的藥-藥臨床相互作用。研究發(fā)現(xiàn)，利托那韋的劑量對提高式I化合物在血漿中的含量、增強其作用或延長其存在時間都具有顯著的實質(zhì)性影響。另外，也可以通過改變式I化合物的劑量來改變其血漿含量，但這卻不能改變其在血漿中的存在時間。這些結(jié)果顯示，可以通過利托那韋的不同的但確定的劑量組合來獲得和保持式I化合物的目標(biāo)血漿含量。這個藥代動力學(xué)藥物相互作用具有潛在的巨大臨床重要性，原因包括■式I化合物更強的抗病毒活性，因為抗病毒活性是依賴于血漿藥物水平的高低和持續(xù)時間的長短的；■減少式I化合物的施用劑量的可能性，這可以提高病人對于抗病毒治療的可承受度(compliance)；■由于需要較少的式I化合物的量來獲得所期望的抗病毒效果，因而安全性可能得到提高。測試中利托那韋的最低劑量是100mg每天施用兩次，選擇該劑量是因為，這是市售利托那韋唯一可得的片劑強度(tabletstrength)。在這樣的劑量水平，利托那韋可以使式I化合物的血漿含量提高幾乎40倍，通過測量曲線下面積可以證實這一點。在沒有利托那韋存在的情況下，1-100mg單一劑量的式I化合物的半衰期大約為2小時，這使得其臨床應(yīng)用為次最佳。而式I化合物當(dāng)與100mg的利托那韋聯(lián)合施用時，其半衰期延長為15小時，這就使得式I化合物與低劑量的利托那韋成為一種非常有吸引力的治療AIDS的藥物組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)熟知如何將本發(fā)明的化合物調(diào)配為適當(dāng)?shù)乃幬飫┬?。劑型的例子包括口服劑型如片劑或膠囊，或非胃腸道劑型如無菌溶液。固態(tài)的或液態(tài)的劑型均可制備用于口服。固態(tài)組合物可以通過將本發(fā)明的化合物與常規(guī)組分混合來制備，所述常規(guī)組分如滑石(talc)、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、鎂鋁硅酸鹽、硫酸鈣、淀粉、乳糖、阿拉伯樹膠(acacia)、甲基纖維素、或功能上類似的藥物稀釋劑和載體。膠囊通過將本發(fā)明的化合物與一種惰性藥物稀釋劑混合后，將混合物置于適當(dāng)大小的硬明膠膠囊中制備而成。軟明膠膠囊通過將本發(fā)明化合物漿液與可接受的惰性油如植物油或輕質(zhì)液體礦脂用機器封裝制備而成。漿液通過將本發(fā)明的化合物溶于水性介質(zhì)并添加糖、芳香調(diào)味劑和防腐劑制備而成。酏劑(Elixirs)通過使用羥基醇介質(zhì)(hydroalcoholicvehicle)如乙醇、適當(dāng)?shù)奶鹞秳┤缣腔蛱蔷头枷阏{(diào)味劑制備而成。懸浮液通過使用水性介質(zhì)和懸浮劑如阿拉伯樹膠、西黃蓍膠或甲基纖維素制備而成。生物利用度提高伴隨半衰期增加，這具有有效地減少所需式I化合物劑量單位數(shù)的潛力，可使所需劑量單位減少30倍。非胃腸道施用本發(fā)明的化合物可以采用注射或靜脈灌輸?shù)姆椒ㄟM行。非胃腸道施用的溶液通過將本發(fā)明化合物溶于水性介質(zhì)并將所得溶液經(jīng)過濾除菌后置于可封閉的小瓶或安瓿瓶中制備而成。非胃腸道施用的懸浮液的制備與非胃腸道施用的溶液的制備方法基本相同，所不同的僅僅是前者使用無菌懸浮介質(zhì)并且將本發(fā)明化合物用環(huán)氧乙烷或合適氣體除菌后懸浮于所述介質(zhì)中。準(zhǔn)確的施用途徑、劑量、或施用頻率是本領(lǐng)域技術(shù)人員所容易確定的，其依賴于被治療患者本身特定的年齡、體重、綜合身體狀況、或其他臨床癥狀。經(jīng)過對本發(fā)明的一般性描述，參考下述的實施例將更容易理解本發(fā)明。提供這些實施例是為了闡述本發(fā)明而不能理解為對本發(fā)明的限制。實施例式I化合物和利托那韋的藥代動力學(xué)藥-藥相互作用材料與方法對單一藥劑、單一處理組進行研究，以評價蛋白酶抑制劑式I化合物和利托那韋之間潛在的藥代動力學(xué)藥-藥相互作用。式I化合物以含有5mg或12.5mg式I化合物以及賦形劑的溶液形式施用，利托那韋用的是100mg市售產(chǎn)品(Norvir)，它在施用式I化合物的12小時之前、以及施用式I化合物的當(dāng)時施用。獲得了直至100mg單一劑量的式I化合物的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)基線值。將聯(lián)合施用的藥物與基線值相比較。用健康志愿者來進行該項研究。以在這些研究中獲得的結(jié)果為基礎(chǔ)來進行藥代動力學(xué)分析。藥代動力學(xué)和統(tǒng)計方法用標(biāo)準(zhǔn)非格室(noncompartmental)技術(shù)測定藥代動力學(xué)參數(shù)如AUC、Cmax、tmax、口服清除率(oralclearance)和終末半衰期(terminalhalf-life)。結(jié)果利托那韋對式I化合物的影響表1和圖1顯示單獨施用式I化合物、以及與利托那韋(RTV)聯(lián)合施用式I化合物之后，式I化合物的平均(SD)血漿濃度。表2提供了直至100mg口服劑量的式I化合物的藥代動力學(xué)評估值。有利托那韋存在時，式I化合物的平均Cmax值增加約5-6倍，而由于其半衰期從2小時延長至15小時，式I化合物的平均AUC值增加了近40倍(如圖1所示)。討論本研究結(jié)果揭示了涉及式I化合物和利托那韋兩者的實質(zhì)性藥代動力學(xué)相互作用。其顯示利托那韋既能抑制作為細(xì)胞色素P4503A(CYP3A)底物(CYP3A是式I化合物第I階段代謝的主要P450同工型)的藥物的代謝，也影響其經(jīng)由P-糖蛋白抑制進行的吸收。同樣，利托那韋的血漿含量也由于已知誘導(dǎo)代謝的化合物(如利福平)而減少。預(yù)期低于本研究所用的利托那韋劑量也足以充分提高式I化合物的血漿含量。表1利托那韋對式I化合物藥代動力學(xué)的影響*數(shù)據(jù)不足，上述試驗僅限于指定半衰期表2單獨式I化合物的藥代動力學(xué)權(quán)利要求1.一種治療上有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與一定量的細(xì)胞色素P450抑制劑的藥物組合，其可有效改善式I化合物的藥代動力學(xué)。2.權(quán)利要求1所述的藥物組合，其特征在于細(xì)胞色素P450抑制劑是CYP3A的抑制劑。3.權(quán)利要求2所述的藥物組合，其特征在于細(xì)胞色素P450抑制劑選自由安瑞那韋、atazanavir、克紅霉素、環(huán)孢菌素、地爾硫卓、紅霉素、依曲康唑、吲哚那韋、酮康唑、米非地爾、萘法唑酮、奈非那韋、利托那韋、維生素E、佛手柑素、二羥佛手柑素和柚子汁所組成的組。4.權(quán)利要求3所述的藥物組合，其特征在于細(xì)胞色素P450抑制劑是利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽。5.如上述一項或多項權(quán)利要求所述的藥物組合，其特征在于式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為50mg至3000mg。6.權(quán)利要求4或5所述的藥物組合，其特征在于利托那韋或其藥學(xué)上可接受的鹽的量為30mg至500mg。7.權(quán)利要求1-6中一項或多項權(quán)利要求所述的藥物組合，其特征在于式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和細(xì)胞色素P450抑制劑被配制成單一的組合物。8.權(quán)利要求1-6中一項或多項權(quán)利要求所述的藥物組合，其特征在于式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽和細(xì)胞色素P450抑制劑被分別配制成不同的組合物。9.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-8中一項或多項權(quán)利要求所述的藥物組合和至少一種藥學(xué)上可接受的載體。10.一種試劑盒組件，包含權(quán)利要求1-8中一項或多項權(quán)利要求所述的藥物組合，其特征在于(a)第一個容器含有式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體，和(b)第二個容器含有細(xì)胞色素P450抑制劑和至少一種藥學(xué)上可接受載體。11.一種預(yù)防或治療人HIV感染的方法，其包括對需要此種治療的人聯(lián)合施用權(quán)利要求1-8中一項或多項權(quán)利要求所述的藥物組合。12.權(quán)利要求1-8中一項或多項權(quán)利要求所述的藥物組合在用于制備預(yù)防或治療人HIV感染的藥劑中的用途。13.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療人HIV感染的包含權(quán)利要求1-8中一項或多項權(quán)利要求所述的藥物組合的藥劑中的用途。14.細(xì)胞色素P450抑制劑在制備用于預(yù)防或治療人HIV感染的包含權(quán)利要求1-8中一項或多項權(quán)利要求所述的藥物組合的藥劑中的用途。15.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備與細(xì)胞色素P450抑制劑組合使用以預(yù)防或治療人HIV感染的藥劑中的用途。16.細(xì)胞色素P450抑制劑在制備與式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽組合使用以預(yù)防或治療人HIV感染的藥劑中的用途。17.一種用于改善式I化合物藥代動力學(xué)的方法，其包括對需要此種治療的人聯(lián)合施用權(quán)利要求1-8中一項或多項權(quán)利要求所述的藥物組合。18.權(quán)利要求1-8中一項或多項權(quán)利要求所述的藥物組合在制備用于改善式I化合物藥代動力學(xué)的藥劑中的用途。19.一種用于提高式I化合物的人血液水平的方法，其包括對需要此種治療的人聯(lián)合施用權(quán)利要求1-8中一項或多項權(quán)利要求所述的藥物組合。20.權(quán)利要求1-8中一項或多項權(quán)利要求所述的藥物組合在制備用于提高式I化合物的人血液水平的藥劑中的用途。21.一種對感染HIV-1的人進行HIV-1感染治療的方法，該方法包括聯(lián)合施用式I化合物和一種或多種CYP450抑制劑，其中施用的CYP450抑制劑的量足以將式I化合物經(jīng)由CYP450的代謝減少至少一半。22.權(quán)利要求21的方法，其中通過聯(lián)合施用一種或多種CYP450抑制劑，使所施用的式I化合物的量在治療上有效。23.權(quán)利要求21的方法，其中由于聯(lián)合施用CYP450抑制劑，使所施用的式I化合物經(jīng)由CYP450的代謝至少減少一半。24.權(quán)利要求21、22或23的方法，其中CYP450抑制劑選自由安瑞那韋、atazanavir、克紅霉素、環(huán)孢菌素、地爾硫卓、紅霉素、依曲康唑、吲哚那韋、酮康唑、米非地爾、萘法唑酮、奈非那韋、利托那韋、維生素E、佛手柑素、二羥佛手柑素和柚子汁所組成的組。25.權(quán)利要求21、22或23的方法，其中所述的CYP450抑制劑為利托那韋。全文摘要一種經(jīng)改進的應(yīng)用NNRTI治療HIV－1感染的方法，包括對需要進行HIV－感染治療的人施用治療上有效量的所述NNRTI或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及足以提高所述NNRTI的血漿含量、增強其作用或延長其在血漿中的存在時間的一定量的細(xì)胞色素P450抑制劑。文檔編號A61K36/752GK1726041SQ200380106301公開日2006年1月25日申請日期2003年12月15日優(yōu)先權(quán)日2002年12月16日發(fā)明者邁克爾·G·科丁利申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司