專利名稱：藥用和化妝用配制品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包括疏水性高分散二氧化硅的藥用及化妝用配制品。
在藥物中區(qū)分了具有不同功能的兩組物質(zhì)，分別稱為活性物質(zhì)和輔助物質(zhì)。
活性物質(zhì)的特征是它們的藥理作用。它們是藥物的活性成分。照此，它們被定量地顯示于包裝和包裝規(guī)格的標(biāo)簽上。
除了實(shí)際的活性化合物以外，為了將活性化合物轉(zhuǎn)換成在其應(yīng)用的所需位點(diǎn)是具有活性的合適配制品，藥物還包括輔助物質(zhì)或佐劑。一種藥物通常包括幾種具有不同功能的輔助物質(zhì)，例如填充劑、結(jié)合劑、崩解劑、潤滑劑、脂化劑或脫模劑。
在發(fā)展由活性化合物和輔助物質(zhì)所形成的穩(wěn)定的、容易控制的和活性的藥物時，可以依靠大量的輔助物質(zhì)。
高分散二氧化硅例如Aerosil200是一種重要的輔助物質(zhì)，它常被用于藥用和化妝用配制品。
通過氯硅烷的火焰水解制得高分散二氧化硅，因此它也被稱為熱解二氧化硅。在多種藥典中舉例如下“Hochdisperses Siliciumdioxid”(德國藥典)；“二氧化硅，膠狀無水”(歐洲藥典)；“膠狀二氧化硅”(美國藥典/國家藥品集)；“膠狀無水二氧化硅”(英國藥典)以及“輕質(zhì)無水硅酸”(日本藥典)。
例如在固體的產(chǎn)品形式中，高分散二氧化硅可用作流量調(diào)節(jié)劑、吸收劑和干燥劑，以及在液體和半固體的產(chǎn)品形式中，它可用作混懸液穩(wěn)定劑以及基質(zhì)形成劑和膠凝劑。
它還可被用于增強(qiáng)片劑的機(jī)械穩(wěn)定性和崩解速度。它還可以改善活性成分的分布。在一些藥物中，高分散二氧化硅也作為活性物質(zhì)。
高分散的熱解二氧化硅具有與水的高親和力，并可被水完全濕化。通過親水性能可將其區(qū)別。
在藥用和化妝用組合物中，疏水性高分散二氧化硅，例如AerosilR 972明顯要優(yōu)于親水性高分散二氧化硅。盡管在藥典中沒有描述，但它已經(jīng)被一些制藥公司使用多年。紅色目錄(德國的醫(yī)藥制劑目錄)因此命名了大量制劑，其中AerosilR 972或甲基化二氧化硅被提及作為輔助物質(zhì)。
H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe[Dictionary of AuxiliarySubstances]，Editio Cantor Verlag，Aulendorf一般地描述了作為藥用原料的疏水性高分散二氧化硅。在此明確地提出了AerosilR 812和R972。在文獻(xiàn)Pigmente Nr.49，Aerosil in Pharmazie und Kosmetik[Pigments no.49，Aerosil in Pharmacy and Cosmetics]，Degussa中還可以找到關(guān)于AerosilR 972在藥用和化妝用組合物中的用途的信息。
疏水性高分散二氧化硅例如AerosilR 972適合用作用于吸濕的粉狀物質(zhì)的流量調(diào)節(jié)劑。通過在粉末顆粒上形成的AerosilR 972顆粒層，減少或減慢了它對水(蒸汽)攝取(H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe[Dictionary of Auxiliary Substances]，Editio Cantor Verlag Aulendorf，3rdedition，1989)。此外，在疏水性高分散二氧化硅顆粒上沒有水膜的形成，因此“有涂層的”粉末顆粒之間的粘和力仍是低的。以這種方法，例如添加0.5wt％ AerosilR 972實(shí)現(xiàn)了玉米淀粉的流動性，甚至在高的大氣濕度下(H. v.Czetsch Lindenwald et al.，J.Soc.Cosmetics Chemists 16(1965)251)。另一方面，如果使用親水的Aerosil200，經(jīng)常不能預(yù)防吸濕性物質(zhì)聚集成塊，即使有著相當(dāng)高的Aerosil含量。通過添加疏水的AerosilR 972使得膠囊所含的吸濕性粉末仍是可流動的(H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe[Dictionary of Auxiliary Substances]，Editio CantorVerlag Aulendorf，3rd edition，1989)。
在吸濕性產(chǎn)物例如植物提取物的顆?；幸部梢圆捎肁erosilR972。這甚至對于水溶液也是可能的，使得可以忽略有機(jī)溶劑。親水的二氧化硅在此是不適合的。
AerosilR 972還改善了粉末原料的性能。因此，例如硅藻土的消散值增加了8倍(F.Gstirner，Arch.Pharmz.300(1967)757)。甚至在高的相對大氣濕度中，粉末仍保持著它們的粘度。
吸濕性粉末或顆粒所制成的片劑也有優(yōu)勢。例如對于緩釋的配制品，如果為了得到緩慢的片劑崩解度或活性物質(zhì)的延遲釋放，疏水性高分散二氧化硅是優(yōu)選的。親水二氧化硅在許多方面提高了片劑崩解度，因?yàn)樗梢员凰疂窕⒁赃@種方式促進(jìn)水轉(zhuǎn)運(yùn)到片劑的內(nèi)部(燈芯效應(yīng))。因此與水可膨脹的化合物一起，它也被用作崩解劑。因?yàn)槭杷远趸璨槐凰疂窕运鼪]有表現(xiàn)出燈芯效應(yīng)。
下面描述了AerosilR 972的固體口服藥物形式的緩釋配制品的一些特殊實(shí)例在布洛芬片劑中，AerosilR 972比親水性高分散二氧化硅更大程度地減少了活性化合物的釋放(E.M.Samy et al.；Bull.Pharm.Sci.AssiutUniversity 19(1996)19)。
如果用AerosilR 972將撲熱息痛或茶堿干燥顆?；?，并將所形成的混合物制成膠囊，則顯著地降低了活性物質(zhì)的釋放速度。優(yōu)選地加入0.6wt.％AerosilR 972。據(jù)此，80-100％活性物質(zhì)在8個小時內(nèi)被釋放(V.R.Sista et al.；Drug Development and Industrial Pharmacy，22(1996)153)。
用AerosilR 972可以制備緩慢釋放活性物質(zhì)的天冬氨酸片劑或含礦物鹽的明膠膠囊(O.Gattnar，Slovakian Patent CS 236300，1985，L.Gyarmati et al.，Hungarian Patent HU 26263，1983)。Takeda Chem.Ind.Ltd.，日本專利0 823 9301，1996也描述了延遲釋放活性物質(zhì)的膠囊。它們包括水溶性羧甲基纖維素和多價鹽的“網(wǎng)絡(luò)”，其中附錄了溶解于水的活性化合物。根據(jù)專利說明書，AerosilR 972用作吸附劑。
在明膠硬膠囊填充物中，AerosilR 972還是最為有效的流動輔助物質(zhì)(H.V.Czetsch-Lindenwald et al.，J.Soc.Cosmetics Chemists 16(1965)251)。
親水性高分散二氧化硅不適合用于穩(wěn)定或稠化w/o乳劑，因?yàn)樗蚱溆H水特性會移動到水相中(H.v.Czetsch-Lindenwald，Pharm.Ind.27(1965)300)。相反，用AerosilR 972可實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定性，因?yàn)樽鳛槭杷镔|(zhì)它被保留于油相中并在此建立了凝膠結(jié)構(gòu)。因此，用AerosilR 972制成的w/o軟膏在高出其熔點(diǎn)10到20℃時仍是可分散的。而且減慢了水性活性物質(zhì)從這些基質(zhì)中的釋放。
AerosilR 972比親水性高分散二氧化硅更小程度地增厚了香脂膠。如果高分散二氧化硅被用作活性化合物載體或用于將糊樣活性物質(zhì)轉(zhuǎn)化為粉狀的活性物質(zhì)，這是一個優(yōu)勢(E.Toricht et al.，Pharmazie 32(1977)109)。
3％AerosilR 972足以用于制備10％ ZnO油混懸液，但是需要大量親水性高分散二氧化硅以實(shí)現(xiàn)相同的作用。在儲存100天后，根據(jù)H.v.Czetsch-Lindenwald，Pharm.Ind.27(1965)300，通過搖晃可以將凝膠形式再次輕易地液化，在皮膚上沒有發(fā)現(xiàn)AerosilR 972成分。
高分散二氧化硅在栓劑的制備中是一種有用的輔助物質(zhì)它通過增加融化基質(zhì)的粘度、影響(例如在低共熔混合物中)產(chǎn)物的融化性能以及斷裂強(qiáng)度，阻止了傾倒和固化過程中的懸浮活性物質(zhì)的沉淀，并能用作用于結(jié)合液態(tài)輔助物質(zhì)的載體。在多種用法中，疏水性高分散二氧化硅也優(yōu)于親水變異體(H.Rupprecht et al.，Deutsche Apotheker Zeitung 11(1978)385)。
因此，4wt％AerosilR 972顯著地增加了含有4wt％氨基比林的融化硬脂的粘度，而4wt％親水性高分散二氧化硅的作用是微弱的(H.Rupprecht et al.，Deutsche Apotheker Zeitung 11(1978)385)。AerosilR972以這種方式比親水性高分散二氧化硅更容易確?；钚晕镔|(zhì)在栓劑塊中的均勻分布。前者還比后者更大程度地減慢了活性物質(zhì)的釋放(H.Rupprecht et al.Pharmazie 32(1977)354)。在H.v.Czetsch-Lindenwald，Pharm.Ind.27(1965)300中描述了水溶性活性物質(zhì)從由2％AerosilR972制備的Witepsol W35栓劑塊中的延遲釋放。在T.Jauw，歐洲專利550 100 B1，1996中描述了含有包括水溶性活性化合物硫酸嗎啡的緩釋的活性化合物、可膨脹的有機(jī)化合物(羥丙基甲級纖維素)和AerosilR972的栓劑。
Sekisui Chem.Ind.Com.Ltd.，Japanese Patent 0 625 6178，1996和Sekisui Chem.Ind.Com.Ltd.，Japanese Patent 0 625 6173，1994和Japan.Patent 0 431 2525，1992)描述了醫(yī)用補(bǔ)片，在各種情況中，除了活性化合物和各種聚合物外，它的粘附層還包括7.1wt％AerosilR 972以及親水性高分散二氧化硅(根據(jù)干物質(zhì))。AerosilR 972以及親水性高分散二氧化硅增加了應(yīng)用于支持物并被干燥的、含有聚合物和活性物質(zhì)的溶液的粘度?；钚晕镔|(zhì)也被任意地吸附到高分散二氧化硅的表面，造成了活性化合物被更慢和更均勻地釋放。
AerosilR 972和R 812還用于制備瓶裝于加壓氣體瓶內(nèi)的藥用和化妝用配制品(H.v.Czetsch Lindenwald et al.，J Soc.Cosmetics Chemists16(1965)251)。
例如在EP 1 179 349 A1描述了基于含AerosilR 974 w/o乳劑的注射溶液。
因?yàn)樵谥苽渌幱煤突瘖y品產(chǎn)物中要滿足最高純度的要求，當(dāng)使用疏水性高分散二氧化硅類型(商業(yè)化可獲得的產(chǎn)品是例如AerosilR 972和AerosilR 974(都是Degussa)、Wacker HDK H15和Wacker HDKH20(都是Wacker)和Cab-O-Sil TS 610和Cab-O-Sil TS 620(都是Cabot)時，特別出現(xiàn)的問題是灰塵的發(fā)生。因?yàn)槭杷愿叻稚⒍趸柰ǔ１扔H水產(chǎn)品(例如，Aerosil200)具有更細(xì)的顆粒，因此灰塵問題甚至是更嚴(yán)重的。疏水產(chǎn)品類型的另一個缺點(diǎn)是它的小體積和填塞密度，常見數(shù)值為40-50g/l，這在藥用和化妝用配制品的制備上造成了相當(dāng)多余的勞動力和時間的花費(fèi)。
在藥用和化妝用配制品中使用疏水性高分散二氧化硅，還需要改善所生產(chǎn)的混和物的流動性，以便在生產(chǎn)片劑和膠囊中能獲得例如更高的劑量準(zhǔn)確性。通過這種方法，有可能在一方面可使得片劑和膠囊重量的變異更小，在另一方面提高生產(chǎn)這些產(chǎn)品規(guī)格形式的方法的收益性。
本發(fā)明的目的是提供避免了以往技術(shù)的缺點(diǎn)的藥用和化妝用配制品。
本發(fā)明提供了包括疏水性高分散二氧化硅的藥用和化妝用配制品，其特征在于二氧化硅具有由DIN 55943所確定的填充密度為70到400g/l。
本發(fā)明也提供了包括疏水性高分散二氧化硅的藥用和化妝用配制品，其特征在于二氧化硅含有的水可濕化含量最高為3.0wt％。
本發(fā)明也提供了包括疏水性高分散二氧化硅的藥用和化妝用配制品，其特征在于二氧化硅具有由DIN 55943所確定的70到400g/l填充密度，并且其含有的水可濕化含量最高為3.0wt％。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用本發(fā)明的配制品時，只出現(xiàn)少量的灰塵發(fā)生，而且配制品的流動性顯著地高于既往技術(shù)的配制品的流動性。另外，還提高了片劑的機(jī)械穩(wěn)定性以及增加了膠囊重量。另外，可以以可控方式調(diào)整片劑和膠囊的釋放性能。
這個結(jié)果是令人驚訝的，因?yàn)椴豢赡茴A(yù)計(jì)到所用的熱解二氧化硅的填充密度影響了藥用和化妝用配制品的性能例如流動性和機(jī)械穩(wěn)定性。根據(jù)文章“Kolloidale Kieselsiure als Gelbildner[Colloidal silica as a gel-formine agent]”(www.pharmazeutische-zeitune.de/pza/2001-51/pharm.5.htm)，甚至預(yù)計(jì)壓縮的高分散硅酸要劣于非壓縮的產(chǎn)品類型。在此描述了Aerosil200V(填充密度120g/l)的問題，因?yàn)榕c標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品Aerosil200(填充密度50g/l)比較，它沒有獲得所需的增厚性能。
而且，所用的疏水性二氧化硅的填充密度影響了活性物質(zhì)的釋放以及藥用和化妝用配制品的崩解時間是令人驚訝的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)特別有利的是選擇疏水性高分散二氧化硅的填充密度是在70和400g/l之間，特別是在75和300g/l之間。
選擇由DIN 66131所確定的50到400m2/g的BET表面積的疏水性高分散二氧化硅是有利的。90-300m2/g的BET表面積是特別有利的。
二氧化硅的制備是已知的，例如從Ullmann′s Encyclopedia ofIndustrial Chemistry，vol.A23，page 635 et seq.，5th edition，1993可知。
通過火焰水解氯硅烷可以制備親水性高分散二氧化硅，而且它是高化學(xué)純的。在它的表面攜帶著硅醇基團(tuán)。因此它具有與水的高親和力—它是親水性的—并且可以被水完全地濕化。通過硅醇基團(tuán)與有機(jī)的硅酸化合物的反應(yīng)可以將烷基化學(xué)地錨定到物質(zhì)表面。然后所形成的產(chǎn)物不再能被水濕化，它們是疏水的。
因此，通過新制備的Aerosil與二甲基二氯硅烷在惰性氣體、400到600℃以及存在水蒸汽的條件下反應(yīng)生成AerosilR 972和AerosilR 974(publication series Pigmente Nr.5，″Hydrophobes Aerosil，Herstellung，Eigenschaften und Anwendungen″[Pigments no.5，″Hydrophobic Aerosil，Preparation，Properties and Uses″]，Degussa)。用其他的有機(jī)硅烷也可把Aerosil變成部分或完全疏水化。它們的實(shí)例是AerosilR 812(與六甲基二硅胺烷(hexmethyldisilazane)反應(yīng))、AerosilR 805(與三甲氧基辛基硅烷(trimethoxyoctylsilane)反應(yīng))和AerosilR 202(與硅油反應(yīng))。例如在DE-A-11 63 784、DE-A-196 16 781、DE-A-197 57 210或DE-A-44 02 370中可發(fā)現(xiàn)用一種表面修飾劑處理的方法。
疏水性高分散二氧化硅或者直接在制備過程中或者在隨后的操作步驟中達(dá)到它的填充密度。因此，例如在DE-A-32 38 427和DE-A-37 41846中描述了熱解二氧化硅的壓縮方法。例如在EP 0 637 616 A1描述了高填充密度還可以通過碾磨實(shí)現(xiàn)。EP 0 725 037的疏水性高分散二氧化硅的顆粒也具有高分散密度并且適合用于本發(fā)明的藥用和化妝用配制品。
適合本發(fā)明的并且可以商業(yè)化獲得的疏水性高分散二氧化硅類型是AerosilR 972 V、AerosilR 974 V、AerosilR 976 V(Degussa)、AerosilR 8200(Degussa)、AerosilR 972 W(Nippon AerosilCorporation)、Wacker HDK H15P、HDK H2000和HDK H3004(Wacker)及Reolosil DM10(Tokuyama)。AerosilR 972 V、AerosilR 974 V和AerosilR 972 W、壓縮的AerosilR 812和Aerosil812 S是特別適合的。
疏水性高分散二氧化硅不能被水濕化。已知多種方法可用于確定疏水性或疏水化程度，例如Corning玻璃的甲醇可濕性。
下面描述了用于測定水可濕性含量的簡單方法將約0.2g物質(zhì)(精確稱量到0.001g)與50ml水在250ml梨形分離漏斗中充分搖晃1分鐘。然后，放置漏斗1個小時。在此期間，倒掉固體的主要部分。不再搖晃混懸液，將45ml液體，其可能是輕度混濁的，一滴滴地倒出并轉(zhuǎn)移到已經(jīng)在150℃被干燥的皿中，并在干燥器中冷卻。液體在110-150℃被完全蒸發(fā)，在此期間要確保無物質(zhì)噴出。在干燥器內(nèi)冷卻后，再次稱量該皿。該重量與空皿重量的差異不應(yīng)當(dāng)超過0.006g。這對應(yīng)于3.0wt％所稱量的物質(zhì)。其中水可濕性含量最高為3.0wt％的疏水性高分散二氧化硅特別適用于本發(fā)明的藥用和化妝用配制品。
熱解二氧化硅也包括摻雜氧化物和混和氧化物，其中二氧化硅的含量至少為90％。例如通過DE-A-196 50 500所描述的方法可以得到摻雜的熱解二氧化硅，其中通過例如在用于制備熱解氧化物的焚燒中的鹽溶液或混懸液的氣霧劑引入摻雜物。例如通過DE-A-199 19 635所描述的方法可以得到二氧化硅含量大于90wt％的混和氧化物。
熱解二氧化硅和SiO2含量為90％SiO2的摻雜二氧化硅、和90％或SiO2含量更高的混和二氧化硅的混合物和/或疏水的二氧化硅也可用于本發(fā)明的配制品。
本發(fā)明的配制品所含的疏水性高分散二氧化硅含量優(yōu)選的是0.01到30wt％范圍內(nèi)，特別優(yōu)選的是0.1到15.0wt％范圍內(nèi)。它常被用作輔助物質(zhì)，但也可被用作活性物質(zhì)，而活性主要是物理活性。
根據(jù)本發(fā)明，填充密度為70和400g/l之間的疏水性高分散二氧化硅可被應(yīng)用于任何所需的固體、半固體或液體藥用配制品(藥物形式)，該配制品優(yōu)選用于口服和/或局部應(yīng)用，例如在混懸液、乳劑、氣霧劑、注射溶液、軟膏、乳膏、凝膠、糊劑、栓劑、棒、粉末、撲粉、顆粒、片劑、錠劑、涂層片劑、膜衣片劑、明膠硬膠囊、明膠軟膠囊、壓片(extrudate)、微膠囊或微球。固體形式例如粉末、撲粉、顆粒、片劑和膠囊是特別優(yōu)選的。
在本發(fā)明的上下文中，名詞藥用配制品也包括用于制備顆粒、片劑、膠囊、混懸液、濃縮汁和濃縮滴劑的前體和中介產(chǎn)品。這些前體和中介產(chǎn)品可以具有例如粉末、膠囊或壓片形式。
制備固體、半固體和液體藥物形式的方法是已知的，并描述于各種制藥技術(shù)的文獻(xiàn)和書籍中，例如K.H.Bauer，K.-H.Frmming，C.Führer，Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie[Textbook of PharmaceuticalTechnology]，6th edition，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbHStuttgart 1999。
本發(fā)明的配制品可以包括任何所需的藥用活性物質(zhì)。可提及的實(shí)例是α-蛋白酶抑制劑、阿巴卡韋、阿昔單抗、阿卡波糖、阿司匹林、阿昔洛維、腺苷、沙丁氨醇、阿地白介素、阿倫磷酸鹽、阿夫唑嗪、阿洛司瓊、阿普唑侖、阿替普酶、安溴素、阿密磷定、胺碘酮、氨磺必利、洛活喜、阿莫西林、安非他命、兩性霉素、氨芐西林、安潑那韋、阿那格雷、阿那曲唑、安克洛酶、抗血友病因子、抑肽酶、阿替洛爾、阿伐他汀、阿托品、氮卓斯汀、阿奇霉素、甘普環(huán)烴、巴尼地平、倍氯米松、貝那普利、芐絲肼、貝拉普羅、倍他米松、倍他洛爾、苯扎貝特、比卡魯胺、α-甜沒藥萜醇、比索洛爾、肉毒毒素、溴莫尼定、溴基安定、溴麥角環(huán)肽、布地奈德、布比卡因、丁氨苯丙酮、丁螺環(huán)酮、環(huán)丁笄嗎喃、卡麥角林、卡泊三烯、降鈣素、骨化三醇、樟腦、卡鉑、卡維地洛、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、Cefaxitin、頭孢唑啉、頭孢地尼、頭孢吡肟、頭孢克肟、頭孢美唑、頭孢哌酮、頭孢替安、頭孢唑蘭、頭孢泊肟、頭孢羅齊、頭孢他定、頭孢布坦、頭孢三嗪、頭孢呋新、塞來考昔、塞利路爾、頭孢菌素IV、西立伐他汀、西替立嗪、氯霉素、西司他丁、西拉普利、西米替丁、環(huán)丙貝特、環(huán)丙沙星、西沙比利、順鉑、西酞普蘭、克拉仙霉素、棒酸、克林霉素、氯丙咪嗪、氯硝西泮、氯壓定、氯吡格雷、克霉唑、氯氮平、色甘酸鈉、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素、去乙酰環(huán)丙氯地孕酮、低分子量肝素、去鐵敏、去氧孕烯、右旋安非他命、地西泮、雙氯芬酸、地達(dá)諾新、洋地黃毒苷、地高辛、氫化麥角胺、地爾硫卓、白喉蛋白、白喉類毒素、雙丙戊酸鈉、多巴酚丁胺、多西紫杉醇、多拉司瓊、多奈哌齊、脫氧核糖核酸酶-α、多佐胺、多沙唑嗪、脫氧氟尿苷、阿霉素、6-去氫逆孕酮、依卡倍特、依法韋侖、恩納普利、依諾肝素、乙哌立松、依匹那丁、表柔比星、依替巴肽、促紅細(xì)胞生成素-α、促紅細(xì)胞生成素-β、依那西普、炔雌醇、依托度酸、鬼臼乙叉甙、VIII因子、泛西洛維、法莫替丁、法羅培南、非洛地平、非諾貝特、非諾多巴、芬太尼、非索非那定、非格司亭、非那司提、頭孢佛英、氟康唑、氟達(dá)拉濱、9-去氟膚輕松、氟硝基安定、氟西汀、氟他米特、氟地松、氟伐地汀、三氟戊肟胺、促卵泡激素-α、促卵泡激素-β、福莫特羅、福森普利、利尿、加巴噴丁、釓雙胺、更昔洛韋、加替沙星、吉西他濱、孕二烯酮、格拉默、格列本脲、格列美脲、格列甲嗪、格列本脲、戈舍瑞林、格拉司瓊、灰黃霉素、乙型肝炎抗原、透明質(zhì)酸、異煙肼、雙氫克尿塞、氫可酮、氫化可的松、氫嗎啡酮、羥氯喹、hylan g-f 20、布洛芬、異磷酰胺、咪達(dá)普利、伊米苷酶、亞胺培南、免疫球蛋白、印地那韋、吲哚美辛、英夫利昔單抗、胰島素、胰島素、人、賴脯胰島素、門冬胰島素、干擾素-β、干擾素-α、碘125、碘克沙醇、碘海醇、碘美普爾、碘普胺、碘普胺、碘佛醇、Ioxoprolen、異丙托銨、依普黃酮、厄貝沙坦、伊立替康、異山梨醇、異維甲酸、伊拉地平、伊曲康唑、氯氮卓鉀、氯化鉀、酮咯酸、酮替芬、百日咳疫苗、凝血因子IX、拉米夫定、拉莫三嗪、蘭索拉唑、拉坦前列素、來氟米特、來諾拉提、來曲唑、醋酸亮丙瑞林、左旋多巴、左氧氟沙星、左炔諾孕酮、左旋甲狀腺素、利多卡因、利奈唑胺、賴諾普利、勞卡尼、氯碳頭孢、氯雷他定、勞拉西泮、氯沙坦、洛伐他汀、賴氨酸阿司匹林、馬尼地平、甲鈷胺、甲羥孕酮、甲地孕酮、美洛昔康、四烯甲萘醌、流行性腦脊髓膜炎菌疫苗、促卵泡生成激素、美羅培南、美沙拉秦、美托洛爾、咪達(dá)唑侖、米力農(nóng)、米諾環(huán)素、米氮平、米索前列醇、米托蒽醌、嗎氯貝胺、莫達(dá)非尼、莫米松、孟魯司特、嗎尼氟酯、嗎啡、莫西沙星、霉酚酸酯、萘普酮、那屈肝素、萘普生、那拉曲坦、奈法唑酮、那非那韋、奈韋拉平、煙酸、尼卡地平、麥角溴煙酯、硝苯地平、尼魯米特、尼伐地平、尼莫地平、硝酸甘油、尼扎替丁、異炔諾酮、諾氟沙星、奧曲肽、奧氮平、奧美拉唑、昂丹司瓊、奧利司他、奧塞米韋、雌二醇、雌激素、奧沙利鉑、奧沙普秦、奧索利酸、奧昔布寧、紫杉醇、帕利珠單抗、氨羥二磷酸二鈉、胰脂酶、帕尼培南、泮托拉唑、泮托拉唑、對乙酰氨基酚、帕羅西汀、己酮可可堿、培高利特、苯妥英、匹格列酮、哌拉西林、吡羅昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普羅布考、黃體酮、普羅帕酮、丙泊酚、右丙氧芬、前列腺素、喹硫平、喹那普利、雷貝拉唑、雷洛昔芬、雷米普利、雷尼替丁、瑞格列奈、利舍平、利巴韋林、利魯唑、利培酮、利托那韋、美羅華、利凡斯的明、利扎曲坦、羅非考昔、羅匹尼羅、羅格列酮、沙美特羅、沙奎那韋、沙格司亭、舍雷肽酶、舍曲林、司維拉姆、西布曲明、昔多芬、辛伐他汀、生長激素、生長激素、索他洛爾、螺內(nèi)酯、司他夫定、舒巴坦、磺胺乙二唑、磺胺甲噁唑、柳氮磺吡啶、舒必利、舒馬普坦、他克莫司、他莫昔芬、坦洛新、三唑巴坦、替考拉寧、替莫普利、替莫唑胺、替奈普酶、替諾昔康、替普瑞酮、特拉唑嗪、特比萘芬、特布他林、破傷風(fēng)類毒素、丁苯那嗪、四氫西泮、麝香草酚、噻加賓、替勃龍、替卡西林、噻氯匹定、噻嗎洛爾、替羅非班、替扎尼定、妥布霉素、煙酸生育酚酯、托特羅定、托吡酯、托泊替康、托拉塞米、曲馬多、群多普利、曲妥單抗、曲安西龍、三唑侖、曲美布汀、甲氧芐啶、曲格列酮、托烷司瓊、妥洛特羅、烏諾前列酮、尿促卵泡素、伐昔洛韋、丙戊酸、纈沙坦、萬古霉素、文拉法辛、維拉帕米、維替泊芬、氨己烯酸、長春瑞濱、長春西丁、伏格列波糖、華法林、扎魯司特、扎來普隆、扎那米韋、齊多夫定、佐米曲坦、唑吡坦、佐匹克隆和它們的衍生物。但是，藥用活性化合物也可被理解為指的是其他物質(zhì)，例如維生素、維生素原、必需脂肪酸、植物和動物來源的提取物，以及植物和動物來源的油。
可以采用的其中疏水性高分散二氧化硅的填充密度為70和400g/l之間的藥物組合物也包括植物藥物配制品和同種療法配制品(homoeopathic formulations)。
本發(fā)明的藥用配制品也可以是所謂的具有緩釋控釋活性物質(zhì)的及長效的藥物形式。本發(fā)明的藥用配制品還可以是治療體系的一部分，例如局部使用的治療體系和經(jīng)皮治療體系。
藥用組合物的其他成分可以是常用的輔助物質(zhì)，例如抗氧化劑、結(jié)合劑、乳化劑、染料、成膜劑、填充劑、芳香物、調(diào)味劑、膠凝劑、防腐劑、溶劑、油、粉末基質(zhì)、軟膏基質(zhì)、酸及用于處方配制品的鹽、小等級配制品和藥用組合物的配制品、脂化劑、崩解劑、栓劑基質(zhì)、混懸液穩(wěn)定劑、增甜劑、噴射劑、增塑劑和糖取代物。
根據(jù)有用的實(shí)施方案，本發(fā)明的配制品包括作為活性物質(zhì)的對乙酰氨基酚、阿司匹林或布洛芬。
根據(jù)本發(fā)明，填充密度為70和400g/l之間的疏水性高分散二氧化硅還可被用于具有任何所需粘度的化妝用配制品，例如用于粉末、液體、泡沫、噴霧劑、膠、乳膏、軟膏、糊劑、棒劑或片劑。因此化妝用配制品可以是單一或多相體系，例如乳劑、混懸液或噴霧劑。
本發(fā)明的化妝用配制品可以是例如肥皂；合成洗滌劑；液體洗滌劑或淋浴制劑；沐浴添加劑；去妝組合物；脫屑制劑；皮膚面霜；皮膚洗劑；面膜；足部護(hù)理組合物；遮光組合物；皮膚曬黑組合物；脫色組合物；驅(qū)蟲組合物；濕性剃須組合物例如棒劑、乳劑、膠或泡沫；剃須前制劑；剃須后護(hù)理組合物；脫毛組合物；牙膏；洗發(fā)劑；護(hù)發(fā)組合物例如毛發(fā)處理過程、沖洗劑或調(diào)節(jié)劑；永久性卷發(fā)劑；變直組合物；造型組合物例如整發(fā)組合物、噴發(fā)劑、發(fā)膠或發(fā)蠟；毛發(fā)調(diào)色組合物，例如金發(fā)組合物、染發(fā)組合物、調(diào)色劑或增色劑；除臭劑或止汗劑，例如棒劑、卷筒裝、洗劑、粉末或噴霧劑；面部化妝品，例如有色日霜、粉霜、搽臉粉、乳膏化妝品或口紅；以及眼部化妝品，例如眼瞼粉底、染眉劑、kajal棒、眼線筆或畫眉筆；唇部護(hù)理組合物；裝飾唇部護(hù)理組合物，例如口紅、唇彩、畫唇筆；或指甲護(hù)理組合物，例如指甲油、指甲油去除劑、去皮劑、指甲硬化劑或指甲護(hù)理霜。
本發(fā)明也提供了一種包括疏水性高分散二氧化硅以及至少一種選自吸收劑、收斂劑、抗菌物質(zhì)、抗氧化劑、止汗劑、消泡劑、去頭屑活性化合物、防電劑、結(jié)合劑、生物學(xué)添加劑、漂白劑、螯合劑、除臭劑、潤滑劑、乳化劑、乳劑穩(wěn)定劑、脫發(fā)劑、染料、保濕劑、薄膜成形劑、芳香物、調(diào)味劑、染發(fā)劑、保存劑、防腐劑、化狀用油、溶劑、口腔護(hù)理劑、氧化劑、植物組分、緩沖物、還原劑、磨料、表面活性劑、噴射氣體、遮光劑、抗UV劑和吸收劑、變性劑、粘度調(diào)節(jié)劑和維生素的組分的化妝用配制品。
實(shí)施例藥用配制品按一定的順序稱量粉狀原料，精確到0.01g，并人工混和于玻璃瓶中。用篩孔徑為0.71mm的篩子篩選該混合物，并用Turbula攪拌器將其在玻璃瓶中均勻加工5分鐘。
表1配制品(數(shù)據(jù)為wt％)
AerosilR 972(填充密度將近為50g/l，對照實(shí)施例)以及AerosilR 972V(填充密度90g/l，根據(jù)本發(fā)明)被用作二氧化硅。
測定出流速和/或傾倒錐體高度作為流動性的檢測。另外，壓縮片劑并用表1的配制品填充膠囊。
明膠硬膠囊利用膠囊填充裝置，用本發(fā)明的配制品填充空重為71-78g的1號明膠硬膠囊。每種配制品制備60個膠囊，測定平均膠囊重量。
在表2中可找到配制品1的數(shù)值，表3中有配制品2以及在表4中有配制品3的數(shù)值。
片劑用偏心圓壓縮器(EKO，Korsch)以相同的壓縮壓力壓縮表1的配制品，以得到重量近似為600mg的片劑。用半自動的硬度測定器測定每種配制品的10個片劑的片劑硬度。還測定了6個片劑在被加溫到37℃(manufacturer Erweka，model ZT 31)的水中的崩解時間。
在表2中可找到配制品1的數(shù)值，表3中有配制品2以及在表4中有配制品3的數(shù)值。
表2配制品1的性能
*根據(jù)Publication series Pigmente[Pigments]，number 31 from Degussa，6th edition測定傾倒圓錐高度。粉末混和物的傾倒圓錐高度越小，流動性能更高。
表3配制品2的性能
表4配制品3的性能
本發(fā)明的配制品在流動性能、片劑硬度和膠囊重量上表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。它們還具有更長的崩解時間。
藥用輔助物質(zhì)混合物將198.0g Avicel PH101以及每種各2.0g的AerosilR 972(Degussa；填充密度50g/l；對照實(shí)施例)、AerosilR 972 V(Degussa；填充密度90g/l；本發(fā)明)和AerosilR 972 W(Nippon Aerosil Corporation；填充密度160g/l)人工預(yù)混和于1L的廣口瓶中，并將混和物用0.71mm篩子篩選并在自由落體的攪拌器(Turbula)中以每分鐘42轉(zhuǎn)混和10分鐘。然后測定混合物的流速和傾倒圓錐高度。
表5中概括了試驗(yàn)結(jié)果。
表5藥用輔助物質(zhì)混和物的性能
*根據(jù)Publication series Pigmente[Pigments]，number 31 from Degussa，6th edition測定流速和傾倒圓錐高度。粉末混合物的流速或傾倒圓錐高度越小，則流動性能越好。
測定疏水性高分散二氧化硅的水可濕性含量將精確稱量到0.001g的大約0.2g的物質(zhì)與50ml水R在250ml梨形分離漏斗中充分搖晃1分鐘。然后將漏斗放置1個小時。在此期間，倒掉固體的主要部分。不再搖晃混懸液，將可能是輕度混濁的液體一滴滴地倒出并轉(zhuǎn)移到已經(jīng)在140℃被干燥的皿中，并在干燥器中冷卻。
液體在110-150℃被完全蒸發(fā)，在此期間應(yīng)當(dāng)確保沒有物質(zhì)噴出。在干燥器中冷卻后，再次稱量該皿。該重量與空皿的重量之間的差異不應(yīng)當(dāng)超過0.006g。這對應(yīng)為3.0wt％所稱量的物質(zhì)。
表6所用的疏水性高分散硅酸的水可濕性含量。
類似于AerosilR 972和AerosilR 972 V制備對照產(chǎn)品CP1和CP2，但是二甲基二氯硅烷的起始量被減少10％。因此，產(chǎn)物具有更高的水可濕性含量。也用CP1和CP2制備表1的藥用配制品2和3。在表7和表8中概括了配制品的分析數(shù)據(jù)。
表7配制品2的性能
表8配制品3的性能
試驗(yàn)顯示除了填充密度外，水可濕性含量對藥用配制品的性能具有顯著的影響。因此其中含有的水可濕性含量最多為3.0wt％的疏水性高分散二氧化硅特別適合用于本發(fā)明的藥用和化妝用配制品。
權(quán)利要求
1.藥用和化妝用配制品，其包括疏水性高分散二氧化硅，其特征在于所述二氧化硅的填充密度為70到400g/l。
2.權(quán)利要求1的配制品，其特征在于所述疏水性高分散二氧化硅的BET表面積在50到400m2/g之間。
3.權(quán)利要求1或2的配制品，其特征在于該配制品中所含的疏水性高分散二氧化硅在0.01wt％到30wt％范圍內(nèi)。
4.權(quán)利要求1或2的包括疏水性高分散二氧化硅的配制品，其特征在于所述二氧化硅含有的水可濕性含量最高為3.0wt％。
5.權(quán)利要求1或2的包括疏水性高分散二氧化硅的配制品，其特征在于所述二氧化硅具有的填充密度根據(jù)DIN 55943測定為70到400g/l，并且其含有的水可濕性含量最高為3.0wt％。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥用和化妝用配制品，其包括填充密度為70－400g/l的疏水性高分散二氧化硅。
文檔編號A61K8/25GK1708287SQ200380102420
公開日2005年12月14日 申請日期2003年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月31日
發(fā)明者斯特芬·哈森察爾, 瑪格麗特·德雷克斯勒 申請人:德古薩股份公司