專利名稱：Tc標記的多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白顯像劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種99mTc標記的多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白顯像劑，尤其涉及一種99mTc(CO)3核心的多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白顯像劑。
背景技術(shù)：
在正常生理條件下，多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白(DAT)的主要功能是再攝取釋放到突觸間隙的多巴胺(DA)，這個吸收過程對正常的腦功能非常重要，因為它限制了多巴胺能受體激活的時間、程度和范圍，終止神經(jīng)細胞間的信息傳遞，調(diào)節(jié)多巴胺在突觸間隙的濃度。多巴胺的異常又與許多神經(jīng)疾病有關(guān)。如果DA減少，臨床上會出現(xiàn)震顫、運動減少、僵直等癥狀；而突觸間隙的DA濃度過高，臨床上會出現(xiàn)手足多動精神紊亂等癥狀。因此，DAT是調(diào)節(jié)和維護DA神經(jīng)遞質(zhì)的最重要的因子，它的功能正常與否對中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理功能的維持非常重要。DAT的功能活動、密度變化是反映DA遞質(zhì)系統(tǒng)功能的又一重要指標。
目前應(yīng)用DAT顯像研究最多的神經(jīng)系統(tǒng)疾病主要是與基底節(jié)功能異常有關(guān)的運動系統(tǒng)疾病。比較有代表性的是原發(fā)性帕金森病及其他病因引起的繼發(fā)性帕金森病，另外還有諸如老年癡呆，Huntington病，戒毒，高血壓等病癥。
帕金森病(PD)是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床上以運動遲緩、震顫、強直、姿勢反射消失等為特征。病理生化上以黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性死亡、造成DA缺失為特征。目前認為帕金森病本身不會明顯縮短病人的壽命，但疾病嚴重限制病人的活動能力，影響其生活質(zhì)量，致殘率高，病程長，給病人造成極大痛苦，也給其家庭和社會造成嚴重負擔(dān)。
目前帕金森病的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)特征及對多巴制劑的療效反應(yīng)，這種臨床診斷常不可靠，最新數(shù)據(jù)表明，即便是最富有經(jīng)驗的神經(jīng)?？漆t(yī)師，他們作出的PD臨床診斷與病理診斷的符合率約為85％。人們一直在尋求是否存在一種確診PD的客觀指標，而對DAT的檢測有可能成為診斷PD的重要標志之一，DAT的改變與PD嚴重度存在良好的相關(guān)性。
更重要的是，PD病人臨床上出現(xiàn)癥狀和體征，基底節(jié)DA通常要耗竭到正常的10％～15％的程度(在發(fā)病早期，腦部黑質(zhì)和紋狀體雖有多巴胺能神經(jīng)元的減少，但神經(jīng)細胞的多巴胺合成尚可得到代償性補充。早期病人腦內(nèi)的多馬胺減少未達到影響功能的程度。只有多巴胺能神經(jīng)破壞達到一定程度，多巴胺含量降低80％，才會出現(xiàn)典型的帕金森病癥狀)。在這之前的有一段很長時間的亞臨床期?，F(xiàn)有的資料表明，早期PD病人的基底節(jié)區(qū)DAT就較正常下降了31％～65％，因此通過神經(jīng)功能顯像(PET、SPECT)對DAT的檢測可成為早期甚至亞臨床期診斷PD的客觀標準。尤其是近年來伴隨新的延緩PD病程療法的問世，使得PD早期和亞臨床期診斷更顯得必要，以便早期治療干預(yù)。
目前多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白顯像劑對帕金森病(PD)的臨床應(yīng)用主要有以下四個方面1.PD的早期診斷2.檢測疾病進展、評估疾病的嚴重程度和治療效果3.監(jiān)測PD患者移植胎盤組織生長和排斥4.鑒別原發(fā)性PD與表現(xiàn)有PD癥狀的其他神經(jīng)元變形疾病由于受體與配體結(jié)合具備飽和性、高親和性，高立體選擇性、可逆性等特征，以及腦內(nèi)受體的特殊分布、濃度極低的特點，因此對以腦受體為目標的腦受體顯像劑提出更高的要求1.能穿過完整的腦血屏障(B.B.B)，在體內(nèi)不代謝或代謝很少；2.具有大于100Ci/mmol的高比度；3.與受體的特異結(jié)合高，Kd值在nM級；4.靶與非靶目標比值高；具有較高的選擇性5.結(jié)合必須在低濃度時達到飽和。
99mTc由于其方便易得等優(yōu)點，一直是核醫(yī)學(xué)顯像的首選核素，99mTc標記的受體顯像劑一直是近年來放藥研究的熱點；但由于其作為金屬元素，必須通過大的鰲合基團才能連接到小分子上去，而通常造成螯合物親和力的下降，或者對于腦受體分子難以穿越血腦屏障，因而也一直是放藥研究的難點。
DAT顯像研究主要采取偶聯(lián)法。此方面發(fā)展較為成功的是將99mTc連接到苯托品環(huán)的不同位置。99mTc-trodat-1和99mTc-Technepine是兩種主要偶聯(lián)方法的較為成功的代表化合物。
一方面研究將99mTc螯合團連接到托品環(huán)的2β位。研究證明此位置上連接一個大的取代基對親和性影響不大。H.F.Kung研究小組合成了一系列2β位取代的99mTc苯托品衍生物，其中以99mTc-trodat-1效果最好(Hunk F.Kung.Nuclear Medicine and Biology，Vol.28(2001)，505-508)。

但其對DAT選擇性不高，對5-HTT有一定的親和力，并且已經(jīng)用于5-HTT現(xiàn)象研究。
另一方面研究將含99mTc的基團絡(luò)合到8-N原子上。Madras等人設(shè)計合成了Technepine(Madras B.K.，et al，Synapse，1996，22，239)。在猴腦中，IC50分別為7.38nM，4.04nM。注射后數(shù)分鐘，即在紋狀體中有濃集，顯像結(jié)果好于它的母體化合物CFT，這是第一個用于靈長目動物多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白顯像的99mTc標記物。
與99mTc-trodat-1相比，其選擇性更好(DAT/5-HTT＝21)，但進腦太低，限制了其進一步的顯像應(yīng)用研究。
在同樣的設(shè)計思路下，近年來研究了較多的N2S2類配合物，但都沒有提高得到更好的進腦量，更好的顯像結(jié)果。
最近的研究表明，锝標記的受體顯像劑面臨的最大困難不再是锝標記后配體分子的親和力的保持，而是標記后分子性質(zhì)改變較大，難以穿越血腦屏障，腦攝取太低。以前的多數(shù)研究使用TcO3+核心作為標記中心核，這種锝核心較高的極性以及它的四面體結(jié)構(gòu)均被認為是限制腦攝取的重要因素。
近年來Tc(CO)3核心的制備獲得了重大突破，使得常壓下水相制備該核心簡單易行。羰基锝化合物以其體積小，極性低，八面體穩(wěn)定結(jié)構(gòu)等優(yōu)點成為近年來人們關(guān)注的熱點，也為DAT顯像劑的研究開辟了一個新的設(shè)計思路。
目前99mTc(CO)3核心的DAT顯像劑的初步研究已報道的工作為TROTEC-1(AlexanderHoepping，etal，J.Med.Chem.，1998，41，4429-4432)，其以CFT為母體化合物，其親和力較高，選擇性也較好，但其腦攝取一直未見報道。并且其為有機相制備。

發(fā)明內(nèi)容
近年來新的DAT顯像劑的開發(fā)總是面臨進腦量低，或者選擇性較低的制約，[99mTc(CO)3(H2O)3]+前體的簡便水相制備對于放射性藥物研究是一次重大的突破，配位研究表明含芳香氨的N原子對羰基锝前體有高效的配位能力。本發(fā)明人在文獻調(diào)研的基礎(chǔ)上，設(shè)計在苯托品的2β位引入含吡啶環(huán)的鰲合基團，分別合成了一種新的三齒配體(Tropyna)和一種新的二齒配體(Tropyn)，并以之為標記配體制備了五種99mTc(CO)3核心的配合物設(shè)合成了新的針對[99mTc(CO)3]+核心的DAT顯像劑。大小鼠實驗結(jié)果表明它們有較高的進腦量以及較高的選擇性，可用于進一步的DAT顯像研究。
本發(fā)明涉及一種可作為DAT顯像劑的羰基锝核心的配合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示 R1為C1～C4烷基；R2為氫、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟、氯、溴；X為氟、氯、溴；X1為氟、氯、溴、硫氰根。
本發(fā)明還涉及一種制備上述配合物的二齒配體，其結(jié)構(gòu)式如式III所示 R1為C1～C4烷基；R2為氫、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟、氯、溴；X為氟、氯、溴。
本發(fā)明涉及另一種可作為DAT顯像劑的羰基锝核心的配合物，其結(jié)構(gòu)式如式II所示
R1為C1～C4烷基；R2為氫、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟、氯、溴；X為氟、氯、溴。
本發(fā)明還涉及一種制備上述配合物的三齒配體，其結(jié)構(gòu)式如式IV所示 R1為C1～C4烷基；R2為氫、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟、氯、溴；X為氟、氯、溴。
根據(jù)本發(fā)明的實施方案，以下化合物作為優(yōu)選式I中的化合物R1為甲基；R2為氫；X為氯；X1為氟、氯、溴、硫氰根。
式III中的化合物R1為甲基；R2為氫；X為氯。
式II中的化合物R1為甲基；R2為氫；X為氯。
式IV中的化合物R1為甲基；R2為氫；X為氯。
本發(fā)明的式I與式II化合物都可作為DAT顯像劑，顯示出有相當(dāng)?shù)哪X攝取，在DAT濃集的紋狀體部位有特異性吸收，在其他部位無特異性吸收，同時具有較高選擇性。由于本領(lǐng)域獨特之處在于醫(yī)用放射性元素99mTc具有較短的半衰期(6h)，因此制備要求即時制備，即時使用，因此本發(fā)明還涉及一種制備式I或式II化合物的藥物組合物，其含有藥物有效量的式III或式IV化合物，和一種或多種可藥用輔料。其形態(tài)為冷凍干燥的無菌粉末藥盒。
主要組成成分為式III或式IV化合物 20～100微克磷酸二氫鈉 83mg；磷酸氫二鈉 17mgNaI30mg環(huán)糊精 1mg甘露醇 50mg藥盒控制PH值5～7，應(yīng)用羰基锝中間體標記完成后調(diào)節(jié)PH7.0～7.4，即得到含有藥物有效量的式I或式II化合物。
下列反應(yīng)流程圖闡述本發(fā)明化合物的制備。除非另有指示，反應(yīng)流程中R1、R2、X定義如上所述。

在上述流程中化合物1為可卡因，是青海制藥廠產(chǎn)品。第一步反應(yīng)本領(lǐng)域所熟知的酯水解反應(yīng)，在公知條件下反應(yīng)，例如在鹽酸的酸性條件下。第二步是脫水酯化反應(yīng)一步完成，使用POCl3作為脫水劑生成不飽和烯，同時又作為中間體酰氯制備原料，使用甲醇生成甲醇酯，接著第三步為1，4不飽和酯加成反應(yīng)，通過本領(lǐng)域所熟知的格氏試劑，引入取代基R，R代表式3化合物中的被X與R2取代的苯基，該反應(yīng)要求反應(yīng)體系無水無氧，為一般格氏反應(yīng)通常條件，可使用無水乙醚，無水四氫呋喃等作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)在低溫下進行；第四步反應(yīng)為經(jīng)典的去甲基化反應(yīng)，可使用ACE-Cl作為催化劑；第五步反應(yīng)為N-烴化反應(yīng)，通過常見的鹵代烴制備，可用常見叔胺(三乙胺、吡啶等)作為反應(yīng)催化劑；第六步先通過酯水解反應(yīng)生成對應(yīng)羧酸，然后再用常用的?；椒ǖ玫锦Ｂ戎虚g體，其和胺反應(yīng)，制備酰胺，反應(yīng)條件均為常規(guī)條件；第七步為酰胺還原反應(yīng)，使用硼烷作為還原劑，可以基本定量得到產(chǎn)物，從而制備目標配體(式III化合物)；第八步反應(yīng)中，首先為為N-烴化反應(yīng)，原理與第五步相同，生成中間體，中間體再直接水解，即可得到另一目標配體(式IV化合物)。
本發(fā)明中，式I或者II化合物通過如下所示的方法制備 放射性同位素99mTc由99Mo-99mTc發(fā)生器制備，使用生理鹽水作為淋洗劑，得到原料組成為Na99mTcO4，其在NaBH4作為還原劑等條件下，可以制備中間體[99mTc(CO)3(H2O)3]+，制備方法為文獻報道(R.Alberto.et.alJournal of the American Chemical Society.120，no.31，(1998)7987-7989)。然后通過配體交換反應(yīng)，利用配位能力更強的配體(式III或式IV化合物)來取代中間體中配位能力很弱的水分子，取一定量的上述配體和中間體在75℃時反應(yīng)30min即可制備目標配合物(式I或者II化合物)。


附圖1為紋狀體攝取與周圍組織(海馬、皮質(zhì)、腦余、前后丘)的攝取率比值隨時間變化圖。
具體實施例方式以下實施方式僅僅舉例說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制。
在本發(fā)明中，Tropyn代表式III化合物之一，其中R1為甲基；R2為氫；X為氯；Tropyna代表式IV化合物之一，其中R1為甲基；R2為氫；X為氯；ACE-Cl為氯甲酸氯乙酯，THF為四氫呋喃(-)-cocaine為可卡因，PBS為磷酸鹽緩沖溶液實施例1Tropyn的制備以下中間產(chǎn)物以及目標產(chǎn)物的結(jié)果以核磁譜圖數(shù)據(jù)表征，均為500MHz Bruker光譜儀測定。
化合物(2)的制備(-)-cocaine 15.0g(0.049mol)，與200mL、0.8N的HCl混合，回流；將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并以200mL乙醚萃取；水層濃縮至干；向殘留物中加入POCl360mL，加熱回流3h；減壓蒸去過量的POCl3；用干冰-丙酮浴將殘余物急速冷卻，加入甲醇60mL；將混合物緩緩加熱至室溫，在攪拌下，蒸去甲醇；殘余物加入水100mL，用氨水使之堿化，NaCl使之飽和，用二氯甲烷2*100mL萃??；合并二氯甲烷層，用快速色譜純化。得到產(chǎn)品6.0g，產(chǎn)率67％1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.45～1.49(m，1H)，1.79～1.83(m，2H)，2.08～2.18(m，2H)，2.31(s，3H)，2.57～2.61(d，1H)，3.20～3.22(m，1H)，3.71(s，3H)，3.74～3.75(d，1H)，6.79(m，1H).
MS m/z 181(M+)；IR 1711cm-1(C＝O)化合物(3)的制備將化合物(2)共6.0g(0.033mol)，溶于200mL乙醚，冷卻到-70℃，在氮氣保護下，機械攪拌，滴加4-氯苯基溴化鎂65mL(0.065mol)；將得到的懸浮物在-60℃下攪拌1.5h，再冷卻到-70℃，滴加三氟乙酸7.6mL；然后再滴加1N的鹽酸50mL；隨后加入200mL水，分離出醚層；用濃氨水將水層調(diào)至堿性，所得的沉淀用乙醚萃取；無水硫酸鈉干燥，真空中濃縮，得到白色晶體帶有黃色雜質(zhì)，硅膠柱分離得到化合物(3)1.9g，產(chǎn)率20％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.63～1.76(m，3H)，2.13～2.14(m，1H)，2.22～2.24(m，1H)，2.25(s，3H)，2.57～2.58(m，1H)，2.89～2.90(m，1H)，2.97～2.99(m，1H)，3.39～3.40(m，1H)，3.53(s，3H)，3.58～3.59(d，1H)，7.20～7.29(q，4H)化合物(6)的制備將化合物(3)0.50g(1.7mmol)溶于10ml1mol/L的HCl，回流反應(yīng)2h；然后濃縮至干，氮氣保護下，加入10mL二氯甲烷中，滴加草酰氯0.2mL，回流，攪拌3小時后再真空濃縮，將得到的產(chǎn)物在氮氣保護下溶于10mL二氯甲烷，加入2mL溶有0.065ml2-氨甲基吡啶的二氯甲烷，室溫下攪拌反應(yīng)2h。濃縮反應(yīng)液，得到淡黃褐色油狀物，硅膠柱純化產(chǎn)物(6)1H NMR(CDCl3)δ(ppm)δ1.58～1.62(m，1H)，1.65～1.69(t，2H)，2.06-2.08(m，1H)，2.16～2.17(m，1H)，2.19～2.28(m，4H)，2.58(s，1H)，3.06～3.09(t，1H)，3.31～3.34(d，2H)，4.39～4.47(m，2H)，6.99～7.00(d，2H)，7.07～7.09(d，3H)，7.13～7.18(m，1H)，7.55～7.58(m，1H)，8.53～8.54(d，1H)，10.23(s，1H).
Tropyn的制備化合物(6)(0.1g，0.27mmol)溶于約20mlTHF溶液，加入2mlBH3溶液，室溫反應(yīng)6h。加入1mol/L的HCl至無明顯氣泡放出，濃縮至干，濃縮反應(yīng)液，以氨水堿化，乙醚萃取，然后濃縮至干，殘余物用硅膠柱分離，得到淡黃色油狀物(80mg)，產(chǎn)率83％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.27(s，1H)，1.52～1.54(d，2H)，1.63～1.68(m，2H)，1.85(s，1H)，2.05～2.09(m，2H)，2.11～2.23(m，2H)，2.25(s，3H)，2.76～2.79(m，1H)，3.05～3.08(d，1H)，3.26～3.36(m，2H)，3.67～3.68(m，2H)，7.08～7.12(m，4H)，7.23～7.29(t，2H)，7.55～7.58(t，1H)，8.48～8.49(d，1H).
IR(KBr)3291cm-1(NH).
實施例2Tropyna的制備以Tropyn為原料(40mg，0.11mmol)加入到10mlTHF溶液中，然后加入氯乙酸甲酯10uL(0.011mmol)，回流反應(yīng)過夜，除去溶劑，殘余物中加入1NHCl，回流反應(yīng)2h，再濃縮至干，殘余物溶于少量的甲醇，滴加濃鹽酸酸化，得到白色固體。
以乙醇和乙醚為溶劑多次重結(jié)晶，最終得到Tropyna(以鹽酸鹽形式存在)30mg。產(chǎn)率62％1H NMR(D2O)δ(ppm)1.82～1.85(d，1H)，2.04～2.06(t，2H)，2.15～2.35(m，3H)，2.35～2.36(s，2H)，2.61～2.73(m，3H)，3.24～3.46(m，3H)，3.81～3.85(d，1H)，3.94～3.98(m，2H)，4.12～4.14(d，1H)，7.09～7.10(d，2H)，7.22～7.24(d，2H)，7.68～7.70(d，1H)，7.81～7.84(m，1H)，8.34～8.38(m，1H)，8.53～8.54(d，1H).
IR(KBr)3416cm-1(OH)，1727cm-1(C＝O).
實施例3[99mTc(CO)3(H2O)3]+中間體的制備將4mg碳酸鈉，20mg酒石酸鉀納，5～6mg硼氫化鈉裝入一個10ml的安瓿瓶中，密封后通入一氧化碳氣10min，將瓶中空氣排凈并壓好鋁蓋備用。用注射器向安瓿瓶中加入一定量的高锝酸納淋洗液(1～3ml，活度1mCi以上)，75℃水浴反應(yīng)30min制得[99mTc(CO)3(H2O)3]+。
在制得的中間體溶液中加入PBS緩沖溶液及1mol/L的HCl溶液調(diào)其pH值為5～6，備用。
實施例4式I化合物之一(其中R1為甲基；R2為氫；X為氯；X1為氟、氯、溴、硫氰根)的制備[99mTc(CO)3(Tropyn)X1](X1＝Cl-、Br-、I-、SCN-)的制備取5個10ml的安瓿瓶，分別加入7.5mg(0.1mmol)KCl，23.8mg(0.2mmol)KBr，33.2mg(0.2mmol)KI，9.7mmg(0.2mmol)KSCN，再加入0.1ml(140ug/0.1ml)Tropyn溶液、0.5ml(pH值5.0)PBS緩沖溶液和0.4ml中間體溶液(pH值5～6)，混合液75℃水浴反應(yīng)30min即可。通過薄層色譜(TLC)分析方法以及高壓液相分析方法，均證明標記率＞90％。
實施例5式II化合物之一(其中R1為甲基；R2為氫；X為氯)的制備[99mTc(CO)3(Tropyna)]的制備在一個10ml的安瓿瓶中加入0.2ml的Tropyna(70ug/0.1ml)配體溶液，0.5ml(pH值6.0)PBS緩沖溶液，0.3ml中間體溶液(pH值5～6)，混合液75℃水浴反應(yīng)30min即可。
實施例6藥效學(xué)實驗小鼠實驗取15只ICR小鼠，隨機分成五組，尾靜脈內(nèi)注射已制備好的代選藥物(式I或式II)溶液0.1ml(約25uCi)，分別在注射后2min、5min、15min、30min、60min將其斷頸處死，取心、肝、脾、肺、腎、腦、肉、骨組織及血樣稱重并測計數(shù)，計算每克組織的吸收劑量(％ID/g)及全組織的吸收劑量。
由于本文的目標組織為腦組織，以下僅列出部分必要數(shù)據(jù)小鼠腦攝取

實驗數(shù)據(jù)表明配合物均具有相當(dāng)?shù)男∈竽X攝取，可以滿足受體顯像劑的進腦要求。
大鼠實驗(以[99mTc(CO)3(Tropyn)I]為例)取20只SD大鼠隨機分成五組，每組四只，乙醚麻醉，0.2ml藥物(活度50～100uCi)通過尾靜脈注射到體內(nèi)。
分別在2min，30min，60min，120min斷頸處死。一般組織取血、心、肝、脾、肺、腎、肌肉、骨骼，測重及放射性計數(shù)。重點目標為腦區(qū)域分布，分離出小腦、紋狀體、海馬、皮質(zhì)，稱重及測量放射性計數(shù)，全腦吸收為以上各部分吸收的加和(加上其余腦組織吸收)。計算ID％/g以及各腦區(qū)與紋狀體的攝取率比值，其結(jié)果見附圖1。
實驗結(jié)論[99mTc(CO)3(Tropyn)I]在紋狀體部位有特異性濃集，而在海馬組織(5-HTT濃集部位)沒有特異性攝取，證明其選擇性較高；而在腦皮質(zhì)部位無攝取，也使其具有較高的靶與非靶比。
以上小鼠及大鼠實驗結(jié)果表明，配合物[99mTc(CO)3(Tropyn)I]有相當(dāng)?shù)哪X攝取，在DAT濃集的紋狀體部位有特異性吸收，在其他部位無特異性吸收，可作為優(yōu)良的DAT顯像劑。
權(quán)利要求
1.式I化合物， R1為C1～C4烷基；R2為氫、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟、氯、溴；X為氟、氯、溴；X1為氟、氯、溴、硫氰根。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為甲基，R2為氫，X為氯。
3.式III化合物， R1為C1～C4烷基；R2為氫、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟、氯、溴；X為氟、氯、溴。
4.權(quán)利要求3的式III化合物，其中R1為甲基，R2為氫，X為氯。
5.式II化合物， R1為C1～C4烷基；R2為氫、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟、氯、溴；X為氟、氯、溴。
6.權(quán)利要求5的式II化合物，其中R1為甲基，R2為氫，X為氯。
7.式IV化合物， R1為C1～C4烷基；R2為氫、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟、氯、溴；X為氟、氯、溴。
8.權(quán)利要求7的式IV化合物，其中R1為甲基，R2為氫，X為氯。
9.權(quán)利要求1或5的化合物用于制備多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白顯像劑的應(yīng)用。
10.一種藥物組合物，其含有藥物有效量的式I或式II化合物。
全文摘要
本發(fā)明人通過設(shè)計在苯托品的2β位引入含吡啶環(huán)的螯合基團，提供一種新的可卡因類似物，并以之制備得到一種新的羰基锝核心的配合物，該配合物可用于進一步的DAT顯像研究。
文檔編號A61K49/22GK1539843SQ20031010339
公開日2004年10月27日 申請日期2003年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月31日
發(fā)明者張小波, 朱霖, 劉伯里, 國毓智, 林春平 申請人:北京師范大學(xué), 北京智博高科生物技術(shù)有限公司