專利名稱：作為腺苷a的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的腺苷A3受體配體， 其中優(yōu)選拮抗劑，還涉及它們的鹽、溶劑合物和異構(gòu)體、含有它們的藥物組合物、通式(I)化合物及其鹽、溶劑合物和異構(gòu)體的用途以及通式(I)化合物及其鹽、溶劑合物和異構(gòu)體的制備。
腺苷是幾種內(nèi)源分子(ATP、NAD+、核苷酸)的熟知成分。此外，它在許多生理過(guò)程中均起著重要的調(diào)節(jié)作用。在1929年就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腺苷對(duì)心臟功能的作用(Drury和Szentgyorgyi，J Physiol 68213，1929)。越來(lái)越多由腺苷介導(dǎo)的生理功能的確定和新腺苷受體亞型的發(fā)現(xiàn)使得特異性配體的治療應(yīng)用成為可能(Poulse，S.A.和Quinn，R.J.Bioorganic and MedicinalChemistry 6619，1998)。
迄今為止，腺苷受體主要分為三種類型A1、A2和A3。A1亞型通過(guò)與Gi膜蛋白偶聯(lián)而部分擔(dān)負(fù)抑制腺苷酸環(huán)化酶的作用，并影響其它第二信使系統(tǒng)。A2受體亞型可刺激腺苷酸環(huán)化酶活性，可進(jìn)一步再分為2種亞型A2a和A2b。最近已從大鼠睪丸cDNA文庫(kù)中鑒定了腺苷A3受體序列。隨后證明該序列與一個(gè)新的功能性腺苷受體相對(duì)應(yīng)。A3受體的活化還與幾種第二信使系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)即抑制腺苷酸環(huán)化酶和激活磷酸酯酶C和D。
腺苷受體存在于幾種器官中并調(diào)節(jié)其功能。A1和A2a受體均在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)中起重要作用。在CNS中，腺苷可抑制突觸遞質(zhì)的釋放，該作用由A1受體介導(dǎo)。在心臟中也是由A1受體介導(dǎo)腺苷的負(fù)性肌力作用、變時(shí)作用和變傳導(dǎo)作用。腺苷A2a受體以較高量存在于紋狀體中，它在調(diào)節(jié)突觸傳遞作用中顯示出與多巴胺受體的功能性相互作用。內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上的腺苷A2a受體擔(dān)負(fù)腺苷誘導(dǎo)的血管舒張作用。
基于mRNA鑒定，A2b腺苷受體廣泛分布于不同組織中。其已被鑒定存在于幾乎每種細(xì)胞類型中，但其在腸和膀胱中的表達(dá)最高。這種亞型可能在血管緊張度調(diào)節(jié)中也具有重要的調(diào)節(jié)功能并且在肥大細(xì)胞功能中發(fā)揮一定的作用。
與在蛋白質(zhì)水平檢測(cè)A1和A2a受體的組織分布正好相反，A2b和A3受體的存在基于它們的mRNA水平進(jìn)行檢測(cè)。與其他亞型相比，腺苷A3受體的表達(dá)水平相當(dāng)?shù)筒⑶揖哂懈叨任锓N依賴性。腺苷A3受體主要表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸和免疫系統(tǒng)中，它似乎與速發(fā)型超敏反應(yīng)中調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)有關(guān)。
目前文獻(xiàn)中公開的A3拮抗劑屬于黃酮類化合物、1，4-二氫吡啶衍生物、三唑并喹唑啉類、噻唑并萘啶類和噻唑并嘧啶類化合物。本發(fā)明涉及一種有效的具有氨基喹啉結(jié)構(gòu)的新型A3拮抗劑。
為用于治療，有必要確保該分子不與腺苷受體的A1、A2a和A2b亞型結(jié)合或者僅在很高濃度的情況下才與之結(jié)合。我們目前的發(fā)明涉及通式(I)化合物及其鹽、溶劑合物和異構(gòu)體，它們對(duì)A3亞型腺苷受體具有很高的選擇性。
我們的目的是制備A3配體、其中優(yōu)選拮抗劑，首先它們具有喹啉結(jié)構(gòu)，對(duì)A3受體產(chǎn)生強(qiáng)拮抗作用和高選擇性，即它們以其抑制A1、A2a和A2b受體時(shí)低得多的濃度抑制A3受體。進(jìn)一步的目的是獲得穩(wěn)定性、生物利用度、治療指數(shù)和毒性數(shù)據(jù)，以使這些新化合物能夠研發(fā)成為藥品，同時(shí)使這些新化合物具有良好的腸道吸收性質(zhì)以口服應(yīng)用。
我們已發(fā)現(xiàn)通式(I)化合物及其鹽、溶劑合物和異構(gòu)體及其鹽和溶劑合物滿足以上標(biāo)準(zhǔn)，
其中R1代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；R2代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；R3代表氫原子，或直鏈或支鏈C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、噻吩基或呋喃基，可選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基或鹵素原子取代；含有一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)氮原子的六或五元雜芳環(huán)，或者含有一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的五元雜芳環(huán)，可選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基或鹵素原子取代；R4、R5、R6和R7獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基或鹵素原子，或者R4和R7代表氫原子并且R5和R6一同形成亞甲二氧基；R8代表氫原子或氰基、氨羰基、C1-4烷氧羰基或羧基；R9和R10獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基；X代表-CH2-基、-NH-基、-NR11-基或硫原子、氧原子、磺基或亞硫酰基，其中R11代表直鏈或支鏈C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；Z指氧原子、硫原子、-NH-基或-NR12-基，其中R12代表直鏈或支鏈C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；m代表0、1、2或3；n代表0、1或2；0代表0、1、2或3；
p代表0或1；r代表0或1，條件是至少m和o之一不為0。
以上列出取代基的詳細(xì)意義如下直鏈或支鏈C1-4烷基指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，優(yōu)選乙基或甲基。
直鏈或支鏈C1-4烷氧基指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，優(yōu)選乙氧基和甲氧基。
C3-6環(huán)烷基指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
含有一個(gè)或二個(gè)或三個(gè)氮原子的雜芳環(huán)指吡咯、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吡啶、嘧啶、噠嗪、吡嗪和1，3，4-三嗪環(huán)。該環(huán)可選被C1-4烷基或烷氧基或鹵素原子取代。
含有一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子或硫原子的雜芳環(huán)指噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑環(huán)。該環(huán)可選被C1-4烷基或烷氧基或鹵素原子取代。
-(CH2)m-Z-(CH2)o-基與氮原子一同形成氧雜氮雜環(huán)丙烷子基(oxaziridino-)、二氮雜環(huán)丙烷子基(diaziridino-)、1，2-二氮雜環(huán)丁烷基、1，3-二氮雜環(huán)丁烷基、異噁唑烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、嗎啉代、哌嗪子基或4-甲基-哌嗪子基，可選被C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基取代。
通式(I)化合物的鹽指與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸和堿形成的鹽。優(yōu)選的鹽是那些與可藥用酸例如鹽酸、硫酸、乙烷磺酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、檸檬酸，以及與可藥用堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙醇胺形成的鹽。
溶劑合物指與各種溶劑例如與水或乙醇形成的溶劑合物。
通式(I)化合物顯示幾何和光學(xué)異構(gòu)現(xiàn)象，因此本發(fā)明也涉及幾何異構(gòu)體的混合物、外消旋體或光學(xué)活性的幾何異構(gòu)體、以及它們的鹽和溶劑合物。
優(yōu)選的一組化合物是那些通式(I)化合物及其鹽、溶劑合物，以及光學(xué)活性異構(gòu)體及其鹽和溶劑合物，
其中R1代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；R2代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；R3代表氫原子，或直鏈或支鏈C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、噻吩基或呋喃基，可選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基或鹵素原子取代；R4、R5、R6和R7獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基或鹵素原子，或者R4和R7代表氫原子并且R5和R6一同形成亞甲二氧基；R8代表氫原子或氰基、氨羰基、C1-4烷氧羰基或羧基；R9和R10獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；X代表-CH2-基、-NH-基、-NR11-基或硫原子、氧原子、磺基或亞硫?；?，其中R11代表直鏈或支鏈C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；Z代表氧原子、硫原子、-NH-基或-NR12-基，其中R12代表直鏈或支鏈G1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；m代表0、1、2或3；n代表0、1或2；o代表0、1、2或3；p代表0或1；r代表0或1，條件是至少m和o之一不為0。
更優(yōu)選的一組化合物是那些通式(I)化合物及其鹽、溶劑合物和異構(gòu)體及其鹽和溶劑合物，
其中R1代表氫原子或甲基；R2代表氫原子或甲基；R3代表苯基、噻吩基或呋喃基；R4、R5、R6和R7獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基或鹵素原子，或者R4和R7代表氫原子并且R5和R6一同形成亞甲二氧基；R8代表氫原子或氰基；R9和R10代表氫原子、甲基、乙基或環(huán)丙基；X代表-NH-基或氧原子；Z指氧原子、硫原子、-NH-基或-NR12-基，其中R12代表直鏈或支鏈C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；m代表2；n代表1；o代表2；p代表0；r代表0。
特別優(yōu)選的是滿足以上標(biāo)準(zhǔn)的下列化合物及其鹽、溶劑合物和異構(gòu)體及其鹽和溶劑合物1-(9-芐基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-4-甲基哌嗪，1-(9-芐基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-嗎啉，
1-(9-糠基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-4-甲基哌嗪，1-(9-糠基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-哌嗪，1-(9-糠基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-嗎啉，1-(9-噻吩甲基-氨基-10-氰基-咪唑并11，2-a]喹啉-2-羰基)-嗎啉，1-(9-噻吩甲基-氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-哌嗪，本發(fā)明還涉及含有通式(I)化合物或其異構(gòu)體、鹽和溶劑合物作為活性成分的藥物組合物，其優(yōu)選為口服組合物，但吸入、胃腸外和經(jīng)皮施用制劑也是本發(fā)明的主題。上述藥物組合物可以是固體或液體例如片劑、丸劑、膠囊劑、貼劑、溶液劑、混懸劑或乳劑。優(yōu)選固體組合物、首先優(yōu)選片劑和膠囊劑。
上述藥物組合物通過(guò)使用常規(guī)藥物輔料和標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
通式(I)化合物可用于治療A3受體在疾病的發(fā)展過(guò)程中起一定作用的病變。
對(duì)A3受體具有選擇性活性的化合物可用于治療性和/或預(yù)防性治療心臟、腎臟、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙。它們可阻斷腺苷對(duì)生長(zhǎng)期腫瘤細(xì)胞的保護(hù)作用、防止肥大細(xì)胞脫粒、阻礙細(xì)胞因子的形成、降低眼內(nèi)壓、防止TNFα釋放、阻礙嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞的遷移、防止氣管收縮并防止血漿透過(guò)血管壁。
基于上述效應(yīng)，腺苷A3受體拮抗劑在治療上可以用作抗炎、止喘、抗局部缺血、抗抑郁、抗心律失常、腎功能保護(hù)、腫瘤預(yù)防、抗帕金森和認(rèn)知功能激發(fā)藥物。它們還可用于治療或預(yù)防以下疾病再灌注過(guò)程中的心肌損傷、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸功能不全(ARDS)-包括慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難-、過(guò)敏反應(yīng)(例如鼻炎、毒葛誘導(dǎo)反應(yīng)、蕁麻疹、硬皮病、關(guān)節(jié)炎)、其他自身免疫性疾病、炎性腸疾病、艾迪生病、局限性回腸炎、銀屑病、關(guān)節(jié)病、張力過(guò)強(qiáng)、神經(jīng)系統(tǒng)功能異常、青光眼和糖尿病(K.N.Klotz，Naunyn-Schmiedberg′s Arch.Pharmacol.362382，2000；P.G.Baraldi es P.A.Borea，TiPS 21456，2000)。
本發(fā)明的化合物可以有利地用于治療功能障礙如哮喘、COPD和ARDS、青光眼、腫瘤、過(guò)敏性和炎性疾病、局部缺血、缺氧、心律不齊和腎臟疾病。
此外，本發(fā)明還涉及通式(I)化合物在治療上述疾病中的用途。取決于疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度和患者性別、體重等，建議日劑量為0.1-1000mg活性成分。
本發(fā)明的另一個(gè)主題涉及通式(I)化合物的制備。
通式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的中間產(chǎn)物的化學(xué)式中的取代基具有以上所定義的含義。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，通過(guò)應(yīng)用有機(jī)化學(xué)中已知的?；椒▽⑼ㄊ?VIII)化合物 用通式(II)的酸或其活性衍生物酰化， 關(guān)于?；瘎瑑?yōu)選酰鹵或混合酸酐。如需要，可將所得通式(I)化合物
轉(zhuǎn)化為它的一種鹽或溶劑合物，或者由其鹽或溶劑合物中釋放出來(lái)并且分離為其幾何或光學(xué)異構(gòu)體。
通式(I)化合物的取代基可通過(guò)已知方法互相轉(zhuǎn)化。
用于?；磻?yīng)的混合酸酐可使用新戊酰氯制備，優(yōu)選通過(guò)使用溶于氯仿的有機(jī)堿、優(yōu)選使用三乙胺制備，但也可應(yīng)用有機(jī)化學(xué)中已知的其他方法。?；磻?yīng)可在寬泛的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行、優(yōu)選0℃和100℃之間。
通式(II)的中間體 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n的含義如以上所定義，可通過(guò)幾種已知方法、例如方案1中所示的方法
從通式(III)的化合物開始、 應(yīng)用有機(jī)化學(xué)中已知的水解方法獲得。關(guān)于水解試劑可用堿金屬氫氧化物，但也可應(yīng)用其他促進(jìn)酯類水解的化合物。
通式(III)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n的含義如上所定義，R13指C1-4烷基，可由式(IV)化合物
通過(guò)本身已知的方法制備(I.R.Ager和R.Westwood，J.Med.Chem.31，1098，1988)。
通式(IV)的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n的含義如上所定義，可由式(V)的化合物 通過(guò)本身已知的方法制備(Nan Zhang，Bioorg.and Med.Chem.Lett.，10，2825，2000)。
通式(V)的化合物 其中R4、R5、R6、R7和R8的含義如上所定義，可由式(VI)的化合物 通過(guò)本身已知的方法制備(D.L.Leysen，J.Heterocyclic Chem.，24，1611，1987)。
通式(VI)化合物 其中R4、R5、R6、R7和R8的含義如上所定義，可通過(guò)使用本身已知的方法制備(Pfizer(Inc)USP 4,175,193)。
通式(1)、(II)、(III)、(IV)和(V)的本發(fā)明化合物、它們的制備方法和生物活性通過(guò)下列實(shí)施例說(shuō)明，但權(quán)利要求并不局限于這些實(shí)例。
實(shí)施例11-(9-芐基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-al喹啉-2-羰基)-4-甲基哌嗪通式(1)中，R1和R2代表氫原子、R3代表苯基、R4、R5、R6和R7代表氫原子、R8代表氰基、R12代表甲基、X指-NH-基、Z指氮原子、n值為1、m和o值為2、r和p值為0。
a.)2-氨基-3-氰基-4-氯喹啉在110℃、攪拌下加熱1.0g 2-氨基-3-氰基-4-羥基喹啉和15ml磷酰氯的混合物。將反應(yīng)混合物冷卻，傾入100ml冰水中并用60ml 10％氫氧化鈉溶液中和。將所得黃色沉淀濾出，用50ml水洗滌。干燥后得到7.5g標(biāo)題化合物。mp210℃。NMR，δH(400MHz，DMSO-d6)7.21ppm，(s，2H，NH2)，7.35-7.40ppm，(dd，1H，6-H)，7.53-7.57ppm，(d，1H，5-H)，7.70-7.75ppm，(dd，1H，7-H)，7.93-7.98ppm，(d，1H，8-H)。
b.)2-氨基-3-氰基-4-芐基氨基喹啉將5g 2-氨基-3-氰基-4-氯喹林和11ml芐基胺在130℃下攪拌。將反應(yīng)混合物傾入50ml水中，將所得沉淀濾出、用50ml水洗滌。淺黃色沉淀自25ml二甲基甲酰胺中重結(jié)晶，獲得5.2g標(biāo)題化合物。Mp206℃。NMR，δH(400MHz，DMSO-d6)5.02-5.03ppm，(d，2H，N-CH2)，6.22ppm，(s，2H，NH2)，7.14-7.16ppm，(dd，1H，6-H)，7.24-7.26ppm，(dd，1H，5-H)，7.30ppm，(s，5H，Ph)，7.50-7.52ppm，(dd，1H，7-H)，8.16-8.19ppm，(d，1H，8-H)，8.30-8.33ppm，(t，1H，NH)。
使用2-氨基甲基吡啶或3-氨基甲基吡啶或4-氨基甲基吡啶代替芐基胺，可獲得適當(dāng)?shù)耐ㄊ?IV)的化合物。
c.)9-芐基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲酸乙酯一水合物在70℃、攪拌下，向2.74g 2-氨基-3-氰基-4-芐基氨基喹啉在100ml無(wú)水乙醇中的溶液中加入2.14g溴丙酮酸乙酯。將反應(yīng)混合物回流加熱2小時(shí)、濾出所得沉淀。將這些白色晶體自120ml乙腈中重結(jié)晶，獲得1.1g標(biāo)題化合物。mp112-114℃。NMR，δH(400MHz，DMSO-d6)1.32ppm(t，3H，COOCH2CH3)，4.30ppm(q，2H，COOCH2CH3)，5.09ppm(d，2H，PhCH2)，7.25-7.38ppm(m，5H)，7.64-7.67ppm(m，1H)，7.85-7.88ppm(m，1H)，8.43-8.53ppm(m，3H)，9.04ppm(s，1H，3-H)。
d.)9-芐基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲酸將2.71g 9-芐基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲酸乙酯一水合物、42ml乙醇和40ml 10％氫氧化鈉的混合物在25℃下攪拌6小時(shí)。向該濃懸液中加入100ml水并用96％乙酸將混合物pH調(diào)至3。將淺黃色晶體濾出、用25ml水洗滌三次，干燥，獲得2.3g標(biāo)題化合物。mp178-182℃。NMR，δH(200MHz，DMSO-d6)5.09ppm(d，2H，PhCH2)，7.22-7.40ppm(m，5H)，7.59-7.67ppm(m，1H)，7.81-7.89ppm(m，1H)，8.37-8.54ppm(m，3H)，8.90ppm(s，1H，3-H).
e.)1-(9-芐基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-4-甲基哌嗪在5℃、攪拌下，于15分鐘內(nèi)向1.71g 9-芐基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲酸和0.8ml三乙胺在15ml氯仿中的溶液中滴加0.6g新戊酰氯在10ml氯仿中的溶液。將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌1小時(shí)，然后向其中加入0.5g N-甲基哌嗪、10ml氯仿和0.8ml三乙胺的混合物。將混合物在25℃下攪拌7小時(shí)、用100ml氯仿稀釋，連續(xù)用50ml水、50ml 5％的碳酸氫鈉溶液和50ml水萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。將淺黃色晶體物質(zhì)自6mlN，N-二甲基甲酰胺中重結(jié)晶，獲得0.6g標(biāo)題化合物。mp217℃。NMR，δH(400MHz，DMSO-d6)2.17ppm(s，3H)，2.24ppm(m，4H)，3.57ppm(m，2H)，4.11ppm(m，2H)，5.08ppm(d，2H，PhCH2)，7.23-7.38ppm(m，5H)，7.62-7.65ppm(m，1H)，7.83-7.87ppm(m，1H)，8.36-8.42ppm(m，2H)，8.50-8.52ppm(m，1H)，8.80ppm(s，1H，3-H)。
實(shí)施例21-(9-芐基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-嗎啉在通式(1)中，R1和R2代表氫原子、R3代表苯基、R4、R5、R6和R7代表氫原子、R8代表氰基、X指-NH-基、Z指氧原子、n值為1、m和o值為2且r和p值為0。
在5℃、攪拌下，于15分鐘內(nèi)向1.71g 9-芐基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲酸和0.8ml三乙胺在15ml氯仿中的混合物中加入0.6g新戊酰氯在10ml氯仿中的溶液。將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌1小時(shí)，然后加入0.45g嗎啉、10ml氯仿和1.6ml三乙胺的混合物。將混合物在25℃下攪拌3小時(shí)，然后按照前一實(shí)施例中所述進(jìn)行處理。將所得淺黃色晶體自10ml N，N-二甲基甲酰胺中重結(jié)晶，獲得0.55g化合物。mp279℃。NMR，δH(400MHz，DMSO-d6)3.6ppm(m，6H)，4.2ppm(m，2H)，5.08ppm(d，2H，PhCH2)，7.23-7.38ppm(m，5H)，7.62-7.65ppm(m，1H)，7.84-7.87ppm(m，1H)，8.37-8.39ppm(m，2H)，8.50-8.53ppm(m，1H)，8.75ppm(s，1H，3H)。
實(shí)施例31-(9-糠基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-4-甲基哌嗪在通式(1)中，R2和R2代表氫原子、R3代表2-呋喃基、R4、R5、R6和R7代表氫原子、R8代表氰基、R12代表甲基、X指-NH-基、Z指氮原子、n值為1、m和0值為2且r和p值為0。
a.)2-氨基-3-氰基-4-糠基氨基喹啉將10g 2-氨基-3-氰基-4-氯喹啉與19g糠基氨基在120℃下加熱3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃并與50ml水混合6次。濾出晶體并干燥。所得產(chǎn)物自60ml N，N-二甲基甲酰胺中重結(jié)晶，獲得5.8g標(biāo)題化合物。mp206℃。NMR，δH(200MHz，DMSO-d6)4.98ppm(d，2H，呋喃基-CH2)，6.29ppm(s，2H)，6.35-6.42ppm(m，2H)，7.10-7.18ppm(m，1H)，7.31-7.35ppm(m，1H)，7.47-7.60ppm(m，2H)，8.13-8.20ppm(m，2H)。
b.)9-糠基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲酸乙酯一水合物在70℃、攪拌下，向2.64g 2-氨基-3-氰基-4-糠基氨基喹啉在100ml無(wú)水乙醇中的溶液中加入2.14g溴丙酮酸乙酯。將反應(yīng)混合物回流加熱2小時(shí)，濾出沉淀的晶體，獲得1.15g標(biāo)題化合物。mp242-245℃。NMR，δH(200MHz，DMSO-d6)1.33ppm(t，3H，COOCH2CH3)，4.31ppm(q，2H，COOCH2CH3)，5.05ppm(d，2H，呋喃基-CH2)，6.40-6.43ppm(m，2H)，7.58-7.66ppm(m，2H)，7.80-7.88ppm(m，1H)，8.31ppm(t，1H)，8.41-8.45ppm(m，2H)，9.04ppm(s，1H，3-H)。
c.)9-糠基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲酸將2.52g 9-糠基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲酸乙酯一水合物、40ml乙醇和33ml 10％氫氧化鈉的混合物在25℃下攪拌3小時(shí)。向該濃懸液中加入80ml水，并用96％乙酸將混合物酸化至pH＝3。濾出淺黃色晶體，用25ml水洗滌三次，干燥，獲得2.32g標(biāo)題化合物。mp180-185℃。NMR，δH(200MHz，DMSO-d6)5.05ppm(d，2H，呋喃基-CH2)，6.39-6.42ppm(m，2H)，7.56-7.64ppm(m，2H)，7.79-7.87ppm(m，1H)，8.27ppm(t，1H)，8.36-8.46ppm(m，2H)，8.93ppm(s，1H，3-H)。
d.)1-(9-糠基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-4-甲基哌嗪在5℃、攪拌下，于15分鐘內(nèi)向1.79g 9-糠基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲酸和0.8ml三乙胺在15ml氯仿中的混合物中滴加0.6g新戊酰氯在10ml氯仿中的溶液。將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌1小時(shí)，然后向其中加入0.46g N-甲基哌嗪、10ml氯仿和0.8ml三乙胺的混合物。將混合物在25℃下攪拌3小時(shí)、用100ml氯仿稀釋，連續(xù)用50ml水、50ml 5％碳酸氫鈉溶液和50ml水萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空濃縮。將淺黃色晶體物質(zhì)自50ml乙醇中重結(jié)晶，獲得0.18g標(biāo)題化合物。mp237℃。NMR，δH(200MHz，DMSO-d6)2.17ppm(s，3H)，2.24ppm(m，4H)，3.57ppm(m，2H)，4.11ppm(m，2H)，5.05ppm(d，2H，呋喃基-CH2)，6.40-6.44ppm(m，2H)，7.57-7.65ppm(m，2H)，7.80-7.88ppm(m，1H)，8.23ppm(t，1H)，8.39-8.46ppm(m，2H)，8.81ppm(s，1H，3-H)。
實(shí)施例41-(9-糠基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-哌嗪在通式(1)中，R1和R2代表氫原子、R3代表2-呋喃基、R4、R5、R6和R7代表氫原子、R8代表氰基、X指-NH-基、Z指-NH-基、n值為1、m和o值為2且r和p值為0。
在5℃、攪拌下，于15分鐘內(nèi)向1.79g如實(shí)施例3中所述獲得的9-糠基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲酸和0.8ml三乙胺在15ml氯仿中的混合物中滴入0.6g新戊酰氯在10ml氯仿中的溶液。將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌1小時(shí)，然后向其中加入0.46g哌嗪、10ml氯仿和0.8ml三乙胺的混合物。將混合物在25℃下攪拌3小時(shí)、用100ml氯仿稀釋，連續(xù)用50ml水、50ml 5％碳酸氫鈉溶液和50ml水萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。將淺黃色晶體物質(zhì)自50ml乙醇中重結(jié)晶，獲得0.14g標(biāo)題化合物。mp239℃。NMR，δH(200MHz，DMSO-d6)2.7ppm(m，4H)，3.5ppm(m，2H)，4.05ppm(m，2H)，5.05ppm(d，2H，呋喃基-CH2)，6.40-6.44ppm(m，2H)，7.57-7.65ppm(m，2H)，7.80-7.88ppm(m，1H)，8.23ppm(t，1H)，8.39-8.46ppm(m，2H)，8.81ppm(s，1H，3-H)。
實(shí)施例51-(9-糠基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-嗎啉在通式(1)中，R1和R2代表氫原子、R3代表2-呋喃基、R4、R5、R6和R7代表氫原子、R8代表氰基、X指-NH-基、Z指氧原子、n值為1、m和o值為2且r和p值為0。
在5℃、攪拌下，于15分鐘內(nèi)向1.79g如實(shí)施例3中所述獲得的9-糠基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲酸和0.8ml三乙胺在15ml氯仿中的混合物中滴加0.6g新戊酰氯在10ml氯仿中的溶液。將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌1小時(shí)，然后向其中加入0.66g嗎啉、10ml氯仿和0.8ml三乙胺的混合物。將混合物在25℃下攪拌3小時(shí)、用100ml氯仿稀釋，連續(xù)用50ml水、50ml5％碳酸氫鈉溶液和50ml水萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。將淺黃色晶體物質(zhì)在50ml乙醇中重結(jié)晶，獲得0.18g標(biāo)題化合物。mp267℃。NMR，δH(200MHz，DMSO-d6)3.6ppm(m，6H)，4.2ppm(m，2H)，5.05ppm(d，2H，呋喃基-CH2)，6.40-6.44ppm(m，2H)，7.57-7.65ppm(m，2H)，7.80-7.88ppm(m，1H)，8.23ppm(t，1H)，8.39-8.46ppm(m，2H)，8.81ppm(s，1H，3-H)。
實(shí)施例61-(9-噻吩甲基-氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-嗎啉在通式(1)中，R1和R2代表氫原子、R3代表2-噻吩基、R4、R5、R6和R7代表氫原子、R8代表氰基、X指-NH-基、Z指氧原子、n值為1、m和o值為2且r和p值為0。
a.)2-氧基-3-氰基-4-噻吩甲基氨基喹啉將10g 2-氨基-3-氰基-4-氯喹啉與19g噻吩甲基胺在115℃下加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃并與50ml水混合6次。濾出晶體并用50ml水洗滌2次后干燥。所得產(chǎn)物自60ml N，N-二甲基甲酰胺中重結(jié)晶，獲得6.8g淺黃色標(biāo)題化合物。mp208-209℃。NMR，δH(200MHz，DMSO-d6)5.18ppm(d，2H，噻吩基-CH2)，6.28ppm(s，2H)，6.96-7.00ppm(m，1H)，7.07-7.19ppm(m，2H)，7.31-7.42ppm(m，2H)，7.48-7.56ppm(m，1H)，8.09-8.13ppm(m，1H)，8.30ppm(t，1H)。
b.)9-噻吩甲基-氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲酸乙酯在70℃、攪拌下，向5.61g 2-氨基-3-氰基-4-噻吩甲基氨基喹啉在200ml無(wú)水乙醇中的溶液中加入4.29g溴丙酮酸乙酯。將反應(yīng)混合物回流加熱2小時(shí)，濾出沉淀的晶體，獲得2.54g標(biāo)題化合物。mp255-256℃。NMR，δH(200MHz，DMSO-d6)1.33ppm(t，3H，COOCH2CH3)，4.31ppm(q，2H，COOCH2CH3)，5.24ppm(d，2H，噻吩基-CH2)，6.96-7.00ppm(m，1H)，7.14ppm(m，1H)，7.40-7.43ppm(m，1H)，7.61-7.68ppm(m，1H)，7.82-7.90ppm(m，1H)，8.42-8.46ppm(m，3H)，9.05ppm(s，1H，3-H)。
c.)9-噻吩甲基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲酸將2.54g 9-噻吩甲基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲酸乙酯、40ml乙醇和33ml 10％氫氧化鈉的混合物在25℃下攪拌6小時(shí)。向該濃懸液中加入80ml水并用96％乙酸將混合物酸化至pH＝3。濾出淺黃色晶體，用10ml水洗滌5次并干燥，獲得2.18g標(biāo)題化合物。mp209-217℃分解。NMR，δH(400MHz，DMSO-d6)5.24ppm(d，2H，噻吩基-CH2)，8，88ppm(s，1H，3-H)。
d.)1-(9-噻吩甲基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-嗎啉在5℃、攪拌下，于15分鐘內(nèi)向1.80g 9-噻吩甲基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲酸和1.1ml三乙胺在10ml氯仿中的混合物中滴加0.87g新戊酰氯在10ml氯仿中的溶液。將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌1小時(shí)，然后向其中加入0.61g嗎啉、10ml氯仿和1.1ml三乙胺的混合物。將混合物在25℃下攪拌3小時(shí)、用100ml氯仿稀釋，連續(xù)用50ml水、50ml 5％的碳酸氫鈉溶液和50ml水萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。將黃色晶體物質(zhì)自200ml乙醇中重結(jié)晶，獲得0.19g標(biāo)題化合物。mp315℃。NMR，δH(400MHz，DMSO-d6)3.6ppm(m，6H)，4.2ppm(m，2H)，5.24ppm(d，2H，噻吩基-CH2)，6.97-7.00ppm(m，1H)，7.14ppm(m，1H)，7.41ppm(m，1H)，7.61-7.65ppm(m，1H)，7.83-7.87ppm(m，1H)，8.37-8.45ppm(m，3H)，8.82ppm(s，1H，3-H)。
實(shí)施例71-(9-噻吩甲基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-4-哌嗪在通式(1)中，R1和R2代表氫原子、R3代表2-噻吩基、R4、R5、R6和R7代表氫原子、R8代表氰基、X指-NH-基、Z指-NH-基、n值為1、m和0值為2且r和p值為0。
在5℃、攪拌下，于15分鐘內(nèi)向1.80g如實(shí)施例6中所述獲得的9-噻吩甲基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲酸和1.1ml三乙胺在10ml氯仿中的混合物中滴加0.87g新戊酰氯在10ml氯仿中的溶液。將反應(yīng)混合物在5℃下攪拌1小時(shí)，然后向其中加入0.61g哌嗪、10ml氯仿和1.1ml三乙胺的混合物。將混合物在25℃下攪拌3小時(shí)、用100ml氯仿稀釋，連續(xù)用50ml水、50ml 5％碳酸氫鈉溶液和50ml水萃取，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮。將淺黃色晶體物質(zhì)自50ml乙醇中重結(jié)晶，獲得0.19g標(biāo)題化合物。mp269℃。NMR，δH(400MHz，DMSO-d6)2.7ppm(m，4H)，3.5ppm(m，2H)，4.05ppm(m，2H)，5.24ppm(d，2H，噻吩基-CH2)，6.97-7.00ppm(m，1H)，7.14ppm(m，1H)，7.41ppm(m，1H)，7.61-7.65ppm(m，1H)，7.83-7.87ppm(m，1H)，8.37-8.45ppm(m，3H)，8.82ppm(s，1H，3-H)。
根據(jù)實(shí)施例1制備的式(III)化合物的結(jié)構(gòu)和物理參數(shù)如表1所示。
表1
根據(jù)實(shí)施例1制備的式(IV)化合物的結(jié)構(gòu)和物理參數(shù)如表II所示。
表2


根據(jù)實(shí)施例1制備的式(V)化合物的結(jié)構(gòu)和物理參數(shù)如表3所示。
表3
實(shí)施例51由已知方法制備具有下列組成的片劑活性成分25mg乳糖50mg微晶纖維素(Avicel) 21mg交聯(lián)聚維3mg硬脂酸鎂1mg生物學(xué)方法人腺苷A3受體結(jié)合制備膜懸液將表達(dá)人A3受體的克隆金倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(以下稱為CHO-hA3)適當(dāng)?shù)嘏囵B(yǎng)和傳代。獲得鋪滿的細(xì)胞層后，通過(guò)用37℃PBS洗滌細(xì)胞將培養(yǎng)液除去，然后將細(xì)胞混懸于冰冷的PBS中、離心(1000xg 10perc)(Sigma 3K30)并使用Teflon勻化器(B.Braun Potter S)以1500/分鐘旋轉(zhuǎn)速度在下列緩沖液中均化15秒50mM Tris、10mM MgCl2、1mM EDTApH 8.0。將勻漿離心(43,000g，10分鐘)。將沉淀懸浮于上述緩沖液中，使蛋白質(zhì)濃度為0.1mg/ml(Bradford法)。膜制備物的等分試樣儲(chǔ)存于-80℃。
結(jié)合實(shí)驗(yàn)方案為定義供試化合物的非特異性結(jié)合，在0.5nM[125I]AB-MECA(對(duì)-氨基-3-碘-芐基-5′-N-甲基甲酰氨基-腺苷)(100,000cpm)和100μM R-PIA(N6-[L-2-苯基異丙基]-腺苷)存在下，將CHO-hA3膜制備物(蛋白質(zhì)含量2μg)在室溫下于培養(yǎng)緩沖液(50mM Tris、10mM MgCl2、1mM EDTA、3U/mL腺苷脫氨酶(pH 8.0)中培養(yǎng)1小時(shí)，總體積為50μL。用Whatman GF/B玻璃纖維濾紙(在0.5％聚乙烯亞胺中預(yù)浸漬3小時(shí))過(guò)濾，在96孔Brandel細(xì)胞收集器中用1mL冰冷的50mMTris、10mM MgCl2、1mM EDTA(pH 8.0)洗滌4次。
活性檢測(cè)在γ計(jì)數(shù)器(1470 Wizard，Wallac)中進(jìn)行。抑制[％]＝100-((供試化合物存在下的活性-非特異活性)/(總活性-非特異活性))×100。
人腺苷A1受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)制備膜懸液將表達(dá)人A1受體的克隆金倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(以下稱為CHO-hA1)適當(dāng)?shù)嘏囵B(yǎng)和傳代。獲得連生細(xì)胞層后，通過(guò)用37℃PBS洗滌細(xì)胞將培養(yǎng)液移去、然后將細(xì)胞混懸于冰冷的PBS中、離心(1000xg 10perc)(Sigma 3K30)并使用Teflon勻化器(B.Braun Potter S)以1500/分鐘旋轉(zhuǎn)速度在下列緩沖液中均化15秒50mM Tris、10mM HCl pH 7.4。將勻漿離心(43,000g，10分鐘)。將沉淀懸浮于上述緩沖液中，使蛋白質(zhì)濃度為5mg/ml(Bradford法)。將膜制備物的等分試樣儲(chǔ)存于-80℃。
結(jié)合實(shí)驗(yàn)方案為定義供試化合物的非特異性結(jié)合，將CHO-hA1膜制備物(蛋白質(zhì)含量50μg)在室溫下于培養(yǎng)緩沖液(50mM Tris、3U/mL腺苷脫氨酶pH 7.4)、10nM[3H]CCPA(2-氯-N6-環(huán)戊基-腺苷)(80,000dpm)和100μM R-PIA(N6-[L-2-苯基異丙基]-腺苷)中培養(yǎng)3小時(shí)，總體積為100μL。用Whatman GF/B玻璃纖維濾紙(在0.5％聚乙烯亞胺中預(yù)浸漬3小時(shí))過(guò)濾，在96孔Brandel細(xì)胞收集器中用1mL冰冷的50mM Tris(pH 7.4)洗滌4次。
活性檢測(cè)在200μL HiSafe-3合劑存在下于γ計(jì)數(shù)器(1450 Microbeta，Wallac)中進(jìn)行。抑制[％]＝100-((供試化合物存在下的活性-非特異活性)/(總活性-非特異活性))×100。
人腺苷A2a受體結(jié)合結(jié)合實(shí)驗(yàn)方案為定義供試化合物的非特異性結(jié)合，將7μg膜(轉(zhuǎn)染入HEK-293細(xì)胞的人A2a腺苷受體，來(lái)源Receptor Biology，Inc.)、緩沖液(50mM Tris-HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、2U/mL腺苷脫氨酶pH7.4)、20nM[3H]CGS-21680(2-[對(duì)-(2-羰基乙基)-苯基乙基氨基]-5′-N-乙基甲酰氨基-腺苷)(200.000dpm)和50μM NECA(5′-N-乙基甲酰氨基-腺苷)在室溫下培養(yǎng)90分鐘，總體積為100μL。用Whatman GF/B玻璃纖維濾紙(在0.5％聚乙烯亞胺中預(yù)浸漬3小時(shí))過(guò)濾，在96孔Brandel細(xì)胞收集器中用1mL冰冷的50mM Tris、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.9％NaCl(pH 7.4)洗滌4次。
活性檢測(cè)在200μL HiSafe-3合劑存在下于β計(jì)數(shù)器(1450 Microbeta，Wallac)中進(jìn)行。抑制[％]＝100-((供試化合物存在下的活性-非特異活性)/(總活性-非特異活性))×100。
人腺苷A2b受體結(jié)合結(jié)合實(shí)驗(yàn)方案為定義供試化合物的非特異性結(jié)合，將20.8μg膜(轉(zhuǎn)染入HEK-293細(xì)胞的人A2b腺苷受體，來(lái)源Receptor Biology，Inc.)、緩沖液(50mM Tris-HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、0.1mM苯甲脒、2U/mL腺苷脫氨酶pH6.5)、32.4nM[3H]DPCPX(8-環(huán)戊基-1，3-二丙基黃嘌呤)(800,000dpm)和100μM NECA(5′-N-乙基甲酰氨基-腺苷)在室溫下培養(yǎng)30分鐘，總體積為100μL。在25Hgmm真空下用Whatman GF/B玻璃纖維濾紙(在0.5％聚乙烯亞胺中預(yù)浸漬3小時(shí))過(guò)濾，在96孔Brandel細(xì)胞收集器中用1mL冰冷的50mM Tris-HCl(pH 6.5)洗滌4次。
活性檢測(cè)在200μL HiSafe-3合劑存在下于β計(jì)數(shù)器(1450Microbeta，Wallac)中進(jìn)行。抑制[％]＝100-((供試化合物存在下的活性-非特異活性)/(總活性-非特異活性))×100。
結(jié)果如果在我們的實(shí)驗(yàn)條件下，濃度為1μM時(shí)對(duì)放射性配體與人腺苷A3受體結(jié)合的抑制活性高于80％，則認(rèn)為該化合物具有生物活性。
CHO-hA3膜制備物上[125I]AB-MECA的解離常數(shù)(Kd)通過(guò)同位素飽和實(shí)驗(yàn)、借助Scatchard分析法(G.Scatchard，Ann.N.Y.Acad.Sci.51660，1949)確定。應(yīng)用Cheng-Prusoff方程將IC50轉(zhuǎn)換為親合常數(shù)(Ki)(Y.J.Cheng和W.H.Prusoff，Biochem.Pharmacol.223099，1973)。
通式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的幾種化合物顯示出顯著的生物效應(yīng)。權(quán)利要求1-3中所定義的通式(I)化合物顯示出最重要的活性。特別具有優(yōu)勢(shì)的是實(shí)施例中給出的化合物，它們的Ki值的范圍在0.8nM和700nM之間。最具優(yōu)勢(shì)化合物的Ki值為0.8和15nM。
這些化合物具有適當(dāng)?shù)纳锢枚龋x擇性為至少3個(gè)數(shù)量級(jí)(相對(duì)于人腺苷A1、A2a和A2b受體亞型)。
此外，它們?cè)陟o脈注射和口服施用時(shí)的作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、ED50值低、毒性和副作用特點(diǎn)具有優(yōu)勢(shì)。
上述這些數(shù)據(jù)支持通式(I)化合物的治療應(yīng)用。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物及其鹽、溶劑合物和異構(gòu)體及其鹽和溶劑合物， 其中R1代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；R2代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；R3代表氫原子，或直鏈或支鏈C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、噻吩基或呋喃基，可選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基或鹵素原子取代；含有一個(gè)、二個(gè)或三個(gè)氮原子的六或五元雜芳環(huán)，或者含有一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子或一個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子的五元雜芳環(huán)，可選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基或鹵素原子取代；R4、R5、R6和R7獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基或鹵素原子，或者R4和R7代表氫原子并且R5和R6一同形成亞甲二氧基；R8代表氫原子或氰基、氨羰基、C1-4烷氧羰基、羧基；R9和R10獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基；X代表-CH2-基、-NH-基、-NR11-基或硫原子、氧原子、磺基或亞硫?；渲蠷11代表直鏈或支鏈C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；Z指氧原子、硫原子、-NH-基或-NR12-基，其中R12代表直鏈或支鏈C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；n的值為0、1或2；m的值為0、1、2或3；o的值為0、1、2或3；p的值為0或1；r的值為0或1，條件是至少m和o之一不為0。
2.權(quán)利要求1所定義的通式(I)化合物及其鹽、溶劑合物和異構(gòu)體及其鹽和溶劑合物， 其中R1代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；R2代表氫原子或直鏈或支鏈C1-4烷基；R3代表氫原子，或直鏈或支鏈C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、噻吩基或呋喃基，可選被一個(gè)或多個(gè)直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基或鹵素原子取代；R4、R5、R6和R7獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基或鹵素原子，或者R4和R7代表氫原子并且R5和R6一同形成亞甲二氧基；R8代表氫原子或氰基、氨羰基、C1-4烷氧羰基、羧基；R9和R10獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基；X代表-CH2-基、-NH-基、-NR11-基或硫原子、氧原子、磺基或亞硫?；?，其中R11代表直鏈或支鏈C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；Z代表氧原子、硫原子、-NH-基或-NR12-基，其中R12代表直鏈或支鏈C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；n的值為0、1或2；m的值為0、1、2或3；o的值為0、1、2或3；p的值為0或1；r的值為0或1，條件是至少m和o之一不為0。
3.權(quán)利要求1-2所定義的通式(I)化合物及其鹽、溶劑合物和異構(gòu)體及其鹽和溶劑合物， 其中R1代表氫原子或甲基；R2代表氫原子或甲基；R3代表苯基、噻吩基或呋喃基；R4、R5、R6和R7獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基、直鏈或支鏈C1-4烷氧基、羥基或鹵素原子，或者R4和R7代表氫原子并且R5和R6一同形成亞甲二氧基；R8代表氫原子或氰基；R9和R10代表氫原子、甲基、乙基或環(huán)丙基；X代表-NH-基或氧原子；Z指氧原子、硫原子、-NH-基或-NR12-基，其中R12代表直鏈或支鏈C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；且n的值為1；m的值為2；o的值為2；p的值為0；r的值為0。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的下列化合物及其鹽、溶劑合物和異構(gòu)體及其鹽和溶劑合物1-(9-芐基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-4-甲基哌嗪，1-(9-芐基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-嗎啉，1-(9-糠基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-4-甲基哌嗪，1-(9-糠基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-哌嗪，1-(9-糠基氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-嗎啉，1-(9-噻吩甲基-氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-嗎啉，1-(9-噻吩甲基-氨基-10-氰基-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-羰基)-哌嗪。
5.通式(I)化合物及其鹽、溶劑合物和異構(gòu)體的制備方法， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、Z、n、m、o、p和r具有權(quán)利要求1所定義的含義，該方法的特征為將通式(VIII)的化合物， 其中R9、R10、Z、n、m、o、p和r具有權(quán)利要求1所定義的含義，用通式(II)的酸或活性酸衍生物?；?， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X和n具有權(quán)利要求1所定義的含義，并且如需要，將所得通式(I)化合物的取代基通過(guò)已知方法互相轉(zhuǎn)化，和/或?qū)⑼ㄊ?I)化合物轉(zhuǎn)化為其鹽或溶劑合物，或從其鹽或溶劑合物釋放出來(lái)，和/或?qū)⑵洳鸱譃槠涔鈱W(xué)活性異構(gòu)體，或?qū)⒐鈱W(xué)活性異構(gòu)體轉(zhuǎn)化為外消旋化合物。
6.權(quán)利要求5所定義的方法，其特征在于酰化在堿存在下、在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
7.權(quán)利要求5-6所定義的方法，其特征在于通式(I)的酸的活性衍生物是適當(dāng)?shù)孽｛u或混合酸酐。
8.權(quán)利要求5-7所定義的方法，其特征在于有機(jī)溶劑為鹵代烴、優(yōu)選氯仿。
9.權(quán)利要求5-8所定義的方法，其特征在于堿為有機(jī)堿、優(yōu)選三乙胺。
10.藥物組合物，其特征在于含有一種或多種通式(I)化合物和/或其鹽、溶劑合物、異構(gòu)體、其鹽、溶劑合物以及一種或多種制藥工業(yè)中常用輔料， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、Z、n、m、o、p和r具有權(quán)利要求1所定義的含義。
11.權(quán)利要求10所定義的藥物組合物，其特征為含有一種或多種權(quán)利要求3所定義的化合物作為活性物質(zhì)。
12.通式(I)化合物用于治療A3受體在疾病發(fā)展過(guò)程中起一定作用的病變中的用途， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、Z、n、m、o、p和r具有權(quán)利要求1所定義的含義。
13.通式(I)化合物作為A3受體配體在心臟、腎臟、呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能異常中的用途，用于抑制腺苷對(duì)生長(zhǎng)期腫瘤細(xì)胞的保護(hù)作用、防止肥大細(xì)胞脫粒、抑制細(xì)胞因子的形成、降低眼內(nèi)壓、抑制TNFα釋放、阻礙嗜酸性粒細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞的遷移、抑制氣管收縮并阻礙血漿滲透通過(guò)血管壁， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、Z、n、m、o、p和r具有權(quán)利要求1所定義的含義。
14.通式(I)化合物作為A3受體拮抗劑的用途，作為抗炎、止喘、抗局部缺血、抗抑郁、抗心律失常、腎功能保護(hù)、腫瘤預(yù)防、抗帕金森和認(rèn)知功能激發(fā)藥物組合物的活性成分，以及作為可用于治療或預(yù)防下列疾病的組合物的活性成分再灌注過(guò)程中的心肌損傷、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸功能不全(ARDS)-包括慢性支氣管炎、肺氣腫或呼吸困難-、過(guò)敏反應(yīng)(例如鼻炎、毒葛誘導(dǎo)反應(yīng)、蕁麻疹、硬皮病、關(guān)節(jié)炎)、其他自身免疫性疾病、炎性腸疾病、艾迪生病、局限性回腸炎、銀屑病、關(guān)節(jié)病、張力過(guò)強(qiáng)、神經(jīng)系統(tǒng)功能異常、青光眼和糖尿病， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、Z、n、m、o、p和r具有權(quán)利要求1所定義的含義。
15.通式(I)化合物作為活性成分用于治療病變?nèi)缦?、COPD和ARDS、青光眼、腫瘤、過(guò)敏性和炎性疾病、局部缺血、缺氧、心律失常和腎臟疾病的用途， 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、Z、n、m、o、p和r具有權(quán)利要求1所定義的含義。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式(I)的化合物，其中X、Z、R
文檔編號(hào)A61P25/00GK1726213SQ200380106229
公開日2006年1月25日 申請(qǐng)日期2003年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月15日
發(fā)明者P·奧勞尼, L·鮑拉日, M·鮑洛格, S·巴托里, L·T·納吉, G·蒂馬里, K·博埃爾, Z·卡布依, E·米庫(kù)什, K·格貝爾, J·瓦爾格內(nèi)塞賴迪, K·烏爾班-紹寶, E·瓦爾茲 申請(qǐng)人:塞諾菲-安萬(wàn)特股份有限公司