專利名稱：一種獐牙菜苦甙注射劑及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
肝炎是一種自限性疾病，得病后提供適宜的治療和休養(yǎng)，大多數(shù)情況下機(jī)體會(huì)獲得免疫力而痊愈。但是，在疾病發(fā)作的急性期或慢性肝炎的急性發(fā)作期，治療不當(dāng)或其他原因?qū)е虏∏閻夯蜻w延，會(huì)使病毒耐受機(jī)體的免疫抗體，躲避機(jī)體對(duì)病毒的清除或減緩病毒的清除速度，增大慢性肝炎的發(fā)生率，從而導(dǎo)致肝硬化、肝癌等疾病，給患者帶來(lái)終身痛苦。所以，肝炎特別是病毒性肝炎，早期治療非常關(guān)鍵、重要。
我國(guó)肝炎有2800萬(wàn)慢性肝炎患者，約占全世界總數(shù)的50％，同時(shí)我國(guó)有約1億人為乙肝病毒或其他類型傳染性肝炎病毒攜帶者，僅通過(guò)母嬰傳播而感染病毒性肝炎的嬰兒每年就有約80萬(wàn)。因此，我國(guó)是肝炎的重災(zāi)區(qū)，病毒性肝炎是嚴(yán)重危及我國(guó)人民健康和生命的惡性傳染病，在法定傳染病中其發(fā)病率居于第三，僅次于感冒和腹瀉。目前，對(duì)慢性肝炎特別是乙型慢性肝炎及多重交叉感染的復(fù)合型肝炎而言尚無(wú)特效藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種獐牙菜苦甙(swertiamarin)注射劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述的獐牙菜苦甙注射劑的制備方法。
同時(shí)，本發(fā)明的目的還在于所述的獐牙菜苦甙注射劑在制藥中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明提供了一種獐牙菜苦甙(又名獐牙菜苦苷、獐牙菜苦素、當(dāng)藥苦甙)注射劑，按重量百分比該注射劑含有如下成分獐牙菜苦甙50％～100％及起助溶作用(或是具有抗氧作用或骨架支持劑作用)的藥用輔料0～50％。本發(fā)明中所涉及注射劑所用的獐牙菜苦甙原料其含量應(yīng)大于90％，其他雜質(zhì)應(yīng)小于10％。
其中，所述的起起助溶作用或骨架支持劑的輔料選自甘露醇、葡萄糖、聚乙烯吡咯酮、乳糖或甘氨酸中的一種，或它們的混合物。
所述的起穩(wěn)定作用(或抗氧化作用)的輔料選自維生素C、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦硫酸鈉或硫代硫酸鈉的一種，或它們的混合物。
所述的注射劑是任何一種藥劑學(xué)上所述的注射液、注射粉針劑劑型。
本發(fā)明提供的獐牙菜苦甙注射劑作為制備治療或預(yù)防病毒性肝炎、藥物(化學(xué))損傷性肝炎、膽囊炎及胃腸道痙攣引起疼痛的藥中的應(yīng)用。其有效用藥劑量范圍為每公斤體重每天為0.5mg至50mg。其用藥優(yōu)選劑量每公斤體重每天為15±10mg。
本發(fā)明提供了一種獐牙菜苦甙注射劑的制備方法，該方法采用下述順序的步驟(1)稱取獐牙菜苦甙和藥用輔料，并加入注射用水，在30℃～60℃下保溫10～20分鐘，冷卻，過(guò)濾；(2)濾液在0℃～5℃下放置1～48小時(shí)，過(guò)濾，灌封或灌封冷凍干燥，滅菌，包裝，即為所需的獐牙菜苦甙注射劑。
其中，所述的過(guò)濾是基于分子篩原理設(shè)計(jì)的微孔濾膜(截留分子量大于10萬(wàn))、超濾膜(截留分子量5000至10萬(wàn))、納濾膜(截留分子量500-5000)以清除熱源和雜質(zhì)微粒。
本發(fā)明對(duì)所述的獐牙菜苦甙注射劑進(jìn)行了下述藥效學(xué)試驗(yàn)。
A.保肝降酶作用1.獐牙菜苦甙注射劑對(duì)D-氨基半乳糖胺(D-GalN)所致肝損傷的保護(hù)作用(1)原理 目前肝炎藥物研究中常用的藥理模型為大劑量D-氨基半乳糖胺(D-GalN)可引起嚴(yán)重的急性肝細(xì)胞損傷，其肝組織病理學(xué)特征與人類病毒性肝炎極為相似。血清轉(zhuǎn)氨酶活性是肝細(xì)胞損害的敏感指標(biāo)，并與肝細(xì)胞損傷程度呈正相關(guān)。本實(shí)驗(yàn)測(cè)試D-氨基半乳糖胺(D-GalN)所致小鼠急性肝損傷的保護(hù)作用。
(2)方法 急性肝損傷小鼠(18-22g)腹腔注射D-GalN(600mg/kg)/LPS(10μg/kg)。正常對(duì)照組(10只)分別于實(shí)驗(yàn)前18小時(shí)和2小時(shí)靜脈注射和腹腔注射生理鹽水。中毒組(10只)分別于實(shí)驗(yàn)前18小時(shí)和2小時(shí)靜脈注射生理鹽水，實(shí)驗(yàn)時(shí)腹腔注射D-GalN(700mg/kg)/LPS(10μg/kg)。
小劑量給藥組(10只，10mg/kg)分別于實(shí)驗(yàn)前18小時(shí)和2小時(shí)靜脈注射藥物樣品，實(shí)驗(yàn)時(shí)腹腔注射D-GalN(700mg/kg)/LPS(10μg/kg)。
中劑量給藥組(10只，20mg/kg)分別于實(shí)驗(yàn)前18小時(shí)和2小時(shí)靜脈注射藥物樣品，實(shí)驗(yàn)時(shí)腹腔注射D-GalN(700mg/kg)/LPS(10μg/kg)。
大劑量給藥組(10只，40mg/kg)分別于實(shí)驗(yàn)前18小時(shí)和2小時(shí)靜脈注射藥物樣品，實(shí)驗(yàn)時(shí)腹腔注射D-GalN(700mg/kg)/LPS(10μg/kg)。
ALT的測(cè)定腹腔注射D-GalN(700mg/kg)/LPS(10μg/kg)后8小時(shí)測(cè)定小鼠ALT水平。試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
表1.

表1所示的試驗(yàn)結(jié)果表明，獐牙菜苦甙注射劑對(duì)D-GalN/LPS所致小鼠肝損傷有明顯的保護(hù)作用，且藥物與治療效果呈依賴關(guān)系。
B.獐牙菜苦甙注射劑對(duì)洋地黃毒甙中毒小鼠肝臟解毒功能的保護(hù)作用小鼠4組，每組10只，給小鼠靜脈注射獐牙菜苦甙注射劑15mg/kg/天，連續(xù)3天，第四天給與洋地黃甙20mg/kg，然后連續(xù)3天給與獐牙菜苦甙注射劑15mg/kg/天。結(jié)果對(duì)照組(注射生理鹽水)小鼠20有12只死亡，而給藥組20只小鼠有5只死亡。試驗(yàn)說(shuō)明該注射劑能加強(qiáng)小鼠肝臟解毒功能。
C.毒性試驗(yàn)1.急性毒性小鼠(18-22g)3組，每組10只，獐牙菜苦甙注射劑1000mg/kg靜脈給藥，三日內(nèi)無(wú)死亡發(fā)生，小鼠活動(dòng)正常，無(wú)明顯中毒癥狀。
2.長(zhǎng)期毒性大鼠(120-150g)5組，每組10只，獐牙菜苦甙注射劑50mg/kg/天，連腹腔給藥連續(xù)30天，大鼠無(wú)死亡發(fā)生，活動(dòng)正常，也無(wú)明顯中毒癥狀，大鼠心、肺、肝等內(nèi)臟及體重變化與對(duì)照組無(wú)差異。
綜上所述，本發(fā)明具有以下有益效果1.以天然植物為原料，藥用資源豐富，毒副作用小，使用安全。
2.注射給藥，生物利用度高。針對(duì)病情的急性期或慢性疾病的急性發(fā)作期進(jìn)行治療，對(duì)本已物質(zhì)代謝失調(diào)的肝炎患者而言尤為重要。
3.可以明顯降低轉(zhuǎn)氨酶、抵御肝損傷、改善肝微循環(huán)障礙、促進(jìn)肝細(xì)胞再生、恢復(fù)肝組織正常結(jié)構(gòu)、加強(qiáng)機(jī)體免疫重建。提示其對(duì)病毒、藥物、化學(xué)品所導(dǎo)致的肝炎都有治療作用。該藥物毒副作用小，使用安全。臨床上可用于各型急、慢性病毒性肝炎、藥物和化學(xué)品導(dǎo)致肝炎的對(duì)癥治療。同時(shí)，其還能增加膽汁分泌，治療膽囊炎及緩解胃腸道痙攣。
具體實(shí)施例方式
通過(guò)下面給出的具體實(shí)施例，可以進(jìn)一步清楚地了解本發(fā)明。但它們并不是對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)施例1稱取獐牙菜苦甙100g，甘露醇50g，加入注射用水3000ml，使溶解，在40℃～45℃下保溫20分鐘，冷卻至室溫，加注射用水稀釋至5000ml，濾液在0℃～5℃下放置12小時(shí)，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾；注射用水稀釋至10000ml，0.2μm微孔濾膜過(guò)濾，灌封(5ml/瓶)，冷凍干燥，輻射滅菌，包裝，即可。
實(shí)施例2稱取獐牙菜苦甙100g，甘露醇和維生素C各20g，加入注射用水5000ml，使溶解，在45℃～50℃下保溫20分鐘，冷卻，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾；濾液在0℃～5℃下放置24小時(shí)，注射用水稀釋至10000ml，0.2μm微孔濾膜過(guò)濾，超濾膜過(guò)濾(截留分子量1萬(wàn))，灌封(5ml/瓶)，冷凍干燥，包裝，即可。
實(shí)施例3稱取獐牙菜苦甙100g，甘露醇100g，加入注射用水5000ml，使溶解，在40℃～45℃下保溫20分鐘，冷卻，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，0.2μm微孔濾膜過(guò)濾，濾液在0℃～5℃下放置24小時(shí)，注射用水稀釋至10000ml，0.1μm微孔濾膜過(guò)濾，超濾膜過(guò)濾(截留分子量6000)，灌封(5ml/瓶)，冷凍干燥，包裝，即可。
實(shí)施例4稱取獐牙菜苦甙100g，葡萄糖50g，加入注射用水3000ml，使溶解，在40℃～45℃下保溫20分鐘，冷卻至室溫，加注射用水稀釋至5000ml，濾液在0℃～5℃下放置12小時(shí)，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾；注射用水稀釋至10000ml，0.2μm微孔濾膜過(guò)濾，灌封(5ml/瓶)，輻射滅菌，包裝，即可。
實(shí)施例5
稱取獐牙菜苦甙100g，右旋糖酐50g，加入注射用水3000ml，使溶解，在40℃～45℃溫度下保溫20分鐘，冷卻至室溫，加注射用水稀釋至5000ml，濾液在0-5℃下放置12小時(shí)，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾；注射用水稀釋至10000ml，0.2μm微孔濾膜過(guò)濾，灌封(5ml/瓶)，冷凍干燥，輻射滅菌，包裝，即可。
實(shí)施例6稱取獐牙菜苦甙100g，聚乙烯吡咯酮和甘氨酸各20g，加入注射用水5000ml，使溶解，在45℃～50℃溫度下保溫20分鐘，冷卻，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾；濾液在0℃～5℃下放置24小時(shí)，注射用水稀釋至10000ml，0.2μm微孔濾膜過(guò)濾，超濾膜過(guò)濾(截留分子量1萬(wàn))，灌封(5ml/瓶)，冷凍干燥，包裝，即可。
實(shí)施例7稱取獐牙菜苦甙100g，尿素10g，葡萄糖20g，加入注射用水5000ml，使溶解，在40℃～45℃溫度下保溫20分鐘，冷卻，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾，0.2μm微孔濾膜過(guò)濾，濾液在0℃～5℃下放置24小時(shí)，注射用水稀釋至10000ml，0.1μm微孔濾膜過(guò)濾，超濾膜過(guò)濾(截留分子量6000)，灌封(5ml/瓶)，冷凍干燥，包裝，即可。
實(shí)施例8稱取獐牙菜苦甙100g，1g維生素C，0.5g亞硫酸氫鈉，20g葡萄糖，加入注射用水3000ml，使溶解，在40℃～45℃溫度下保溫20分鐘，冷卻至室溫，加注射用水稀釋至5000ml，濾液在0℃～5℃下放置12小時(shí)，0.45μm微孔濾膜過(guò)濾；注射用水稀釋至10000ml，0.2μm微孔濾膜過(guò)濾，灌封(5ml/瓶)，輻射滅菌，包裝，即可。
權(quán)利要求
1.一種獐牙菜苦甙注射劑，其特征在于，按重量百分比以干燥品計(jì)該注射劑含有如下成分獐牙菜苦甙原料50％～100％、藥用輔料0～50％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獐牙菜苦甙注射劑，其中所述的獐牙菜苦甙原料按干燥品計(jì)其含量大于90％，其他雜質(zhì)小于10％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獐牙菜苦甙注射劑，其中所述的注射劑是任何一種藥劑學(xué)上所述的注射液、注射粉針劑劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獐牙菜苦甙注射劑，其中所述的藥用輔料包括助溶劑和/或骨架支持劑、抗氧化劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的獐牙菜苦甙注射劑藥用輔料，其中所述的助溶劑或骨架支持劑選自甘露醇、乳糖、葡萄糖、右旋糖酐、聚乙烯吡咯酮、甘氨酸或尿素中的一種，或它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的獐牙菜苦甙注射劑藥用輔料，其中所述的抗氧化劑選自維生素C、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦硫酸鈉或硫代硫酸鈉中的一種，或它們的混合物。
7.一種獐牙菜苦甙注射劑的制備方法，該方法采用下述順序的步驟(1)以龍膽科、玄參科或木犀科植物為原料，采用植物化學(xué)常規(guī)方法提取、分離、純化，制得獐牙菜苦甙；(2)稱取獐牙菜苦甙和藥用輔料，并加入注射用水，在30℃～60℃下保溫10～20分鐘，冷卻，過(guò)濾；(3)濾液在0℃～5℃下放置1～48小時(shí)，過(guò)濾，灌封或灌封冷凍干燥，滅菌，包裝，即為所需的獐牙菜苦甙注射劑
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的獐牙菜苦甙注射劑的制備方法，其中所述的過(guò)濾采用微孔濾膜、超濾膜或者納濾膜。
9.獐牙菜苦甙注射劑作為制備治療或預(yù)防肝膽疾病、病毒性肝炎或化學(xué)藥物損傷性肝炎的藥中的應(yīng)用。
10.獐牙菜苦甙注射劑作為制備治療或預(yù)防膽囊炎及胃腸道痙攣引起的疼痛的藥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種獐牙菜苦甙注射劑及其制備方法和應(yīng)用。是以龍膽科、玄參科或木犀科植物為原料，采用常規(guī)植物化學(xué)方法提取、分離、純化，制得獐牙菜苦甙；稱取獐牙菜苦甙和藥用輔料，并加入注射用水，在30℃～60℃下保溫10～20分鐘，冷卻，過(guò)濾；濾液在0℃～5℃下放置1～48小時(shí)，過(guò)濾，灌封或灌封冷凍干燥，滅菌，包裝，即為所需的獐牙菜苦甙注射劑。所述的過(guò)濾采用微孔濾膜、超濾膜或者納濾膜。本發(fā)明作為制備治療或預(yù)防病毒性肝炎或化學(xué)藥物損傷性肝炎的藥中的應(yīng)用；作為制備治療或預(yù)防膽囊炎及胃腸道痙攣引起的疼痛的藥中的應(yīng)用，均具有良好的藥用前景。
文檔編號(hào)A61P1/06GK1634099SQ20031012102
公開(kāi)日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2003年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月31日
發(fā)明者周春香 申請(qǐng)人:昆明同持醫(yī)藥研究有限公司