專(zhuān)利名稱(chēng)：利用1－氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)和乙酰膽堿酯酶抑制劑類(lèi)的聯(lián)合治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)和乙酰膽堿酯酶抑制劑類(lèi)的組合及其治療癡呆的用途。
背景技術(shù)：
癡呆是影響多達(dá)10％的65歲以上及超過(guò)24％的85歲以上的個(gè)體的嚴(yán)重疾病(Hofman等人的Int.J.Epidemiol.，1991，20736-748；Jorm和Jolley的Neurology，1998，51728-733；Lobo等人的Neurology，2000，54(Suppl.5)S4-S9)。阿爾茲海默氏病(AD)是日益盛行的神經(jīng)變性形式，其占到在65歲以上老人中約50-60％的癡呆總病例。AD在臨床上以漸進(jìn)式的記憶力、認(rèn)知、推理力、判斷力及情感穩(wěn)定性喪失為特征，其逐漸造成顯著的智力惡化及最終死亡。AD是在出現(xiàn)臨床癥狀至死亡之間平均約8.5年的漸進(jìn)式疾病。據(jù)信AD在美國(guó)代表第四種最常見(jiàn)的醫(yī)學(xué)死因及影響約2-3百萬(wàn)的人。AD的患病率在65歲以上每5年倍增(National Institute on AgingPrevalenceand Costs of Alzheimer′s disease.Progress Report onAlzheimer′s Disease.NIH Publication No.99 3616，November 1998；Polvikoski等人的Neurology，2001，561690-1696)。AD目前在全世界影響約一千五百萬(wàn)人(包括所有人種及種族)，由于在人口中相對(duì)增加的老年人數(shù)，故其患病率有可能在以后的二至三十年增加。AD目前是不可治愈的。沒(méi)有任何目前已知有效預(yù)防AD或逆轉(zhuǎn)其癥狀及病程的治療。
AD與錐形神經(jīng)元的死亡及在與較高的智力功能有關(guān)連的腦部區(qū)域中神經(jīng)元突觸的喪失有關(guān)(Francis等人的1999，J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry，66137-147)。患有AD的個(gè)體的腦部展現(xiàn)被稱(chēng)為老年斑(或淀粉樣蛋白斑)、淀粉樣血管病變(在血管中的淀粉樣蛋白沉積)及神經(jīng)原纖維纏結(jié)的特征性病損。在未患有臨床上AD的大部分老年人腦中也發(fā)現(xiàn)少數(shù)以更受限的解剖分布的這些病損。淀粉樣蛋白斑及淀粉樣血管病變也表征具有21染色體三體(唐氏綜合征)及伴荷蘭型(Dutch)淀粉樣變的遺傳性腦出血(HCHWA-D)的個(gè)體的腦部。目前明確的AD診斷經(jīng)常需要觀察在患病死亡的患者腦組織中或罕見(jiàn)的是在侵入性神經(jīng)手術(shù)程序期間取得的小塊腦組織活檢標(biāo)本中的上述病損。
AD與邁內(nèi)特氏基底核內(nèi)的膽堿能神經(jīng)元的顯著喪失有關(guān)連(Perry等人的Br.Med.J.，1978，21456-1459；在Terry等人編輯的Alzheimer′s Disease.中Geula及Mesulam的Cholinergicsystems and related neuropathological predilection patterns inAlzheimer disease；New YorkRaven Press；1994，pp.263-291)。以在細(xì)胞外釋出的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)介異在這些神經(jīng)元中的信號(hào)傳導(dǎo)。認(rèn)識(shí)到Ach信號(hào)系統(tǒng)功能障礙在與AD及許多其它的神經(jīng)及精神疾病(包括帕金森氏病、精神分裂癥、癲癇癥、抑郁癥、強(qiáng)迫癥及雙相性精神障礙)有關(guān)連的認(rèn)知缺損中的作用已引導(dǎo)藥物的開(kāi)發(fā)，其通過(guò)抑制膽堿能分解代謝酶乙酰膽堿酯酶(AChE)(其在后者已分泌進(jìn)入神經(jīng)突觸間隙后破壞Ach)選擇性增強(qiáng)膽堿能功能(Goff及Coyle，Am.J.Psychiatry，2001，1581367-1377)。目前臨床上最廣泛使用的乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)是他克林(THA；1，2，3，4-四氫-9-氨基吖啶鹽酸鹽)、DFP(二異丙基氟磷酸)、毒扁豆堿、多奈哌齊、加蘭他敏及利伐斯的明。許多AChEI選擇性抑制AChE，但是也以丁酰基膽堿酯酰(BuChE)為靶標(biāo)的藥劑可提供附加的裨益，因?yàn)锳D的進(jìn)展及Ach的調(diào)節(jié)作用可能變成逐漸增加對(duì)BuChE的依賴(lài)性。雙重抑制作用還可以有助于減緩生成淀粉樣蛋白的化合物的形成(Ballard，Eur.Neurol.，2002，4764-70)。
多奈哌齊([(R，S)-1-芐基-4-[(5，6-二甲氧基-1-茚滿酮)-2-基]-甲基哌啶鹽酸鹽]；ARICEPT，先前的E-2020)是可逆型非競(jìng)爭(zhēng)性哌啶型AChEI，其對(duì)AChE有選擇性而非BuChE(Sugimoto等人的Curr.Med.Chem.，2000，7303-39)。Dooley等人(Drugs Aging，2000，16199-226)已證明在以161至818位患有輕度至中度AD的患者的短期試驗(yàn)中(14至30周)以5及10毫克/天的劑量給藥的多奈哌齊與安慰劑比較明顯改善認(rèn)知及整體臨床功能(也參考Rogers等人的Arch.Int.Med.，1998；1581021-1031)。在這些研究中所獲得的長(zhǎng)期藥效數(shù)據(jù)表明，在認(rèn)知、整體功能或日常作息活動(dòng)(ADL)方面的改善維持約21至81周，以及多奈哌齊通常具有好的耐受性，其大部份的不良作用事件是輕微及短暫的。
加蘭他敏(REMINYL)是可逆型競(jìng)爭(zhēng)性三級(jí)生物堿AChEI，其對(duì)AChE具有選擇性，而非BuChE。Scott等人(Drugs，2000；601095-122)證明接受16或24毫克/天劑量的加蘭他敏的285至978位患有輕度至中度AD的患者在持續(xù)時(shí)間3至6個(gè)月的試驗(yàn)中達(dá)到相對(duì)于安慰劑接受者而言明顯改進(jìn)的認(rèn)知及整體癥狀。在這些研究中與加蘭他敏有關(guān)連的不良事件經(jīng)常為輕度至中度強(qiáng)度并且短暫。Coyle等人獲得了類(lèi)似的結(jié)果(Biol.Psychiatry，2001，49289-99)。
利伐斯的明(EXELON)是AChE及BuChE的雙重抑制劑，已證明其具有跨越AD嚴(yán)重程度譜的益處(Ballard，Eur.Neurol.，2002，4764-70)。不像被歸類(lèi)成短效型或可逆型藥劑的他克林及多奈哌齊，利伐斯的明是中效型或假不可逆型藥劑，其抑制AChE多達(dá)10小時(shí)。臨床前生化研究顯示利伐斯的明具有超越外周抑制作用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)選擇性。已證明利伐斯的明會(huì)改善患有前腦病損的大鼠的記憶力減弱；并在以6-12毫克/天劑量的兩組大的多中心臨床試驗(yàn)中(總共1324位患者)，其在三種認(rèn)知及功能量表上優(yōu)于安慰劑(Jann，Pharmacotherapy，2000，201-12)。
谷氨酸受體的過(guò)度或病理性活化作用也與作為AD患者腦中膽堿能細(xì)胞退化變性的基礎(chǔ)的過(guò)程有牽連，特別是那些由N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)選擇性活化的受體(Greenamyre等人的Neurobiol.Aging，1989，10593-602；Francies等人的J.Neurochem.，1993，60263-291；Li等人的J.Neuropathol.Exp.Neurol.，1997，56901-911；Wu及Rowan，Neuroreport，1995，62409-2413)。已確立NMDA受體對(duì)若干生理性神經(jīng)突觸可塑性過(guò)程的關(guān)鍵，例如，記憶及學(xué)習(xí)(Collinridge及Singer，Trends Pharmacol.Sci.，1990，11290-296)。需要對(duì)谷氨酸的激動(dòng)劑結(jié)合位點(diǎn)及由甘氨酸和D-絲氨酸活化的別構(gòu)共激動(dòng)劑位點(diǎn)兩者的活化作用使NMDA受體起作用(Kleckner及Dingledine，Science，1988，241835-837；McBain等人的Mol.Pharmacol.，1989，36556-565；Danysz及Parsons，Pharmacol.Rev.，1998，50597-664)。已證明在NMDA受體上的D-絲氨酸敏感的調(diào)節(jié)位點(diǎn)的活化作用是誘發(fā)在體外與記憶及學(xué)習(xí)相關(guān)的長(zhǎng)期增強(qiáng)作用的前提條件(Bashir等人的Neurosci Lett.，1990，108261-266)。而且，已證明以D-絲氨酸口服治療會(huì)減輕與精神疾病如精神分裂癥有關(guān)連的認(rèn)知缺陷(Tsai等人的Biol Psychiatry，1998，441081-1089)。雖然NMDA受體活化作用對(duì)于學(xué)習(xí)是關(guān)鍵所在，但是已發(fā)現(xiàn)適度親和力的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑可糾正/逆轉(zhuǎn)人類(lèi)AD及阿爾茲海默氏癡呆的動(dòng)物模型兩者的認(rèn)知缺損。鑒于非常過(guò)量的谷氨酸能功能是AD的助長(zhǎng)者，則NMDA受體的有效藥理拮抗作用(特別是由開(kāi)放通道阻斷劑)可能能夠減緩AD的漸進(jìn)發(fā)展(Parsons等人的Neuropharmacol.，1999，38735-767；Danysz及Mbius，2002，Alzheimer′s Disease Neuroprotection-Therapeutic Potential ofIonotropic Glutamate Receptor Antagonists and Modulators，Lodge等人編輯，2002，in press，F(xiàn).P.Graham Publishing Co.，NewYork)。
NMDA受體拮抗劑在多種CNS疾病中(如急性神經(jīng)變性(例如，與中風(fēng)及創(chuàng)傷有關(guān))、慢性神經(jīng)變性(例如，與帕金森氏病、AD、亨廷頓氏病及肌萎縮性側(cè)索硬化癥[ALS]有關(guān))、癲癇癥、藥物依賴(lài)、抑郁癥、焦慮癥及慢性疼痛)可能潛在地具有廣泛的治療應(yīng)用(綜述可參考Parsons等人的Drug News Perspect.，1998，11523-533；Parsons等人在以上1999年的文獻(xiàn)；Jentsch及Roth的Neuropsychopharmacology，1999，20201-205；Doble，Therapie，1995，50319-337)?？山?jīng)由在NMDA受體復(fù)合物內(nèi)不同的識(shí)別位點(diǎn)上的作用達(dá)到NMDA受體的功能性抑制作用，如主要遞質(zhì)位點(diǎn)(競(jìng)爭(zhēng)性)、位于陽(yáng)離子通道內(nèi)的苯環(huán)利定位點(diǎn)(非競(jìng)爭(zhēng)性)、多胺調(diào)節(jié)位點(diǎn)及士的寧不敏感的共激動(dòng)性甘氨酸位點(diǎn)(甘氨酸B)(Parsons等人在以上1999年的文獻(xiàn))。因?yàn)镹MDA受體也在各種神經(jīng)突觸可塑性形式中扮演決定性的生理學(xué)角色，如涉及學(xué)習(xí)及記憶的那些(參考例如Colingridge及Singer，Trends Pharmacol.Sci.，1990，11290-296)，故對(duì)NMDA受體具有高親和性的神經(jīng)保護(hù)劑有可能傷害正常的神經(jīng)突觸傳遞，并因此引起許多副作用。事實(shí)上許多迄今鑒定的NMDA受體拮抗劑以在其推定的治療范圍內(nèi)的劑量產(chǎn)生非常不希望的副作用。因此，臨床試驗(yàn)未能支持好的醫(yī)療應(yīng)用，由于諸如以下的NMDA受體拮抗劑的許多副作用，如地佐環(huán)平((+)MK-801；(+)-5-甲基-10，11-二氫-5H-二苯并環(huán)庚烯-5，10-亞胺馬來(lái)酸鹽)、奎瑞斯塔特(Cerestat)(CNS-1102)、利可替奈(ACEA 1021)、賽福太(CGS-19755)及D-CPP-烯(Leppik，Epilepsia，1998，39(Suppl 5)2-6；Sveinbjornsdottir等人的Epilepsia，1993，34493-521；SCRIP 2229/30，1997，p.21)。因此在該領(lǐng)域中的挑戰(zhàn)為開(kāi)發(fā)出防止NMDA受體的病理活化作用但是允許其生理活性的NMDA受體拮抗劑。
美金剛胺(1-氨基-3，5-二甲基金剛烷)是1-氨基環(huán)己烷的類(lèi)似物(揭示在例如美國(guó)專(zhuān)利第4,122,193號(hào)、4,273,774號(hào)、5,061,703號(hào))。尼拉密山(neramexane)(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷)也是1-氨基環(huán)己烷的衍生物(揭示在例如美國(guó)專(zhuān)利第6,034,134號(hào))。美金剛胺、尼拉密山與一些其它的1-氨基烷基環(huán)己烷類(lèi)是對(duì)該受體具有適度親和性的全身活性非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑。其表現(xiàn)強(qiáng)電壓依賴(lài)性特征及快的阻斷/去阻斷動(dòng)力學(xué)(Parsons等人在以上1999年的文獻(xiàn)；Gortelmeyer等人的Arzneim-Forsch/Drug Res.，1992，42904-913；Winblad等人的Int.J.Geriat.Psychiatry，1999，14135-146；Rogawski，Amino Acids，2000，19133-49；Danysz等人的Curr.Pharm.Des.，2002，8835-43；Jirgensons等人的Eur.J.Med.Chem.，2000，35555-565)。這些化合物自NMDA受體通道解離的速度比高親和性NMDA受體拮抗劑(如(+)MK-801)快得多，并有可能通過(guò)引起信號(hào)噪音比增加而減弱NMDA受體的緊張性過(guò)度刺激作用所產(chǎn)生的神經(jīng)元可塑性崩潰。由于其對(duì)受體相對(duì)低的親和性、強(qiáng)電壓依賴(lài)性及快速的受體去阻斷動(dòng)力學(xué)，故這些化合物基本上全無(wú)其它NMDA受體拮抗劑在治療范圍內(nèi)的劑量下的副作用(Kornhuber等人的Eur.J.Pharmacol.，1991，206297-311)。事實(shí)上，美金剛胺已在臨床上使用超過(guò)15年以上，顯示良好的耐受性，治療病患人數(shù)超過(guò)200,000位以上(Parsons等人在以上1999年的文獻(xiàn))。
已提出美金剛胺、尼拉密山與其它的1-氨基烷基環(huán)己烷類(lèi)可用于緩解各種漸進(jìn)式神經(jīng)變性疾病，如在AD中的癡呆、帕金森氏病及強(qiáng)直(參考例如美國(guó)專(zhuān)利第5,061,703號(hào)、5,614,560號(hào)及第6,034,134號(hào)；Parsons等人在以上1999年的文獻(xiàn)；Mobius，ADAD，1999，13S172-178；Danysz等人的Neurotox.Res.，2000，285-97；Winblad及Poritis，Int.J.Geriatr.Psychiatry，1999，14135-146；Gortelmeyer等人在以上1992年的文獻(xiàn)；Danysz等人的Curr.Pharm.Des.，2002，8835-843；Jirgensons等人的Eur.J.Med.Chem.，2000，35555-565。)。這些疾病起因于谷氨酸能傳遞的障礙，即經(jīng)由NMDA受體通道過(guò)量流入的鈣，造成在特定的腦區(qū)域中的腦細(xì)胞破壞(Choi，J.Neurobiol.，231261-1276，1992；Rothman及Olney，Trends Neurosci.，10299，1987；Kemp等人的TrendsPharmacol.Sci.，8414，1987)。已證明以美金剛胺對(duì)成年大鼠的長(zhǎng)期治療會(huì)促進(jìn)海馬的長(zhǎng)期增強(qiáng)作用的形成，增加神經(jīng)突觸可塑性期限，改善空間記憶能力及逆轉(zhuǎn)由NMDA受體激動(dòng)劑產(chǎn)生的記憶力減弱(Barnes等人的Eur.J.Neurosci.，1996，865-571；Zajaczkowski等人的Neuropharm，1997，36961-971)。也已提出1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)尤其是美金剛胺可用于治療AIDS癡呆(美國(guó)專(zhuān)利第5,506,231號(hào))、神經(jīng)病性疼痛(美國(guó)專(zhuān)利第5,334,618號(hào))、腦部缺血(美國(guó)專(zhuān)利第5,061,703號(hào))、癲癇癥、青光眼、肝性腦病、多發(fā)性硬化癥、中風(fēng)及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(Parsons等人在以上1999年的文獻(xiàn))。而且，證明比較高劑量的美金剛胺及尼拉密山在一些慢性及神經(jīng)病性疼痛的模型中選擇性阻斷溫度痛覺(jué)過(guò)敏及觸覺(jué)異常疼痛而無(wú)明顯的對(duì)運(yùn)動(dòng)反射的影響。也論證1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)具有免疫調(diào)節(jié)、抗瘧疾、抗波納(Borna)病毒及抗丙型肝炎活性(參考例如美國(guó)專(zhuān)利第6,034,134號(hào)及其中引用的參考文獻(xiàn))。
也已提出1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)(如美金剛胺及尼拉密山)(參考例如美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)案第09/597,102號(hào)及在2001年12月27日以WO01/98253公布的其對(duì)應(yīng)的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)案PCT EP 01/06964；美國(guó)專(zhuān)利第6,034,134號(hào))經(jīng)由非NMDA介導(dǎo)的途徑起作用。因此，證明美金剛胺會(huì)以大致相等的親和力抑制5HT3介導(dǎo)的電流(在天然的N1E-115及異種的HEK-293細(xì)胞中)及NMDA受體介導(dǎo)的電流(在大鼠海馬切片中)(Parsons等人在以上1999年的文獻(xiàn)；Rammes等人的2001，Neurosci.Lett.，30681-84)。已知5HT3受體拮抗劑會(huì)改善動(dòng)物的學(xué)習(xí)及記憶力(Carli等人的1997，Behav.Brain Res.，82185-194；Reznik及Staubli，1997，J.Neurophysiol.，77517-521)。
如以上所揭示，作為癡呆各方面的基礎(chǔ)的在基底前腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元的喪失可能起因于ACh介導(dǎo)的信號(hào)作用的中斷和/或NMDA受體的過(guò)度活化。越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，ACh-及NMDA受體介導(dǎo)的信號(hào)系統(tǒng)互相關(guān)聯(lián)，即阻斷NMDA受體可以增加ACh的胞外釋放。因此，已論證全身給藥NMDA受體拮抗劑(+)MK-801會(huì)在大鼠的頂部及額部皮質(zhì)中產(chǎn)生ACh胞外釋放的劑量依賴(lài)性增加(Hasegawa等人的1993，Neurosci.Lett.，15053-56；Aquas等人的1998，Neuroscience，8573-83)。同樣已證明腦室內(nèi)(i.c.v.)給藥另一種NMDA受體拮抗劑CPP增加大鼠頂部皮質(zhì)及海馬中的ACh釋放(Giovannini等人的1994，Neurochem.Intl.，2523-26；Giovannini等人的1994，J.Neurosci.，141358-1365)。已提出經(jīng)由在GABA能及去甲腎上腺素能神經(jīng)元上的NMDA受體起作用的谷氨酸維持對(duì)投射劑腦皮質(zhì)的基底前腦膽堿能神經(jīng)元的緊張性抑制性控制(Kim等人的1999，Mol.Psychiat.，4344-352)。以該回路為基礎(chǔ)，除了可能阻斷NMDA過(guò)度活化外，可預(yù)期NMDA受體拮抗劑全身給藥會(huì)降低GABA對(duì)ACh神經(jīng)元上的抑制性控制，引起在皮質(zhì)中ACh釋放增加。
雖然已設(shè)計(jì)藥物治療法通過(guò)抑制AChE(例如，使用加蘭他敏、他克林、多奈哌齊或利伐斯的明)，或通過(guò)減弱NMDA受體功能(例如，使用1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)，如美金剛胺或尼拉密山)來(lái)增強(qiáng)膽堿能功能，但是未曾認(rèn)識(shí)或提出這兩種療法的組合可能在減緩癡呆(例如，與AD有關(guān))進(jìn)展方面甚至更為有益。
相反，許多研究團(tuán)體發(fā)表的證據(jù)顯示美金剛胺可能潛在損害AChEI提供的有益效應(yīng)。因此，已報(bào)導(dǎo)美金剛胺可以減弱可逆型AChEI卡巴呋喃(Gupta等人的J.Toxicol.Environ.Hlth.，1989，28111-122)和涕滅威(aldicarb)(Gupta等人的Drug Dev.Res.，1991，24329-341)及不可逆型AChEI梭曼(Mclean等人的Toxicol.Appl.Fharmacol，1992，11295-103)產(chǎn)生的對(duì)AChE的抑制作用。
本發(fā)明者首次構(gòu)想及論證1-氨基環(huán)己烷衍生物(如美金剛胺或尼拉密山)與AChEI(如加蘭他敏、他克林、多奈哌齊或利伐斯的明)的臨床組合是對(duì)癡呆具有意外價(jià)值的藥理治療法。本發(fā)明者假設(shè)及論證在對(duì)患有AD的患者聯(lián)合給藥時(shí)，1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)及AChEI的效應(yīng)會(huì)產(chǎn)生意外的利益，以及至少在一段時(shí)間內(nèi)使癥狀得到意外的超加性緩解，正如癥狀逆轉(zhuǎn)為證據(jù)，并以該方式對(duì)治療癡呆特別有益。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1展示認(rèn)知重度缺損組合測(cè)試(SIB)分析，以論證與單獨(dú)的多奈哌齊相比，美金剛胺/多奈哌齊聯(lián)合治療的優(yōu)越療效。自基線至終點(diǎn)的變化(LOCF)安慰劑組的LS平均變化值(SE)是-2.5(0.69)，美金剛胺組的該值是0.9(0.67)；p值＜0.001。
圖2展示阿爾茲海默氏病合作研究-對(duì)日常功能的日常作息活動(dòng)調(diào)查表(ADCS-ADL)評(píng)估，以論證與單獨(dú)的多奈哌齊相比，美金剛胺/多奈哌齊聯(lián)合治療的優(yōu)越療效。自基線至終點(diǎn)的變化(LOCF)安慰劑組的LS平均變化值(SE)是-3.4(0.51)，美金剛胺組的該值是-2.0(0.50)；p值＜0.028。
圖3展示基于臨床人員面詢(xún)的改變印象量表-Plus(CIBIC plus)的整體評(píng)價(jià)，證實(shí)與單獨(dú)的多奈哌齊相比，美金剛胺/多奈哌齊聯(lián)合治療的優(yōu)越療效。自基線至終點(diǎn)的變化(LOCF)安慰劑組的LS平均值(SD)是4.7(1.05)，美金剛胺組的該值是4.4(1.05)；p值＜0.027。
發(fā)明概述本發(fā)明提供用于治療、預(yù)防、遏止、延緩哺乳動(dòng)物中與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病有關(guān)的癡呆的發(fā)病和/或降低其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的新藥物組合。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供完成一或多項(xiàng)上述用途的方法，其包括將1-氨基環(huán)己烷衍生物及乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)以就該目的有效的量施用于該哺乳動(dòng)物。在特定的實(shí)施方案中，在本發(fā)明的聯(lián)合治療中有用的1-氨基環(huán)己烷衍生物是美金剛胺或尼拉密山，而AChEI是加蘭他敏、他克林、多奈哌齊、利伐斯的明、石杉?jí)A甲、薩那皮齊(zanapezil)、更斯的明、苯丁胺、苯乙基去甲希姆絲氨酸(phenethylnorcymserine)(PENC)、希姆絲氨酸(cymserine)、硫雜希姆絲氨酸(thiacymserine)、SPH 1371(加蘭他敏plus)、ER 127528、RS 1259或F3796。優(yōu)選哺乳動(dòng)物是人類(lèi)及CNS疾病是阿爾茲海默氏病(AD)、腦血管疾病(VaD)或唐氏綜合征。
在更特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供延遲認(rèn)知缺損或癡呆，或降低進(jìn)一步的認(rèn)知衰退或缺損的風(fēng)險(xiǎn)，或遏止或逆轉(zhuǎn)或減低由癡呆導(dǎo)致的認(rèn)知衰退或缺損的方法。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是將上述的組合給予尚未出現(xiàn)認(rèn)知缺損或AD的臨床征象，但是處于發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)的人類(lèi)對(duì)象(例如，由于是載脂蛋白E同種型4的純合或雜合突變體；也參考在Goate，1991，Nature，349704-706中所述的基因篩選及臨床分析)，或可能已出現(xiàn)輕度的認(rèn)知缺損的征象或可能處于這種缺損的風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體(例如，如以下實(shí)施例2所述具有β-淀粉樣蛋白肽[βAP]值升高的個(gè)體；也參考在其中引用的參考文獻(xiàn))。通過(guò)提供包含1-氨基環(huán)己烷衍生物及AChEI的組合，本發(fā)明提供在這些個(gè)體中降低發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)或延遲AD發(fā)病的組合物及方法。此外，如本文所揭示，這種聯(lián)合治療將中止或減低進(jìn)一步認(rèn)知衰退的速度，并在一段時(shí)間內(nèi)逆轉(zhuǎn)認(rèn)知衰退，如至少一種標(biāo)記或方法所測(cè)量的。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是將上述的組合提供給已具有認(rèn)知缺損的臨床征象或在臨床上表現(xiàn)出AD的患者。通過(guò)提供包含施用1-氨基環(huán)己烷衍生物及AChEI的聯(lián)合治療，本發(fā)明提供中止或減緩在這些人中AD進(jìn)展的組合物及方法，并在一段時(shí)間內(nèi)逆轉(zhuǎn)在這些人中至少一種AD標(biāo)記或癥狀的衰退。這些癥狀或標(biāo)記的實(shí)例是患者的ADL、SIB或CIBIC評(píng)分。
如本文所揭示，優(yōu)選將1-氨基環(huán)己烷衍生物及AChEI聯(lián)合給藥，最優(yōu)選同時(shí)給藥，甚至更優(yōu)選在一種組合物中。優(yōu)選將這些藥物以治療有效劑量給藥，每一種藥物的劑量是在1-200毫克/天的范圍內(nèi)。最優(yōu)選將AChEI以1-40毫克/天給藥，以及尤其是5-24毫克/天。最優(yōu)選將1-氨基環(huán)己烷衍生物以5-60毫克/天給藥，以及尤其是10-40毫克/天。
也在本文提供含有治療有效量的1-氨基環(huán)己烷衍生物及AChEI與任選地至少一種載體或賦形劑(在藥物上可接受的)的藥物組合物。進(jìn)一步提供制備這些組合物的方法，其包含將每一種活性成份與在藥物上可接受的載體或賦形劑摻合。也在本文提供包括含有第一種劑量的1-氨基環(huán)己烷衍生物的第一種組合物及含有第二種劑量的AChEI的第二種組合物的藥盒，所述組合量是治療與CNS疾病有關(guān)連的癡呆治療有效的劑量。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，一種或另一種活性成份或兩者的劑量是亞最佳量或亞閾值量。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，每一種成份的量在兩種活性成份聯(lián)合給藥時(shí)足以逆轉(zhuǎn)至少一種癥狀或標(biāo)記。
發(fā)明詳述本發(fā)明的組合如以上所述，在一個(gè)方面，本發(fā)明提供用于治療、預(yù)防、遏止、延遲在哺乳動(dòng)物中與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病(尤其是阿爾茲海默氏病(AD)、腦血管疾病(VaD)或唐氏綜合征)有關(guān)連的癡呆的發(fā)病和/或降低其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)或逆轉(zhuǎn)至少一種癥狀的新藥物組合，其包含將1-氨基環(huán)己烷及乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)給予該哺乳動(dòng)物。優(yōu)選將1-氨基環(huán)己烷衍生物及AChEI以治療有效的劑量給藥，所述劑量和聯(lián)合時(shí)提供有益的效應(yīng)。
定義在本文所使用適用于活性成分的術(shù)語(yǔ)“組合”是定義含有本發(fā)明的兩種藥物(即1-氨基環(huán)己烷衍生物及AChEI)的單一藥物組合物(制劑)，或兩種欲聯(lián)合給藥的單獨(dú)的藥物組合物(制劑)，其各自包含本發(fā)明的單一藥物(即1-氨基環(huán)己烷衍生物或AChEI)。
在本文的定義范圍內(nèi)，所使用的術(shù)語(yǔ)“聯(lián)合給藥”是指1-氨基環(huán)己烷衍生物及AChEI的給藥是同時(shí)在一個(gè)組合物中，或同時(shí)在不同的組合物中，或序貫給藥。但是，為了將序貫給藥視為“聯(lián)合”給藥，故必須將1-氨基環(huán)己烷衍生物及AChEI以仍允許所導(dǎo)致的治療、預(yù)防、遏止、延遲在哺乳動(dòng)物中與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病有關(guān)連的癡呆的發(fā)病和/或減低其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的有益效應(yīng)的時(shí)間間隔單獨(dú)分開(kāi)給藥。例如，必須將1-氨基環(huán)己烷衍生物及AChEI在同一天給藥(即各自每天給藥一或兩次)，優(yōu)選在彼此給藥1小時(shí)之內(nèi)，最優(yōu)選同時(shí)給藥。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“治療”代表減輕或緩解治療對(duì)象的至少一種疾病癥狀。例如，對(duì)于癡呆，“治療”術(shù)語(yǔ)可以代表減輕或緩解認(rèn)知缺損(如記憶力和/或定向力的缺損)或整體功能的缺損(日常作息活動(dòng)，ADL)和/或減緩或逆轉(zhuǎn)ADL或認(rèn)知缺損的漸進(jìn)式惡化。在本文的定義范圍內(nèi)，術(shù)語(yǔ)“治療”也代表遏止、延遲疾病的發(fā)病(即在臨床上出現(xiàn)疾病之前的時(shí)期)和/或減低疾病發(fā)生或惡化的風(fēng)險(xiǎn)。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“保護(hù)”代表預(yù)防、延遲或治療或在適當(dāng)時(shí)預(yù)防、延緩及治療在對(duì)象中疾病的發(fā)生或持續(xù)或加重。在本文的定義范圍內(nèi)，癡呆與CNS疾病有關(guān)，包括但不限于神經(jīng)變性疾病，如阿爾茲海默氏病(AD)、唐氏綜合征及腦血管癡呆(VaD)。優(yōu)選癡呆與阿爾茲海默氏病(AD)有關(guān)。
例如，如本文所揭示，與AChEI組合的1-氨基環(huán)己烷衍生物的預(yù)防給藥可以保護(hù)處于發(fā)生癡呆風(fēng)險(xiǎn)的受體對(duì)象(例如，在以下實(shí)施例2所述具有β-淀粉樣蛋白肽[βAP]值升高的個(gè)體；載脂蛋白E同種型4純合或雜合突變體的個(gè)體；也參考在Goate，1991，Nature，349704-706所述的基因篩選及臨床分析)。同樣根據(jù)本發(fā)明，與AChEI聯(lián)合的1-氨基環(huán)己烷衍生物的治療給藥可以導(dǎo)致減緩臨床癥狀的發(fā)生或甚至癥狀消退。
本文所使用的術(shù)語(yǔ)“乙酰膽堿酯酶抑制劑”或“AChEI”是指通過(guò)抑制分解代謝酶乙酰膽堿酯酶(AChE)而增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元功能的藥物。該術(shù)語(yǔ)包含可逆型、假可逆型及不可逆型AChEI以及選擇性抑制AChE的AChEI及選擇性較低的AChEI(例如，也以丁?；憠A酯酶(BuChE)為靶標(biāo))。優(yōu)選在本發(fā)明的方法及組合物中有用的AChEI是可逆型或假可逆型。優(yōu)選在本發(fā)明的方法及組合物中有用的AChEI的具體實(shí)例包括但不限于他克林(THA；1，2，3，4-四氫-9-氨基吖啶鹽酸鹽)、多奈哌齊、加蘭他敏、利伐斯的明、石杉?jí)A甲、薩那皮齊、更斯的明、苯丁氨、苯乙基去甲希姆絲氨酸(PENC)、希姆絲氨酸、硫雜希姆絲氨酸、SPH 1371(加蘭他敏plus)、ER 127528、RS 1259和F 3796。
在本文的定義范圍內(nèi)，所使用的術(shù)語(yǔ)“NMDA拮抗劑藥物”是指可以抑制正常觸發(fā)NMDA受體介導(dǎo)的神經(jīng)元激發(fā)的藥物。本發(fā)明優(yōu)選的NMDA拮抗劑藥物是1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)如美金剛胺及尼拉密山。這些化合物也具有5HT3拮抗劑活性和/或神經(jīng)元煙堿性受體拮抗劑活性。
在本文以慣用的醫(yī)藥意義所使用的術(shù)語(yǔ)“類(lèi)似物”或“衍生物”是指在結(jié)構(gòu)上類(lèi)似參照分子(如1-氨基環(huán)己烷)的分子，但是已以靶向及受控方式修飾以用替代的取代基置換參照分子的一或多個(gè)特定的取代基，借以產(chǎn)生在結(jié)構(gòu)上類(lèi)似于參照分子的分子。為了確認(rèn)可具有改進(jìn)或偏向的性狀的已知化合物稍做修飾的型式(如在特定的靶向受體類(lèi)型上具有較高的效力和/或選擇性、穿透哺乳動(dòng)物血-腦屏障的能力更大、較少的副作用等)合成及篩選類(lèi)似物(例如，使用結(jié)構(gòu)和/或生化分析)是醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域熟知的藥物設(shè)計(jì)途徑。
在本文所使用的術(shù)語(yǔ)“1-氨基環(huán)己烷衍生物”是描述在用于創(chuàng)建類(lèi)似但稍微不同的藥物的過(guò)程中衍生自1-氨基環(huán)己烷(或其可得到的衍生物，如尼拉密山或美金剛胺)的化合物。
本發(fā)明的1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)可由通式(I)代表 其中R*是-(A)n-(CR1R2)m-NR3R4，n+m＝0、1或2，A選自直鏈或支鏈低碳烷基(C1-C6)、直鏈或支鏈低碳鏈烯基(C2-C6)及直鏈或支鏈低碳炔基(C2-C6)，R1及R2獨(dú)立選自氫、直鏈或支鏈低碳烷基(C1-C6)、直鏈或支鏈低碳鏈烯基(C2-C6)、直鏈或支鏈低碳炔基(C2-C6)、芳基、取代的芳基及芳烷基，R3及R4獨(dú)立選自氫、直鏈或支鏈低碳烷基(C1-C6)、直鏈或支鏈低碳鏈烯基(C2-C6)及直鏈或支鏈低碳炔基(C2-C6)，或一起形成亞烷基(C2-C10)或亞烯基(C2-C10)，或與N一起形成3-7元氮雜環(huán)烷或氮雜環(huán)烯，包括經(jīng)取代(烷基(C1-C6)、鏈烯基(C2-C6))的3-7元氮雜環(huán)烷或氮雜環(huán)烯；或者獨(dú)立地R3或R4可與Rp、Rq、Rr或Rs結(jié)合形成亞烷基鏈-CH(R6)-(CH2)t-，其中t＝0或1，亞烷基鏈的左側(cè)附接于u或Y，而亞烷基鏈的右側(cè)附接于N，以及R6選自氫、直鏈或支鏈低碳烷基(C1-C6)、直鏈或支鏈低碳鏈烯基(C2-C6)、直鏈或支鏈低碳炔基(C2-C6)、芳基、經(jīng)取代的芳基及芳烷基；或者獨(dú)立地R3或R4可與R5結(jié)合形成以式-CH2-CH2-CH2-(CH2)t-代表的亞烷基鏈或以式-CH＝CH-CH2-(CH2)t-、-CH＝C＝CH-(CH2)t-或-CH2-CH＝CH-(CH2)t-代表的亞烯基鏈，其中t＝0或1，并且亞烷基或亞烯基鏈的左側(cè)附接于W，而亞烷基環(huán)的右側(cè)附接于N；R5獨(dú)立選自氫、直鏈或支鏈低碳烷基(C1-C6)、直鏈或支鏈低碳鏈烯基(C2-C6)及直鏈或支鏈低碳炔基(C2-C6)，或R5和與其附接的碳及下一個(gè)相鄰的環(huán)碳組合形成雙鍵，Rp、Rq、Rr及Rs獨(dú)立選自氫、直鏈或支鏈低碳烷基(C1-C6)、直鏈或支鏈低碳鏈烯基(C2-C6)、直鏈或支鏈低碳炔基(C2-C6)、環(huán)烷基(C3-C6)和芳基、經(jīng)取代的芳基及芳烷基，或Rp、Rq、Rr及Rs獨(dú)立地可與其所附接的u或Y形成雙鍵，或者Rp、Rq、Rr及Rs可組合在一起代表低碳亞烷基-(CH2)x-或低碳亞烯基橋，其中x是2-5，包括端值，該亞烷基橋可依次與R5組合形成另外的低碳亞烷基-(CH2)y-或低碳亞烯基橋，其中y是1-3，包括端值，符號(hào)U、V、W、X、Y、Z代表碳原子，以及包括旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、多晶型物、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、在藥物上可接受的鹽類(lèi)及在式(I)內(nèi)的化合物的混合物。
以U-V-W-X-Y-Z定義的環(huán)優(yōu)選選自環(huán)己烷、環(huán)己-2-烯、環(huán)己-3-烯、環(huán)己-1，4-二烯、環(huán)己-1，5-二烯、環(huán)己-2，4-二烯及環(huán)己-2，5-二烯。
代表性的C1-6烷基包括甲基、乙基、丙基和丁基，而代表性的C2-6鏈烯基和炔基包括乙烯基、丙烯基、乙炔基和丙炔基?？纱嬖诘姆蓟–6-12基團(tuán)如苯基或萘基，任選被例如一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代C1-6烷基如甲基或乙基，C1-6烷氧基如甲氧基或乙氧基、羥基和鹵素原子如氯或溴?？纱嬖诘姆纪榛–6-12芳基C1-4烷基如芐基或苯乙基。
根據(jù)本發(fā)明所使用的1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)的非限制性實(shí)例包括選自以下的1-氨基烷基環(huán)己烷衍生物類(lèi)
1-氨基-1，3，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1(反式)，3(反式)，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1(順式)，3(順式)，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3，5-四甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷(尼拉密山)，1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-順式-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基-(1S，5S)順式-3-乙基-1，5，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基-(1R，5S)反式-3-乙基-1，5，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，N-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)吡咯烷，3，3，5，5-四甲基環(huán)己基甲基胺，1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基環(huán)己烷(軸氨基)，3-丙基-1，3，5，5-四甲基環(huán)己胺半水合物，1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3-二甲基-3-丙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(順式)-丙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3-二甲基-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，順式-3-乙基-1(反式)-3(反式)-5-三甲基環(huán)己胺，1-氨基-1，3(反式)-二甲基環(huán)己烷，1，3，3-三甲基-5，5-二丙基環(huán)己胺，
1-氨基-1-甲基-3(反式)-丙基環(huán)己烷，1-甲基-3(順式)-丙基環(huán)己胺，1-氨基-1-甲基-3(反式)-乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基-5(順式)乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)-乙基環(huán)己烷，順式-3-丙基-1，5，5-三甲基環(huán)己胺，反式-3-丙基-1，5，5-三甲基環(huán)己胺，N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己胺，N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，1-氨基-1-甲基環(huán)己烷，N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，2-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)乙基胺，2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)丙基-2-胺，2-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基-1)乙基胺半水合物，N-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)-吡咯烷，1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3(順式)，5(順式)-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-(1R，SS)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-(1S，SS)順式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3(順式)-異丙基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3(反式)-異丙基環(huán)己烷，1-氨基-1-甲基-3(順式)-乙基環(huán)己烷，1-氨基-1-甲基-3(順式)-甲基環(huán)己烷，1-氨基-5，5-二乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基環(huán)己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，N-(1，3，5-三甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，
N-[1，3(反式)，5(反式)-三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-[1，3(順式)，5(順式)-三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，5，5-三甲基-3，3-二乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3-三甲基-順式-5-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-[(1S，SS)順式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3-三甲基-反式-5-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-[(1R，SS)反式-5-乙基，3，3-三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-(1-乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1-丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)吡咯烷，其旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、其在藥物上可接受的鹽類(lèi)及其混合物。
在例如美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)案第09/597,102號(hào)及美國(guó)專(zhuān)利第6,034,134號(hào)中揭示尼拉密山(1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷)。
某些通式(I)的1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)包括這樣的情形其中三個(gè)軸烷基取代基(例如，Rp、Rr及R5)都在一起形成橋頭，以產(chǎn)生以下式IIb和IId所例示的化合物(也稱(chēng)為1-氨基金剛烷類(lèi)) 或
由以下的式IIIa-IIIc代表某些特定的式(I)的1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)，其中n+m＝0，U、V、W、X、Y及Z形成環(huán)己烷環(huán)，以及R3及R4之一或兩者獨(dú)立地經(jīng)由通過(guò)Rp、Rq、Rr、Rs或R5所形成的亞烷基橋與該環(huán)烷基環(huán)結(jié)合 其中Rq、Rr、Rs、Rr或R5是如以上式(I)的定義，R6是氫、直鏈或支鏈低碳烷基(C1-C6)、直鏈或支鏈低碳鏈烯基(C2-C6)、直鏈或支鏈低碳炔基(C2-C6)、芳基、經(jīng)取代的芳基或芳烷基，Y是飽和的，或可與R6組合以形成與其所附接的環(huán)碳的碳-氫鍵，1＝0或1，以及k＝0、1或2，并且-----代表單或雙鍵。
根據(jù)本發(fā)明所使用的1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)的非限制性實(shí)例包括選自以下的1-氨基金剛烷及其衍生物類(lèi)1-氨基-3-苯基金剛烷，1-氨基-甲基金剛烷，1-氨基-3，5-二甲基金剛烷(美金剛胺)，1-氨基-3-乙基金剛烷，1-氨基-3-異丙基金剛烷，1-氨基-3-正丁基金剛烷，1-氨基-3，5-二乙基金剛烷，1-氨基-3，5-二異丙基金剛烷，1-氨基-3，5-二正丁基金剛烷，1-氨基-3-甲基-5-乙基金剛烷，1-N-甲基氨基-3，5-二甲基金剛烷，1-N-乙基氨基-3，5-二甲基金剛烷，1-N-異丙基-氨基-3，5-二甲基金剛烷，
1-N，N-二甲基-氨基-3，5-二甲基金剛烷，1-N-甲基-N-異丙基-氨基-3-甲基-5-乙基金剛烷，1-氨基-3-丁基-5-苯基金剛烷，1-氨基-3-戊基金剛烷，1-氨基-3，5-二戊基金剛烷，1-氨基-3-戊基-5-己基金剛烷，1-氨基-3-戊基-5-環(huán)己基金剛烷，1-氨基-3-戊基-5-苯基金剛烷，1-氨基-3-己基金剛烷，1-氨基-3，5-二己基金剛烷，1-氨基-3-己基-5-環(huán)己基金剛烷，1-氨基-3-己基-5-苯基金剛烷，1-氨基-3-環(huán)己基金剛烷，1-氨基-3，5-二環(huán)己基金剛烷，1-氨基-3-環(huán)己基-5-苯基金剛烷，1-氨基-3，5-二苯基金剛烷，1-氨基-3，5，7-三甲基金剛烷，1-氨基-3，5-二甲基-7-乙基金剛烷，1-氨基-3，5-二乙基-7-甲基金剛烷，1-N-吡咯烷并及1-N-哌啶衍生物，1-氨基-3-甲基-5-丙基金剛烷，1-氨基-3-甲基-5-丁基金剛烷，1-氨基-3-甲基-5-戊基金剛烷，1-氨基-3-甲基-5-己基金剛烷，1-氨基-3-甲基-5-環(huán)己基金剛烷，1-氨基-3-甲基-5-苯基金剛烷，1-氨基-3-乙基-5-丙基金剛烷，1-氨基-3-乙基-5-丁基金剛烷，1-氨基-3-乙基-5-戊基金剛烷，
1-氨基-3-乙基-5-己基金剛烷1-氨基-3-乙基-5-環(huán)己基金剛烷，1-氨基-3-乙基-5-苯基金剛烷，1-氨基-3-丙基-5-丁基金剛烷，1-氨基-3-丙基-5-戊基金剛烷，1-氨基-3-丙基-5-己基金剛烷，1-氨基-3-丙基-5-環(huán)己基金剛烷，1-氨基-3-丙基-5-苯基金剛烷1-氨基-3-丁基-5-戊基金剛烷，1-氨基-3-丁基-5-己基金剛烷，1-氨基-3-丁基-5-環(huán)己基金剛烷，其旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、N-甲基、N，N-二甲基、N-乙基、N-丙基衍生物類(lèi)、其在藥物上可接受的鹽類(lèi)及其混合物。
例如，美金剛胺(1-氨基-3，5-二甲基金剛烷)是美國(guó)專(zhuān)利第4,122,193號(hào)及第4,273,774號(hào)的主題。
通常以鹵化金剛烷類(lèi)(優(yōu)選溴-或氯金剛烷類(lèi))的烷基化作用制備式IIb及IId的1-氨基金剛烷衍生物類(lèi)，包括美金剛胺。以額外的鹵化及烷基化步驟獲得經(jīng)二-或三-取代的金剛烷類(lèi)?；蛞匀趸t的氧化作用及以HBr的溴化作用，或以溴的溴化作用及與甲酰胺反應(yīng)接著以水解作用，來(lái)引入氨基?？蓪被倌軋F(tuán)根據(jù)一般公認(rèn)的方法烷基化。例如通過(guò)與甲酸氯甲酯反應(yīng)及接著以還原作用可以完成甲基化作用。通過(guò)對(duì)分別的乙酰胺的還原作用可以引入乙基。關(guān)于更詳細(xì)的合成說(shuō)明，參考例如美國(guó)專(zhuān)利第5,061,703號(hào)及第6,034,134號(hào)。可在全部并入以供參考的于2001年11月7日提出申請(qǐng)的臨時(shí)申請(qǐng)案第60/350,974、在2001年11月8日提出申請(qǐng)的第60/337,858號(hào)及在2002年3月21日提出申請(qǐng)的第60/366,386號(hào)與以下的合成實(shí)施例中發(fā)現(xiàn)上述化合物另外的合成技術(shù)。
根據(jù)本發(fā)明，可以使用式(I)的1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)的本身或使用其在藥物上可接受的鹽類(lèi)形式，包括例如酸加成鹽類(lèi)(如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽或酒石酸鹽)或其與富馬酸、馬來(lái)酸、檸檬酸或磷酸的酸加成鹽類(lèi)。
此外，可以使用那些本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法創(chuàng)建本發(fā)明化合物的類(lèi)似物及衍生物類(lèi)，其在控制癡呆方面具有提高的療效，即在特定靶向的受體類(lèi)型具有較高的效力和/或選擇性、穿透哺乳動(dòng)物的血-腦屏障的能力更大或更小(例如，或更高或更低的血-腦屏障穿透速度)、較少的副作用等。
可以使用在本文羅列的藥物的各種鹽類(lèi)及異構(gòu)體類(lèi)(包括立體異構(gòu)體類(lèi)及對(duì)映異構(gòu)體類(lèi))。術(shù)語(yǔ)“鹽類(lèi)”可以包括游離酸或游離堿的加成鹽類(lèi)?？捎糜谛纬稍谒幬锷峡山邮艿乃峒映甥}類(lèi)的酸實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸類(lèi)(如鹽酸、硫酸或磷酸)及有機(jī)酸類(lèi)(如乙酸、馬來(lái)酸、琥珀酸或檸檬酸等)?？梢詰T用的方式制備所有的這些鹽類(lèi)(或其它類(lèi)似的鹽類(lèi))。鹽或異構(gòu)體的性質(zhì)并不重要，先決條件是其不具毒性及實(shí)質(zhì)上不干擾預(yù)期的藥理活性。
適用于劑量或量的術(shù)語(yǔ)“治療有效”是指在投予需要其的哺乳動(dòng)物時(shí)足以引起預(yù)期的活性的化合物或藥物組合物的量。作為本文關(guān)于含有1-氨基環(huán)己烷衍生物和/或AChEI的藥物組合物所使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量/劑量”可與術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)學(xué)有效量/劑量”交換使用，并指在投予哺乳動(dòng)物時(shí)足以產(chǎn)生有效的神經(jīng)學(xué)反應(yīng)的化合物或藥物組合物的量/劑量。值得注意的是在以活性成分的組合給藥時(shí)，則組合的有效量可以包括或可以不包括每種成分各自有效的量。
用于說(shuō)明活性成分量的術(shù)語(yǔ)“亞閾值量”代表不足以產(chǎn)生反應(yīng)的量，即低于最小有效量的量。在相同的上下文中的術(shù)語(yǔ)“亞最佳量”代表產(chǎn)生反應(yīng)的活性成分量，但不到以更大的量可達(dá)到的完全程度。
與本發(fā)明的組合物結(jié)合使用的語(yǔ)句“在藥物上可接受的”是指在給予哺乳動(dòng)物(例如，人類(lèi))時(shí)在生理學(xué)上可耐受及不常產(chǎn)生不希望的反應(yīng)的分子實(shí)體及這些組合物的其它成分。如本文所使用的“在藥物上可接受的”術(shù)語(yǔ)優(yōu)選是代表聯(lián)邦或美國(guó)政府的管理機(jī)構(gòu)所批準(zhǔn)或在美國(guó)藥典或其它一般公認(rèn)的藥典中所列用于哺乳動(dòng)物，更特別是用于人類(lèi)。
用于本發(fā)明的藥物組合物的術(shù)語(yǔ)“載體”是指與活性化合物(例如，1-氨基環(huán)己烷衍生物和/或AChEI)給藥的稀釋劑、賦形劑或媒劑。這些藥物載體可以是無(wú)菌液體(如水、鹽水溶液、右旋糖水溶液、甘油水溶液)及油類(lèi)(包括那些石油、動(dòng)物、植物或合成來(lái)源的油類(lèi)，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及諸如此類(lèi))。在E.W.Martin的第18版“Remington′s Pharmaceutical Sciences”中說(shuō)明適合的藥物載體。
如本文所使用的術(shù)語(yǔ)“對(duì)象/實(shí)驗(yàn)個(gè)體”是指哺乳動(dòng)物(例如，嚙齒類(lèi)，如小鼠或大鼠)。該術(shù)語(yǔ)特別是指人類(lèi)。
術(shù)語(yǔ)“約”或“近似”經(jīng)常代表在給定值或范圍的20％內(nèi)，優(yōu)選在10％之內(nèi)，最優(yōu)選在5％之內(nèi)。另一選擇是尤其在生物系統(tǒng)中的術(shù)語(yǔ)“約”代表在給定值的約一個(gè)對(duì)數(shù)(即一個(gè)數(shù)量級(jí))的范圍內(nèi)，優(yōu)選在2倍以?xún)?nèi)。
藥物組合物也提供與本發(fā)明的方法有關(guān)連的藥物組合物，其包含治療有效量的1-氨基環(huán)己烷衍生物(如美金剛胺或尼拉密山)和/或治療有效量的乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)(如加蘭他敏、他克林、多奈哌齊或利伐斯的明)與任選地額外的載體或賦形劑(全是在藥物上可接受的)。可將所述1-氨基環(huán)己烷衍生物及AChEI配制成單一組合物或可以聯(lián)合給藥的兩種單獨(dú)的組成物。優(yōu)選將它們調(diào)配成單一組合物或優(yōu)選同時(shí)給藥的兩種單獨(dú)的組合物?？蓪⒔M合物配制為每天給藥一次或每天給藥兩次。因此，當(dāng)每一次以一種或兩種不同組合物給藥時(shí)，則可將氨基環(huán)己烷衍生物以b-i-d給藥及可將AChEI以b-i-d給藥?；蛘呖蓪被h(huán)己烷衍生物以b-i-d給藥及可將AChEI每天給藥一次(或反之亦然)。或者可將它們每天以一種或兩種不同的組合物各自給藥一次。
在揭示的組合物中，優(yōu)選1-氨基環(huán)己烷衍生物及AChEI兩者均以治療有效量存在。應(yīng)該考慮實(shí)際的給藥模式、所投予的藥物形式、給藥針對(duì)的適應(yīng)癥、涉及的對(duì)象(例如，體重、健康狀態(tài)、年齡、性別等)及負(fù)責(zé)的醫(yī)師或獸醫(yī)師的偏好和經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定最佳的治療有效量。如本文所揭示，對(duì)于人類(lèi)給藥，1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)及AChEI兩者均以適合的劑型及每一種藥物以每天從約1至200毫克的劑量范圍給藥。更特定言之，優(yōu)選將1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)以5-60毫克/天的劑量給藥，并尤其是10-40毫克/天；優(yōu)選將AChEI以1-40毫克/天的劑量給藥，并尤其是5-24毫克/天。也希望在特定的情況中將一種或另一種活性成分以亞最佳量或亞閾值量給藥，這種給藥也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明也提供制備藥物組合物的方法，其包含以治療有效量的1-氨基環(huán)己烷衍生物和/或AChEI與任選地一或多種在生理上可接受的載體和/或賦形劑和/或輔助物質(zhì)摻合。
給藥可將本發(fā)明的活性劑以包含慣用的在藥物上可接受的無(wú)毒性載體的劑量單位制劑經(jīng)口服、局部、胃腸外或粘膜(例如，經(jīng)口含、吸入或直腸)給藥。經(jīng)常希望使用口服途徑?？蓪⒒钚詣┮阅z囊、片劑或類(lèi)似劑型經(jīng)口服給藥(參考Remington′s Pharmaceutical Science，Mack 5Publishing Co.，Easton，PA)?？蓪⒔?jīng)口服給藥的藥物以時(shí)間控制釋放媒劑的劑型給藥，包括以擴(kuò)散控制的系統(tǒng)、滲透裝置、以溶解控制的基質(zhì)及可侵蝕/可降解的基質(zhì)。
關(guān)于片劑或膠囊劑型的口服給藥，可將活性藥物組分與在藥物上可接受的無(wú)毒性賦形劑組合，如粘合劑(例如，預(yù)糊化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇及其它的還原性和非還原性糖、微晶纖維素、硫酸鈣或磷酸氫鈣)、潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅、硬脂酸、硬脂基富馬酸鈉、山萮酸甘油酯、硬脂酸鈣及類(lèi)似物)、崩解劑(例如，馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)或濕潤(rùn)劑(例如，月桂基硫酸鈉)，著色劑及調(diào)味劑、明膠、甜味劑、天然和合成膠(如阿拉伯膠、黃耆膠或藻酸鹽)、緩沖鹽、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及類(lèi)似物。關(guān)于液體劑型的口服給藥，可將藥物組分與在藥物上可接受的無(wú)毒惰性載體(例如，乙醇、甘油、水)、懸浮劑(例如，山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化的可食用脂肪)、乳化劑(例如，卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性媒劑(例如，杏仁油、油性酯、乙醇或分餾的植物油)、防腐劑(例如，對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)及類(lèi)似物組合。也可以加入穩(wěn)定劑(如抗氧化劑，BHA、BHT、沒(méi)食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸)，以穩(wěn)定劑型。
可將片劑以本領(lǐng)域熟知的方法包衣。也可將本發(fā)明的組合物引入例如以聚乙醇酸/乳酸(PGLA)制成的微球體或微膠囊中(參考例如美國(guó)專(zhuān)利第5,814,344號(hào)、第5,100,669號(hào)及第4,849,222號(hào)；PCT公開(kāi)WO05/11010及WO 93/07861)。用于口服給藥的液體制劑可以采用例如溶液、糖漿、乳液或懸浮液劑型，或可將其以與水或其它適合的媒劑在使用之前重組的干產(chǎn)品呈現(xiàn)。可將用于口服給藥的制劑經(jīng)適當(dāng)?shù)卣{(diào)配，提供活性化合物經(jīng)控制或延遲釋放。在美國(guó)專(zhuān)利第5,366,738號(hào)中描述了以時(shí)間控制釋放的口服藥物制劑的一個(gè)特定實(shí)例。
也可以將活性藥物以脂質(zhì)體輸送系統(tǒng)的劑型給藥，如小單層囊泡、大單層囊泡及多層囊泡。眾所周知，可以由多種磷脂形成脂質(zhì)體，如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿。
可將本發(fā)明的藥物使用作為與化合物分子偶聯(lián)的個(gè)別載體的單克隆抗體輸送。也可將活性藥物與作為可靶向的藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯酰胺-酚、聚羥乙基天冬酰胺-酚或以棕櫚酰基殘基取代的聚環(huán)氧乙烷-聚賴(lài)氨酸。而且，也可將活性藥物與可用于實(shí)現(xiàn)藥物控釋的類(lèi)生物可降解聚合物偶聯(lián)，例如，聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物，聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚氫化吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠的交聯(lián)或兩性嵌段共聚物。
關(guān)于以吸入給藥，可將根據(jù)本發(fā)明的治療劑便利地以加壓包裝或噴霧器使用適合的推進(jìn)劑(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適合的氣體)呈現(xiàn)的氣霧噴劑形式輸送。在加壓式氣霧劑的情況中，以提供閥的方式可以確定劑量單位，輸送經(jīng)計(jì)量的量?？梢哉{(diào)配包括化合物與適合的粉基(如乳糖或淀粉)的粉末混合物的供在吸入器或吹入器中使用的例如明膠的膠囊及藥筒。
可將本發(fā)明的制劑經(jīng)例如推注或連續(xù)輸注通過(guò)直接注射進(jìn)行胃腸外輸送，即經(jīng)靜脈內(nèi)(i.v.)、腦室內(nèi)(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜內(nèi)(i.p.)、肌肉內(nèi)(i.m.)、皮膚下(s.d.)或皮內(nèi)(i.d.)給藥?？蓪⒆⑸溆玫闹苿┮约尤敕栏瘎┑膯挝粍┬统尸F(xiàn)，例如，在安瓿或多劑量容器中。可將組合物采用如在油性或水性媒劑中的賦形劑、懸浮液、溶液或乳液之類(lèi)的型式，并可以包括如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑之類(lèi)的調(diào)配劑。另一選擇是活性成分可以為在使用之前與適合的媒劑(例如，無(wú)菌無(wú)致熱原的水)重組的粉末型式。
也可將本發(fā)明的組合物調(diào)配成直腸給藥，例如成為栓劑或留滯型灌腸劑(例如，包括慣用的栓劑基底，如可可脂或其它的甘油酯)。
如本文的揭示，可將1-氨基環(huán)己烷衍生物及AChEI與在藥物上可接受及與活性成分相容的賦形劑混合。此外，若必要時(shí)，制劑也可以包括少量的輔助物質(zhì)，如濕潤(rùn)劑或乳化劑、pH緩沖劑和/或增強(qiáng)藥物組合物效力的試劑。可將這些輔助分子經(jīng)全身或局部輸送，作為蛋白質(zhì)或通過(guò)編碼分子的載體的表達(dá)。也可以使用上述用于1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)及AChEI的技術(shù)用于輸送輔助分子。
雖然可將本發(fā)明的活性劑以分開(kāi)劑量給藥，例如，以每天二或三次，但優(yōu)選1-氨基環(huán)己烷衍生物及AChEI各自的單一日劑量，最優(yōu)選兩種藥劑的單一日劑量在一個(gè)組合物中或在同時(shí)給藥的兩個(gè)單獨(dú)的組合物中。
本發(fā)明也包含用于制備藥物組合物的方法，其包括合并1-氨基環(huán)己烷衍生物和/或AChEI與在藥物上可接受的載體和/或賦形劑。
可在本發(fā)明的單位劑量中使用的1-氨基環(huán)己烷衍生物優(yōu)選的具體量包括例如5毫克、10毫克、15毫克和20毫克的美金剛胺及5毫克、10毫克、20毫克、30毫克和40毫克的尼拉密山。可在本發(fā)明的單位劑量中使用的AChEI優(yōu)選的具體量包括例如1.5毫克、3毫克、4.5毫克和6毫克的利伐斯的明，4毫克、8毫克和12毫克的加蘭他敏及5毫克和10毫克的多奈哌齊。
本發(fā)明也提供藥物包或藥盒，其包括一或多個(gè)裝有一或多種本發(fā)明制劑成分的容器。在相關(guān)的具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于準(zhǔn)備本發(fā)明的藥物組合物的藥盒，該盒包含在第一個(gè)容器中的1-氨基環(huán)己烷衍生物及在第二個(gè)容器中的AChEI，以及任選地?fù)胶蟽煞N藥物和/或給藥組合物的指示說(shuō)明。該盒中的每一個(gè)容器也可以任選地包括一或多種在生理上可接受的載體和/或賦形劑和/或輔助物質(zhì)?？梢赃B同這些容器(類(lèi))提供由管理醫(yī)藥品或生物產(chǎn)品的制造、使用或銷(xiāo)售的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定形式的通告，該通告反映受到機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于人類(lèi)給藥的制造、使用或銷(xiāo)售。
若必要時(shí)，可將組合物以包括一或多個(gè)含有活性成分的單位劑型的包裝或分配器設(shè)計(jì)呈現(xiàn)。包裝可以例如包含金屬或塑料箔，如泡孔包裝?？蓪⒔o藥指示附加于包裝或分配器設(shè)計(jì)中。也可以制備在可相容的藥物載體中調(diào)配的本發(fā)明組合物，放入適當(dāng)?shù)娜萜髦屑耙詷?biāo)簽注明用于適應(yīng)癥的治療。
有效的劑量及安全性評(píng)估根據(jù)本發(fā)明的方法，將本發(fā)明所述的藥物組合物以治療有效劑量(優(yōu)選最低的毒性)給予患者。以“定義”為標(biāo)題的章節(jié)提供“神經(jīng)學(xué)有效劑量”及“治療有效劑量”術(shù)語(yǔ)的定義。優(yōu)選1-氨基環(huán)己烷衍生物及AChEI各自所用的劑量在組合時(shí)提供增強(qiáng)的效應(yīng)，并最優(yōu)選提供在單獨(dú)投予每一種試劑時(shí)未觀察到的效應(yīng)。
本發(fā)明的1-氨基環(huán)己烷衍生物的效力可以如下測(cè)定使用在體外的藥理試驗(yàn)，如測(cè)量在大鼠或人腦組織中[3H]MK-801結(jié)合的置換、在培養(yǎng)的神經(jīng)元和異種表達(dá)系統(tǒng)中阻斷NMDA受體通道、在體內(nèi)的抗驚厥作用、在通道阻斷與抗驚厥作用之間的相互關(guān)系、對(duì)抗腦部缺血的保護(hù)作用、對(duì)抗NMDA誘發(fā)的死亡率的保護(hù)作用等(參考例如美國(guó)專(zhuān)利第5,061,703號(hào))。
可以使用熟知的方法在體外測(cè)定本發(fā)明的AChEI的藥效，如Ellman等人所述的AChE活性的分光光度測(cè)定法(Biochme.Pharmacol.，786-95，1996；也參考Wenk等人的Life Sci.，2000，661079-1083)。
遵循本領(lǐng)域確立的方法，接著在使用小動(dòng)物模型(例如小鼠或大鼠)的臨床前研究中測(cè)定本發(fā)明的化合物及組合物(在體外的試驗(yàn)中表現(xiàn)良好)有效的劑量及毒性，其中已發(fā)現(xiàn)1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)及AChEI兩者都是治療有效的，以及其中可將這些藥物以用于人類(lèi)臨床試驗(yàn)所提出的相同途徑給藥。本發(fā)明優(yōu)選的動(dòng)物模型是在以下的實(shí)施例2所揭示的AD轉(zhuǎn)基因模型。
對(duì)于本發(fā)明方法中所用的藥物組合物，可先自動(dòng)物模型估計(jì)治療有效劑量，以獲得循環(huán)血漿濃度范圍(包括IC50，即在有關(guān)的腦部區(qū)域中達(dá)到最大的NMDA受體活性和/或AChE酶活性抑制作用的一半的試驗(yàn)化合物濃度)。接著使用衍生自動(dòng)物系統(tǒng)的劑量反應(yīng)曲線確定用于在人類(lèi)的初期臨床研究的試驗(yàn)劑量。在每一種組合物的安全性測(cè)定中，給藥劑量及給藥頻率應(yīng)該達(dá)到或超過(guò)那些用于臨床試驗(yàn)中的預(yù)期值。
如本文所揭示，確定在本發(fā)明的組合物中的組份劑量以確保連續(xù)或間斷給予的劑量不應(yīng)該超過(guò)在考慮試驗(yàn)動(dòng)物中的結(jié)果及患者的個(gè)體狀況之后所確定的量。具體的劑量自然是依據(jù)給藥步驟、患者或動(dòng)物患者的狀況如年齡、體重、性別、敏感性、食料、給藥期限、在組合中所使用的藥物、疾病的嚴(yán)重性而改變?？赏ㄟ^(guò)基于上述的指標(biāo)的試驗(yàn)測(cè)定在特定的情況下適當(dāng)?shù)膭┝考敖o藥次數(shù)，但是可以根據(jù)從業(yè)醫(yī)師的判斷及每一位患者的情況(年齡、一般狀況、癥狀的嚴(yán)重性、性別等)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的臨床技術(shù)改進(jìn)或做最后決定。如本文所揭示，適當(dāng)?shù)?-氨基環(huán)己烷衍生物劑量通常是在以每公斤體重計(jì)0.05-1.00毫克的范圍內(nèi)，以及適當(dāng)?shù)腁ChEI劑量通常是在以每公斤體重計(jì)0.015-0.57毫克的范圍內(nèi)。
可在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中以標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)藥步驟測(cè)定本發(fā)明組合物的毒性及療效，例如，測(cè)定LD50(使50％群體致死的劑量)及ED50(對(duì)50％群體治療有效的劑量)。療效與毒性效應(yīng)之間的劑量比是治療指數(shù)，并可將其以ED50/LD50的比表示。展現(xiàn)大的治療指數(shù)的組合物是優(yōu)選的。
在調(diào)配供人類(lèi)使用的劑量范圍時(shí)可以使用來(lái)自動(dòng)物研究所獲得的數(shù)據(jù)。1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)及AChEI對(duì)人類(lèi)治療有效的劑量?jī)?yōu)選位于包括ED50及具有少量或不具任何毒性的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。例如，美金剛胺的這種治療有效循環(huán)濃度是1μM而他克林(AChEI)是8-30nM(Roberts等人的Eur.J.Clin.Pharmacol.，1998，54721-724)。依據(jù)所使用的劑型及所使用的給藥途徑，劑量可在此范圍內(nèi)改變。理想的是應(yīng)該每天使用單一劑量的每一種藥物。
本發(fā)明的藥物組合不僅在比較低的劑量下非常有效，而且還具有低毒性及產(chǎn)生極少的副作用。事實(shí)上本發(fā)明中所用的AChEI唯一常見(jiàn)的副作用是少許的胃刺激現(xiàn)象(反映為例如惡心、腹瀉或嘔吐)，而因使用本發(fā)明的1-氨基環(huán)己烷衍生物類(lèi)所致的最常見(jiàn)的副作用是輕微的運(yùn)動(dòng)及認(rèn)知受損(反映為例如惡心、嘔吐、頭暈或意識(shí)模糊)。
實(shí)施例A.合成實(shí)施例只以例證方式提供以下的合成實(shí)施例，并不是將其解釋成限制本發(fā)明。
流程合成實(shí)施例1及2
合成實(shí)施例13，3，5，5-四甲基-1-乙烯基環(huán)己胺鹽酸鹽(5)a)2-(3，3，5，5-四甲基亞環(huán)己基)乙酸乙酯(2)將以小份量及同時(shí)以冰水冷卻的NaH(8.8克，222毫摩爾，在礦物油中的60％懸浮液)加入在氬氣下在無(wú)水THF(180毫升)中的膦酸乙酸三乙酯(49.32克，222毫摩爾)的攪拌溶液中。在室溫下持續(xù)攪拌1小時(shí)，接著經(jīng)10分鐘加入3，3，5，5-四甲基環(huán)己酮(30.85克，200毫摩爾)的溶液，并將所得混合物回流22小時(shí)。接著將其倒在冰上(400克)，將產(chǎn)物以二乙醚(4×150毫升)萃取，并將萃取物經(jīng)MgSO4干燥。在將溶劑在真空中蒸發(fā)之后，將油性殘余物在145℃(11毫米Hg)下蒸餾，得到作為油的36.8克(86％)2。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.96及0.98(總計(jì)12H，兩者均s，3.5-CH3)；1.27(3H，t，CH3-乙基)；1.33(2H，m，4-CH2)；1.95及2.65(總計(jì)4H，兩者均s，2，6-CH2)；4.14(2H，q，CH2-乙基)及5.69ppm(1H，s，＝C-H)。
b)2-(3，3，5，5-四甲基亞環(huán)己基)乙醇(3)將在乙醚(20毫升)中的乙酸酯2(3.2克，15毫摩爾)的溶液逐滴加入在無(wú)水乙醚(60毫升)中的LiAlH4(1.7克，45毫摩爾)的攪拌溶液中，同時(shí)以冰水冷卻。持續(xù)攪拌1小時(shí)，并以水破壞殘余的LiAlH4。將水層分離并用乙醚(30毫升)萃取兩次。將合并的萃取物以鹽水(50毫升)清洗及經(jīng)MgSO4干燥。在真空下濃縮之后，將油性殘余物通過(guò)Kugelrohr短路蒸餾作用(150-170℃，11毫米Hg)純化，得到作為油的3(2，3克，89％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.92(6H，s，3，5-CH3)；1.10(1H，br s，OH)；1.28(2H，s，4-CH2)；1.87及1.94(總計(jì)4H，兩者均s，2，6-CH2)；4.16(2H，d，7Hz，CH2O)及5.50ppm(1H，t，7Hz，＝C-H)。
c)2，2，2-三氯-N-(3，3，5，5-四甲基-1-乙烯基環(huán)己基)乙酰胺(4)將NaH(0.22克，在礦物油中的55％分散液(0.22毫摩爾))加入在二乙醚(5毫升)中的醇3(0.8克，4.7毫摩爾)的溶液中。將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃，并逐滴加入在二乙醚(3毫升)中的三氯乙腈(0.68克，4.7毫摩爾)的溶液。允許溶液溫?zé)嶂潦覝丶皩⑷軇┱舭l(fā)。將包括甲醇(0.018毫升)的戊烷(8毫升)加入殘余物中。將所得混合物經(jīng)由C鹽墊過(guò)濾及蒸發(fā)。將殘余油溶解在二甲苯(10毫升)中及回流10小時(shí)。將主要量的二甲苯在減壓下(11毫米Hg)蒸餾掉及將殘余物在硅膠上快速色譜(己烷，己烷-乙酸乙酯10∶1)純化，得到作為油的4(0.98克，66％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.95(6H，s，3，5-CH3)；1.18(6H，s，3，5-CH3)；1.1-1.5(2H，m，4-CH2)；1.32(2H，d，15Hz，2，6-CH2)；2.15(2H，d，15Hz，2，6-CH2)；5，08(1H，d，11Hz，＝CH2)；5.13(1H，d，18Hz，＝CH2)；5，85(1H，dd，18及11Hz，-HC＝)及6.7ppm(1H，brs，NH)。
d)3，3，5，5-四甲基-1-乙烯基環(huán)己胺鹽酸鹽(5)將在DMSO(3毫升)中的酰胺4(0.32克，1毫摩爾)與粉狀NaOH(0.4克，10毫摩爾)的混合物在室溫下攪拌7天。將反應(yīng)混合物以H2O(20毫升)稀釋及在室溫下攪拌過(guò)夜。將產(chǎn)物以己烷(3×10毫升)萃取。將合并的萃取物以鹽水(20毫升)清洗，經(jīng)NaOH干燥及經(jīng)由C鹽墊過(guò)。將在無(wú)水乙醚(0.5毫升)中的4M HCl加入所獲得的溶液中，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物以乙腈(10毫升)處理，并在過(guò)濾器上收集沉淀物及在真空中經(jīng)P2O5干燥，得到作為無(wú)色固體的5(0.12克，53％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.98及1.01(總計(jì)12H，兩者均s，3，5-CH3)；1.19和1.29(總計(jì)2H，兩者均d，14Hz，4-CH2)；1.62(2H，d，13.5Hz，2，6-CH2)；1.72(2H，br s，H2O)；2.16(2H，d，13.5Hz，2，6-CH2)；5.46及5.73(2H，兩者均d，18及11Hz，＝CH2)；6.16(1H，dd，18及11Hz，＝CH)及8.24ppm(3H，br s，NH3+)。
合成實(shí)施例2N，3，3，5，5-五甲基-1-乙烯基環(huán)己胺鹽酸鹽(7)a)3，3，5，5-四甲基-1-乙烯基環(huán)己基氨基甲酸甲酯(6)將在THF(6毫升)中的胺鹽酸鹽5(0.25克，1.2毫摩爾)與Na2CO3(0.73克，6.9毫摩爾)的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入氯甲酸甲酯(0.27毫升，3.45毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。將混合物以二乙醚(20毫升)稀釋?zhuān)^(guò)濾及蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物在硅膠上以快速色譜(10∶1的輕石油醚-乙酸乙酯)純化，得到作為無(wú)色固體的6(0.24克，87％)，具有熔點(diǎn)61-63℃。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.92及1.15(總計(jì)12H，兩者均s，3，5-CH3)；1.00-1.40(4H，m，4-CH2及2，6-CH)；2.00(2H，d，14Hz，2，6-CH)；3.62(3H，s，CH3N)；4.72(1H，br s，NH)；5.00及5.06(總計(jì)2H，兩者均d，10.5及17Hz，＝CH2)及5.83ppm(1H，dd，10.5及17Hz，＝CH)。
b)N，3，3，5，5-五甲基-1-乙烯基環(huán)己胺鹽酸鹽(7)將在THF(22毫升)中的LiAlH4(0.28克，7.4毫摩爾)與氨基甲酸酯6(0.22克，0.92毫摩爾)的混合物回流12小時(shí)。接著將其在冰浴中冷卻，并逐滴加入水(20毫升)。將所得懸浮液用己烷(3×20毫升)萃取，并將合并的萃取物以鹽水(20毫升)清洗。將萃取物經(jīng)NaOH干燥，過(guò)濾及以在二乙醚中的2.4M HCl溶液(1毫升)處理。將所得懸浮液蒸發(fā)至干燥。將殘余物以二乙醚(10毫升)及乙腈(1毫升)處理。在過(guò)濾器上收集沉淀物及在真空中經(jīng)P2O5干燥，得到作為無(wú)色固體的7(0.11克，52％)。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ1.00及1.02(總計(jì)12H，兩者均s，3，5-CH3)；1.23及1.32(總計(jì)2H，兩者均d，15Hz，4-CH2)；1.72(2H，d，13Hz，2，6-CH)；2.15(2H，d，13Hz，2，6-CH)；2.45(3H，t，5Hz，CH3N)；5.64及5.69(總計(jì)2H，兩者均d，11及17Hz，＝CH2)；5.98(1H，dd，11及17Hz，＝CH)及9.30ppm(2H，br s，NH3+)。
流程合成實(shí)施例3及4 合成實(shí)施例31-烯丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己胺鹽酸鹽(11)a)1-烯丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己醇(8)將在無(wú)水乙醚(20毫升)中的3，3，5，5-四甲基環(huán)己酮(3.86克，25毫摩爾)的溶液逐滴加入攪拌的1M溴化烯丙基鎂的醚溶液(60毫升，60毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)及在回流下沸騰10分鐘。接著將其以冰水冷卻及以飽和NH4Cl水溶液(40毫升)小心處理。將有機(jī)層分離，并以水及鹽水清洗。在經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥之后，將溶液在真空中濃縮。將殘余物在減壓下分餾，得到3.5克(72％)8，具有沸點(diǎn)98-100℃/12毫米Hg。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.88(6H，s，3，5-CH3eq)；1.20(6H，s，3，5-CH3ax)；0.95-1.60(6H，m，2，4，6-CH2)；2.15(2H，d，7.5Hz，CH2C＝)；4.95-5.30(2H，m，＝CH2)及5.65-6.20ppm(1H，m，＝CH)。
b)1-烯丙基-1-疊氮基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷(9)及1-甲基-2-(3，3，5，5-四甲基-亞環(huán)己基)乙基疊氮化物(10)將疊氮基三甲基甲硅烷(12毫摩爾)加入在氬氣下在無(wú)水苯(20毫升)中的環(huán)己醇8(1.96克，10毫摩爾)的溶液中。將BF3*OEt2(12毫摩爾)經(jīng)由注射器在20分鐘之內(nèi)緩慢加入該冷卻(5℃)溶液中。將混合物攪拌6小時(shí)，接著緩慢加入水。將有機(jī)層分開(kāi)，并以飽和NaHCO3水溶液及以鹽水清洗，并經(jīng)MgSO4干燥。以過(guò)濾作用及溫度維持在25℃以下的溶劑蒸發(fā)作用得到油，將其在硅膠上以柱色譜(輕石油醚)分離。收集具有Rf 0.85(己烷)的餾份。以溶劑的蒸發(fā)作用提供成為無(wú)色油的9(0.26克，11.7％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.89(6H，s，3，5-CH3eq)；0.90(1H，d，14Hz，4-CHax)；1.05(2H，d，14Hz，2，6-CHax)1.18(6H，s，3，5-CH3ax)；1.37(1H，d，14Hz，4-CHeq)；1.60(2H，d，14Hz，2，6-CHeq)；2.29(2H，d，7Hz，CH2C＝)；4.95-5.25(2H，m，＝CH2)及5.65-6.15ppm(1H，m，＝CH)。以另一餾份(Rf 0.65(己烷))的蒸發(fā)作用得到0.425克(20.3％)成為無(wú)色油的疊氮化物10。1H HMR(CDCl3，TMS)δ0.91(6H，s)，0.94(3H，s)及0.96(3H，s，3′，5′-CH3)；1.23(3H，d，6.5Hz，1-CH3)；1.26(2H，s，4′-CH2)；1.89(2H，s)及1.96(2H，s，2′，6′-CH2)；4.31(1H，dq，6.5及9.5Hz，1-CH)及5.21ppm(1H，dm，9.5Hz，＝CH)。
c)1-烯丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己胺鹽酸鹽(11)將在無(wú)水乙醚(4毫升)中的疊氮化物9(0.221克，1.0毫摩爾)的溶液在10分鐘之內(nèi)逐滴加入在乙醚(10毫升)中的氫化鋰鋁(0.152克，4毫摩爾)的攪拌懸浮液中。將混合物攪拌4小時(shí)，接著將其以20％NaOH水溶液(8毫升)處理。將水層分開(kāi)及以二乙醚(2×15毫升)萃取。將合并的有機(jī)萃取物以鹽水清洗及經(jīng)NaOH干燥。將過(guò)濾的溶液以在二乙醚中的無(wú)水HCl溶液處理及蒸發(fā)。將無(wú)水二乙醚加入固體殘余物中，并在過(guò)濾器上收集及以無(wú)水乙醚清洗，得到作為無(wú)色固體的11(0.105克，47％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.03(6H，s，3，5-CH3eq)；1.06(6H，s，3，5-CH3ax)；1.29(2H，s，4-CH2)；1.63(2H，d，13Hz，2，6-CHax)；1.80(2H，d，13Hz，2，6-CHeq)；2.71(2H，d，7Hz，CH2C＝)；5.10-5.40(2H，m，＝CH2)；5.75-6.25(1H，m，＝CH)及8.25ppm(3H，br s，NH3+)。
合成實(shí)施例41-(3，3，5，5-四甲基亞環(huán)己基)-2-丙胺鹽酸鹽(24)將在無(wú)水二乙醚(4毫升)中的1-甲基-2-(3，3，5，5-四甲基亞環(huán)己基)乙基疊氮化物(10)(0.33克，1.5毫摩爾)的溶液在10分鐘之內(nèi)逐滴加入在乙醚(15毫升)中的氫化鋰鋁(0.152克，4毫摩爾)的攪拌懸浮液中。將混合物攪拌4小時(shí)，接著將其以20％NaOH水溶液(8毫升)處理。將水層以乙醚(2×15毫升)萃取。有機(jī)萃取物合并，以鹽水清洗及經(jīng)NaOH干燥。將過(guò)濾的溶液以在乙醚中的無(wú)水HCl溶液處理及在真空中蒸發(fā)。將無(wú)水乙醚加入固體殘余物中，并在過(guò)濾器上收集及以無(wú)水乙醚清洗，得到作為無(wú)色固體的24(0.18克，54％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.89(6H，s)，0.92(3H，s)及0.98(3H，s，3′，5′-CH3)；1.27(2H，s，4′-CH2)；1.47(3H，d，6.5Hz，3-CH3)；1.84(1H，d，13.5Hz，2′-CH)；1.87(2H，s，6′-CH2)；2.06(1H，d，13.5Hz，2′-CH)；4.17(1H，dq，6.5及9.5Hz，2-CH)；5.35(1H，d，9.5Hz，＝CH)及8.25ppm(3H，br s，NH3+)。
流程合成實(shí)施例5、6及7 合成實(shí)施例51-(1-烯丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)哌啶鹽酸鹽(13)a)1-(3，3，5，5-四甲基-1-環(huán)己烯基-1)哌啶(12)其是以哌啶(1.2當(dāng)量)與3，3，5，5-四甲基環(huán)己酮的縮合作用所制得的，借由在苯中加熱，共沸除去水。以在真空蒸餾條件下(100℃/10毫米Hg)除去原料的方式獲得粗產(chǎn)物。琥珀色油。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.94(6H，s)及0.97(6H，s，3′，5′-CH3)；1.25(2H，s，4′-CH2)；1.40-1.70(6H，m，哌啶3，4，5-CH2)；1.76(2H，s，6′-CH2)；2.60-2.85(4H，m，哌啶2，6-CH2)及4.40ppm(1H，s，＝CH)。
b)1-(1-烯丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)哌啶鹽酸鹽(13)將乙酸(0.675克，11.25毫摩爾)加入在THF(20毫升)中的烯胺12(2.1克，9毫摩爾)的溶液中。將混合物攪拌5分鐘，并加入鋅粉(0.74克，11.25毫摩爾)。接著逐滴加入在THF(5毫升)中的烯丙基溴(1.63克，13.5毫摩爾)的溶液，并將混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。加入Na2CO3水溶液，并將所得混合物以乙醚萃取。將萃取物以鹽水清洗，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥及在真空中濃縮。將殘余物在硅膠上以柱色譜(己烷，在己烷中的5％EtOAc)分開(kāi)。收集具有Rf 0.85(13∶2的己烷-EtOAc)的餾份，蒸發(fā)及用在乙醚中的無(wú)水HCl溶液處理。收集沉淀物及以己烷-EtOAc混合物清洗，得到作為無(wú)色固體的13(0.79克，29％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.07(6H，s，3′5′-CH3eq)；1.10(6H，s，3′，5′-CH3ax)；1.34(1H，d，12.2Hz)及1.45(1H，d，12.2Hz，4′-CH2)；1.70-1.95(6H，m，2′，6′-CHax及哌啶3，5-CH，4-CH2)；2.37(2H，d，13.4Hz，2′，6′-CHeq)；2.40-2.70(2H，m，哌啶3，5-CH)；2.76(2H，d，7.2Hz，CH2C＝)；2.75-3.00(2H，m，哌啶2，6-CH)；3.64(2H，d，11.6Hz，哌啶2，6-CH)；5.13(1H，d，9.6Hz)及5.24(1H，d，17.8Hz，＝CH2)；5.85-6.15(1H，m，＝CH)及10.72ppm(1H，br s，NH)。
合成實(shí)施例61-[3，3，5，5-四甲基-1-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)己基]哌啶鹽酸鹽(14)其是根據(jù)用于化合物13的步驟(合成實(shí)施例5，b)自哌啶12所制得的，使用4-溴-2-甲基-2-丁烯代替烯丙基溴。產(chǎn)量20％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.07及1.08(總計(jì)12H，兩者均s，3′，5′-CH3)；1.32及1.44(2H，兩者均d，14.2Hz，4′-CH2)；1.69及1.76(6H，兩者均s，＝(CH3)2)；1.68-1.96(4H，m，3，5-CH及4-CH2)；1.84(2H，d，13.4Hz，2′，6′-CHax)；2.31(2H，d，13.4Hz，2′，6′-CHeq)；2.40-2.80(4H，m，N(CH)2，3，5-CH)；2.60(2H，d，7.2Hz，CH2C＝)；3.63(2H，d，10.4Hz，N(CH)2)；5.31(1H，t，6.8Hz，＝CH)及10.55ppm(1H，br s，NH)。
合成實(shí)施例71-[3，3，5，5-四甲基-1-(2-丙炔基)環(huán)己基]哌啶鹽酸鹽(15)其是根據(jù)用于化合物13的步驟(合成實(shí)施例5，b)自哌啶12制得的，使用3-溴丙炔代替烯丙基溴。產(chǎn)量6％。1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.07(6H，s，3′，5′-CH3eq)；1.11(6H，s，3′5′-CH3ax)；1.23及1.44(總計(jì)2H，兩者均d，14.3Hz，4′-CH2)；1.75-2.00(4H，m，哌啶3，5-CH，4-CH2)；1.91(2H，d，13.2Hz，2′6′-CHeq)；2.28(1H，s，HCC)；2.34(2H，d，13.2H2，2′，b′-CHeq)；2.40-2.70(2H，m，哌啶3，5-CH)；2.81(2H，s，CH2CC)；2.85-3.10(2H，m，哌啶2，6-CH)；3.69(2H，d，10.2Hz，哌啶2，6-CH)及11.12ppm(1H，br s，NH)。
流程合成實(shí)施例8及9 合成實(shí)施例82-(3，3，5，5-四甲基-1-乙烯基環(huán)己基)乙胺鹽酸鹽(19)a)2-(3，3，5，5-四甲基-1-乙烯基環(huán)己基)乙酸乙酯(16)
將原乙酸三乙酯(18.6毫升，102毫摩爾)、2-(3，3，5，5-四甲基-亞環(huán)己基)乙醇(3)(4.65克，25.4毫摩爾)與丙酸(0.19毫升，2.5毫摩爾)的混合物在145℃下加熱10小時(shí)。將乙醇在反應(yīng)過(guò)程中自混合物蒸餾掉。將反應(yīng)混合物冷卻及倒入水(100毫升)中。將水相以己烷(2×50毫升)萃取，并將合并的有機(jī)相以5％KHSO4水溶液(50毫升)及鹽水(50毫升)清洗。將萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾及蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上以快速色譜(輕石油醚及100∶2的輕石油醚-乙酸乙酯)純化，得到作為油的16(4.64克，73％)。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.91(6H，s，3，5-CH3)；1.01(6H，s，3，5-CH3)；1.23(3H，t，7Hz，乙基CH3)；1.00-1.30(4H，m，4-CH2及2，6-CH)；1.86(2H，d，13Hz，2，6-CH)；2.22(2H，s，CH2C＝O)；4.08(2H，q，7Hz，乙基CH2)；5.06及5.07(總計(jì)2H，兩者均d，11及17.5Hz，＝CH2)及5.95ppm(1H，dd，11及17.5Hz，-CH＝)。
b)2-(3，3，5，5-四甲基-1-乙烯基環(huán)己基)乙酸(17)將在甲醇(26毫升)中的NaOH(1.03克，25.8毫摩爾)及乙酸酯16(1.3克，5.15毫摩爾)的溶液回流3小時(shí)。將混合物冷卻至室溫及倒入水(10毫升)中。將水相以濃縮HCl水溶液酸化及以己烷(3×30毫升)萃取。將合并的有機(jī)相以鹽水清洗及經(jīng)CaCl2干燥，過(guò)濾及蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上以快速色譜(10∶1的輕石油醚-乙酸乙酯)純化，得到作為無(wú)色固體的17(0.7克，71％)，具有熔點(diǎn)92-94℃。1H-HMR(CDCl3，TMS)δ0.92(6H，s，3，5-CH3)；1.02(6H，s，3，5-CH3)；1.00-1.30(4H，m，4-CH2及2，6-CH)；1.90(2H，d，14Hz，2，6-CH)；2.27(2H，s，CH2C＝O)；5.11及5.13(總計(jì)2H，均d，11及18Hz，＝CH2)；5.99(1H，dd，18及11Hz，＝CH)及10.80ppm(1H，br s，COOH)。
c)2-(3，3，5，5-四甲基-1-乙烯基環(huán)己基)乙酰胺(18)將N-羥基琥珀酰亞胺(0.25克，2.2毫摩爾)及N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(0.45，2.2毫摩爾)加入在THF(5毫升)中的環(huán)己基乙酸17(0.45克，2毫摩爾)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)及在冰浴中冷卻。-次性加入25％NH4OH水溶液(2毫升)，并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將沉淀物濾出及以二乙醚(30毫升)清洗。將濾液的有機(jī)相分開(kāi)，并以5％KHSO4水溶液(10毫升)及鹽水清洗。將萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾及蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上以快速色譜(4∶1至1∶1的輕石油醚-乙酸乙酯)純化，得到作為無(wú)色固體的18(0.34克，76％)，具有熔點(diǎn)44-46℃。1H-HMR(CDCl3，TMS)δ0.91(6H，s，3，5-CH3)；1.02(6H，s，3，5-CH3)；1.00-1.30(4H，m，4-CH2及2，6-CH)；1.85(2H，d，14Hz，2，6-CH)；2.13(2H，s，CH2C＝O)；5.18及5.19(總計(jì)2H，兩者均d，18及11Hz，＝CH2)；5.40及5.60(總計(jì)2H，均br s，NH2)及6.03ppm(1H，dd，18及11Hz，＝CH)。
d)2-(3，3，5，5-四甲基-1-乙烯基環(huán)己基)乙胺鹽酸鹽(19)將在THF(18毫升)中的LiAlH4(0.41克，11毫摩爾)與酰胺18(0.30克，1.4毫摩爾)的混合物回流17小時(shí)。接著將其在冰浴中冷卻，并逐滴加入水(30毫升)。將所得懸浮液以己烷(3×30毫升)萃取，并將合并的有機(jī)相以鹽水清洗。將萃取物經(jīng)NaOH干燥，過(guò)濾及濃縮成～10毫升體積。加入在二乙醚中的4.8M HCl溶液(1毫升)，并將所得懸浮液蒸發(fā)至干燥。將殘余物以乙腈(5毫升)處理，在過(guò)濾器上收集沉淀物及在真空中經(jīng)NaOH干燥，得到作為無(wú)色固體的19(0.16克，50％)。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.89(6H，s，3，5-CH3)；1.02(6H，s，3，5-CH3)；0.90-1.80(8H，m，環(huán)質(zhì)子及乙胺-2-CH2)；2.92(2H，br s，CH2N)；5.05及5.15(2H，兩者均d，18及11Hz，＝CH2)；5.77(1H，dd，18及11Hz，＝CH)及8.10ppm(3H，br s，NH3+)。
合成實(shí)施例93-(3，3，5，5-四甲基亞環(huán)己基)丙胺鹽酸鹽(32)將三乙胺(0.25毫升，1.76毫摩爾)及二苯磷?；B氮化物(0.38毫升，1.76毫摩爾)加入在苯(6毫升)中的酸17(0.36克，1.6毫摩爾)的溶液中。將混合物回流2小時(shí)，冷卻至室溫及蒸發(fā)至干燥。將冷的(～5℃)濃HCl水溶液(3毫升)加入殘余物中。將所得混合物在室溫下攪拌18小時(shí)及通過(guò)加入10％NaOH水溶液而成強(qiáng)堿性。將己烷(20毫升)加入混合物中及將兩相過(guò)濾。將沉淀物以己烷(2×5毫升)及水(2×5毫升)清洗。將濾液的有機(jī)相分開(kāi)。將水相以己烷(2×10毫升)清洗。將合并的有機(jī)相以鹽水(10毫升)清洗，經(jīng)NaOH干燥及過(guò)濾。加入在二乙醚中的4.8M HCl溶液(1毫升)，并將所得懸浮液蒸發(fā)。將殘余物自乙腈再結(jié)晶及在真空中經(jīng)P2O5干燥，得到作為無(wú)色固體的32(0.1克，43％)。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.90及0.92(總計(jì)12H，兩者均s，c-Hex-3，5-CH3)；1.23(2H，s，c-Hex-4-CH2)；1.86及1.92(總計(jì)4H，兩者均s，c-Hex-2，6-CH2)；2.49(2H，q，7Hz，丙胺-2-CH2)；2.98(2H，t，7Hz，丙胺-1-CH2)；5.15(1Hz，t，7Hz，＝CH-)及8.30ppm(3H，brs，NH3+)。
流程合成實(shí)施例10及11 合成實(shí)施例102-(3，3，5，5-四甲基亞環(huán)己基)乙胺鹽酸鹽(22)
a)3，3，5，5-四甲基亞環(huán)己基乙腈(20)將在礦物油中的60％NaH分散液(0.96克，24毫摩爾)加入在THF(30毫升)中的氰甲基膦酸二乙酯(4.25克，24毫摩爾)的溶液中，同時(shí)以冰水冷卻。將混合物攪拌30分鐘，并逐滴加入在THF(10毫升)中的3，3，5，5-四甲基環(huán)己酮(3.08克，20毫摩爾)的溶液。移開(kāi)冷卻浴及將混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。將其倒入冰水(100毫升)中及以二乙醚(3×50毫升)萃取。將合并的有機(jī)相以鹽水清洗，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾及蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在硅膠上以快速色譜(10∶1的輕石油醚-乙酸乙酯)純化，得到作為無(wú)色油的20(2.38克，71％)。1H-HMR(CDCl3，TMS)δ0.97及1.01(總計(jì)12H，兩者均s，3′，5′-CH3)；1.36(2H，s，4′-CH2)；2.01(2H，s，2′-CH2)；2.26(2H，s，6′-CH2)及5.14ppm(1H，s，＝CH)。
b)2-(3，3，5，5-四甲基亞環(huán)己基)乙胺鹽酸鹽(22)將在二乙醚(30毫升)中的LiAlH4(0.68克，18毫摩爾)的懸浮液在冰浴中冷卻及加入在二乙醚中的1M ZnCl2溶液(9毫升，9毫摩爾)。將所得混合物攪拌15分鐘，并逐滴加入在二乙醚(30毫升)中的腈20(1克，6毫摩爾)的溶液，維持溫度在0-5℃。接著移開(kāi)冰浴及將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。加入水(30毫升)及20％NaOH水溶液(20毫升)，同時(shí)以冰浴冷卻。將水相以二乙醚(4×50毫升)萃取。將合并的有機(jī)相以鹽水(50毫升)清洗及經(jīng)NaOH干燥，過(guò)濾及蒸發(fā)。將殘余物以Kugelrohr短路蒸餾作用(160℃/20毫米Hg)純化。將蒸餾物以二乙醚稀釋?zhuān)⒓尤朐诙颐阎械?.8M HCl溶液(3毫升)。在過(guò)濾器上收集所得沉淀物，以二乙醚(3×5毫升)清洗及在真空中經(jīng)NaOH干燥，得到作為無(wú)色固體的22。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.91及0.92(總計(jì)12H，兩者均s，3′，5′-CH3)；1.28(2H，s，4′-CH2)；1.89及1.93(總計(jì)4H，兩者均s，2′，6′-CH2)；3.62(2H，d，7Hz，CH2N)；5.41(1H，t，7Hz，-C＝CH)及8.3ppm(3H，br s，NH3+)。
合成實(shí)施例112-(3，3，5，5-四甲基亞環(huán)己基)丙胺鹽酸鹽(23)a)2-(3，3，5，5-四甲基亞環(huán)己基)丙腈(21)其是根據(jù)用于化合物20的步驟(合成實(shí)施例10，a)使用(1-氰乙基)膦酸二乙酯所制得的。獲得作為無(wú)色油的腈21，具有41％產(chǎn)量。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.96及1.00(總計(jì)12H，兩者均s，c-Hex-3，5-CH3)；1.34(2H，s，c-Hex-4-CH2)；1.91(3H，s，丙腈-3-CH3)；2.04及2.28ppm(總計(jì)4H，兩者均s，c-Hex-2，6-CH2)。
b)2-(3，3，5，5-四甲基亞環(huán)己基)丙胺鹽酸鹽(23)其是根據(jù)用于化合物22的步驟(合成實(shí)施例10，b)自腈21所制得的。獲得作為無(wú)色固體的胺鹽酸鹽23。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.92及0.93(總計(jì)12H，兩者均s，c-Hex-3，5-CH3)；1.27(2H，s，c-Hex-4-CH2)；1.89(3H，s，丙胺-3-CH3)；1.99及2.01(總計(jì)4H，兩者均s，c-Hex-2，6-CH2)；3.64(2H，br s，丙胺-1-CH2)及8.40ppm(3H，br s，NH3+)。
流程合成實(shí)施例12 合成實(shí)施例12(E，Z)-1-(3，3-二乙基-5，5-二甲基亞環(huán)己基)-2-丙胺鹽酸鹽(28)
a)1-烯丙基-3，3-二乙基-5，5-二甲基環(huán)己醇將在無(wú)水乙醚(5毫升)中的3，3-二乙基-5，5-二甲基環(huán)己酮(25)(1.47克，8.06毫摩爾)的溶液逐滴加入攪拌的1M烯丙基溴化鎂的醚溶液(20毫升，20毫摩爾)中。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)及在回流下沸騰10分鐘。接著將其以冰水冷卻及以飽和NH4Cl水溶液(40毫升)處理。將有機(jī)層分開(kāi)，并以水及鹽水清洗。在經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥之后，將溶液在真空中濃縮。將殘余物在硅膠上以柱色譜(輕石油醚)純化。收集具有Rf 0.7(13∶2的己烷EtOAc)的餾份。以溶劑的蒸發(fā)作用供給成為無(wú)色油的26(1.35克，74％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.74(6H，t，7Hz，乙基的2CH3)；0.88(3H，s，5-CH3eq)；1.19(3H，s，5-CH3ax)；0.80-2.05(10H，m，2，4，6-CH2及乙基的2CH2)；2.14(2H，d，7Hz，CH2C＝)；4.95-5.30(2H，m，＝CH2)及5.65-6.20ppm(1H，m，＝CH)。
b)(E，Z)-1-甲基-2-(3，3-二乙基-5，5-二甲基亞環(huán)己基)乙基疊氮化物(27)其是根據(jù)用于化合物9及10的步驟(合成實(shí)施例3，b)自環(huán)己醇26所制得的。獲得作為無(wú)色油的疊氮化物27，具有15％產(chǎn)量。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.73及0.74(總計(jì)6H，兩者均t，7Hz，2CH3乙基)；0.91，0.94及0.97(總計(jì)6H，全部都是s，5′5′-CH3)；1.10-1.45(4H，m，2CH2乙基)；1.22(3H，d，6.5Hz，1-CH3)；1.26(2H，s，4′-CH2)；1.89(2H，s)及1.97(2H，m，2′，6′-CH2)；4.08-4.48(1H，m，1-CH)及5.18ppm(1H，dm，9.5Hz，＝CH)。
c)(E，Z)-1-(3，3-二乙基-5，5-二甲基亞環(huán)己基)-2-丙胺鹽酸鹽(28)其是根據(jù)用于化合物24的步驟(合成實(shí)施例4)自疊氮化物27所制得的。獲得作為無(wú)色固體的胺鹽酸鹽28，具有16％產(chǎn)量。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.72(6H，br t，7Hz，2CH3乙基)；0.90，0.92及0.98(總計(jì)6H，全部是s，5′5′-CH3)；1.25(6H，m，4′-CH2及2CH2乙基)；1.47(3H，d，6.5Hz，2-CH3)；1.70-2.25(2H，br ABq，13Hz，2′-CH2)；1.87(2H，s，6′-CH2)；4.18(1H，m，2-CH)；5.34(1H，br d，9.5Hz，＝CH)及8.38ppm(3H，br s，NH3+)。
流程合成實(shí)施例13 合成實(shí)施例132-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基亞環(huán)己基)-2-丙胺鹽酸鹽(31)a)2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基亞環(huán)己基)-2-丙醇(29)將在二乙醚(20毫升)中的乙酸酯2(2.14克，10毫摩爾)的溶液加入在二乙醚中的1.6M MeLi溶液(26毫升，40毫摩爾)中，同時(shí)在冰浴中冷卻。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。接著將其在冰浴中冷卻，并逐滴加入飽和NH4Cl水溶液(20毫升)。將水相以二乙醚(2×30毫升)萃取。將合并的有機(jī)相以鹽水(30毫升)清洗，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾及蒸發(fā)。將殘余物以Kugelrohr短路蒸餾作用(100℃/4毫米Hg)純化，得到作為無(wú)色油的29(1.86克，86％)。1H-HMR(CDCl3，TMS)δ0.91及0.96(總計(jì)12H，兩者均s，c-Hex-3，5-CH3)；1.25(2H，s，c-Hex-4-CH2)；1.38(6H，s，-C(CH3)2O)；1.79及2.23(均2H，兩者均s，c-Hex-2，6-CH2)及5.39ppm(1H，s，＝CH-)。
b)2-疊氮基-2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基亞環(huán)己基)丙烷(30)將BF3Et2O(0.3毫升，2.4毫摩爾)以3分鐘的期限加入在苯(4.5毫升)中的醇29(0.42克，2毫摩爾)及TMSN3(0.31毫升，2.4毫摩爾)的溶液中，同時(shí)以冰浴冷卻。將反應(yīng)混合物在5-10℃下攪拌1小時(shí)及經(jīng)由短硅膠柱過(guò)濾。將溶液蒸發(fā)，并將殘余物在硅膠上以快速色譜(輕石油醚)純化，得到作為無(wú)色油的30(0.30克，64％)。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.92及0.98(總計(jì)12H，兩者均s，c-Hex-3，5-CH3)；1.27(2H，s，c-Hex-4-CH2)；1.40(6H，s，-C(CH3)2N3)；1.85及2.23(均2H，兩者均s，c-Hex-2，6-CH2)及5.27ppm(1H，s，＝CH-)。
c)2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基亞環(huán)己基)-2-丙胺鹽酸鹽(31)其是以用于胺24相同的步驟(合成實(shí)施例4)自疊氮化物30所制得的。獲得作為無(wú)色固體的胺鹽酸鹽31，具有69％產(chǎn)量。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.91及0.98(總計(jì)12H，兩者均s，c-Hex-3，5-CH3)；1.26(2H，s，c-Hex-4-CH2)；1.68(6H，s，-C(CH3)2N)；1.84及2.10(均2H，兩者均s，c-Hex-2，6-CH2)；5.15(1H，s，＝CH-)及8.5ppm(3H，br s，NH3+)。
流程合成實(shí)施例14及15 合成實(shí)施例143，3，5-三甲基-2-環(huán)己烯-1-胺鹽酸鹽(35)a)3-疊氮基-1，5，5-三甲基-1-環(huán)己烯(34)將53％H2SO4水溶液(8毫升)逐滴加入在CH2Cl2(5毫升)中的疊氮化鈉(0.81克，12.5毫摩爾)的冷卻(0℃)的懸浮液中。將混合物攪拌10分鐘，接著加入在CH2Cl2(8毫升)中的3，5，5-三甲基-2-環(huán)己醇(33)(0.70克，5毫摩爾)的溶液。將混合物攪拌20小時(shí)，倒入冰水中，以NH4OH水溶液中和及以CH2Cl2萃取。將萃取物以鹽水清洗及經(jīng)MgSO4干燥。溫度維持在25℃以下以過(guò)濾作用及溶劑蒸發(fā)作用得到油，將其在硅膠上以柱色譜(輕石油醚)分開(kāi)。收集具有Rf 0.8(己烷)的餾份。以溶劑的蒸發(fā)作用得到作為無(wú)色油的34(0.365克，44％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.89及1.01(總計(jì)6H，兩者均s，5，5-CH3)；1.34(1H，m，c-4-CH)；1.55-1.95(3H，m，4-CH，6-CH2)；1.71(3H，s，1-CH3)；3.90(1H，m，3-CH)及5.39ppm(1H，s，C＝CH)。
b)3，5，5-三甲基-2-環(huán)己烯-1-胺鹽酸鹽(35)其是根據(jù)用于化合物11的步驟(合成實(shí)施例3，c)自疊氮化物34所制得的。獲得作為無(wú)色固體的胺鹽酸鹽35，具有57％產(chǎn)量。1HNMR(CDCl3，TMS)δ0.89及1.03(總計(jì)6H，兩者均s，5，5-CH3)；1.25-2.15(4H，m，4，6-CH2)；1.72(3H，s，3-CH3)；3.88(1H，m，1-CH)；5.41(1H，s，C＝CH)及8.40ppm(3H，br s，NH3+)。
合成實(shí)施例151，3，5，5-四甲基-2-環(huán)己烯-1-胺鹽酸鹽(40)a)1，3，5，5-四甲基-1，3-環(huán)己二烯(37)與1，5，5-三甲基-3-亞甲基-1-環(huán)己烯(38)的混合物將在無(wú)水乙醚(15毫升)中的3，5，5-三甲基-2-環(huán)己烯-1-酮(36)(1.38克，10毫摩爾)的溶液逐滴加入攪拌的2M碘化甲基鎂的醚溶液(15毫升，30毫摩爾)中。將混合物攪拌1小時(shí)，以冰水冷卻及以15％CH3COOH水溶液(15毫升)小心處理。將混合物再攪拌1小時(shí)。將有機(jī)層分開(kāi)，并以水及飽和NaHCO3水溶液清洗。在經(jīng)MgSO4干燥之后，將溶液在真空中濃縮。將殘余物以快速色譜(輕石油醚，Rf 0.95(己烷))純化，得到作為油的37與38的混合物(0.955克，70％)(以GC為基準(zhǔn)計(jì)7∶10)。1H HMR(CDCl3，TMS)δ0.89，0.98及1.03(總計(jì)10.2H，全部是s，5，5-CH3)；1.55-2.20(總計(jì)12.6H，m，CH2C＝及CH3C＝)；4.69(2H，dm，4Hz，＝CH2)；5.06(0.7H，m，＝CH)；5.50(0.7H，sept，1.5Hz，＝CH)及5.92ppm(1H，m，＝CH)。
b)3-疊氮基-1，5，5，5-四甲基-1-環(huán)己烯(39)其是根據(jù)用于化合物34的步驟(合成實(shí)施例14，a)自37與38的混合物所制得的。獲得作為無(wú)色油的疊氮化物39，具有43％產(chǎn)量。1HNMR(CDCl3，TMS)δ0.93及0.99(總計(jì)6H，兩者均s，5，5-CH3)；1.31(3H，s，1-CH3)；1.36及1.62(總計(jì)2H，兩者均d，13Hz，4-CH2)；1.72(5H，s，1-CH3，6-CH2)；5.32(1H，s，C＝CH)。
c)1，3，5，5-四甲基-2-環(huán)己烯-1-胺鹽酸鹽(40)其是根據(jù)用于化合物11的步驟(合成實(shí)施例3，c)自疊氮化物39所制得的。獲得作為無(wú)色固體的胺鹽酸鹽40，具有60％產(chǎn)量。1HNMR(CDCl3，TMS)δ0.96及1.07(總計(jì)6H，兩者均s，5，5-CH3)；1.56(3H，s，1-CH3)；1.73(3H，s，3-CH3)；1.60-2.05(4H，m，4，6-CH2)；5.49(1H，s，C＝CH)及8.27ppm(3H，br s，NH3+)。
流程合成實(shí)施例16 合成實(shí)施例161，3，反式-5-三甲基-順式-3-乙烯基環(huán)己胺鹽酸鹽(45)a)3，5-二甲基-3-乙烯基環(huán)己酮(42)將在THF中的1M溴化乙烯基鎂溶液(90毫升，90毫摩爾)在惰性氣氛中的干冰-丙酮浴中冷卻至-20℃，并一次性加入CuCl(4.45克，45毫摩爾)。將混合物攪拌30分鐘，并逐滴加入在THF(40毫升)中的3，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮(41)(3.73克，30毫摩爾)的溶液，使反應(yīng)溫度維持在-20℃。移開(kāi)冷卻浴，并允許反應(yīng)混合物達(dá)到室溫2小時(shí)。徹底加入飽和NH4Cl水溶液(50毫升)，同時(shí)以冰浴冷卻。接著加入己烷(150毫升)，并將水層分開(kāi)及以己烷(2×100毫升)萃取。將合并的有機(jī)萃取物以20％乙酸水溶液(100毫升)及飽和NaHCO3水溶液(3×200毫升)清洗。將萃取物經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾及蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在硅膠上以快速色譜(20∶1的輕石油醚-乙酸乙酯)純化，得到作為無(wú)色油的42(2.4克，52％)。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.99(3H，d，6Hz，5-CH3)；1.11(3H，s，3-CH3)；1.2-2.6(7H，m，環(huán)質(zhì)子)；4.94及5.01(總計(jì)2H，兩者均d，17及10.5Hz，CH2＝)及5.64ppm(1H，dd，17及11Hz，＝CH)。
b)1，3，反式-5-三甲基-順式-3-乙烯基環(huán)己醇(43)將在二乙醚(10毫升)中的酮42(1克，6.6毫摩爾)的溶液加入在二乙醚中的1.6M甲基鋰溶液(12毫升，19.6毫摩爾)中，同時(shí)以冰浴冷卻。將所得混合物在0-5℃下攪拌1小時(shí)，并徹底加入飽和NH4Cl水溶液(10毫升)。將水層分開(kāi)及以二乙醚(2×15毫升)萃取。將合并的有機(jī)相以鹽水(20毫升)清洗及經(jīng)MgSO4干燥。將萃取物過(guò)濾及蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在硅膠上以快速色譜(在輕石油醚中的3％乙酸乙酯)純化。獲得作為無(wú)色油的環(huán)己醇43(0.82克，74％)，不經(jīng)表征用于下一步驟。
c)1-疊氮基-1，3，反式-5-三甲基-順式-3-乙烯基環(huán)己烷(44)其是根據(jù)用于化合物9(合成實(shí)施例3，b)的步驟自環(huán)己醇43所制得的。獲得作為無(wú)色油的疊氮化物44，具有17％產(chǎn)量。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.94(3H，d，6.5Hz，5-CH3)；0.97(3H，s，3-CH3)；1.27(3H，s，1-CH3)；0.7-2.0(7H，m，環(huán)質(zhì)子)；4.95及4.97(總計(jì)2H，兩者均d，18及11Hz，＝CH2)及5.77ppm(1H，dd，18及11Hz，＝CH)。
d)1，3，反式-5-三甲基-順式-3-乙烯基環(huán)己胺鹽酸鹽(45)其是根據(jù)用于化合物11(合成實(shí)施例3，c)的步驟自疊氮化物44所制得的。獲得作為無(wú)色固體的胺鹽酸鹽45，具有32％產(chǎn)量。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.92(3H，d，6.5Hz，5-CH3)；0.96(3H，s，3-CH3)；1.45(3H，s，1-CH3)；0.8-2.1(9H，m，2，4，6-CH2，5-CH及H2O)；4.94及4.97(2H，兩者均d，18及11Hz，＝CH2)及5.76(1H，dd，18及11Hz，＝CH)及8.26ppm(3H，br s，NH3+)。
流程合成實(shí)施例17 合成實(shí)施例172-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)-4-戊烯胺鹽酸鹽(49)a)2-氰基-2-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)乙酸乙酯(47)將氯化銅(I)(0.05克，0.5毫摩爾)加入在氬氣氛下冷卻(-10℃)的在乙醚中的1M碘化甲基鎂溶液(15毫升，15毫摩爾)中及攪拌5分鐘。接著在20分鐘之內(nèi)使溫度維持在0℃以下逐滴加入在THF(25毫升)中的乙酸酯46(2.5克，10毫摩爾)的溶液。將混合物攪拌1小時(shí)，以飽和NH4Cl水溶液中止及以二乙醚萃取。將萃取物以鹽水清洗，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾及蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上以快速色譜(20∶1的輕石油醚-乙酸乙酯)純化，得到作為無(wú)色油的47(1.5克，56.5％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.01，1.07及1.09(總計(jì)12H，s，3′，5′-CH3)；1.00-1.85(6H，m，環(huán)CH)；1.30(3H，s，1′-CH3)；1.33(3H，t，7Hz，CH3-乙基)；3.44(1H，s，2-CH)及4.27ppm(2H，q，7Hz，OCH2)。
b)2-氰基-2-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)-4-戊烯酸乙酯(48)將氫化鈉(0.284克，7.09毫摩爾，在礦物油中的60％分散液)加入在無(wú)水DMSO(10毫升)中的氰基乙酸酯47(1.25克，4.71毫摩爾)的溶液中。將混合物在50℃下攪拌30分鐘及冷卻至20℃。將烯丙基溴(0.86克，7.1毫摩爾)加入其中，并將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，接著在50℃下攪拌30分鐘。將混合物冷卻，以水處理及以二乙醚萃取。將萃取物以水及鹽水清洗，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾及蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上以快速色譜(20∶1的輕石油醚-乙酸乙酯)純化，得到作為無(wú)色油的48(0.92克，63.7％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.98(6H，s，3′，5′-CH3eq)；1.11(6H，s，3′，5′-CH3ax)，1.00-1.85(6H，m，環(huán)CH)；1.31(3H，t，7Hz，CH3-乙基)；1.33(3H，s，1′-CH3)；2.42及2.86(總計(jì)2H，兩者均dd，13及7Hz，3-CH3)；4.02(2H，q，7Hz，OCH2)；5.05-5.37(2H，m，＝CH2)及5.55-6.05ppm(1H，m，＝CH)。
c)2-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)-4-戊烯胺鹽酸鹽(49)將水(0.53毫升，2.95毫摩爾)及氯化鋰(0.25克，5.9毫摩爾)加入在DMSO(10毫升)中的酯48(0.9克，2.95毫摩爾)的溶液中。將混合物在175-180℃下攪拌3小時(shí)，接著將其冷卻，并加入水(30毫升)。將混合物以二乙醚萃取。將萃取物以水及鹽水清洗，經(jīng)無(wú)水MgSO4干燥，過(guò)濾及濃縮成10毫升體積。將所獲得的溶液逐滴加入在二乙醚(15毫升)中的氫化鋰鋁(0.25克，6.6毫摩爾)的懸浮液中及在回流下攪拌3小時(shí)。將混合物冷卻及以20％NaOH水溶液處理，并以二乙醚萃取。將萃取物以鹽水清洗，經(jīng)NaOH干燥，過(guò)濾及以在二乙醚中的無(wú)水HCl溶液處理。在將溶劑蒸發(fā)之后，將殘余物在硅膠上以色譜(20∶1的氯仿-甲醇)純化，得到作為無(wú)色固體的49(0.245克，31％)。1HNMR(DMSO-D6，TMS)δ0.92，0.96及1.04(總計(jì)15H，全部是s，3′，5′-CH3及1-CH3)；1.00-1.65(總計(jì)6H，m，環(huán)-CH2)；1.85-2.40(3H，m，3-CH2，4-CH)；2.60-3.10(2H，m，CH2N)；4.90-5.25(2H，m，＝CH2)；5.62-6.10(1H，m，＝CH)及7.92ppm(3H，br s，NH3+)。
合成實(shí)施例18
1，外-3，5-三甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1-1)a)1，外-3，5-三甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(5-1)將在無(wú)水苯(125毫升)中的1，3，3，反式-5-四甲基環(huán)己胺(4-1)(3.88克，25毫摩爾)、K2CO3(28克，0.2摩爾)與四乙酸鉛(22.2克，50毫摩爾)的混合物攪拌3小時(shí)，同時(shí)在回流下沸騰。接著將其以冰水冷卻及過(guò)濾。將沉淀物以二乙醚清洗及將濾液在減壓下蒸發(fā)。將油性殘余物在硅膠上以柱色譜(20∶1，10∶1的二氯甲烷-異丙醇)分開(kāi)。收集具有Rf 0.7(EtOAc)的餾份，在減壓下濃縮之后得到作為琥珀色油的1.0克(26％)亞胺5-1。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.86(3H，d，6Hz，3-CH3)；0.90-1.80(7H，m，環(huán)CH)；1.12(3H，s，1-CH3)；1.34(3H，s，5-CH3)及7.36ppm(1H，s，HC＝)。
b)1，外-3，5-三甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1-1)將在MeOH(2毫升)中的亞胺5-1(0.8克，5.3毫摩爾)的溶液逐滴加入在MeOH(6毫升)中的硼氫化鈉(0.4克，10.6摩爾)的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，接著加入10毫升的5％NaOH水溶液。將混合物以二乙醚萃取。將有機(jī)相以飽和NaCl水溶液清洗及經(jīng)NaOH小丸干燥。將經(jīng)過(guò)濾的溶液以在二乙醚中的無(wú)水HCl溶液處理，在減壓下蒸發(fā)，并將殘余物自無(wú)水CH3CH再結(jié)晶，得到作為無(wú)色固體的化合物1-1(0.33克，35％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.96(3H，d，6Hz，3-CH3)；0.90-1.15(1H，m，2-CH)；1.11(3H，s，1-CH3)；1.41(1H，d，12.4Hz，8-CH)；1.55-1.70(1H，m，2-CH)；1.57(3H，s，5-CH3)；1.70-1.90(2H，m，4-CH及8-CH)；2.00-2.30(2H，m，3-CH及4-CH)；3.00-3.25(2H，m，7-CH2)及9.30-9.85ppm(2H，br s，NH2+)。
合成實(shí)施例195-乙基-1，外-3-二甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1-2)a)1-疊氮基-1-乙基-3，3，反式-5-三甲基環(huán)己烷(7)將在氯仿(50毫升)中的1-乙基-3，3，反式-5-三甲基環(huán)已醇(6)(3.3克，18.1毫摩爾)、疊氮化鈉(2.36克，36.3毫摩爾)與三氟乙酸(10.7毫升)的冷卻(～0℃)的混合物攪拌24小時(shí)，接著通過(guò)加入稀氨水使其成堿性。將有機(jī)相分開(kāi)，以水清洗及經(jīng)K2CO3干燥。以過(guò)濾作用及在減壓下的溶劑蒸發(fā)作用得到油性殘余物，將其在以輕石油醚洗脫的硅膠上以快速色譜分開(kāi)，得到作為輕無(wú)色油的疊氮化物7(2.0克，56％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.64(1H，d，14Hz，環(huán)CH)；0.85-2.15(8H，m，環(huán)CH及Et-CH2)；0.90(3H，d，7Hz，5-CH3)；0.92(3H，s，3-CH3eq)；0.97(3H，t，7.5Hz，Et-CH3)及1.10ppm(3H，s，3-CH3ax)。
b)1-乙基-3，3，反式-5-三甲基環(huán)己胺(4-2)將在二乙醚(10毫升)中的疊氮化物7(1.97克，10毫摩爾)的溶液逐滴加入在二乙醚(30毫升)中的氫化鋰鋁(1.13克，30毫摩爾)的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。接著將其以10％NaOH水溶液小心中止。將有機(jī)相分開(kāi)，并將水相以二乙醚萃取。將合并的有機(jī)相以飽和NaCl水溶液清洗及經(jīng)NaOH干燥。以過(guò)濾作用及在減壓下的溶劑蒸發(fā)作用得到作為油的胺4-2(1.36克，80％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.55-2.15(9H，m，環(huán)CH及Et-CH2)；0.88(3H，s，3-CH3eq)；0.89(3H，d，6.5Hz，5-CH3)；0.89(3H，t，7Hz，Et-CH3)及1.12ppm(3H，s，3-CH3ax)。
c)5-乙基-1，外-3-二甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1-2)其是根據(jù)實(shí)施例18b所述的步驟自亞胺5-2所制得的，具有30％產(chǎn)量。無(wú)色固體。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.95-1.15(7H，m，環(huán)CH，3-CH3及CH3-Et)；1.12(3H，s，1-CH3)；1.48(1H，d，13.6Hz，8-CH)；1.55-1.76(3H，m，環(huán)CH及CH2-Et)；1.84-2.04(2H，m，環(huán)CH)及2.04-2.28(2H，m，4，8-CH)；3.14(2H，m，7-CH2)及9.40ppm(2H，brs，NH2+)。
d)5-乙基-1，外-3-二甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(5-2)
其是根據(jù)實(shí)施例18a所述的步驟自胺4-2所制得的，具有32％產(chǎn)量。油。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.82-0.95(1H，m，環(huán)CH)；0.91(3H，d，6Hz，3-CH3)；0.94(3H，t，7.5Hz，Et-CH3)；1.15-1.75(6H，m，環(huán)CH)；1.15(3H，s，1-CH3)；1.71(2H，q，7.5Hz，Et-CH2)及7.38ppm(1H，s，HC＝)。
合成實(shí)施例20外-3-乙基-1，5-二甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1-3)a)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(8-1)將Na2CO3(3.18克，30毫摩爾)加入在THF(20毫升)中的1，3，3-三甲基-反式-5-乙基環(huán)己胺鹽酸鹽(4-3)(1.54克，7.5毫摩爾)的溶液中，并將混合物攪拌30分鐘。接著將其以冰水冷卻，加入二碳酸二叔丁酯(1.7克，7.65毫摩爾)及繼續(xù)攪拌20小時(shí)。加入水，并將混合物以二乙醚萃取兩次。將合并的萃取物以飽和NaCl水溶液清洗，經(jīng)MgSO4干燥及蒸發(fā)。將固體殘余物以己烷處理，過(guò)濾及以己烷清洗，得到氨基甲酸酯8-1。在將濾液蒸發(fā)及以乙腈處理之后分離出額外量的8-1。獲得作為無(wú)色固體的氨基甲酸酯8-1(1.18克，57％)，具有熔點(diǎn)70-71℃。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.65-1.65(7H，m，CH2-Et及環(huán)CH)；0.88(3H，t，6.5Hz，CH3-Et)；0.88及0.99(兩者均3H，s，3，3-CH3)；1.42(9H，s，t-Bu)；1.85(1H，dq，13.5及2.5Hz，6-CHeq)；2.24(1H，d，14Hz，2-CHeq)及4.30ppm(1H，br s，NH)。
b)外-3-乙基-1，5-二甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(9-1)一次性將四乙酸鉛(3.92克，8.85毫摩爾)加入在無(wú)水苯(35毫升)中的氨基甲酸酯8-1(1.05克，3.85毫摩爾)與碘(1.95克，7.7毫摩爾)的混合物中。將混合物攪拌及同時(shí)在回流下沸騰4小時(shí)，接著以冰水冷卻及過(guò)濾。將沉淀物以二乙醚清洗，并將濾液以飽和偏亞硫酸氫鉀水溶液及接著以飽和NaHCO3水溶液仔細(xì)清洗。將有機(jī)相以飽和NaCl水溶液清洗，經(jīng)MgSO4干燥及蒸發(fā)。將殘余物在硅膠上以快速色譜(20∶1的輕石油醚-乙酸乙酯)純化，得到作為無(wú)色油的化合物9-1(0.76克，73％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.86(3H，t，6.5Hz，CH3-Et)；1.00(3H，s，1-CH3)；1.00-1.80(7H，m，CH2-Et及環(huán)CH)；1.46(12H，s，t-Bu及5-CH3)；1.95-2.45(2H，m，環(huán)-CH)；3.06及3.36ppm(兩者均1H，d，11Hz，7-CH2)。
c)外-3-乙基-1，5-二甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1-3)將氨基甲酸酯9-1(0.73克，2.7毫摩爾)加入在二氯甲烷(15毫升)中的三氟乙酸(3毫升)的溶液中，并將混合物在室溫下攪拌10小時(shí)。將溶液在減壓下蒸發(fā)，并將殘余物以10％NaOH水溶液(5毫升)處理及以二乙醚萃取。將萃取物以飽和NaCl水溶液清洗及經(jīng)NaOH干燥。將過(guò)濾的溶液以在二乙醚中的無(wú)水HCl溶液處理。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，并將殘余物以無(wú)水乙腈處理，得到作為無(wú)色固體的胺鹽酸鹽1-3(0.34克，62％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.85-2.45(9H，m，2，4，8-CH2，3-CH及CH2-Et)；0.90(3H，t，7Hz，CH3-Et)；1.12(3H，s，1-CH3)；1.59(3H，s，5-CH3)；3.13(2H，t，6Hz，7-CH2)及9.55ppm(2H，br s，NH2+)。
合成實(shí)施例211，3，3，5-四甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1-4)a)1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(8-2)其是根據(jù)實(shí)施例20a所述的步驟自1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己胺鹽酸鹽(4-4)所制得的，具有70％產(chǎn)量。在硅膠上以快速色譜(20∶1的輕石油醚-乙酸乙酯)純化。無(wú)色油。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.87(6H，s，3，5-CH3eq)；0.90-1.45(4H，m，4-CH2及2，6-CHax)；1.12(6H，s，3，5-CH3ax)；1.27(3H，s，1-CH3)；1.42(9H，s，t-Bu)；2.24(2H，d，15Hz，2，6-CHeq)及4.30ppm(1H，br s，NH)。
b)1，3，3，5-四甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(9-2)
其是根據(jù)實(shí)施例20b所述的步驟自氨基甲酸酯8-2所制得的，具有48％產(chǎn)量。無(wú)色油。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.91，0.94及0.99(總計(jì)9H，全部是s，1，3，3-CH3)；0.80-1.75(5H，m，環(huán)CH)；1.34及1.52(總計(jì)3H，兩者均s，5-CH3)；1.41及1.44(總計(jì)9H，兩者均s，t-Bu)；1.91及2.09(總計(jì)2H，兩者均d，14.5Hz，6-CH)；3.00及3.28(一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)；和3.03及3.33(另一種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體；總計(jì)2H，全部是dd，11及2Hz，7-CH2)。
c)1，3，3，5-四甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1-4)其是根據(jù)實(shí)施例20c所述的步驟自氨基甲酸酯9-2所制得的，具有68％產(chǎn)量。無(wú)色油。1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.00，1.13及1.29(總計(jì)9H，s，1，3，3-CH3)；1.25-1.65(4H，m，2-CH2及4，8-CH)；1.64(3H，s，5-CH3)；1.81(1H，dt，12.4及2.3Hz，4-CH)；2.21(1H，d，14.5Hz，8-CH)；3.10-3.40(2H，m，7-CH2)；9.10及9.90ppm(總計(jì)2H，兩者均br s，NH2+)。
合成實(shí)施例221，3，3，5，6-五甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1-5)a)1，3，3，5-四甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-6-甲酸甲酯(11)其是根據(jù)實(shí)施例20b所述的步驟自1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基氨基甲酸甲酯(10)所制得的，具有50％產(chǎn)量。無(wú)色油。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.87及0.96(總計(jì)9H，兩者均s，1，3，3-CH3)；1.00-1.70(4H，m，2-CH2及4，8-CH)；1.33及1.46(總計(jì)3H，兩者均s，1-CH3)；1.70-1.20(2H，m，4，8-CH)；3.04及3.34(主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)和3.10及3.39(次要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體；總計(jì)2H，全部是dd，11.5及1.5Hz，7-CH2)；3.59(主要)及3.64(總計(jì)3H，兩者均s，OCH3)。
b)1，3，3，5，6-五甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1-5)將在二乙醚(10毫升)中的氨基甲酸酯11(1.0克，4.44毫摩爾)的溶液加入在二乙醚(25毫升)中的氫化鋰鋁(0.34克，9毫摩爾)的懸浮液中。將混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。接著將其以冰水冷卻，并以10％NaOH水溶液小心中止。將有機(jī)相分開(kāi)，并將水相以二乙醚萃取。將合并的有機(jī)相以飽和NaCl水溶液清洗及經(jīng)NaOH干燥。將過(guò)濾的溶液以過(guò)量的在二乙醚中的無(wú)水HCl溶液處理。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，并將殘余物以無(wú)水乙腈及二乙醚(2∶1)處理，并在冷藏器中冷卻24小時(shí)。將沉淀物過(guò)濾及以二乙醚清洗，得到作為無(wú)色固體的胺鹽酸鹽1-5(0.25克，26％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.03，1.09，1.16及1.22(總計(jì)9H，全部是s，1，3，3-CH3)；1.44(3H，s，5-CH3)；1.50-2.50(6H，m，2，4，8-CH2)；2.73(d，5Hz)及2.80(總計(jì)3H，d，5.5Hz，N-CH3)；2.55(m)及2.94(總計(jì)1H，dd，12及6Hz，7-CH)；3.73(dd，12及8.5Hz)和4.07(總計(jì)1H，dd，13及7Hz，7-CH)；9.50及10.80ppm(總計(jì)1H，br s，NH+)。
合成實(shí)施例235-乙基-1，3，3-三甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1-6)a)5-乙基-1，3，3-三甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(5-3)其是根據(jù)實(shí)施例18a所述的步驟自1-乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己胺(4-5)所制得的，具有28％產(chǎn)量。油。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.93(3H，s，3-CH3)；0.94(3H，t，7.4Hz，Et-CH3)；0.98(3H，s，3-CH3)；1.15(3H，s，1-CH3)；1.20-1.50(5H，m，環(huán)CH)；1.57(1H，dt，12.4及2Hz，環(huán)CH)；1.69(2H，dq，7.5及2.8Hz，Et-CH2)及7.47ppm(1H，s，HC＝)。
b)5-乙基-1，3，3-三甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1-6)其是根據(jù)實(shí)施例18b所述的步驟自亞胺5-3所制得的，具有33％產(chǎn)量。無(wú)色固體。1H NMR(CDCl3，TMS)δ1.01(3H，s，3-CH3)；1.03(3H，t，7.5Hz，CH3-Et)；1.13及1.31(兩者均3H，s，1，3-CH3)；1.25-1.35(1H，m，環(huán)CH)；1.35-1.65(4H，m，CH2-Et及環(huán)CH)；1.69(1H，d，12Hz，2-CH)；1.92-2.12(2H，m，4，8-CH)；3.05-3.45(2H，m，7-CH2)；9.05及9.65ppm(兩者均1H，br s，NH2+)。
合成實(shí)施例241，外-3，5，外，內(nèi)-7-四甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1-7)a)順式-3-乙基-1，3，反式-5-三甲基環(huán)己基氨基甲酸叔丁酯(8-3)其是根據(jù)實(shí)施例20a所述的步驟自1，3，5-三甲基-順式-4-乙基環(huán)己胺鹽酸鹽(4-6)所制得的，具有81％產(chǎn)量。在硅膠上以快速色譜(20∶1的輕石油醚-乙酸乙酯)純化。無(wú)色油。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.63(1H，d，12.5Hz，環(huán)CH)；0.70-0.90(1H，m，環(huán)CH)；0.79(3H，t，7.5Hz，CH3-Et)；0.86(3H，d，6.4Hz，5-CH3)；1.28(3H，s，3-CH3)；1.25-1.85(6H，m，環(huán)CH及CH2-Et)；1.41(9H，s，t-Bu)；1.52(3H，s，1-CH3)；2.35(1H，d，12.5Hz，2-CH)及4.31ppm(1H，br s，NH)。
b)1，外-3，5，外，內(nèi)-7-四甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-6-甲酸叔丁酯(9-3)其是根據(jù)實(shí)施例20b所述的步驟自氨基甲酸酯8-3所制得的，具有57％產(chǎn)量。無(wú)色油。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.60-1.85(6H，m，環(huán)CH)；0.85-1.15(6H，m，1，3-CH3)；1.35-1.55(6H，m，5，7-CH3)；1.45(9H，s，t-Bu)；2.06及2.27(總計(jì)1H，m，環(huán)CH)；3.36及3.51ppm(總計(jì)1H，m，7-CH)。
c)1，外-3，5，外，內(nèi)-7-四甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1-7)其是根據(jù)實(shí)施例20c所述的步驟自氨基甲酸酯9-3所制得的，具有70％產(chǎn)量。無(wú)色固體。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.96(3H，d，5.8Hz，3-CH3)；1.00(3H，s，1-CH3)；1.00-1.15(1H，m，2-CH)；1.36(1H，d，12Hz，8-CH)；1.43(3H，d，7.4Hz，7-CH3)；1.55-1.75(2H，m，2-CH及4-CH)；1.62(3H，s，5-CH3)；1.90(1H，d，12.6Hz，8-CH)；2.15-2.35(2H，m，3-CH及4-CH)；3.65(1H，m，7-CH)；9.00及9.95ppm(總計(jì)2H，兩者均br s，NH2+)。
合成實(shí)施例251，外-3，5-三甲基-外，內(nèi)-7-苯基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1-8)a)3-芐基-3，5-二甲基環(huán)己酮(13)將CuCl(0.52克，5.3毫摩爾)加入在氬氣下冷卻(-20℃)的在二乙醚中的1M溴化芐基鎂溶液(50毫升)中，并將混合物攪拌5分鐘。接著使溫度維持在-10℃以下逐滴加入在二乙醚(15毫升)中的3，5-二甲基-2-環(huán)己烯-1-酮(12)(4.4克，35.1毫摩爾)的溶液。將混合物攪拌2小時(shí)及以10％乙酸水溶液(40毫升)中止。將有機(jī)層分開(kāi)，以水、飽和NaHCO3水溶液及飽和NaCl水溶液清洗，并經(jīng)MgSO4干燥。以過(guò)濾作用及在真空中的濃縮作用供給油性殘余物，將其在硅膠上以快速色譜(10∶1的輕石油醚-乙酸乙酯)分開(kāi)。獲得作為無(wú)色油的環(huán)己酮13(4.0克，53％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.92(3H，s，3-CH3)；1.06(3H，d，6Hz，5-CH3)；1.10-2.45(7H，m，環(huán)CH)，2.42及2.56(總計(jì)2H，兩者均d，13Hz，CH2Ph)及7.05-7.35ppm(5H，m，Ph)。
b)順式-3-芐基-1，3，反式-5-三甲基環(huán)己醇(14)將在二乙醚(10毫升)中的酮13(3.9克，18.1毫摩爾)的溶液逐滴加入在二乙醚中的1M MeMgI(40毫升)中。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。將在對(duì)Grignard反應(yīng)的常規(guī)處理之后所獲得的醚萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾及蒸發(fā)，得到油性殘余物，將其在硅膠上以快速色譜(輕石油醚-乙酸乙酯)純化。獲得作為無(wú)色油的環(huán)己醇14(3.2克，76％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.75(3H，s，3-CH3)；0.95-1.25(3H，m，環(huán)CH)；0.92(3H，d，6.6Hz，5-CH3)；1.23(3H，s，1-CH3)；1.45-1.75(3H，m，環(huán)CH)；2.05-2.25(1H，m，5-CH)；2.77及3.04(兩者均1H，d，13Hz，CH2Ph)及7.05-7.35ppm(5H，m，芳基CH)。
c)N-(順式-3-芐基-1，3，反式-5-三甲基環(huán)己基)-2-氯乙酰胺(15)
將硫酸(2.1毫升，3.83克，39毫摩爾)逐滴加入在乙酸(2.1毫升)中的環(huán)己醇14(3.0克，13毫摩爾)及氯乙腈(4.0克，52毫摩爾)的攪拌溶液中，同時(shí)以冰水冷卻。將混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，接著倒入冰水(10毫升)中。將混合物以20％NaOH水溶液中和及以二乙醚(3×15毫升)萃取。將合并的有機(jī)相以飽和NaCl水溶液清洗及經(jīng)MgSO4干燥。將萃取物過(guò)濾及將溶劑蒸發(fā)。將殘余物在以輕石油醚與乙酸乙酯的混合物(10∶1)洗脫的硅膠上以快速色譜純化，得到作為無(wú)色油的酰胺15(1.32克，33％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.73(3H，s，3-CH3)；0.90-1.40(3H，m，環(huán)CH)；0.98(3H，d，6.6Hz，5-CH3)；1.42(3H，s，1-CH3)；1.63(1H，m，環(huán)CH)；1.80-2.05(1H，m，5-CH)；2.12(1H，dq，13.8及3Hz，6-CH)；2.33(1H，d，12.7Hz，CH2Ph)；2.51(1H，dt，15及2.2Hz，2-CH)；3.17(1H，d，12.7Hz，CH2Ph)3.95及3.96(總計(jì)2H，兩者均s，CH2CO)；6.52(1H，br s，NH)及7.00-7.35ppm(5H，m，芳基CH)。
d)順式-3-芐基-1，3，反式-5-三甲基環(huán)己胺鹽酸鹽(4-7)將在乙醇(5毫升)與乙酸(1毫升)的混合物中的酰胺15(0.62克，2毫摩爾)及硫脲(0.18克，2.4毫摩爾)的溶液回流10小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入20毫升的10％NaOH水溶液，同時(shí)攪拌。將所得混合物以二乙醚(3×10毫升)萃取。將合并的萃取物以飽和NaCl水溶液清洗，經(jīng)NaOH干燥，過(guò)濾及用在二乙醚中的無(wú)水HCl溶液處理。將溶劑在減壓下蒸發(fā)及將殘余物以無(wú)水二乙醚處理，得到作為無(wú)色固體的胺鹽酸鹽4-7(0.33克，35％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.68(3H，d，6.5Hz，5-CH3)；0.70-1.30(3H，m，環(huán)CH)；0.73(3H，s，3-CH3)；1.28(3H，s，1-CH3)；1.50(1H，d，15.4Hz，環(huán)CH)；1.60-1.85(1H，m，環(huán)CH)；2.05(1H，d，16Hz，環(huán)CH)；2.15-2.50(1H，m，5-CH)；2.47及3.33(兩者均1H，d，12.8Hz，CH2Ph)；7.00-7.35(5H，m，芳基CH)及8.42ppm(3H，br s，NH3+)。
e)1，外-3，5-三甲基-7-苯基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-6-烯(5-4)其是根據(jù)實(shí)施例18a所述的步驟自游離胺4-7所制得的，具有40％產(chǎn)量。油。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.94(3H，d，6.6Hz，3-CH3)；0.90-1.15(2H，m，環(huán)CH)；1.26(3H，s，1-CH3)；1.30-1.90(5H，m，環(huán)CH)；1.43(3H，s，5-CH3)及7.30-7.65ppm(5H，m，芳基CH)。
f)1，外-3，5-三甲基-外，內(nèi)-7-苯基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1-8)其是根據(jù)實(shí)施例18b所述的步驟自亞胺5-4所制得的，具有33％產(chǎn)量。無(wú)色固體。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.75-1.95(4H，m，環(huán)CH)；0.86(3H，d，5.8Hz，3-CH3)；1.20(3H，s，1-CH3)；1.56(3H，s，5-CH3)；1.99(1H，d，14.4Hz，8-CH)；2.05-2.15(1H，m，環(huán)CH)；2.20-2.30(1H，m，環(huán)CH)；4.57(1H，m，7-CH)；7.24及7.65(總計(jì)5H，兩者均br s，Ph)；9.15及10.40ppm(總計(jì)2H，兩者均br s，NH2+)。
合成實(shí)施例261，5，外-7-三甲基-2-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷鹽酸鹽(1-9)a)2-{順式-3-[(2-氯乙?；?氨基]-1，3，反式-5-三甲基環(huán)己基}乙酸(16)將高碘酸鈉(10.5克，49毫摩爾)及二氧化釕(7毫克，0.06毫摩爾)加入在乙腈(16毫升)、四氯甲烷(16毫升)與水(23毫升)的混合物中的1.5克(4.9毫摩爾)N-(順式-3-芐基-1，3，反式-5-三甲基環(huán)己基)-2-氯乙酰胺(從在實(shí)施例25c化合物15的合成之后分離的具有Rf0.7-0.8(2∶1的己烷-EtOAc)的餾份所獲得的)的溶液中。將混合物在室溫下攪拌72小時(shí)，接著將其過(guò)濾及將濾餅以二氯甲烷清洗。將濾液的有機(jī)相分開(kāi)，并將水相以二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)CaCl2干燥，過(guò)濾及蒸發(fā)。將殘余物在以氯仿洗脫的硅膠上以快速色譜純化，得到作為油的酸16(0.55克，41％)。1H NMR(DMSO-d6，TMS)δ0.8-2.6(7H，m，環(huán)CH)；0.84及0.85(總計(jì)3H，d，6Hz，5-CH3)；0.92及1.01(總計(jì)3H，s，1-CH3)；1.21及1.22(總計(jì)3H，s，3-CH3)；2.19及2.39(總計(jì)2H，兩者均d，13.5Hz，CH2CO)；3.97ppm(2H，s，CH2Cl)；7.57及7.70(總計(jì)1H，兩者均br s，NH)及12.05ppm(1H，br s，COOH)。
b)2-{順式-3-[(2-氯乙?；?氨基]-1，3，反式-5-三甲基環(huán)己基}乙酸乙酯(17)將亞硫酰氯(0.73毫升，10毫摩爾)逐滴加入在無(wú)水乙醇(5毫升)中的酸16(0.55克，1.99毫摩爾)的溶液中，同時(shí)以冰水冷卻。將所得溶液在室溫下攪拌15小時(shí)，接著在減壓下蒸發(fā)。將殘余物在以輕石油醚與乙酸乙酯的混合物(6∶1)洗脫的硅膠上以快速色譜純化，得到作為油的乙酯17(0.32克，54％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.7-1.6(4H，m，環(huán)CH)；0.88-0.94(3H，m，5-CH3)；1.04及1.14(總計(jì)3H，s，1-CH3)；1.25(2H，t，7Hz，CH3-乙基)；1.35及1.36(總計(jì)3H，s，3-CH3)；1.6-1.8(1H，m，5-CH)；2.05-2.35(2H，m，環(huán)CH)；2.16及2.79(總計(jì)2H，d，13Hz，CH2CO)；3.92及3.95(總計(jì)2H，s，CH2Cl)；4.12(2H，q，7Hz，CH2O)；6.42及7.28ppm(總計(jì)1H，br s，NH)。
c)1，5，外-7-三甲基-2-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-酮(18)將在乙醇(5毫升)與乙酸(1.2毫升)的混合物中的乙酯17(0.32克，1.07毫摩爾)及硫脲(0.098克，1.3毫摩爾)的溶液回流20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫及將溶劑蒸發(fā)。加入10％NaOH水溶液，并將混合物以氯仿(3×10毫升)萃取。將合并的有機(jī)萃取物經(jīng)CaCl2干燥，過(guò)濾及蒸發(fā)。將殘余物在以輕石油醚與乙酸乙酯的混合物(6∶1，3∶1)洗脫的硅膠上以快速色譜純化。收集具有Rf 0.4(2∶1的己烷-EtOAc)的餾份，得到作為無(wú)色固體的內(nèi)酰胺18(0.12克，39％)，具有熔點(diǎn)176-177℃。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.89(3H，d，5.8Hz，7-CH3)；0.75-1.05(3H，m，環(huán)CH)；0.99(3H，s，5-CH3)；1.20(3H，s，1-CH3)；1.24-1.36(1H，m，環(huán)CH)；1.45-1.60(2H，m，環(huán)CH)；1.60-1.84(1H，m，7-CH)；2.14(2H，s，4-CH2)及5.40ppm(1H，br s，NH)。
d)1，5，7-三甲基-2-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷鹽酸鹽(1-9)將在四氫呋喃中的1M硼烷溶液(2毫升，2毫摩爾)加入在四氫呋喃(2毫升)中的內(nèi)酰胺18(0.07克，0.385毫摩爾)的溶液中及回流15小時(shí)。將混合物冷卻至室溫及通過(guò)加入濃HCl水溶液使之成酸性。將溶劑在減壓下蒸發(fā)，并向殘余物中加入己烷(10ml)和20％NaOH水溶液(10ml)。分離有機(jī)相，水相用己烷(2×5ml)萃取。將合并的有機(jī)相用飽和NaCl水溶液(10ml)清洗及經(jīng)NaOH干燥。將萃取物過(guò)濾，并加入在二乙醚中的無(wú)水HCl溶液。將溶劑蒸發(fā)及將殘余物以二乙醚(5毫升)處理。在過(guò)濾器上收集沉淀物，得到作為無(wú)色固體的胺鹽酸鹽1-9(0.02克，25％)。1H NMR(CDCl3，TMS)δ0.80-1.85(7H，m，環(huán)CH)；0.88(3H，d，6.5Hz，7-CH3)；0.96(3H，s，5-CH3)；1.50(3H，s，1-CH3)；2.10-2.40(2H，m，7-CH及8-CH)；3.15-3.35及3.30-3.55(兩者均1H，m，3-CH2)；9.15及9.55ppm(兩者均1H，br s，NH2+)。
合成實(shí)施例277，7，9，9-四甲基-1-氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽(3-1)a)3，3，5，5-四甲基-1-(2-苯基乙基)環(huán)己醇(20-1)將在二乙醚(10毫升)中的3，3，5，5-五甲基環(huán)己酮(19)(1.54克，10毫摩爾)的溶液加入在二乙醚中的0.85M溴化苯基乙基鎂溶液(25毫升，20毫摩爾)中，同時(shí)以冰浴冷卻。將所得混合物攪拌0.5小時(shí)及徹底加入飽和NH4Cl水溶液(30毫升)。將有機(jī)相分開(kāi)，并將水相以二乙醚(2×20毫升)清洗。將合并的有機(jī)相以飽和NaCl水溶液(20毫升)清洗及經(jīng)MgSO4干燥。以過(guò)濾作用及溶液的蒸發(fā)作用得到殘余物，將其在以輕石油醚與乙酸乙酯的混合物(10∶1)洗脫的硅膠上以快速色譜純化，得到作為油的環(huán)己醇20-1(2.1克，82％)。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.91(6H，s，3，5-CH3)；1.23(6H，s，3，5-CH3)；1.0-1.6(7H，m環(huán)質(zhì)子及OH)；1.6-1.8(2H，m，PhCH2CH2)；2.6-2.8(2H，m，PhCH2CH2)及7.0-7.4ppm(5H，m，Ph)。
b)2-氯-N-[3，3，5，5-四甲基-1-(2-苯基乙基)環(huán)己基]乙酰胺(21-1)其是根據(jù)實(shí)施例25c所述的步驟自環(huán)己醇20-1所制得的，具有96％產(chǎn)量。無(wú)色油。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.93(6H，s，3，5-CH3)；1.17(6H，s，3，5-CH3)；1.0-1.5(4H，m，4-CH2，2，6-CH)；2.0-2.2(2H，m，PhCH2CH2)；2.24(2H，d，14Hz，2，6-CH)；2.5-2.6(2H，m，PhCH2CH2)；3.90(2H，s，CH2Cl)；6.60(1H，br s，NH)及7.1-7.3ppm(5H，m，Ph)。
c)3-{1-[(2-氯乙酰基)氨基]-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基}丙酸(22-1)其是根據(jù)實(shí)施例26a所述的步驟自酰胺21-1所制得的，具有53％產(chǎn)量。具有130-131℃熔點(diǎn)的無(wú)色晶體。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.92(6H，s，3，5-CH3)；1.17(6H，s，3，5-CH3)；1.0-1.5(4H，m，4-CH2，2，6-CH)；2.0-2.4(6H，m，OCCH2CH2，2，6-CH)；3.97(2H，s，CH2Cl)及6.6ppm(1H，br s，NH)。
d)3-{1-[(2-氯乙?；?氨基]-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基}丙酸乙酯(23-1)其是根據(jù)實(shí)施例26b所述的步驟自酸22-1所制得的，具有82％產(chǎn)量。油。1H-HMR(CDCl3，TMS)δ0.91(6H，s，3，5-CH3)；1.14(6H，s，3，5-CH3)；1.25(3H，t，7Hz，CH3CH2O)；0.8-1.6(4H，m，4-CH2，2，6-CH)；2.0-2.4(6H，m，OCCH2CH2，2，6-CH)；3.95(2H，s，CH2Cl)，4.11(2H，q，7Hz，CH3CH2O)及6.50ppm(1H，br s，NH)。
e)7，7，9，9-四甲基-1-氮雜螺[4.5]癸-2-酮(24-1)其是根據(jù)實(shí)施例26c所述的步驟自酯23-1所制得的，具有54％產(chǎn)量。具有熔點(diǎn)158-160℃的無(wú)色固體。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ1.01(12H，s，7，9-CH3)；1.19(1H，d，14Hz，8-CH)，1.27(1H，d，14Hz，8-CH)；1.45(4H，s，6，10-CH2)；2.02(2H，t，7.5Hz，4-CH2)；2.36(2H，t，7.5Hz，3-CH2)及5.8ppm(1H，br s，NH)。
f)7，7，9，9-四甲基-1-氮雜螺[4.5]癸烷鹽酸鹽(3-1)其是根據(jù)實(shí)施例26d所述的步驟自螺內(nèi)酰胺24-1所制得的，具有76％產(chǎn)量。無(wú)色固體。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ1.01(6H，s，7，9-CH3)；1.08(6H，s，7，9-CH3)；1.23(1H，d，14Hz，8-CH)，1.35(1H，d，14Hz，8-CH)；1.8(4H，br s，6，10-CH2)；2.0-2.2(4H，m，3，4-CH2)；3.3(2H，br s，2-CH2)及9.4ppm(2H，br s，NH2+)。
合成實(shí)施例288，8，10，10-四甲基-1-氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(3-2)a)3，3，5，5-四甲基-1-(3-苯基丙基)環(huán)己醇(20-2)其是根據(jù)實(shí)施例27a所述的步驟自酮19所制得的，具有90％產(chǎn)量。無(wú)色油。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.86(6H，s，3，5-CH3)；1.19(6H，s，3，5-CH3)；1.0-1.8(11H，m，環(huán)質(zhì)子，OH及PhCH2CH2CH2)；2.60(2H，t，7.5Hz，PhCH2CH2CH2)及7.1-7.4ppm(5H，m，Ph)。
b)2-氯-N-[3，3，5，5-四甲基-1-(3-苯基丙基)環(huán)己基]乙酰胺(21-2)其是根據(jù)實(shí)施例25c所述的步驟自環(huán)己醇20-2所制得的，具有37％產(chǎn)量。具有熔點(diǎn)83-85℃的無(wú)色固體。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.89(6H，s，3，5-CH3)；1.13(6H，s，3，5-CH3)；0.9-1.9(8H，m，4-CH2，2，6-CH及PhCH2CH2CH2)；2.15(2H，d，14.5Hz，2，6-CH)；2.56(2H，t，8Hz，PhCH2CH2CH2)；3.93(2H，s，CH2Cl)；6.5(1H，br s，NH)及7.1-7.4ppm(5H，m，Ph)。
c)4-{1-[(2-氯乙?；?氨基]-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基}丁酸(22-2)其是根據(jù)實(shí)施例26a所述的步驟自酰胺21-2所制得的，具有74％產(chǎn)量。具有熔點(diǎn)140-141℃的無(wú)色固體。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.91(6H，s，3，5-CH3)；1.15(6H，s，3，5-CH3)；0.9-1.8(8H，m，4-CH2，2，6-CH，OCCH2CH2CH2)；2.17(2H，d，14.2Hz，2，6-CH)；2.33(2H，t，7.2Hz，OCCH2CH2CH2)；3.97(2H，s，CH2Cl)及6.6ppm(1H，br s，NH)。
d)4-{1-[(2-氯乙酰基)氨基]-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基}丁酸乙酯(23-2)其是根據(jù)實(shí)施例26b所述的步驟自酸22-2所制得的，具有98％產(chǎn)量。無(wú)色油。1H-NMR(CDCl3TMS)δ0.91(6H，s，3，5-CH3)；1.14(6H，s，3，5-CH3)；1.25(3H，t，7Hz，CH3CH2O)；0.9-1.8(4H，m，4-CH2，2，6-CH，OCCH2CH2CH2)；2.18(2H，d，15Hz，2，6-CH)；2.26(2H，t，8.4Hz，OCCH2CH2CH2)；3.95(2H，s，CH2Cl)；4.13(2H，q，7Hz，CH3CH2O)及6.52ppm(1H，br s，NH)。
e)8，8，10，10-四甲基-1-氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(24-2)其是根據(jù)實(shí)施例26c所述的步驟自酯23-2所制得的，具有76％產(chǎn)量。具有熔點(diǎn)126-128℃的無(wú)色固體。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ1.01(6H，s，8，10-CH3)；1.09(6H，s，8，10-CH3)；1.19及1.30(兩者均1H，d，14Hz，9-CH2)；1.39及1.46(兩者均2H，d，14Hz，7，11-CH2)；1.63-1.90(4H，m，4，5-CH2)；2.33(2H，t，6H，3-CH2)及5.8ppm(1H，br s，NH)。
f)8，8，10，10-四甲基-1-氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽(3-2)其是根據(jù)實(shí)施例26d所述的步驟自螺內(nèi)酰胺24-2所制得的，具有45％產(chǎn)量。無(wú)色固體。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ1.01(6H，s，8，10-CH3)；1.09(6H，s，8，10-CH3)；1.0-2.1(12H，m，3，4，5，7，9，11-CH2)；3.1(2H，br s，2-CH2)及9.1ppm(2H，br s，NH2+)。
合成實(shí)施例298，10，10-三甲基-6-氮雜三環(huán)[6.3.1.01，6]十二烷鹽酸鹽(2)a)8，10，10-三甲基-6-氮雜三環(huán)[6.3.1.01，6]十二烷-5-酮(25)其是根據(jù)實(shí)施例20b所述的步驟自螺內(nèi)酰胺24-2所制得的，具有20％產(chǎn)量。油。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.95(3H，s，10-CH3)；1.00(3H，s，10-CH3)；1.08(3H，s，8-CH3)；1.20(1H，d，12Hz)；1.25-1.70(5H，m，9，11，12-CH2)；1.75-1.90(4H，m，2，3-CH2)；2.25-2.40(2H，m，4-CH2)；3.14及3.43(兩者均1H，d，12.0HZ，7-CH2)。
b)8，10，10-三甲基-6-氮雜三環(huán)[6.3.1.01，6]十二烷鹽酸鹽(2)其是根據(jù)實(shí)施例26d所述的步驟自?xún)?nèi)酰胺25所制得的，具有36％產(chǎn)量。無(wú)色固體。1H-NMR(CDCl3，TMS)δ0.85-2.45(12H，m，2，3，4，9，11，12-CH2)；0.99(3H，s，10-CH3)；1.05(3H，s，10-CH3)；1.19(3H，s，8-CH3)；3.12(2H，m，5-CH2)；3.20-3.75(2H，m，7-CH2)及9.05ppm(1H，br s，NH+)。
B.治療實(shí)施例以下的治療實(shí)施例例示本發(fā)明，而不是限制其范圍。
治療實(shí)施例1美金剛胺與乙酰膽堿酯酶抑制劑組合在大規(guī)模的人類(lèi)臨床試驗(yàn)中具有好的耐受性并且有效本發(fā)明者在德國(guó)醫(yī)師之中進(jìn)行研究。該研究選取158位平均74歲的癡呆患者，以美金剛胺與AChEI聯(lián)合治療。將美金剛胺以廣泛的日劑量(5-60毫克/天，平均20毫克/天)處方及與AChEI組合(在84％的情況中是多奈哌齊)。在平均4個(gè)月的觀察期內(nèi)以穩(wěn)定劑量的組合療法對(duì)幾乎所有的患者(98％)都被很好地耐受。大部分的患者未經(jīng)歷任何嚴(yán)重不良事件或血液化學(xué)上的變化(分別是96％及80％)；報(bào)導(dǎo)的所有6起不良事件已解決了，沒(méi)有后遺癥也未間斷任何一種藥物。大部分患者的整體臨床狀態(tài)得以改善(54％)或維持穩(wěn)定(39％)。這些數(shù)據(jù)顯示美金剛胺與AChEI的共同藥物治療是安全的、有好的耐受性并且有效。
方法在研究中使用以下的藥物美金剛胺(AXURA，德國(guó)法蘭克福的Merz Pharmaceuticals GmbH，從前的品牌名稱(chēng)是AKATINOL)；多奈哌齊(ARICEPT，德國(guó)法蘭克福的Eisai GmbH及卡斯魯赫的PfizerGmbH)；利伐斯的明(EXELON，德國(guó)紐倫堡的Novartis Pharma GmbH)；他克林(COGNEX，法國(guó)巴黎的OTL Pharma)。
該研究根據(jù)德國(guó)的適用管理法律進(jìn)行。該研究是經(jīng)由德國(guó)的私人執(zhí)業(yè)醫(yī)師及記憶門(mén)診執(zhí)行的。要求的資料包括基本的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、給藥、整體的臨床分級(jí)、耐受性、實(shí)驗(yàn)室化學(xué)及相伴的藥物治療的改變。只收集對(duì)兩種藥物調(diào)整直至達(dá)到其各自最佳劑量及保持至少4周穩(wěn)定日劑量的患者的數(shù)據(jù)。以共同的藥物治療開(kāi)始對(duì)大部分患者為期4個(gè)月的觀察期。以分析臨床印象及變化之前/之后評(píng)價(jià)的方式做統(tǒng)計(jì)評(píng)估在觀察間期開(kāi)始及結(jié)束時(shí)收集的變量。
在調(diào)查的158位患者之中，81位(51％)是女性及69位(44％)是男性；8位患者沒(méi)有性別資料。年齡范圍從26至100歲，平均74歲。對(duì)26歲的患者治療未進(jìn)一步指明的器質(zhì)性認(rèn)知缺損。診斷[也以ICD10代號(hào)表示]包括阿爾茲海默氏病(AD)[F 00及G 30](121位患者，77％)、血管性癡呆[F 01](14位患者，9％)、未指明的癡呆[F 03](14位患者，9％)、退化性神經(jīng)系統(tǒng)疾病[G 31](2位患者，1％)及繼發(fā)于其它疾病的癡呆[F 02及G 04](2位患者，1％)；未指明5位患者的診斷(3％)。許多患者未表現(xiàn)出任何并存的疾病(43位患者，27％)，但是普通報(bào)導(dǎo)有循環(huán)系統(tǒng)的疾病(58位患者，37％)。
美金剛胺的日劑量是以從5至60毫克為范圍；中值劑量是如建議的20毫克/天(72位，46％)。顯然最多的患者(132位，84％)同時(shí)接受多奈哌齊；利伐斯的明及他克林是給藥的其它AChEI；當(dāng)時(shí)加蘭他敏未完全上市，執(zhí)業(yè)醫(yī)師未指明2位患者的AChEI(表1)。
表1美金剛胺及AChEI的日劑量

AChEI的劑量是中值?？s寫(xiě)n＝患者數(shù)目在固定做統(tǒng)計(jì)分析的參考日期，以中值計(jì)算治療期；美金剛胺已給藥0.5年中值(0.09-7.27，n＝157)及AChEI的中值為0.6年(0.1-4.99，n＝141)。提供140位患者以美金剛胺及AChEI治療的開(kāi)始順序(表2)。
表2治療順序

結(jié)果醫(yī)師對(duì)共同的藥物治療的耐受性的評(píng)價(jià)是對(duì)大部分的患者而言“非常好”(89位，56％)及對(duì)大部分其余的患者而言“好”(66位，42％)。有2位沒(méi)有耐受性評(píng)價(jià)及1位患者的耐受性被判斷為“差”。在158位接受聯(lián)合治療的患者之中，有6位經(jīng)歷不良事件，所有的不良事件已解決，沒(méi)有后遺癥及未間斷藥物。6起不良事件中有5起在美金剛胺與多奈哌齊的聯(lián)合治療期間報(bào)導(dǎo)，而一起發(fā)生在美金剛胺與利伐斯的明的共同藥物治療之后。在這6起不良事件之中，2起被視為可能與美金剛胺有關(guān)(嚴(yán)重程度輕)，1起被視為可能與多奈哌齊有關(guān)(中等嚴(yán)重程度)，未提供其余的原因評(píng)價(jià)。沒(méi)有任何一起不良事件被評(píng)為嚴(yán)重或非預(yù)期的。
為了測(cè)定聯(lián)合療法的藥效，記錄表格包括供醫(yī)師進(jìn)行整體臨床印象評(píng)價(jià)的4點(diǎn)分類(lèi)等級(jí)(非常好/好/差/非常差)。對(duì)155位患者進(jìn)行這種評(píng)價(jià)。大部分的患者被評(píng)為改善(84位，54％)，或穩(wěn)定(60位，39％)。其余11位患者的臨床狀態(tài)惡化(9位，6％)或未指明其狀態(tài)(2位，＞1％)。在該觀察表格的非操作自由注釋部分，醫(yī)師常會(huì)加入關(guān)于改善的溝通能力及情緒振奮的描述。
討論目前有兩種認(rèn)可的可用于AD的治療原則AChE抑制作用或NMDA受體拮抗作用。鑒于影響各種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的AD本性及來(lái)自該研究的支持?jǐn)?shù)據(jù)，本發(fā)明者假設(shè)以幾種方法的組合可以增強(qiáng)適宜的藥物治療及臨床藥效。在該研究之前，不知道涉及兩種治療劑的組合干預(yù)在人類(lèi)中的有效性、安全性及耐受性。
AChEI促進(jìn)膽堿能傳遞，并有數(shù)種被批準(zhǔn)用于輕度至中度AD(Farlow等人的Arch.Neurol.，2001，58417-422；Knapp等人的JAMA，1994，271985-991；Mohs等人的Neurology，2001，14481-488；Zurad，Drug Benefit Trends，2001，1327-40)。設(shè)想美金剛胺會(huì)減低谷氨酸誘發(fā)的神經(jīng)元興奮中毒，并也在進(jìn)展的AD中在癥狀方面有效(Winbdlad及Poritis在以上1999年的文獻(xiàn))。其最近獲得了CPMP的肯定意見(jiàn)以在歐盟獲得批準(zhǔn)。先前已在德國(guó)市場(chǎng)以美金剛胺用于所謂的“癡呆綜合征”的適應(yīng)癥多年，其包括阿爾茲海默氏病及其它癡呆本發(fā)明的研究提供了對(duì)AD的第一個(gè)合物組合藥物療法，首次證明以AChEI與美金剛胺組合的有利效應(yīng)。超過(guò)一半以上的調(diào)查患者由其醫(yī)師評(píng)為有臨床上的改進(jìn)。以前從未曾發(fā)現(xiàn)該類(lèi)型的結(jié)果。先前的治療法只達(dá)到減緩惡化而已。本發(fā)明的療法在某些特定的癥狀方面達(dá)到明顯減緩的進(jìn)展及在其它癥狀方面得以改善(即使惡化逆轉(zhuǎn))。此外，在本文提出的臨床數(shù)據(jù)顯示沒(méi)有任何嚴(yán)重的不良事件或藥物反應(yīng)大部分比例的患者對(duì)該組合有好的耐受性。與受控制的實(shí)驗(yàn)設(shè)定比較，本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)是基于實(shí)際生活情況，具有顯著寬的美金剛胺給藥范圍，在一些情況下，大大超過(guò)建議的20毫克的日劑量；另一方面，實(shí)際處方的AChEI日劑量則表現(xiàn)出在這些物質(zhì)的劑量范圍的下限端，特別是利伐斯的明。
以這些結(jié)果為激勵(lì)，本發(fā)明者推論借由提供免于興奮毒性的神經(jīng)保護(hù)作用美金剛胺與AChEI組合的療法可以減緩疾病的進(jìn)展，以及通過(guò)改善谷氨酸能及膽堿能神經(jīng)傳遞使認(rèn)知表現(xiàn)增強(qiáng)(Jacobson，Evidence Based Mental Health，1999，2112-113；Parsons等人在以上1999年的文獻(xiàn)；Danysz等人在以上2000年的文獻(xiàn))。
治療實(shí)施例2使用細(xì)胞培養(yǎng)物及阿爾茲海默氏病的動(dòng)物模型評(píng)估1-氨基環(huán)己烷衍生物/AChEI的組合療法的各種參數(shù)在人類(lèi)中AD臨床征象起因于對(duì)記憶、認(rèn)知性能及性格關(guān)鍵性的腦部區(qū)域中的神經(jīng)元選擇性變性退化。這些神經(jīng)元的機(jī)能障礙及死亡造成在其靶區(qū)域中神經(jīng)突觸標(biāo)記數(shù)減少；神經(jīng)突觸聯(lián)系的中斷表現(xiàn)為智能受損，以及最終出現(xiàn)重度癡呆。
在腦中發(fā)現(xiàn)的兩種蛋白質(zhì)聚集體類(lèi)型是AD的病理學(xué)標(biāo)志細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)及細(xì)胞外淀粉樣蛋白斑(最新的綜述參考Wong等人的Nature Neurosci.，2002，5633-639)。纏結(jié)及蛋白斑兩者均優(yōu)先定位局限于皮質(zhì)、海馬及杏仁體。神經(jīng)原纖維纏結(jié)是位于細(xì)胞體及近端樹(shù)突內(nèi)，以及在末梢軸突及神經(jīng)突觸末梢中的絲狀腫脹內(nèi)的包含體。微管相關(guān)蛋白τ的超磷酸化同型物(組裝成可溶性差的成對(duì)螺旋狀纖絲)是這些神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要特征(Goedert等的人Curr.Opin.Neurobiol.，1998，8619-632)。細(xì)胞外蛋白斑起因于以β-淀粉樣肽(βAP)或有時(shí)以Aβ、AβP或β/A4命名的約39-43個(gè)氨基酸約4.2千道爾頓(kD)蛋白質(zhì)的水平升高(參考例如Glenner及Wong，Biochem.Res.Commun.，120885-890，1984；美國(guó)專(zhuān)利第4,666,829號(hào))。分子生物及蛋白質(zhì)化學(xué)分析證明βAP是更大的前體蛋白(稱(chēng)為β-淀粉樣蛋白前體蛋白(APP))的小片段。APP是一般在許多不同的細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá)的I型跨膜蛋白質(zhì)，但在神經(jīng)元中特別豐富。βAP單體形成寡聚物及多聚物，其組裝成原纖絲及接著組裝成原纖維。最終βAP原纖維沉積成神經(jīng)炎或老年斑(淀粉樣變)的淀粉樣蛋白核心，其是還包括營(yíng)養(yǎng)不良的軸突、星狀細(xì)胞及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的復(fù)合結(jié)構(gòu)。
經(jīng)由三種不同的蛋白酶(稱(chēng)為α-、β-及γ分泌酶)切割A(yù)PP產(chǎn)生致病的βAP肽。α-分泌酶在A β之內(nèi)切割A(yù)PP，產(chǎn)生分泌的衍生物sAPPα，其排除Aβ的形成。相對(duì)之下，β-及γ-分泌酶對(duì)APP的切割引起βAP的產(chǎn)生，造成淀粉樣蛋白沉積作用(參考Wong等人在以上2002年的文獻(xiàn))。
在一些患有早發(fā)型AD的個(gè)體中，可能以常染色體顯性遺傳該疾病(即引起該病只需單一拷貝的突變基因)。在至少三種不同的基因中鑒定出這些突變APP、早老素1(PSI)及早老素2(PS2)(Price等人的Annu.Rev.Genet.，1998，32461-493；Hardy等人的Science，1998，2821075-1079；Tanzi，Neuron，2001，32181-184；Selkoe，ibid.，pp.177-180；Sherrington等人的Nature，1995，375754-760；Levy-Lahad等人的Science，1995，269973-977；Rogaev等人的Nature，1995，376775-778)。
在FAD(家族性AD)的情況中報(bào)道的各種APP突變靠近涉及βAP形成的切割位點(diǎn)(參考例如Goate等人的1991，Nature，349704-706；Harlan等人的Nature，353844-846；Murrel等人的1991，Science，25497-99及Mullan等人的1992，Nature Genet.，1345-347)。APP717突變是位于近βAP的C-末端處及促進(jìn)β-分泌酶活性，造成增加更長(zhǎng)及更毒的βAP肽-βAP42的分泌。認(rèn)為該更長(zhǎng)βAP42肽會(huì)促使βAP聚集體及淀粉樣蛋白斑的形成。APPswe突變(在βAP的N末端的雙突變)會(huì)增強(qiáng)BACE1切割，并與βAP肽(包括βAP42)水平升高有關(guān)。相對(duì)之下，在βAP肽結(jié)構(gòu)域內(nèi)的APP突變(例如，APP-E693Q、A692G或E693G)不會(huì)使βAP值上升，但是可能通過(guò)增加βAP寡聚物或原纖維的形成而造成淀粉樣變。
PS1及PS2編碼高度同源的43-至50-kD多道跨膜蛋白質(zhì)，其被加工處理成穩(wěn)定的N-末端及C-末端片段，其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)但豐度低)。PSI影響APP的加工(Borchelt等人Neuron，1997，19939-945；Wong等人在以上2002年的文獻(xiàn))。已提出PSI基因會(huì)容納超過(guò)80種以上不同的FAD突變(參考AD突變數(shù)據(jù)庫(kù)，http//molgen-www.uia.ac.be)，但是在以PS2-關(guān)聯(lián)的家族中只發(fā)現(xiàn)少量的突變。PS基因中的絕大部分異常是錯(cuò)義突變，其引起單一氨基酸置換，通常發(fā)現(xiàn)其會(huì)影響分泌酶活性及增加βAP42肽的產(chǎn)生。
其中一種目前AD的治療策略是減低毒性βAP的水平。
有累積證據(jù)支持AChEI可以影響APP加工處理的。例如，已證明他克林會(huì)在沒(méi)有任何可檢測(cè)的細(xì)胞損傷或毒性的存在下減低在人類(lèi)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中釋放分泌型式的APP、sAPPα及總βAP、βAP40與βAP42(Lahiri等人的Mol.Brain Res.1998，62131-140)。
NMDA受體也與影響APP處理或受APP處理影響的信號(hào)傳遞級(jí)聯(lián)有牽連。因此，在培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中，已證明sAPPα選擇性抑制以NMDA介導(dǎo)的電流(Furukawa及Mattson，neurscience，1998，83429-438)。本發(fā)明者及共同的研究員研究了美金剛胺(NMDA受體拮抗劑)在培養(yǎng)的人類(lèi)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞SK-N-SH中對(duì)APP處理的效應(yīng)。將細(xì)胞以美金剛胺(1-4μM)或媒劑處理，并使用特異性抗體通過(guò)Western免疫印跡法或ELISA測(cè)量在調(diào)理的培養(yǎng)基中的sAPP和βAP40值及總細(xì)胞內(nèi)APP值。結(jié)果顯示以治療濃度的美金剛胺(1-4μM)處理人類(lèi)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞會(huì)引起在調(diào)理的培養(yǎng)基中sAPP和βAP40值降低，但不會(huì)影響總細(xì)胞內(nèi)APP的值。以MTT及LDH檢定測(cè)定的細(xì)胞存活率及毒性不受以上濃度的美金剛胺影響。所觀察到的美金剛胺所致的sAPP和βAP40值的降低而不同時(shí)增加細(xì)胞的APP值提示，美金剛胺可以潛在抑制淀粉樣蛋白生成(淀粉樣蛋白形成)途徑。因此，顯示美金剛胺具有降低腦中生成原纖維的Aβ肽沉積的潛能。
本發(fā)明者還決定檢測(cè)各種濃度的1-氨基環(huán)己烷衍生物(例如，美金剛胺或尼拉密山)與AChEI(例如，加蘭他敏、他克林、多奈哌齊或利伐斯的明)的組合的給藥對(duì)在體外的細(xì)胞培養(yǎng)中的各種APP衍生物(sAPPα及總βAP、βAP40與βAP42)的分泌及加工的影響。
適合的細(xì)胞系包括人類(lèi)及動(dòng)物細(xì)胞系，如人類(lèi)神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系(例如，SK-N-SH)、人類(lèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系、人類(lèi)HeLa細(xì)胞、人類(lèi)腎細(xì)胞系HEK-293、原代人類(lèi)內(nèi)皮細(xì)胞(例如，HUVEC細(xì)胞)、原代人類(lèi)纖維母細(xì)胞或淋巴母細(xì)胞、原代人類(lèi)混合型腦細(xì)胞(包括神經(jīng)元、星狀細(xì)胞及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞及類(lèi)似細(xì)胞。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選使用表達(dá)APP變體或過(guò)度產(chǎn)生βAP的人類(lèi)細(xì)胞系，例如，具有一或多個(gè)直接在βAP切割位點(diǎn)的N-末端的氨基酸置換的APP變體(例如，表達(dá)摧帶在Swedish FAD家族中發(fā)現(xiàn)的雙重突變[Lys595→Asn595及Met596→Leu596]的APP DNA的K293細(xì)胞，其產(chǎn)生比表達(dá)正常APP的細(xì)胞多約6至8倍的βAP，如在美國(guó)專(zhuān)利第6,284,221號(hào)所揭示)。
在體內(nèi)進(jìn)一步測(cè)試引起細(xì)胞培養(yǎng)中生成淀粉樣蛋白的βAP的加工和/或分泌在治療上有意義的減少的1-氨基環(huán)己烷衍生物及AChEI濃度，借由監(jiān)控AD的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型中的βAP值，如表達(dá)編碼FAD關(guān)聯(lián)的APP突變體的APP微基因的小鼠動(dòng)物模型(例如，swe或717，如在例如美國(guó)專(zhuān)利第5,912,401號(hào)所揭示)或Borchelt等人所述的雙重突變的小鼠模型(Neuron，19939-945，1997)。后一轉(zhuǎn)基因小鼠共同表達(dá)早發(fā)型家族AD(FAD)關(guān)聯(lián)的人早老素1(PS1)變體(A246E)及包含與Swedish FAD血緣關(guān)聯(lián)的突變的嵌合小鼠/人類(lèi)APP(APPswe)。這些小鼠發(fā)生許多淀粉樣蛋白沉積比表達(dá)APPSWE及野生型人類(lèi)PS1的年齡匹配的小鼠早得多。編碼FAD關(guān)聯(lián)的APP突變的APP微基因的表達(dá)及特別是突變的人類(lèi)PSI A246E與APPswe的共同表達(dá)使腦中的βAP水平上升，并且這些小鼠在海馬及皮質(zhì)中發(fā)生許多彌漫性βAP沉積物及蛋白斑(Calhoun等人的Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1999，9614088-14093)。這些蛋白斑包含軸突(一些展示超磷酸化τ免疫反應(yīng)性)、星狀細(xì)胞及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，但是沒(méi)有神經(jīng)原纖維纏結(jié)的存在。為了獲得具有蛋白斑及纏結(jié)兩者的小鼠，可將突變的APP轉(zhuǎn)基因小鼠交配表達(dá)P301Lτ突變的小鼠(Lewis等人的Science，2001，2931487-1491)，該突變與具有帕金森氏現(xiàn)象的家族性額顳葉型癡呆(FTDP)關(guān)聯(lián)。這些及其它的AD轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型特征為各種認(rèn)知缺陷(如神經(jīng)元的喪失)、學(xué)習(xí)力缺陷、在目標(biāo)識(shí)別記憶方面的問(wèn)題及具有交替-空間參照與工作記憶的問(wèn)題(Chen等人的Nature，2000，408975-979)。也使用這些缺陷的改善評(píng)價(jià)本發(fā)明的組合療法的有效性(包括加合及協(xié)同效應(yīng)的測(cè)定)。
特別以四組轉(zhuǎn)基因動(dòng)物做研究對(duì)照組I未接受任何治療，對(duì)照組II接受1-氨基環(huán)己烷衍生物(如美金剛胺或尼拉密山)，對(duì)照組III接受AChEI(如加蘭他敏、他克林、多奈哌齊或利伐斯的明)及實(shí)驗(yàn)組IV接受1-氨基環(huán)己烷衍生物與AChEI的聯(lián)合治療。以限定的時(shí)間期限進(jìn)行藥物給藥及接著進(jìn)行測(cè)試，例如，(i)學(xué)習(xí)能力，(ii)記憶力，(iii)在體液中的βAP40或βAP42片段的水平，(iv)在腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白斑的量及(v)在腦內(nèi)的超磷酸化τ免疫反應(yīng)性。在實(shí)驗(yàn)組IV中前兩項(xiàng)指標(biāo)的任一項(xiàng)的改善及后三項(xiàng)指標(biāo)的任一項(xiàng)的降低(與對(duì)照組比較)作為本發(fā)明的組合療法有效性的衡量指標(biāo)。進(jìn)一步使用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型測(cè)定最適的給藥劑量、效力、毒性及與本發(fā)明的組合療法有關(guān)的副作用。
治療實(shí)施例3在健康年輕的實(shí)驗(yàn)對(duì)象引入中美金剛胺與ARICEPT的藥物動(dòng)力相互作用的研究在人類(lèi)口服之后，已顯示美金剛胺會(huì)完全吸收(約100％的絕對(duì)生物利用率)。在投予14C美金剛胺之后，回收84％的劑量，主要是在尿中。在口服10至40毫克美金剛胺的劑量之后，達(dá)到最大的血漿濃度的時(shí)間(Tmax)是在介于3至8小時(shí)之間的范圍內(nèi)。在單一的20毫克口服劑量之后，峰值血漿濃度(Cmax)是在介于22至46毫微克/毫升之間的范圍內(nèi)。美金剛胺的AUC及Cmax值在5至40毫克的劑量范圍內(nèi)隨劑量而成比例增加。美金剛胺的半衰期是約60-80小時(shí)。在體外的研究證明在美金剛胺與經(jīng)由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝的藥物間低的藥物相互作用潛在可能性。
多奈哌齊HCl(ARICEPT)是基于哌啶的特異性乙酰膽堿酯酶(AChE)抑制劑，其目前在美國(guó)在其它地方批準(zhǔn)用于治療輕度至中度阿爾茲海默氏病(AD)的藥物。在口服給藥之后多奈哌齊的藥物動(dòng)力學(xué)與劑量成線性比例。在健康的試驗(yàn)個(gè)體服用5毫克/天劑量的多奈哌齊28天之后，約3小時(shí)獲得峰值血漿濃度(Cmax＝34.1毫微克/毫升)(Tiseo等人的Br.J.Clin.Pharmacol.，46(Suppl.1)13-18，1998)。多奈哌齊具有約70小時(shí)的半衰期。
本發(fā)明者測(cè)定(i)美金剛胺與多奈哌齊之間在體內(nèi)是否有藥物動(dòng)力學(xué)相互作用，及(ii)共同給藥美金剛胺是否影響多奈哌齊抑制AChE活性的能力。
研究設(shè)計(jì)試驗(yàn)群體在書(shū)面知情同意之后進(jìn)行該試驗(yàn)。登記24位健康年輕的試驗(yàn)個(gè)體(16位男性及8位女性)。平均年齡、體重及身高分別是27.6歲(18-35歲)、73.6公斤及171.4公分。6位白種人及18位非白種人(黑人)。登記及完成需要一般的體檢、生命征象(舒張壓及收縮壓、脈搏速度、呼吸速度、體溫及體重)、血清化學(xué)、血液分析、尿分析、陰性抗HIV1及2、HbsAg、抗HCV及VDRL/RPR。女性必須在研究開(kāi)始之前呈陰性血清驗(yàn)孕試驗(yàn)及在第1天呈陰性尿驗(yàn)孕試驗(yàn)，并在篩選之前使用醫(yī)學(xué)上接受的生育控制方法(不包括口服避孕藥)至少30天及必須在整個(gè)研究期間持續(xù)使用。試驗(yàn)個(gè)體不抽煙(在過(guò)去2年內(nèi)不吸煙)。
19位完成研究。第8、12及21位退回同意書(shū)，第9位因不依從而排除，以及第22位未能隨訪。
研究步驟試驗(yàn)個(gè)體在研究的第1天接受一片10毫克美金剛胺片劑。在第1天開(kāi)始獲得美金剛胺的血液取樣分布，然后經(jīng)14天的洗除期。試驗(yàn)個(gè)體在第15天開(kāi)始每天一次服用1片5毫克ARICEPT藥片，服用7天。試驗(yàn)個(gè)體在第22天開(kāi)始每天一次服用2片5毫克ARICEPT藥片(10毫克多奈哌齊)，服用22天。在第42天，在多奈哌齊劑量之前，先抽取試驗(yàn)個(gè)體的血液。獲得用于多奈哌齊濃度的藥物動(dòng)力學(xué)分布及紅細(xì)胞(RBC)的AChE活性的血液樣品。在第43天，試驗(yàn)個(gè)體在早上與最后的10毫克多奈哌齊劑量一同接受10毫克美金剛胺。在第43天開(kāi)始獲得用于多奈哌齊和美金剛胺濃度的藥物動(dòng)力學(xué)分布及RBC的AChE活性的藥效學(xué)測(cè)定血液樣品。
血液樣品的收集及處理在藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)分析的研究期間收集43個(gè)血漿樣品。在第1天給藥之后收集為了測(cè)定美金剛胺濃度的血液樣品，于0時(shí)(劑量前)以及給藥后的1、2、3、4、6、8、12、24、48、72、96、120、144、168及192小時(shí)。在第15、40及41天的0時(shí)自每一位收集為了測(cè)定劑量前的多奈哌齊濃度的血液樣品。在第42天的0時(shí)(劑量前)、在劑量后1、2、3、4、6、8及12小時(shí)收集了為了測(cè)定多奈哌齊濃度的血液樣品。在第43天的0時(shí)(劑量前)與在劑量后1、2、3、4、6、8、12及24小時(shí)收集了為測(cè)定多奈哌齊和美金剛胺濃度的血液樣品。在第43天給藥后，在劑量后48、72、96、120、144、168及192小時(shí)收集為了測(cè)定美金剛胺濃度的額外的血液樣品。也使用在第15天(0時(shí))、第42天(0、1、2、3、4、6、8及12小時(shí))及第43天(0、1、2、3、4、6、8、12及24小時(shí))抽取的血液樣品測(cè)定在RBC中的AChE活性。
對(duì)美金剛胺和多奈哌齊的血液樣品的處理將約7毫升血液直接收集在預(yù)冷的7毫升或10毫升綠蓋Vacutainer試管中(包含肝素鈉)。自抽取時(shí)間起30分鐘之內(nèi)將血液樣品在4℃下以2,500g離心10分鐘，并收獲血漿及轉(zhuǎn)移至預(yù)冷的編號(hào)的聚丙烯試管中。接著將樣品在異丙醇/干冰浴中急速冷凍及貯存在-70℃的冷凍器中。
對(duì)RBC的AChE活性的血液樣品的處理自第15天、第42天及第43天收獲血漿之后留存的血液殘余物取出血沉棕黃層部分(留存在RBC與血漿之間的離心血液的上層部分)并棄去。將留存的RBC放入帶螺旋帽的聚丙烯試管中，在異丙烯醇浴中急速冷凍及貯存在-70℃的冷凍器中。必須將RBC樣品在血液抽取20分鐘之內(nèi)冷凍。
分析步驟美金剛胺使用高效液相色譜分離作用使用質(zhì)譜檢測(cè)法(LC/MS/MS)測(cè)量美金剛胺血漿濃度。使用[2H6]美金剛胺內(nèi)標(biāo)。將血漿樣品以70微升的0.01N鹽酸酸化。加入0.5M碳酸氫鈉緩沖液，并將化合物以乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層在真空下及室溫下蒸發(fā)。在流動(dòng)相中重組之后分析干殘余物。將重組的樣品的組分在Zorbax SBC8柱(4.6×150微米，3，5克)上分開(kāi)及以具有陽(yáng)離子模式的選擇的反應(yīng)監(jiān)控(SRM)的大氣壓化學(xué)電離法(APCI)檢測(cè)。SRM分別使用m/z 180→163及m/z 186→169的前體陽(yáng)產(chǎn)物離子監(jiān)測(cè)美金剛胺及其內(nèi)標(biāo)。美金剛胺及[2H6]美金剛胺的質(zhì)子化分子離子是用于SRM模式的前體離子。美金剛胺產(chǎn)物離子與其內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)的峰高度比是用于定量的反應(yīng)。對(duì)人類(lèi)血漿中的美金剛胺質(zhì)量控制樣品的精密度及準(zhǔn)確度分別是在7.7％之內(nèi)及在介于0.4至6.9％之間的范圍內(nèi)。定量分析的下限是0.5毫微克/毫升。
多奈哌齊用于測(cè)定在人類(lèi)血漿中的多奈哌齊的分析方法包含液體/液體萃取作用及LC/MS/MS。
乙酰膽堿酯酶抑制測(cè)定使用放射酶學(xué)測(cè)定法測(cè)定在紅細(xì)胞(RBC)中的AChE活性及測(cè)定在RBC中多奈哌齊對(duì)AChE活性的抑制。將等份的對(duì)照及研究樣品RBC勻漿液與[3H]乙酰膽堿碘化物培育，其被RBC樣品中的AChE水解。加入氯乙酸終止酶反應(yīng)，并將水解產(chǎn)物[3H]乙酸鹽萃取至液體閃爍混合液中及計(jì)數(shù)。以每分鐘的計(jì)數(shù)為基準(zhǔn)計(jì)算AChE活性(每分鐘水解的乙酰膽堿毫微摩爾數(shù))。將在第15天(在第一次服用多奈哌齊之前)測(cè)量的活性設(shè)定成100％活性。
藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)數(shù)據(jù)分析藥物動(dòng)力學(xué)分析在單獨(dú)投予單一劑量的美金剛胺及與多奈哌齊組合給藥之后，自美金剛胺的血漿濃度測(cè)定以下的參數(shù)在血漿濃度對(duì)時(shí)間曲線下的面積(AUC0-t及AUC0-∞)，最大的血漿濃度(Cmax)，最大的血漿濃度的時(shí)間(Tmax)，消除半衰期(T1/2)，平均停留時(shí)間(MRT)，口服清除(CL/F)及表觀分布體積(Vz/F)。
在單獨(dú)的多次多奈哌齊劑量及與美金剛胺組合給藥之后，自血漿多奈哌齊濃度數(shù)據(jù)測(cè)定以下的參數(shù)Cmax，Tmax，AUC0-24及CL/F。
以觀察確定美金剛胺及多奈哌齊的最大血漿濃度(Cmax)及最大濃度的時(shí)間(Tmax)。
藥效學(xué)分析在基線(在多奈哌齊之前)及在單獨(dú)的多奈哌齊(第42天)和與美金剛胺(第43天)給藥之后測(cè)定RBC的AChE活性。自AChE活性數(shù)據(jù)測(cè)定以下的藥效學(xué)參數(shù)Amax，Amin，AUCA，抑制％，Imax及AUCI。
在第一次的多奈哌齊劑量之前，在第15天測(cè)量的AChE活性代表基線活性值并設(shè)定成100％活性。
Amax是最大的AChE活性，表示為占在第42和43天的0-24期間觀察到的基線(對(duì)照)的百分比。
Amin是最小的AChE活性，表示為占在第42天及第43天的0-24小時(shí)間隔期間觀察的基線的百分比。
AUCA是從0-24小時(shí)在AChE活性(基線的％)對(duì)時(shí)間的曲線下的面積。
抑制％是多奈哌齊對(duì)AChE活性的抑制，以自劑量前值的改變的百分比表示。
Imax是在第42天及第43天的0-24小時(shí)間隔期間觀察的最大的抑制百分比。
AUCI是使用線性梯形法則計(jì)算的在抑制％對(duì)時(shí)間曲線下的面積。
統(tǒng)計(jì)評(píng)估未完成研究的實(shí)驗(yàn)個(gè)體不納入藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)參數(shù)的評(píng)估中。
使用方差分析(ANOVA)進(jìn)行在治療之間(組合藥物對(duì)單獨(dú)的藥物)關(guān)于所有的藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)參數(shù)的統(tǒng)計(jì)比較，除了Tmax之外。Tmax參數(shù)用Wilcoxon檢驗(yàn)進(jìn)行比較。
對(duì)以下的原始的藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)參數(shù)構(gòu)建兩個(gè)單向90％置信區(qū)間，評(píng)估在美金剛胺與多奈哌齊之間的藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)相互作用的可能性在美金剛胺與多奈哌齊伴隨給藥對(duì)單獨(dú)的美金剛胺給藥之后的美金剛胺的Cmax、AUC0-t及AUC0-∞參數(shù)。
在多奈哌齊與美金剛胺伴隨給藥對(duì)單獨(dú)的多奈哌齊給藥之后的多奈哌齊的Cmax及AUC0-24參數(shù)。
在多奈哌齊與美金剛胺伴隨給藥對(duì)單獨(dú)的多奈哌齊給藥之后的AChE Imax及AUCI參數(shù)。
PK及PD參數(shù)的統(tǒng)計(jì)推論是以對(duì)數(shù)變換值為基準(zhǔn)。T1/2MRT與Tmax的比較是以原始數(shù)據(jù)為基準(zhǔn)。
如果對(duì)數(shù)變換的原始PK及PD參數(shù)的90％置信區(qū)間是在80％-125％的范圍內(nèi)，則斷定在單一劑量美金剛胺與多次劑量多奈哌齊之間沒(méi)有藥物動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)相互作用。
以在第40天、第41天及第42天的劑量前多奈哌齊濃度的線性回歸進(jìn)行對(duì)多奈哌齊穩(wěn)態(tài)的評(píng)估。如果回歸線斜率的p值大于0.05，則斷定達(dá)到穩(wěn)態(tài)。
結(jié)果暴露于美金剛胺及多奈哌齊的程度

不良事件沒(méi)有任何實(shí)驗(yàn)個(gè)體由于不良事件而中斷研究。沒(méi)有任何嚴(yán)重的不良事件的報(bào)導(dǎo)。24位實(shí)驗(yàn)個(gè)體中有20位(83.3％)提出總計(jì)27項(xiàng)不良事件。大部分的不良事件是發(fā)生在實(shí)驗(yàn)個(gè)體單獨(dú)接受多奈哌齊時(shí)。事件的嚴(yán)重程度通常是輕度至中度。最常見(jiàn)的不良事件(即發(fā)生在3或更多位實(shí)驗(yàn)個(gè)體中)是頭痛、惡心、疲勞、虛弱、眩暈、腹瀉、嘔吐及頭暈。
美金剛胺藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)在以10毫克口服藥片的單一劑量給藥之后美金剛胺的吸收速度是在6.5小時(shí)達(dá)到峰值血漿濃度的適當(dāng)速度，與或不與多奈哌齊一起均如此。當(dāng)美金剛胺單獨(dú)給藥時(shí)(12.8毫微克/毫升)及在與多奈哌齊共同給藥期間(13.0毫微克/毫升)，美金剛胺的最大濃度(Cmax)相似。在單獨(dú)或與多奈哌齊一起投予美金剛胺之后，終半衰期、MRT及分布體積值相似。在美金剛胺與多奈哌齊共同給藥期間平均口服美金剛胺清除率降低5.6％。比較對(duì)數(shù)變換的Cmax、AUC0-t及AUC0-∞的90％置信區(qū)間是在80-125％的范圍內(nèi)，表明10毫克多奈哌齊的多次日給藥不明顯改變單一10毫克美金剛胺劑量的吸收速度或程度。
多奈哌齊藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)以在第40天、第41天及第42天的劑量前的多奈哌齊濃度的線性回歸分析評(píng)估在多次的多奈哌齊劑量給藥之后穩(wěn)態(tài)的達(dá)到。以回歸線斜率的p值為基準(zhǔn)，在總共15位實(shí)驗(yàn)個(gè)體達(dá)到穩(wěn)態(tài)(p＞0.05)，但是有4位完成研究的實(shí)驗(yàn)個(gè)體未達(dá)到(p＜0.05)。實(shí)驗(yàn)個(gè)體1、5、6及17具有明顯的非零斜率(p＜0.05)。在每日一次10毫克多奈哌齊的多次給藥之后多奈哌齊的吸收速度是不與或與美金剛胺分別在3.4小時(shí)及3.3小時(shí)達(dá)到峰血漿濃度的適當(dāng)速度。與單獨(dú)的多奈哌齊相比，在多奈哌齊與美金剛胺一起給藥之后多奈哌齊的平均最大濃度(Cmax)增高13％。當(dāng)多奈哌齊與美金剛胺一起給藥時(shí)，平均AUC0-24比其單獨(dú)給藥時(shí)增加9％及CL/F降低15％。
對(duì)數(shù)變換的AUC0-24的90％置信區(qū)間是在80-125％的范圍內(nèi)，顯示10毫克美金剛胺的單一劑量給藥不改變多次劑量多奈哌齊的吸收程度。以對(duì)數(shù)變換的Cmax的90％置信區(qū)間稍微超出80-125％的范圍(104.2-126.5％)。
在從統(tǒng)計(jì)比較中刪除4位(實(shí)驗(yàn)個(gè)體1、5、6及17)未達(dá)到穩(wěn)態(tài)(p＜0.05)的多奈哌齊藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)數(shù)據(jù)之后，比較對(duì)數(shù)變換的Cmax及AUC0-24的90％置信區(qū)間是在80-125％的范圍內(nèi)。
AChE測(cè)量距離基線值的AChE活性的最大抑制百分比(Imax)分別平均是77.8％(單獨(dú)的多奈哌齊)及81.1％(多奈哌齊與美金剛胺一起)。以對(duì)數(shù)變換的Imax及AUCI的90％置信區(qū)間是在80-125％的范圍內(nèi)，顯示與單獨(dú)的多奈哌齊給藥相比，多奈哌齊與美金剛胺的共同給藥不使對(duì)RBC的AChE活性的抑制作用發(fā)生明顯的改變。
結(jié)論在該研究中發(fā)現(xiàn)單獨(dú)及與10毫克多奈哌齊的多次日劑量組合的10毫克美金剛胺的單一劑量是安全的并被較好地耐受。在美金剛胺與多奈哌齊之間未發(fā)現(xiàn)任何藥物動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)相互作用，提示這兩種藥物可安全地共同給藥。
治療實(shí)施例4評(píng)估包含美金剛胺與多奈哌齊(ARICEPT)的組合療法治療阿爾茲海默氏病的治療潛能對(duì)患有阿爾茲海默氏病(AD)的患者的治療目標(biāo)為改善或至少減緩記憶力和認(rèn)知的喪失及維持獨(dú)立的功能。對(duì)AD的癥狀治療集中于增加膽堿能神經(jīng)傳遞，因?yàn)槟憠A能途徑的惡化發(fā)生較早并與記憶力減弱有相互關(guān)系。目前推準(zhǔn)的用于輕度-中度AD的藥物治療法包括多種AChEI(他克林、多奈哌齊、利伐斯的明及加蘭他敏)，其通過(guò)抑制AChE對(duì)乙酰膽堿的代謝作用而增加膽堿能神經(jīng)傳遞。但是，目前在美國(guó)沒(méi)有任何經(jīng)批準(zhǔn)用于更重度的AD患者的治療。對(duì)更進(jìn)展階段的AD有效的藥物療法(減緩與疾病有關(guān)的認(rèn)知、功能性及整體惡化的速度)不僅可改善患者狀況及提高生活質(zhì)量，還可以使照顧者得到改進(jìn)的生活品質(zhì)及通過(guò)延遲安置到療養(yǎng)院而降低疾病的經(jīng)濟(jì)沖擊。
美金剛胺是先前在德國(guó)及41個(gè)其它國(guó)家市場(chǎng)上銷(xiāo)售用于治療癡呆、肌強(qiáng)直及帕金森氏病的藥物，并于最近在所有的歐盟國(guó)家被批準(zhǔn)用于治療中重度至重度AD。目前在美國(guó)唯一批準(zhǔn)可用于輕度至中度AD的治療是以AChEI的單一療法。美金剛胺(一種適度親和的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑)提供用于該疾病治療的額外治療選擇。
研究設(shè)計(jì)本研究旨在評(píng)估包含美金剛胺及多奈哌齊(ARICEPT)的聯(lián)合療法治療AD的醫(yī)療潛能。具體而言，對(duì)可能患有中度至重度的阿爾茲海默氏型癡呆及也接受同時(shí)以穩(wěn)定劑量的多奈哌齊治療的門(mén)診患者評(píng)價(jià)美金剛胺的安全性及藥效(相對(duì)于安慰劑)。
該研究是多中心、隨機(jī)、雙盲、平行臂及設(shè)安慰劑對(duì)照的研究。入選的標(biāo)準(zhǔn)是以NINCDS-ADRDA標(biāo)準(zhǔn)診斷可能的AD，5至14的迷你心智狀態(tài)測(cè)量表評(píng)分(MMSE)，符合可能的AD診斷的MRI或CT掃描及過(guò)去6個(gè)月的每日多奈哌齊療法(以穩(wěn)定的劑量用于過(guò)去3個(gè)月)。
該研究是由1周的單盲安慰劑篩選期及接著24周的雙盲治療所組成的。除了其多奈哌齊療法之外，將患者隨機(jī)以每天20毫克的美金剛胺(10毫克b.i.d.；經(jīng)4周滴定)或安慰劑治療6個(gè)月。為了評(píng)估治療癡呆認(rèn)知的效應(yīng)，對(duì)患者進(jìn)行重度缺損組合測(cè)驗(yàn)(SIB)(Schmitt等人的Alzheimer Dis.Assoc.Dis.，11[Suppl.2]S51-S56，1997)，這是一種具有確立的敏感性及有效性的基于表現(xiàn)的客觀認(rèn)知評(píng)價(jià)手段；及測(cè)量日常功能的經(jīng)修改的阿爾茲海默氏病合作研究表單-日常作息活動(dòng)(ADCS-ADL)(Galasko等人的Alzheimer Dis.Assoc.Dis.，11[Suppl.2]S33-S39，1997)。也進(jìn)行醫(yī)師的整體評(píng)價(jià)-基于臨床人員面詢(xún)的印象改變量表Plus(CIBIC-Plus))(Schneider等人的Alzheimer Dis.Assoc.Dis.，11[Suppl.2]S22-S32，1997)。
研究群體在該研究中登記403位患者，雙盲治療組中的每一組(美金剛胺或安慰劑)包括約200位患者。研究群體是由至少50歲的男性及女性門(mén)診患者所組成的。AD的嚴(yán)重度是以迷你心智狀態(tài)測(cè)量表評(píng)分(MMSE)(≥5及≤14)為基準(zhǔn)評(píng)價(jià)為中度至重度的范圍。在篩選就診期間，合格的患者具有正常的體檢結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室評(píng)估及ECG(或者不正常的發(fā)現(xiàn)可判定成不具臨床意義)。所有合格的患者在至少過(guò)去6個(gè)月每日接受多奈哌齊(ARICEPT)治療并且過(guò)去3個(gè)月接受穩(wěn)定的劑量(5-10毫克/天)。
研究步驟藥效評(píng)價(jià)以基線開(kāi)始在每一次臨床就診時(shí)進(jìn)行重度缺損組合(SIB)測(cè)試。SIB測(cè)試評(píng)估認(rèn)知，即記憶力、語(yǔ)言、行為、定向力及注意力。試驗(yàn)以0-100分評(píng)分(100分是最差的結(jié)果)。
使用AD合作研究-日常作息活動(dòng)(ADCS-ADL)調(diào)查表衡量研究的實(shí)驗(yàn)個(gè)體的功能能力。其是由適合于患有中度至重度癡呆患者的選自完整42項(xiàng)的調(diào)查表中的19項(xiàng)所組成。Galasko等人的AlzheimerDisease and Associated Disorders 11[Suppl.2]S33，1997。以基線開(kāi)始在每一次臨床就診時(shí)進(jìn)行ADCS-ADL。
基于臨床人員面詢(xún)的改變印象量表-Plus版本(CIBIC-Plus)是經(jīng)由不了解作試驗(yàn)方案的一部分所進(jìn)行的所有其它的心理測(cè)驗(yàn)分?jǐn)?shù)的臨床人員對(duì)患者及照顧者進(jìn)行獨(dú)立、綜合面詢(xún)而得到的整體活動(dòng)評(píng)判分級(jí)。使用來(lái)自基線的結(jié)果做參考，臨床人員在第4周、第8周、第12周、第18周及第24周結(jié)束時(shí)(或在早期終止時(shí))面詢(xún)患者及照顧者，獲得“改變印象”評(píng)級(jí)。該量表格式是來(lái)自阿爾茲海默氏病合作研究-臨床人員整體改變印象(ADCS-CGIC)(Schneider等人的Alzheimer′sDisease and Associated Disorders，1997，Vol.11(2)S22-S32)。
設(shè)計(jì)癡呆資源利用(RUD)評(píng)價(jià)負(fù)責(zé)來(lái)評(píng)估AD患者的照顧者的照顧負(fù)擔(dān)(Wimo等人在以倫敦的Wiley出版社由Wimo等人編輯的TheHealth Economics of Dementia中的評(píng)估在抗癡呆藥物試驗(yàn)中的健康看護(hù)者的資源利用及照顧者時(shí)間)。該評(píng)價(jià)是由對(duì)患者的照顧者的結(jié)構(gòu)式面詢(xún)所組成的。RUD具有兩部分A部分是在基線進(jìn)行的問(wèn)卷及B部分是隨訪后續(xù)的問(wèn)卷。除了基本的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料之外，RUD詢(xún)問(wèn)照顧者回想自先前的問(wèn)卷以后曾發(fā)生的重大健康事件。也探究對(duì)患者所花費(fèi)時(shí)間的變化，照顧者工作狀態(tài)的變化及健康護(hù)理成本的變化。以基線及在第24周結(jié)束時(shí)(或在早期終止時(shí))進(jìn)行RUD。
設(shè)計(jì)功能評(píng)價(jià)分期(FAST)評(píng)價(jià)患有AD的患者的漸進(jìn)式功能惡化(Reisberg，Psychopharmacol.Bull.，24653-659，1988)。其評(píng)估患者進(jìn)行必要的日常作息活動(dòng)的能力。將FAST分成從“正?！?階段1)至“嚴(yán)重”(階段7)的7個(gè)主要的階段。進(jìn)一步將階段6及7再分成11個(gè)亞階段(6a至6e及7a至7f)。每一個(gè)階段基于功能性能力的特定缺陷。以基線及在第24周結(jié)束時(shí)(或在早期終止時(shí))進(jìn)行FAST。
老年患者的行為分級(jí)量表(BGP)是由照顧者完成的觀察者分級(jí)的量表。該量表改編自Stockton Geriatric Scale，并證明是衡量患有癡呆的老年患者的功能及行為紊亂的可信賴(lài)及有效的方法(Diesfeldt，Gerontologie，11205-212，1980)。該量表是由35項(xiàng)所組成的。以基線及在第24周結(jié)束時(shí)(或在早期終止時(shí))進(jìn)行BGP。
研究用藥物治療及給藥方案以外觀相同的膜包衣片供給美金剛胺(5毫克藥片)及安慰劑藥物治療。在基線分發(fā)給合格患者雙盲的藥物治療。在第1周的治療期間，對(duì)患者隨機(jī)進(jìn)行積極治療，接受5毫克/天的美金剛胺，接著在第2周期間接受10毫克/天的美金剛胺及在第3周期間接受15毫克/天的美金剛胺。在第4周開(kāi)始，每日的藥物治療由4個(gè)安慰劑藥片或4個(gè)美金剛胺藥片所組成。以第4周的雙盲治療開(kāi)始，給予20毫克/天的靶劑量(10毫克一天兩次)及持續(xù)整個(gè)研究期間。在整個(gè)雙盲治療期間，患者繼續(xù)每日服4個(gè)藥片的藥物治療。
統(tǒng)計(jì)評(píng)估主要的藥效參數(shù)是在第24周SIB及ADCS-ADL調(diào)查表分?jǐn)?shù)自基線的改變。
二級(jí)藥效目標(biāo)是比較美金剛胺相對(duì)于安慰劑的藥效。參數(shù)是在第24周的CIBIC-plus等級(jí)。
使用協(xié)方差的雙向分析(ANCOVA)以主要的藥效參數(shù)進(jìn)行在美金剛胺與安慰劑組之間的比較。主要的藥效分析集中于在第24周結(jié)束時(shí)所獲得的分?jǐn)?shù)，檢查SIB及ADCS-ADL自基線的改變。至于CIBIC-Plus分?jǐn)?shù)，將使用經(jīng)修改的ridit分?jǐn)?shù)的Cochran-Mantel-Haenszel統(tǒng)計(jì)(van Elteren檢驗(yàn))用于比較在美金剛胺與安慰劑組之間的分布。
所有的藥效分析是基于接受至少一種研究用藥物治療劑量及具有至少一種基線后主要療效評(píng)價(jià)的隨機(jī)患者。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)是雙邊的，并將p值≤0.05視為具有統(tǒng)計(jì)意義。在第24周使用末次觀察推進(jìn)法(Last Observation Carried Forward)(LOCF)對(duì)ITT群體進(jìn)行主要分析。在這些分析中，在漏測(cè)值之前的末次觀察值向前歸咎于漏測(cè)值。使用觀察實(shí)例(OC)法進(jìn)行支持分析，其中只將每一次就診時(shí)觀察到的值用于分析。也在每一次就診時(shí)使用LOCF法用于支持分析。
關(guān)于在第24周點(diǎn)SIB及ADCS-ADL調(diào)查表分?jǐn)?shù)自基線的改變，使用協(xié)方差的雙向分析(ANCOVA)進(jìn)行在美金剛胺與安慰劑之間的比較，以治療組及中心作為兩個(gè)因素，并將基線分?jǐn)?shù)作為共變。以就診計(jì)算描述統(tǒng)計(jì)。對(duì)研究中心設(shè)對(duì)照，使用CMH檢驗(yàn)分析CIBIC-plus分級(jí)。以就診計(jì)算描述統(tǒng)計(jì)。
使用在UNIX操作系統(tǒng)下的SAS(6.12或更新版)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
結(jié)果研究組在37個(gè)中心除了其背景多奈哌齊(ARICEPT)治療方案之外以10毫克b.i.d.美金剛胺(n＝202)或安慰劑(n＝201)隨機(jī)分配及治療的403位患有中度至重度AD的患者中，85％以美金剛胺治療的患者及75％以安慰劑治療的患者完成試驗(yàn)。不良事件是最常見(jiàn)的退出理由，接著是退回同意書(shū)。
在入選時(shí)的平均MMSE是10。在隨機(jī)治療組之間患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征沒(méi)有任何在臨床上重要的差異。
表6患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及基線特征

藥效在第24周時(shí)，在所有三個(gè)主要的研究終點(diǎn)均證實(shí)與單獨(dú)的多奈哌齊相比，美金剛胺/多奈哌齊的聯(lián)合治療具有在臨床上及統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯卓越的藥效。因此，與以多奈哌齊及安慰劑治療的患者比較，以美金剛胺及多奈哌齊治療的患者顯示在臨床上及在統(tǒng)計(jì)學(xué)上明顯改善的認(rèn)知功能(SIB)(p＜0.001)(圖1)，并顯示日常功能(ADCS-ADL)的衰退明顯較小(p＝0.028)(圖2)。還在整體評(píng)價(jià)(CIBIC-Plus)上看出有利于美金剛胺/多奈哌齊的明顯差異(p＝0.027)(圖3)。
安全性20毫克/天的美金剛胺(10毫克b.i.d.)與多奈哌齊的聯(lián)合療法是安全的且被較好耐受。通常治療引出的不良事件的發(fā)生率在以美金剛胺/多奈哌齊或安慰劑/多奈哌齊治療的患者中相似。
表7.不良事件(與美金剛胺＞3％)。5-10毫克的多奈哌齊及5-20毫克的美金剛胺的日劑量范圍。每天20毫克的美金剛胺維持劑量

表8.在患有中度至重度阿爾茲海默氏病的患者中最常見(jiàn)的不良事件，多奈哌齊+美金剛胺相對(duì)于多奈哌齊+安慰劑的差異≥3％，與和研究的藥物治療的關(guān)系無(wú)關(guān)。5-10毫克的多奈哌齊及5-20毫克的美金剛胺的日劑量范圍。每天20毫克的美金剛胺維持劑量

基于在服用美金剛胺及多奈哌齊的患者對(duì)服用多奈哌齊及安慰劑的患者的百分比之間一般最小3％差異，只有5種類(lèi)型式的不良事件(意識(shí)模糊、頭痛、遭受的傷害、腹瀉及高血壓)在組合療法與多奈哌齊及安慰劑組之間具有≥3％的發(fā)生率差異。
在這些中只有3種類(lèi)型的不良事件(意識(shí)模糊、頭痛及高血壓)，與單獨(dú)的多奈哌齊比較，加入美金剛胺觀察到更高的頻率。這些是已知及預(yù)期的美金剛胺副作用，在＜10％范圍內(nèi)。至于兩種不良事件(遭受的傷害及腹瀉)，與多奈哌齊-美金剛胺的組合比較，多奈哌齊加上安慰劑觀察到更高的頻率。
整體而言，聯(lián)合治療表現(xiàn)出不使兩種藥物單獨(dú)考慮時(shí)任何已知的副作用增加。此外，與美金剛胺的組合似乎降低在非常多的患者中所確立的膽堿能藥物多奈哌齊典型的胃腸道副作用。已知腹瀉及有時(shí)引起的大便失禁使這些嚴(yán)重的患者必需轉(zhuǎn)送到療養(yǎng)院。
因此，本發(fā)明的結(jié)果顯示，基于單獨(dú)投予的每一種藥物的已知不良事件分布，沒(méi)有發(fā)生成比例增加的不良事件的證據(jù)。相對(duì)之下，反而是AChEI的不良事件受到調(diào)制，而已知的美金剛胺不良事件基本上維持相同的性質(zhì)及發(fā)生率。此外，在本實(shí)施例中所揭示的結(jié)果表明對(duì)AChEI突出的胃腸道副作用的耐受性改善，可將其歸因于與美金剛胺的組合。此外，認(rèn)知受益的性質(zhì)及效應(yīng)是新穎且意外的，并支持組合法的治療優(yōu)越性。
討論以上提出的結(jié)果支持對(duì)患有中度至重度AD的患者的美金剛胺療法的安全性及藥效，并論證以美金剛胺與多奈哌齊聯(lián)合的治療優(yōu)于單獨(dú)的多奈哌齊。在認(rèn)知、日常功能及臨床上的整體狀態(tài)的衡量方面觀察到將美金剛胺加入多奈哌齊方案的有益效應(yīng)。早至隨機(jī)化之后4周就會(huì)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的優(yōu)越性，并在研究就診的6個(gè)月結(jié)束時(shí)對(duì)所有衡量指標(biāo)都很顯著。以20毫克/天的劑量并與多奈哌齊伴隨給予的美金剛胺在患有中度至重度AD的患者中具有安全性及好的耐受性。
結(jié)論以美金剛胺/多奈哌齊的治療得到相對(duì)于基線改善的認(rèn)知性能，而以單獨(dú)的多奈哌齊治療則伴隨持續(xù)的認(rèn)知衰退。換言之，與目前使用的AD治療(證實(shí)所有的治療最多會(huì)減緩預(yù)期的認(rèn)知衰退)比較，在本發(fā)明的研究中所揭示的聯(lián)合治療顯示，美金剛胺與AChEI組合已在6個(gè)月的研究期之內(nèi)產(chǎn)生認(rèn)知的改善。對(duì)美金剛胺單一療法也未曾觀察到這些結(jié)果。因此，它們是令人驚訝及意外的。
本發(fā)明的范圍不受本文所述的具體實(shí)施方案所限制。事實(shí)上，那些本領(lǐng)域技術(shù)人員將自以上的說(shuō)明明白除了那些本文所述的之外本發(fā)明的各種修改。這些修改預(yù)期落在所附的權(quán)利要求范圍內(nèi)。
將本文所引用的所有專(zhuān)利、申請(qǐng)、公開(kāi)出版物、試驗(yàn)方法、文獻(xiàn)及其它材料并入本文以供參考。
權(quán)利要求
1.一種用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的癡呆的藥物產(chǎn)品，所述產(chǎn)品包含治療有效劑量的1-氨基環(huán)己烷衍生物和乙酰膽堿酯酶抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的產(chǎn)品，其中所述的1-氨基環(huán)己烷衍生物和乙酰膽堿酯酶抑制劑的劑量各自在1至200毫克的范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的產(chǎn)品，其中所述的1-氨基環(huán)己烷衍生物的劑量是在10至40毫克的范圍內(nèi)且乙酰膽堿酯酶抑制劑的劑量是在5至24毫克的范圍內(nèi)。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的產(chǎn)品，其中1-氨基環(huán)己烷衍生物是通式(I)的化合物 其中R*是-(A)n-(CR1R2)m-NR3R4，其中，n+m＝0、1或2，A選自直鏈或支鏈C1-6亞烷基、直鏈或支鏈C2-6亞鏈烯基及直鏈或支鏈C2-6亞炔基，R1和R2獨(dú)立選自氫、直鏈或支鏈C1-6烷基、直鏈或支鏈C2-6鏈烯基、直鏈或支鏈C2-6炔基、芳基、取代的芳基及芳烷基，R3和R4獨(dú)立選自氫、直鏈或支鏈C1-6烷基、直鏈或支鏈C2-6鏈烯基及直鏈或支鏈C2-6炔基，或一起形成C2-10亞烷基或C2-10亞烯基，或與N一起形成任選被C1-6烷基或C2-6鏈烯基取代的3-7元氮雜環(huán)烷或氮雜環(huán)烯；或者獨(dú)立地R3或R4可與Rp、Rq、Rr或R8結(jié)合形成亞烷基鏈-CH(R6)-(CH2)t-，其中t＝0或1，亞烷基鏈的左側(cè)附接于U或Y，而亞烷基鏈的右側(cè)附接于N，并且R6選自氫、直鏈或支鏈C1-6烷基、直鏈或支鏈C2-6鏈烯基、直鏈或支鏈C2-6炔基、芳基、取代的芳基及芳烷基；或者獨(dú)立地R3或R4可與R5結(jié)合形成以式-CH2-CH2-CH2-(CH2)t-代表的亞烷基鏈或以式-CH＝CH-CH2-(CH2)t、-CH＝C＝CH-(CH2)t-或-CH2-CH＝CH-(CH2)t-代表的亞烯基鏈，其中t＝0或1，亞烷基或亞烯基鏈的左側(cè)附接于W，而亞烷基環(huán)的右側(cè)附接于N；R5獨(dú)立選自氫、直鏈或支鏈C1-6烷基、直鏈或支鏈C2-6鏈烯基及直鏈或支鏈C2-6炔基，或R5與其所附接的碳及相鄰的環(huán)碳組合形成雙鍵，Rp、Rq、Rr及R8獨(dú)立選自氫、直鏈或支鏈C1-6烷基、直鏈或支鏈C2-6鏈烯基、直鏈或支鏈C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、芳基、取代的芳基及芳烷基，或Rp、Rq、Rr與R8獨(dú)立地可與其所附接的U或Y形成雙鍵，或者Rp、Rq、Rr與R8可組合在一起代表C2-5亞烷基或亞烯基橋，該橋可依次與R5組合形成另外的C1-3亞烷基或亞烯基橋；并且符號(hào)U、V、W、X、Y和Z代表碳原子；或其旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、多晶型物、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、在藥物上可接受的鹽類(lèi)或上述任何物質(zhì)的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的產(chǎn)品，其中1-氨基環(huán)己烷衍生物選自1-氨基-3-苯基金剛烷，1-氨基-甲基金剛烷，1-氨基-3，5-二甲基金剛烷(美金剛胺)，1-氨基-3-乙基金剛烷，1-氨基-3-異丙基金剛烷，1-氨基-3-正丁基金剛烷，1-氨基-3，5-二乙基金剛烷，1-氨基-3，5-二異丙基金剛烷，1-氨基-3，5-二正丁基金剛烷，1-氨基-3-甲基-5-乙基金剛烷，1-N-甲基氨基-3，5-二甲基金剛烷，1-N-乙基氨基-3，5-二甲基金剛烷，1-N-異丙基-氨基-3，5-二甲基金剛烷，1-N，N-二甲基-氨基-3，5-二甲基金剛烷，1-N-甲基-N-異丙基-氨基-3-甲基-5-乙基金剛烷，1-氨基-3-丁基-5-苯基金剛烷，1-氨基-3-戊基金剛烷，1-氨基-3，5-二戊基金剛烷，1-氨基-3-戊基-5-己基金剛烷，1-氨基-3-戊基-5-環(huán)己基金剛烷，1-氨基-3-戊基-5-苯基金剛烷，1-氨基-3-己基金剛烷，1-氨基-3，5-二己基金剛烷，1-氨基-3-己基-5-環(huán)己基金剛烷，1-氨基-3-己基-5-苯基金剛烷，1-氨基-3-環(huán)己基金剛烷，1-氨基-3，5-二環(huán)己基金剛烷，1-氨基-3-環(huán)己基-5-苯基金剛烷，1-氨基-3，5-二苯基金剛烷，1-氨基-3，5，7-三甲基金剛烷，1-氨基-3，5-二甲基-7-乙基金剛烷，1-氨基-3，5-二乙基-7-甲基金剛烷，1-N-吡咯烷并和1-N-哌啶衍生物，1-氨基-3-甲基-5-丙基金剛烷，1-氨基-3-甲基-5-丁基金剛烷，1-氨基-3-甲基-5-戊基金剛烷，1-氨基-3-甲基-5-己基金剛烷，1-氨基-3-甲基-5-環(huán)己基金剛烷，1-氨基-3-甲基-5-苯基金剛烷，1-氨基-3-乙基-5-丙基金剛烷，1-氨基-3-乙基-5-丁基金剛烷，1-氨基-3-乙基-5-戊基金剛烷，1-氨基-3-乙基-5-己基金剛烷1-氨基-3-乙基-5-環(huán)己基金剛烷，1-氨基-3-乙基-5-苯基金剛烷，1-氨基-3-丙基-5-丁基金剛烷，1-氨基-3-丙基-5-戊基金剛烷，1-氨基-3-丙基-5-己基金剛烷，1-氨基-3-丙基-5-環(huán)己基金剛烷，1-氨基-3-丙基-5-苯基金剛烷1-氨基-3-丁基-5-戊基金剛烷，1-氨基-3-丁基-5-己基金剛烷，1-氨基-3-丁基-5-環(huán)己基金剛烷，其旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、N-甲基、N，N-二甲基、N-乙基和N-丙基衍生物類(lèi)及其在藥物上可接受的鹽類(lèi)以及上述任何物質(zhì)的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的產(chǎn)品，其中1-氨基環(huán)己烷衍生物選自美金剛胺及其前藥、鹽類(lèi)、異構(gòu)體、類(lèi)似物及衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的產(chǎn)品，其中1-氨基環(huán)己烷衍生物是美金剛胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的產(chǎn)品，其中1-氨基環(huán)己烷衍生物選自1-氨基-1，3，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1(反式)，3(反式)，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1(順式)，3(順式)，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3，5-四甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷(尼拉密山)，1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-順式-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基-(1S，5S)順式-3-乙基-1，5，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基-(1R，5S)反式-3-乙基-1，5，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，N-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)吡咯烷，3，3，5，5-四甲基環(huán)己基甲基胺，1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3，5(反式)-四甲基環(huán)己烷(軸氨基)，3-丙基-1，3，5，5-四甲基環(huán)己胺半水合物，1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，5-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3-二甲基-3-丙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基-3(順式)-丙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3-二甲基-3-乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，順式-3-乙基-1(反式)-3(反式)-5-三甲基環(huán)己胺，1-氨基-1，3(反式)-二甲基環(huán)己烷，1，3，3-三甲基-5，5-二丙基環(huán)己胺，1-氨基-1-甲基-3(反式)-丙基環(huán)己烷，1-甲基-3(順式)-丙基環(huán)己胺，1-氨基-1-甲基-3(反式)-乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基-5(順式)-乙基環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3-三甲基-5(反式)-乙基環(huán)己烷，順式-3-丙基-1，5，5-三甲基環(huán)己胺，反式-3-丙基-1，5，5-三甲基環(huán)己胺，N-乙基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己胺，N-甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，1-氨基-1-甲基環(huán)己烷，N，N-二甲基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，2-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)乙基胺，2-甲基-1-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)丙基-2-胺，2-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)乙基胺半水合物，N-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)-吡咯烷，1-氨基-1，3(反式)，5(反式)-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，3(順式)，5(順式)-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-(1R，SS)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-(1S，SS)順式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3(順式)-異丙基-環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3(反式)-異丙基-環(huán)己烷，1-氨基-1-甲基-3(順式)-乙基-環(huán)己烷，1-氨基-1-甲基-3(順式)-甲基-環(huán)己烷，1-氨基-5，5-二乙基-1，3，3-三甲基-環(huán)己烷，1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基環(huán)己烷，1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷，N-乙基-1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己烷，N-(1，3，5-三甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-[1，3(反式)，5(反式)-三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-[1，3(順式)，5(順式)-三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，5，5-四甲基-3-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，5，5-三甲基-3，3-二乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3-三甲基-順式-5-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-[(1S，SS)順式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3-三甲基-反式-5-乙基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-[(1R，SS)反式-5-乙基-1，3，3-三甲基環(huán)己基]吡咯烷或哌啶，N-(1-乙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1-丙基-3，3，5，5-四甲基環(huán)己基)吡咯烷或哌啶，N-(1，3，3，5，5-五甲基環(huán)己基)吡咯烷，其旋光異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、水合物、在藥物上可接受的鹽類(lèi)及上述任何物質(zhì)的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的產(chǎn)品，其中1-氨基環(huán)己烷衍生物選自尼拉密山及其前藥、鹽類(lèi)、異構(gòu)體、類(lèi)似物及衍生物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的產(chǎn)品，其中1-氨基環(huán)己烷衍生物是尼拉密山。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的產(chǎn)品，其中乙酰膽堿酯酶抑制劑是可逆型或假可逆型。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的產(chǎn)品，其中乙酰膽堿酯酶抑制劑選自加蘭他敏、他克林、多奈哌齊和利伐斯的明。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的產(chǎn)品，其為單一制劑的形式。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的產(chǎn)品，其中1-氨基環(huán)己烷衍生物和乙酰膽堿酯酶抑制劑與至少一種藥物上可接受的載體或賦形劑組合在一起。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的產(chǎn)品，其是用于口服給藥的固體劑型。
16.1-氨基環(huán)己烷衍生物與乙酰膽堿酯酶抑制劑在制備用以延遲與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的癡呆的發(fā)病或進(jìn)展的藥物中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中所述疾病是腦血管疾病或唐氏綜合征。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的用途，其中所述疾病是阿爾茲海默氏病。
19.根據(jù)權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物制備成用于所述1-氨基環(huán)己烷衍生物和所述乙酰膽堿酯酶抑制劑的聯(lián)合給藥。
20.根據(jù)權(quán)利要求16-18中任一項(xiàng)的用途，其中所述藥物制備成用于所述1-氨基環(huán)己烷衍生物和所述乙酰膽堿酯酶抑制劑作為單一組合物的聯(lián)合給藥，所述組合物任選還含有至少一種藥物上可接受的載體或賦形劑。
21.用于延遲與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的癡呆的發(fā)病或進(jìn)展的方法，包括向需要這種治療的患者給予權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的藥物產(chǎn)品。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病是腦血管疾病或唐氏綜合征。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病是阿爾茲海默氏病。
24.根據(jù)要求要求23的方法，其中1-氨基環(huán)己烷衍生物和乙酰膽堿酯酶抑制劑的量聯(lián)合起來(lái)有效改善至少一項(xiàng)選自以下的評(píng)估重度缺損組合測(cè)試，AD合作研究-日常作息活動(dòng)調(diào)查表和基于臨床人員面詢(xún)的改變印象量表-Plus版本。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的癡呆，例如延遲阿爾茲海默氏病、腦血管疾病或唐氏綜合征的發(fā)病或進(jìn)展的藥物聯(lián)合治療，其包含1－氨基環(huán)己烷衍生物如美金剛胺或尼拉密山與乙酰膽堿酯酶抑制劑如加蘭他敏、他克林、多奈哌齊或利伐斯的明的組合。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1720035SQ200380104613
公開(kāi)日2006年1月11日 申請(qǐng)日期2003年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月24日
發(fā)明者H-J·默比烏斯 申請(qǐng)人:莫茨藥物股份兩合公司