專利名稱：一種三七總皂苷注射液的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及中藥制劑的制備方法，更具體地說，本發(fā)明涉及三七總皂苷注射液(其藥品名為“血塞通注射液”)的制備方法。
背景技術：
“血塞通注射液”是用傳統(tǒng)名貴中藥材三七中提取的有效成份三七總皂苷制成的中藥制劑，因其有效成份三七總皂苷對心血管系統(tǒng)有顯著的藥理作用，早在1987年便已廣泛應用于臨床，在治療心血管系統(tǒng)疾病方面發(fā)揮了巨大作用。近來，血塞通注射液作為純天然藥物制劑，以其固有的天然、安全、有效再次成為人們關注的熱點。
由于血塞通為20世紀80年代開發(fā)的產品，工藝較為落后，工藝復雜繁瑣，產品質量不穩(wěn)定，活性碳的加入貫穿整個血塞通的生產過程。加入活性碳的目的在于脫色和除熱原。但是，在脫色和除熱源的同時，由于活性碳是非極性吸附劑，對原料藥有效成分人參皂甙甙元部分有很強的親和力，這就導致活性碳將吸附大量的人參皂甙有效成分(如人參皂甙Rg1、Rb1等)，從而生產上必須以120～150％的原料進行投料生產，導致大量資源浪費，產品成本過高。且在實際生產過程中活性碳對制劑中的有效成分人參皂甙Rg1的吸附大大高于對其它有效成分的吸附，在以120～150％的原料進行投料生產前提下，仍經常出現(xiàn)制劑中人參皂甙Rg1含量僅達或略高于法定控制標準低線的情況，大大增加了產品質量的控制難度，繼而使患者的安全用藥得不到確有成效的保障。
另外，活性碳的活性是因其為高分散性微粒，具有極大的比表面積和空隙而產生的。但活性碳在運輸、貯藏過程中會吸附大量水分和氣體，常導致活性碳部分失活或活性炭中毒的情況存在，因此每批活性碳的活性是不一樣的，其對血塞通生產過程中有效成分吸附的量也是不一致的，從而導致生產上技術參數(shù)難以控制，產品收率忽高忽低，給生產管理帶來巨大壓力。這是現(xiàn)有技術中一個急待解決的技術難題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的不足，提供一種三七總皂苷注射液的制備方法。該法工藝先進、操作簡便，能有效去除雜質與微生物，產品得率高、質量穩(wěn)定、成本低廉。
本發(fā)明的目的通過下述技術方案予以實現(xiàn)。
本發(fā)明提供了一種三七總皂苷注射液的制備方法，該方法包括將三七總皂苷氯化鈉溶液濃配煮沸后過濾、濾液冷藏、稀配煮沸后過濾、濾液含量調整后過濾、灌封、滅菌、燈檢和包裝，其特征在于所述的過濾均采用膜分離方法。
所述的膜分離方法包括微濾方法、超濾膜方法和納米濾膜方法，本發(fā)明主要指超濾膜方法和納米濾膜方法。所述的超濾膜方法和納米濾膜方法是指膜材由高分子材料如聚砜、聚丙烯肽、聚丙烯腈、聚苯乙烯膜、聚酰胺、醋酸纖維酯類等及蛋白質、脂類及糖等組成的超分子體系；其最小截留分子量在10萬以下的膜分離材料。所述的微濾方法是指膜材由有機高分子膜料(例如纖維素酯類、聚砜、聚氯乙烯、聚酰胺)和無機模材料(可分為金屬膜材料和陶瓷膜材料，其中陶瓷膜材料為Al2O3、ZrO2、TiO2、SiO2等氧化物及氮化硅、碳化硅等非氧化物)組成的過濾孔徑為0.2μm以上、最小截留分子量大于10萬的膜分離材料。
在本發(fā)明的優(yōu)選技術方案中，所述的制備方法包括下列順序的步驟(1)按三七總皂苷∶氯化鈉∶注射用水的重量份比為100∶9∶1000，稱取物料，并充分攪拌均勻，加熱煮沸；
(2)用5μm～0.1μm的微孔濾膜進行過濾，濾液在0℃～12℃下冷藏3～15小時；然后，加注射用水稀釋藥液至原藥液重量的3倍，煮沸；(3)用截留分子量為10萬～9000的過濾器進行次一級過濾(超濾)后接(4)，再次進行截留分子量為10萬～9000一級過濾(超濾)后接(6)；或者用截留分子量為10萬～9000的過濾器進行一級過濾(超濾)后接(4)(5)(6)；或者用截留分子量為9000～1000的過濾器直接進行二級過濾(超濾或納濾)后接(4)(5)(6)；(4)調整濾液含量為80％～55％；調整pH值為4～8；(5)用截留分子量為9000～1000的過濾器進行二級過濾；(6)濾液灌裝入10ml安瓿瓶，封口滅菌包裝，即為成品。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明基于分子篩原理，將膜分離技術應用于三七總皂苷注射液生產，使長期存在的技術難題迎刃而解。其可根據(jù)藥液的有效成分、微生物、微粒的不同大小，選用截留分子量范圍為1000至10,0000的膜材對注射液中的雜質、微生物(無效成份及熱原物質)按其分子量大小進行一次或分次截留，實現(xiàn)去除雜質和微生物。本發(fā)明工藝先進，操作簡便，節(jié)約工時，降低成本，能顯著提高產品得率，穩(wěn)定產品質量。且分離過程中不用化學試劑，有利于環(huán)境保護。


圖1現(xiàn)有技術的生產工藝流程圖；圖2為本發(fā)明的生產工藝流程圖A；圖3為本發(fā)明的生產工藝流程圖B；圖4為本發(fā)明的生產工藝流程圖C。
具體實施例方式
通過下面給出的具體實施例和比較實施例，可以進一步清楚地了解本發(fā)明。但它們不是對本發(fā)明的限定。
比較實施例1不同活性碳對藥液中皂苷有效成分的吸附作用及對樣品的脫色作用。
方法同一批號注射劑用活性碳，取等量10份，每份10g，放置于25℃、相對濕度為75°的培養(yǎng)箱中，每隔一定時間取出一份(使活性碳失活)，分別考察不同活性的活性碳對同一批次、相同量三七總皂苷吸附作用的影響。
稱取三七總皂苷10g，共10份，加入注射用水100ml，分別取相同重量(1.5g)不同活性的活性碳放入其中，放在80℃水浴中加熱15分鐘，乘熱抽濾。取濾液5ml，稀釋10倍，放入標準比色管中，與標準色標管進行比色；濾渣用30ml注射用水洗滌活性碳，取該活性碳80℃干燥，加入無水乙醇20ml，放在80℃水浴中加熱5分鐘，抽濾，共洗滌5次，合并濾液，揮干乙醇稱重。結果見表1.
表1.

表1的數(shù)據(jù)說明，由于活性碳吸附了水分，其對三七總皂苷的吸附能力隨著吸附水分的量升高而逐漸減少，說明活性碳的活性生產過程中影響質量的關鍵因素。同時，試驗還表明活性碳對三七總皂苷原料不具顯著脫色作用，故考慮采用膜分離技術替代活性碳。
比較實施例2～4實驗目的評價現(xiàn)行工藝與本發(fā)明工藝的優(yōu)劣產品規(guī)格10ml血塞通注射液(每支含三七總皂苷250mg)工藝流程1、現(xiàn)行工藝流程，見圖1。
2、本發(fā)明的工藝流程，見圖2、3、4。
實驗場所1萬級生產區(qū)100級局部生產區(qū)(藥液罐封區(qū))評價指標收率、物料成本、工時、熱源產品質量檢驗標準血塞通注射液質量標準(WS3-B-3590-2001(Z))試驗結果見表2。
表2.

備注1、活性碳為不同批號同一廠家產品；2、#熱源檢測為鱟試劑法，##熱源檢測為鱟試劑檢驗陽性反應(不合格)后再用兔法檢驗；澄明度各批次均符合要求。
3、三七總皂苷原料為統(tǒng)一批次上述試驗數(shù)據(jù)清楚地表明，本發(fā)明生產的注射液熱源符合注射劑要求，其產品用鱟試劑檢測呈陰性反應，因此不需加熱滅菌；現(xiàn)行活性炭工藝生產的血塞通注射液去除熱源不完全，因此產品需高溫滅菌去除剩余熱源物質。同時在生產工時、成本等方面均有明顯優(yōu)勢。本發(fā)明分離技術生產工藝明顯優(yōu)于現(xiàn)行工藝，產品得率高，成本低、合格率高，產品質量易于控制，生產上可操作性強。
實施例1取三七總皂苷100g，氯化鈉9g，加入注射用水1000ml，攪拌均勻加熱煮沸20分鐘，藥液冷卻至50℃度，分別過孔徑為5μm和0.2μm的微孔濾膜過濾(微孔濾膜為陶瓷膜材，膜截留分子量為10萬)；濾液在1℃溫度下冷藏5小時，加注射用水稀釋藥液至原藥液的3倍煮沸，冷卻至15℃，分別過一級過濾(此過濾為超濾，膜材為聚砜，截留分子量8萬)，調整濾液含量為55％、PH值為6，過一級過濾(此一級過濾為超濾膜材為聚丙烯腈，截留分子量1萬)；灌裝入10ml安醅瓶，封口，滅菌，包裝，即得成品。
實施例2取三七總皂苷100g，氯化鈉9g，加入注射用水1000ml，攪拌均勻加熱煮沸8分鐘，藥液冷卻至50℃度，過0.45μm微孔濾膜過濾(微孔濾膜為陶瓷膜材，膜截留分子量為10萬)；濾液在1℃溫度下冷藏6小時，加注射用水稀釋藥液至原藥液的3倍煮沸，冷卻至30℃，分別進行一級過濾(此二級過濾為超濾，膜材為聚酰胺，膜截留分子量6萬)后，調整濾液含量為78％、PH值為6.5，過二級過濾(此二級過濾為超濾，膜材為二醋酸纖維酯，膜截留分子量9000)；灌裝入10ml安醅瓶，封口，滅菌，包裝，即得成品。
實施例3取三七總皂苷100g，氯化鈉9g，加入注射用水1000ml，攪拌均勻加熱煮沸5分鐘，藥液冷卻至55℃度，過0.2μm微孔濾膜過濾(微孔濾膜為陶瓷膜材，膜截留分子量為10萬)；濾液在4℃溫度下冷藏4小時，加注射用水稀釋藥液至原藥液的3倍煮沸，冷卻至20℃，分別過一級過濾(此一級過濾為超濾，膜材為聚酰胺膜，截留分子量1萬)，調整濾液含量為80％、PH值為6.1，過二級過濾(此二級過濾為超濾，膜材為蛋白質膜，截留分子量4000)；灌裝入10ml安醅瓶，封口，滅菌，包裝，即得成品。
實施例4取三七總皂苷100g，氯化鈉9g，加入注射用水1000ml，攪拌均勻加熱煮沸8分鐘，藥液冷卻至50℃度，分別過5μm和0.45μm微孔濾膜過濾(微孔濾膜為金屬膜材，膜截留分子量為10萬)；濾液在12℃溫度下冷藏9小時，加注射用水稀釋藥液至原藥液的3倍煮沸，冷卻至30℃，過一級過濾(此一級過濾為超濾，膜材為聚丙烯肽膜，膜截留分子量4萬)；調整濾液含量為57％、PH值為6.0，過二級過濾(此二級過濾為超濾，膜材為聚砜，膜截留分子量8000)；灌裝入10ml安醅瓶，封口，滅菌，包裝，即為成品。
實施例5取三七總皂苷100g，氯化鈉9g，加入注射用水1000ml，攪拌均勻加熱煮沸8分鐘，藥液冷卻至50℃度，過0.2μm微孔濾膜過濾(微孔濾膜為金屬膜材，膜截留分子量為10萬)；濾液在5℃溫度下冷藏9小時，加注射用水稀釋藥液至原藥液的3倍煮沸，冷卻至39℃，過二級過濾(此二級過濾為超濾，膜材為聚苯乙烯膜，膜截留分子量為9000)；調整濾液含量為70％、PH值為6.2，過二級過濾(此二級過濾為超濾，膜材為聚丙烯肽，膜截留分子量9000)；灌裝入安醅瓶，封口，滅菌，包裝，即為成品。
實施例6取三七總皂苷100g，氯化鈉9g，加入注射用水1000ml，攪拌均勻加熱煮沸12分鐘，藥液冷卻至75℃度，過0.45μm微孔濾膜過濾(微孔濾膜為陶瓷膜材，膜截留分子量為10萬)；濾液在0℃溫度下冷藏10小時，加注射用水稀釋藥液至原藥液的3倍煮沸，冷卻至45℃，過二級過濾(此二級過濾為超濾，膜材為聚苯乙烯膜，膜截留分子量為7000)，調整濾液含量為73％、PH值為6.5，過二級過濾(此二級過濾為納濾，膜材為聚砜，膜截留分子量1000)；灌裝入安醅瓶，封口，滅菌，包裝，即為成品。
實施例7取三七總皂苷100g，氯化鈉9g，加入注射用水1000ml，攪拌均勻加熱煮沸12分鐘，藥液冷卻至75℃度，過0.2μm微孔濾膜過濾(微孔濾膜為金屬膜材，膜截留分子量為10萬)；濾液在0℃溫度下冷藏9小時，加注射用水稀釋藥液至原藥液的3倍煮沸，冷卻至45℃，過二級過濾(此二級過濾為超濾，膜材為聚苯乙烯膜，膜截留分子量為7000)，調整濾液含量為75％、PH值為6.2，過二級過濾(此二級過濾為納濾，膜材為聚丙烯肽，膜截留分子量1000)；灌裝入安醅瓶，封口，滅菌，包裝，即為成品。
權利要求
1.一種三七總皂苷注射液的制備方法，該方法包括將三七總皂苷氯化鈉溶液濃配煮沸后過濾、濾液冷藏、稀配煮沸后過濾、濾液含量調整后過濾、灌裝、滅菌、燈檢和包裝步驟，其特征在于所述的過濾均采用膜分離方法；所述的膜分離方法主要指超濾膜方法或納米濾膜方法；所述的膜分離方法是指膜材是有機高分子膜料或無機膜材料。
2.根據(jù)權利要求1所述的三七總皂苷注射液的制備方法，其中所述的超濾膜方法或納米濾膜方法是指其膜材選自高分子材料聚砜、聚丙烯腈、聚丙烯肽、聚苯乙烯膜、聚酰胺、醋酸纖維酯類、蛋白質或脂類及糖組成的超分子體系；最小截留分子量為10萬以下的膜分離材料。
3.根據(jù)權利要求1所述的三七總皂苷注射液的制備方法，其中所述的有機高分子膜料是纖維素酯類、聚砜、聚氯乙烯或聚酰胺；其中所述的無機膜材料是金屬膜材料或陶瓷膜材料，所述的陶瓷膜材料為Al2O3、ZrO2、TiO2、SiO2氧化物、氮化硅或碳化硅。
4.根據(jù)權利要求1所述的三七總皂苷注射液的制備方法，該方法具體包括下述順序的步驟(1)按三七總皂苷∶氯化鈉∶注射用水的重量份比為100∶9∶1000，稱取物料，并充分攪拌均勻，加熱煮沸；(2)用5μm～0.1μm的微孔濾膜進行過濾，濾液在0℃～12℃下冷藏3～15小時；然后，加注射用水稀釋藥液至原藥液重量的3倍，煮沸；(3)用截留分子量為10萬～9000的過濾器進行次一級超濾后接步驟(4)，再次進行截留分子量為10萬～9000一級超濾后接步驟(6)；或者用截留分子量為10萬～9000的過濾器進行一級超濾后接步驟(4)(5)(6)；或者用截留分子量為9000～1000的過濾器直接進行二級超濾或納濾后接步驟(4)(5)(6)；(4)調整濾液含量為80％～55％；調整pH值為4～8；(5)用截留分子量為9000～1500的過濾器進行二級過濾；(6)濾液灌裝入10ml安瓿瓶，封口滅菌包裝，即得成品。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種三七總皂苷注射液的制備方法。該方法的過濾步驟均采用膜分離方法或者微濾方法。本發(fā)明基于分子篩原理，將膜分離或微濾技術應用于三七總皂苷注射液生產，使長期存在的技術難題迎刃而解。其可根據(jù)藥液的有效成分、微生物、微粒的不同大小，選用截留分子量范圍為1500至10,0000的膜材對注射液中的雜質、微生物(無效成份及熱原物質)按其分子量大小進行一次或分次截留，實現(xiàn)去除雜質和微生物。
文檔編號A61P9/00GK1546047SQ20031010404
公開日2004年11月17日 申請日期2003年12月15日 優(yōu)先權日2003年12月15日
發(fā)明者周志宏 申請人:云南植物藥業(yè)有限公司