專利名稱：苦碟子脂質(zhì)體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說(shuō)它是一種苦碟子脂質(zhì)體(包括前體脂質(zhì)體)及其制備方法。
背景技術(shù)：
苦碟子為菊科植物抱莖苦荬菜[Ixerissonchifolia(Bge.)Hance]的當(dāng)年生干燥全草。別名滿天星，分布于東北及內(nèi)蒙古等地，來(lái)源豐富，價(jià)格低廉，民間常作為野菜食用。苦碟子為菊科植物抱莖苦荬菜，其主要成分為以木犀草素、芹菜素為腺苷類及黃酮類。近年來(lái)隨著對(duì)其化學(xué)成分、藥理活性和臨床應(yīng)用等方面研究的逐步展開(kāi)，苦碟子提取物制成的純中藥制劑，經(jīng)生藥學(xué)、臨床藥理學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究及臨床觀察，用于治療冠心病的有效成份，冠心病心絞痛是由于心肌缺血缺氧所致，與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)外，尚與冠脈痙攣、吸煙、情緒變化、與合并糖尿病、高血壓等因素相關(guān)。通過(guò)臨床苦碟子提取物具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量，減少血栓形成，減輕心臟的負(fù)荷，提高心肌耐缺氧能力降低心肌耗氧量，降低血脂、血粘度，抑制血小板聚集，(從而改善機(jī)體血液的“粘”“濃”“聚”的特性)，加快全身微小血管血運(yùn)，增強(qiáng)心肌收縮力，提高心輸出量，改善心功能，對(duì)缺血缺氧的心肌起到了保護(hù)的作用。苦碟子提取物在動(dòng)物體內(nèi)可能具有抗腫瘤作用，可作為一種有前途的抗腫瘤藥物進(jìn)行研究?？嗟又械男曼S酮苷 中國(guó)藥物化學(xué)雜志1999年02期 封錫志，徐綏緒，岳大彪，馮文軍 苦碟子為菊科植物抱莖苦荬菜的當(dāng)年生干燥全草。利用大孔樹(shù)脂、硅膠柱層析及聚酰胺柱層析從中分離得到兩個(gè)新的黃酮苷類成分，其中一個(gè)命名為木犀草素、吡喃葡萄?？嗟又械男卤栋胼苾?nèi)酯 中國(guó)藥物化學(xué)雜志1999年04期 封錫志，徐綏緒，馬雙剛 主要分布于東北、內(nèi)蒙古等地，對(duì)其化學(xué)成分進(jìn)行了一系列的報(bào)道?？嗟又械男曼S酮苷(II)中國(guó)藥物化學(xué)雜志2000年02期 封錫志，徐綏緒，李文，沙沂主要成分為以木犀草素、芹菜素為苷元的黃酮苷.繼前報(bào)報(bào)道了兩個(gè)新黃酮苷之后，又從該植物中提取分離得到一種新的黃酮。苦碟子注射液對(duì)血瘀證血液流變學(xué)及血管內(nèi)皮素的影響 貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2001年04期 衛(wèi)蓉，林港祥，秦忠明通過(guò)苦碟子注射液對(duì)常見(jiàn)心腦血管疾病血瘀證血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)及血管內(nèi)皮素水平的觀察，進(jìn)一步探尋苦碟子的作用機(jī)理。將62例心腦血管疾病血瘀證患者隨機(jī)分成2組，分別觀察其療效及治療前后全血比粘度、血漿粘度、相對(duì)粘度、紅細(xì)胞聚積指數(shù)及血管內(nèi)皮素的水平；結(jié)果顯示血瘀證組血液流變學(xué)及血管內(nèi)皮素指標(biāo)顯著增高，與正常對(duì)照組相比有顯著性差異(P＜0.01)，苦碟子注射液組與復(fù)方丹參注射液組治療后血液流變學(xué)及血管內(nèi)皮素相關(guān)指標(biāo)較治療前明顯下降(P＜0.05，或P＜0.01)，有顯著性差異?？嗟幼⑸湟航M總有效率84.4％?？嗟幼⑸湟簩?duì)血瘀證動(dòng)物模型血液流變學(xué)及血管內(nèi)皮素的影響貴陽(yáng)中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2002年02期 衛(wèi)蓉，張雅麗，齊敏友 通過(guò)苦碟子注射液對(duì)血瘀證實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)及血管內(nèi)皮素水平的研究，進(jìn)一步探尋苦碟子的作用機(jī)理。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示血瘀模型組與正常對(duì)照組相比，血液流變學(xué)及血管內(nèi)皮素的相關(guān)指標(biāo)明顯增高(P＜0.05或P＜0.01)，苦碟子大小劑量組和復(fù)方丹參注射液組與模型組相比血液流變學(xué)及血管內(nèi)皮素水平下降(P＜0.05或P＜0.01)，苦碟子大小劑量組與復(fù)方丹參注射液組相比，血液流變學(xué)及血管內(nèi)皮素的指標(biāo)無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。證實(shí)了苦碟子有確切的活血化瘀功效。苦碟子抗腫瘤作用的實(shí)驗(yàn)性研究錦州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) 2002年01期 柳曉琳，金艷書 研究苦碟子對(duì)動(dòng)物移植性腫瘤的作用。方法 以小鼠移植性肉瘤180(S180)和艾氏腹水瘤(EAC)為模型，觀察苦碟子的抗腫瘤作用，并分別計(jì)算出抑瘤率和生命延長(zhǎng)率。結(jié)果 不同劑量的苦碟子對(duì)小鼠肉瘤S180的抑制率分別為39.86％，38.14％和35.73％(與對(duì)照組相比差異有顯著性，P＜0.01)，苦碟子也能延長(zhǎng)荷艾氏腹水瘤(EAC)小鼠的存活期，生命的延長(zhǎng)率分別為41.27％，29.78％和17.88％(高劑量組和中等劑量組與對(duì)照組相比差異有顯著性，P＜0.01)。結(jié)論苦碟子在動(dòng)物體內(nèi)可能具有抗腫瘤作用，可作為一種有前途的抗腫瘤藥物進(jìn)行研究?？嗟訉?duì)II型糖尿病血流變及甲襞微循環(huán)的影響 中國(guó)微循環(huán)2002年01期 朱亦堃，李興，趙寶珍 苦碟子對(duì)II型糖尿病血流變和甲襞微循環(huán)的影響。方法33例II型糖尿病患者靜脈點(diǎn)滴苦碟子注射液600ug/d，療程13～15d，于治療前后分別測(cè)定上述指標(biāo)。結(jié)果治療后血流變異常及微循環(huán)障礙顯著改善，治療中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論苦碟子能明顯改善血流變異常及微循環(huán)障礙，在防治糖尿病及其并發(fā)癥中有重要價(jià)值?？嗟幼⑸湟褐邢佘盏暮繙y(cè)定 沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)2003年06期 鄧意輝，劉丹，吳瓊，王紹寧 確證苦碟子注射液中腺苷，并測(cè)定其含量。方法采用HPLC MS法鑒別苦碟子注射液中的腺苷；采用HPLC法測(cè)定腺苷含量，色譜柱為DimonsilTM ODSC18柱，流動(dòng)相為甲醇乙腈水(體積比5∶4∶91)；流速1mL·min-1；檢測(cè)波長(zhǎng)259nm。結(jié)果HPLC MS確證了腺苷的存在，HPLC測(cè)定結(jié)果表明腺苷在04～300g·L-1內(nèi)，線形關(guān)系良好(r＝0.9999)，平均回收率為100.4％(n＝5)。結(jié)論此方法可用于苦碟子注射液中腺苷的含量測(cè)定?？嗟幼⑸湟簩?duì)大鼠急性心肌缺血的影響 中國(guó)老年學(xué)雜志2004年10期 林萍，楊婧，周登濱 苦碟子注射液?jiǎn)柺酪延卸嗄?，多用于治療慢性心肌缺血，在急性冠脈綜合征病人中亦有應(yīng)用，且取得了較好的療效。通過(guò)該藥對(duì)急性心肌缺血大鼠作用的研究，提供苦碟子治療急性冠脈綜合征的可靠性?？嗟友芯窟M(jìn)展 實(shí)用藥物與臨床2004年04期 袁汀，劉蕊，黃曉玲 近年來(lái)隨著對(duì)其化學(xué)成分、藥理活性和臨床應(yīng)用等方面研究的逐步展開(kāi)，發(fā)現(xiàn)其活性成分豐富，提取和制劑方便，療效確切?？嗟泳廴樗岷廖⒘龈舍槃?；生物利用度低，而將苦碟子制成脂質(zhì)體和前體脂質(zhì)體未見(jiàn)推薦。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供苦碟子脂質(zhì)體和前體脂質(zhì)體及其制備方法，以改善苦碟子口服吸收差，且生物利用度低。同時(shí)作為膜材的磷脂，本身無(wú)毒，而且能增強(qiáng)人體免疫力，具有許多保健功能。
本發(fā)明是由苦碟子與磷脂加膽固醇，也可不加膽固醇等輔料制備而成的(納米)脂質(zhì)體。制備方法可以采用前體脂質(zhì)體法、乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸發(fā)法、PH梯度法、擠出法、機(jī)械法等制備脂質(zhì)體和納米脂質(zhì)體的各種方法。機(jī)械法可為乳勻機(jī)、高壓乳勻機(jī)、納米機(jī)、勻漿機(jī)、高壓微射流等各種機(jī)械設(shè)備制備脂質(zhì)體的方法。制備脂質(zhì)體的磷脂，可以是大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂，也可以是合成磷脂，由乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸發(fā)法、擠出法、機(jī)械法制備苦碟子脂質(zhì)體，其組成包括苦碟子磷脂、膽固醇、VE等輔料。其中磷脂與苦碟子的重量比為0.1∶1～50∶1，膽固醇與磷脂的重量比為0～2∶1。
通過(guò)前體脂質(zhì)體法制備脂質(zhì)體的處方為苦碟子、支持劑、磷脂、膽固醇、VE等。磷脂與苦碟子的重量比為0.1∶1～50∶1，膽固醇與磷脂的重量比為0～2∶1，支持劑與磷脂的比例為0.01∶1～500∶1。支持劑可以是山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、水溶性淀粉、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖等所用可用于凍干支持劑的藥用材料或藥用輔料。制備前脂質(zhì)體的方法，可以采用減壓旋轉(zhuǎn)薄膜法、噴霧干燥法、流化床法或凍干法等各種造粒方法和干燥及包衣方法。前體脂質(zhì)體使用前加水或緩沖液通過(guò)振搖、攪拌、超聲水化形成脂質(zhì)體，或制備成膠囊劑、片劑、顆粒劑等。在消化道中遇水直接自發(fā)形成脂質(zhì)體。
用苦碟子脂質(zhì)體(或前體脂體)可以制成片劑、口服液、口服乳、膠囊劑、顆粒劑、注射液、凍干粉針、輸液乳劑、微乳劑、粉針劑等劑型。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是改善苦碟子口服吸收差，生物利用度低的不足，利用磷脂作膜材，將苦碟子制成脂質(zhì)體，磷脂能與苦碟子發(fā)揮協(xié)同和輔助作用，提高苦碟子的療效。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的具體制備方法，由下列實(shí)施實(shí)例舉例說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍，不局限于此。
實(shí)施例1乙醇注入法制備苦碟子脂質(zhì)體取大豆磷脂，膽固醇，VE加無(wú)水乙醇溶解后注入苦碟子水溶液中，恒溫高速攪拌，減壓蒸發(fā)除去乙醇，過(guò)微孔濾膜整粒，即得苦碟子脂質(zhì)體，包封率可達(dá)81.8％。
實(shí)施例2薄膜分散法制備苦碟子脂質(zhì)體取大豆磷脂，膽固醇，VE用15ml氯仿溶解于150ml茄形瓶中，在旋轉(zhuǎn)薄膜蒸發(fā)器上減壓成膜并除盡有機(jī)溶劑，加10ml苦碟子水溶液水化，過(guò)微孔濾膜整粒，得苦碟子脂質(zhì)體，包封率可達(dá)72.1％。
實(shí)施例3反相蒸發(fā)法制備苦碟子脂質(zhì)體稱取大豆磷脂、膽固醇、VE加5ml氯仿使溶解，再加入10ml乙醚，然后加入15ml苦碟子的磷酸鹽緩沖液中，浴式超聲使形成均一單相體系，減壓蒸發(fā)去除氯仿乙醚至凝膠形成，繼續(xù)減壓蒸發(fā)5～10分鐘，渦旋振蕩至水性懸濁液即脂質(zhì)體形成。包封率可達(dá)52.5％。
實(shí)施例4減壓旋轉(zhuǎn)薄膜法制備苦碟子前體脂質(zhì)體取山梨醇和苦碟子以等量遞加法混合均勻后置于100ml茄形瓶中，于一經(jīng)改良的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓預(yù)熱30分鐘，取大豆磷脂、膽固醇、VE適量溶于乙醇液，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。在乙醇液全部加完后繼續(xù)減壓蒸發(fā)30～40分鐘，將粉末取出置于干燥器中過(guò)夜后過(guò)篩(40目，450μm)，即得苦碟子前體脂質(zhì)體。包封率可達(dá)43.8％。
實(shí)施例5流化床法制備苦碟子前體脂質(zhì)體山梨醇和苦碟子以等量遞加法混合均勻后置于流化床中，取大豆磷脂、膽固醇、VE適量溶于無(wú)水乙醇中，通過(guò)流化床沸騰一步制粒，過(guò)篩，即得苦碟子前體脂質(zhì)體。
實(shí)施例6流化床法制備苦碟子前體脂質(zhì)體苦碟子加蒸餾水，再加0.1N NaOH調(diào)PH使溶解，用蒸餾水調(diào)整體積(A液)；另取大豆磷脂、膽固醇、VE溶于無(wú)水乙醇中，通過(guò)流化床沸騰一步制粒，過(guò)20目和60目篩，即得苦碟子前體脂質(zhì)體顆粒。
實(shí)施例7噴霧干燥法制備苦碟子前體脂質(zhì)體苦碟子加水，0.1N NaOH調(diào)PH使溶解，加入乳糖和EDTA并使溶解(A液)。另取大豆磷脂、膽固醇、VE溶于100ml無(wú)水乙醇中(B液)。將B液在攪拌下緩慢加入A液中，噴霧干燥制粒，過(guò)篩，即得苦碟子脂質(zhì)體。
實(shí)施例8乙醇注入法、薄膜分散法制備的脂質(zhì)體，噴霧干燥，即得苦碟子前體脂質(zhì)體。
實(shí)施例9由前體脂質(zhì)體制備苦碟子脂質(zhì)體。取實(shí)施例7制得的前體脂質(zhì)體2g，，加水10ml振搖10分鐘并水化，即得苦碟子脂質(zhì)體，顯微鏡放大1000倍觀察可看到脂質(zhì)體。
實(shí)施例10冷凍干燥法制備苦碟子前體脂質(zhì)體大豆磷脂、膽固醇、適量VE加無(wú)水乙醇溶解后在高速攪拌緩慢注入苦碟子水溶液中，減壓蒸發(fā)除去乙醇。冷凍干燥24小時(shí)，得苦碟子前體脂質(zhì)體。
實(shí)施例11將苦碟子脂質(zhì)體過(guò)0.22μm微孔濾膜滅菌，充氮?dú)猓喾?，得苦碟子脂質(zhì)體注射液。
實(shí)施例12將苦碟子脂質(zhì)體加入10％蔗糖，過(guò)0.22μm微孔濾膜滅菌，分裝，冷凍干燥，得粉針劑。
實(shí)施例13將苦碟子前體脂質(zhì)體過(guò)篩，分裝，得苦碟子脂質(zhì)體顆粒劑。
實(shí)施例14將苦碟子前體脂質(zhì)體過(guò)篩，裝膠囊，得苦碟子脂質(zhì)體膠囊劑。
實(shí)施例15將苦碟子前體脂質(zhì)體過(guò)篩，壓片，得苦碟子脂質(zhì)體片劑。
本發(fā)明不限于以上所述的實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.苦碟子脂質(zhì)體及其制備方法，其特征在于由苦碟子與磷脂等輔料制備而成的脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦碟子脂質(zhì)體，其特征在于其中可以加入膽固醇和支持劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦碟子脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體，其特征在于膜材磷脂可以采用天然磷脂，也可以是采用氫化大豆磷脂和合成磷脂等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦碟子脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體，其特征在于磷脂與藥物的重量比為0.1∶1～50∶1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2述的苦碟子脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體，其特征在于支持劑可以山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、水溶性淀粉、右旋糖苷、甜菊糖、葡萄糖、乳糖等，其中支持劑與磷脂的比例為0.01∶1～500∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦碟子脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體，其特征在于用該脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體可制得膠囊劑、片劑、顆粒劑、注射液、口服液、凍干粉針、輸液等劑型。
7.一種如權(quán)利要求1所述的苦碟子脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于制備方法可以采用前體脂質(zhì)體法、乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸發(fā)法、擠出儀、機(jī)械法，PH梯度法等；機(jī)械法包括使用均質(zhì)機(jī)、乳勻機(jī)、擠出機(jī)、納米機(jī)、勻漿機(jī)、高壓微射流等各種機(jī)械設(shè)備制備脂質(zhì)體的方法。
8.一種如權(quán)利要求7所述的苦碟子前體脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于采用前體脂質(zhì)體法制備苦碟子脂質(zhì)體，先制備前體脂質(zhì)體，由制備的前體脂質(zhì)體在使用前形成脂質(zhì)體，或前體脂質(zhì)體制備成膠囊劑、片劑、顆粒劑等，在消化道中遇水直接自發(fā)形成脂質(zhì)體。
全文摘要
本發(fā)明是苦碟子脂質(zhì)體及其制備方法，它克服了苦碟子口服吸收差，生物利用度低的缺點(diǎn)，提高了制劑的穩(wěn)定性。由苦碟子與磷脂、膽固醇等輔料制備而成的脂質(zhì)體或前體脂質(zhì)體，其中還可加入支持劑等輔料。膜材磷脂可以采用天然磷脂或合成磷脂，磷脂與藥物的重量比為0.1∶1～50∶1。制備方法可以采用乙醇注入法、薄膜分散法、反相蒸發(fā)法、擠出法、機(jī)械法，支持劑可以是山梨醇、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、水溶性淀粉、右旋糖苷、葡萄糖、乳糖等。支持劑與磷脂的比例為0.01∶1～500∶1?？嗟犹崛∥镉糜跀U(kuò)張冠狀血管、改善心肌血氧供應(yīng)，增加纖維蛋白溶解酶活性，抑制血栓形成?？嗟犹崛∥镌趧?dòng)物體內(nèi)可能具有抗腫瘤作用，可作為一種有前途的抗腫瘤藥物進(jìn)行研究。
文檔編號(hào)A61K9/19GK1795885SQ200410104450
公開(kāi)日2006年7月5日 申請(qǐng)日期2004年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月21日
發(fā)明者胡才忠 申請(qǐng)人:胡才忠