專利名稱：用于親脂性藥物的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及親脂性治療劑的藥物制劑以及該制劑的應(yīng)用，在該制劑中所述治療劑溶于大量含水載體中。該制劑在水基載體中穩(wěn)定，并具有治療及商業(yè)有益濃度的活性成分。
背景技術(shù)：
許多藥理學(xué)活性物質(zhì)是親脂性的，即僅具有略微或可忽略不計(jì)的水溶性。親脂性治療藥物涵括整個(gè)生物學(xué)和/或藥理學(xué)活性物質(zhì)的范圍。例如，它們包括某些鎮(zhèn)痛藥與抗炎藥、抗哮喘藥、抗菌藥、抗病毒藥、抗凝血藥、抗抑郁藥、抗腫瘤藥與免疫抑制藥、β-受體阻斷藥、皮質(zhì)甾類、阿片類鎮(zhèn)痛藥、脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜藥、安眠藥與精神安定藥。
這些親脂性藥物的不良的水溶性經(jīng)常導(dǎo)致制劑方面的重大困難，特別是需要易于滅菌及給藥的均勻水溶液的時(shí)候。有效的水基制劑對全身給藥、特別是非胃腸道給藥(即可注射溶液)，及對某些用于如局部婦科、皮膚病學(xué)、眼科等應(yīng)用的液體制劑，以及在口腔粘膜上的應(yīng)用成問題。
已知得到略微水溶性藥物的含水組合物的許多途徑。此類途徑試圖增加該略微水溶性或親脂性活性藥物的水溶性，并從而使其制劑更易于生產(chǎn)及提高其生物利用度。此類途徑之一包括通過引入離子基或可電離基團(tuán)或能使其熔點(diǎn)降低的基團(tuán)的對親脂性藥物的化學(xué)修飾。前者通常依賴于親脂性藥物具有能夠用于生成各種類型的酯的羥基或羧基。后者基于分子要溶解就必須離開晶格的概念。降低熔點(diǎn)以及因而減少晶格能的任何分子的修飾趨向于增加其在所有溶劑中的溶解度。
另一種方法包括物理化學(xué)增溶技術(shù)，如通過表面活性劑的膠束增溶作用、即應(yīng)用表面活性劑膠束溶解及轉(zhuǎn)移治療劑。膠束是由兩性化合物在一定的條件下形成的膠體狀附聚物。膠束以及含有膠束的藥物化合物已經(jīng)被廣泛地研究并且詳細(xì)記載于文獻(xiàn)中。在水溶液里，膠束能使親脂性藥物摻入在膠束的烴核中，或能在膠束壁內(nèi)部不同的部位纏繞藥物。雖然膠束制劑能溶解各種親脂性治療藥物，但是傳統(tǒng)的膠束制劑的載藥量受到治療藥物在膠束表面活性劑中的溶解度的限制。對多數(shù)親脂性治療藥物而言，該溶解度太低而不能用于制備能夠傳遞治療有效的劑量的制劑。
應(yīng)用適當(dāng)?shù)木酆衔飦硇纬蓮?fù)合物(complex)、固體溶液及固體分散體是另一種增加具有藥物學(xué)活性物質(zhì)的水溶性的途徑。在這種情況下，該活性成分被結(jié)合至適當(dāng)?shù)挠H水性載體內(nèi)，在藥物與聚合物基質(zhì)間無需生成任何形式共價(jià)鍵，該載體即可增加其溶解度及生物利用度。固體溶液與固體分散體間的差異通常在于活性成分的形式。在固體溶液里，活性成分以無定形分子形式存在，而在分散體里活性成分以盡可能細(xì)密的晶體形式存在。
其中涉及非共價(jià)性質(zhì)的化學(xué)鍵的通過聚合物與藥物間的相互作用生成真正的復(fù)合物(true complex)的應(yīng)用甚至更為廣泛并被更多地研究。應(yīng)用于制藥領(lǐng)域的復(fù)合聚合物包括如聚乙二醇、聚丙二醇、環(huán)糊精、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
共沉淀是用于制備具有更高的溶解度的復(fù)合物的另一個(gè)廣泛應(yīng)用的方法。該方法中，該物質(zhì)和聚合物溶解于它們都可溶解的有機(jī)溶劑中，然后將該溶液在大氣壓下、在真空下蒸發(fā)、通過噴霧干燥或冷凍干燥得到事實(shí)上由被處理藥物的復(fù)合物制成的干燥產(chǎn)品。上述的復(fù)合物還可通過使用其他方法得到，如在研磨機(jī)里研磨及混合各成分，或通過擠壓含有兩種產(chǎn)品及少量水的糊等。與起始藥物相比，該復(fù)合物通常顯示出得以可觀地增強(qiáng)的水溶解性。
通過復(fù)合作用(complexation)設(shè)計(jì)增溶藥物有效的方法時(shí)必須考慮到聚合物的分子量，因?yàn)榛钚猿煞值娜芙舛戎苯尤Q于其分子量。通常，低分子量比中等至高分子量更適合。
另一個(gè)方法包括應(yīng)用各種共溶劑體系，即應(yīng)用含有水及一種或更多種有機(jī)溶劑的溶劑混合物的組合物。一種在水系統(tǒng)中增溶親脂性藥物的途徑是采用一些醇與二醇的組合(PDA J.Pharm.Sci.Technol.50(5)1996；美國專利6,136,799；6,361,758以及5,858,999)。為了保證在制造、貯存及給藥期間的溶解度，通常要求有機(jī)質(zhì)含量為50％或更高。雖然有機(jī)質(zhì)水平在高的同時(shí)仍將低于低量非胃腸道劑量的LD5o，但是該量通常仍然為不希望的。有機(jī)溶劑的高水平可引起注射時(shí)疼痛及組織壞死。
其他方法包括通過加入如檸檬酸、酒石酸、氨基酸、巰基乙酸及乙二胺四乙酸二鈉的鰲合劑生成絡(luò)合物。其他的方法應(yīng)用緩沖試劑如醋酸鹽、檸檬酸鹽、谷氨酸鹽及磷酸鹽。然而，緩沖劑及鰲合劑已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與致使產(chǎn)品的導(dǎo)致不良副作用的鋁水平超過百萬分之3.5份并有關(guān)(國際專利申請公開WO 96/36340)。此外，某些鰲合劑如EDTA已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與如中毒性腎損害及腎小管壞死的副作用有關(guān)(美國專利6,361,758)。
每個(gè)前述的方法有其內(nèi)在的局限性。對許多藥物物質(zhì)而言，可用一種或另一種上面討論的方法實(shí)現(xiàn)的溶解度水平仍不足以使它們在水基商業(yè)產(chǎn)品中的應(yīng)用可行。
親脂性藥物中示例性及重要的一類為維生素D化合物。經(jīng)適當(dāng)?shù)卮x的維生素D化合物對維持健康的骨骼必不可少，且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其顯示出更多其他的生物活性。維生素D的天然形式以及許多已知的合成的維生素D類似物的親脂性使其難于加工成有效的制劑，特別是優(yōu)選用于腎透析患者的非胃腸道制劑。
另外，已知維生素D化合物以及其他親脂性化合物對氧氣敏感，當(dāng)其曝露在空氣中時(shí)會(huì)被氧化，并且因此而喪失完整性。避免該問題的途徑是直接添加抗氧化劑至藥物的制劑中。然而，某些抗氧化劑如高水溶性的抗壞血酸及抗壞血酸鈉會(huì)在實(shí)現(xiàn)它們的預(yù)期作用的過程中變色。緩沖劑和/或鰲合劑也已被加入以降低氧氣敏感度從而維持活性藥物的效力(美國專利4,308,264；4,948,788以及5,182,274)。然而，如上所述，緩沖劑及鰲合劑已知可將不良水平的鋁引入至產(chǎn)品中。
因此，存在能夠克服許多已知途徑的局限性的親脂性治療藥物的藥物制劑的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供能夠克服親脂性藥物的非胃腸道制劑相關(guān)問題的藥物制劑。本發(fā)明提供可定期(terminally)滅菌、并且含有微量或不含如乙醇的有機(jī)溶劑的制劑。還出乎意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的新穎制劑提供協(xié)同溶解及抗氧化作用。另外，視預(yù)期的應(yīng)用和/或處理而定，本發(fā)明還允許包含或包藏防腐劑。
本發(fā)明提供的藥物制劑包含治療有效量的(1)親脂性治療藥物、(4)非離子增溶劑、(3)親脂性抗氧化劑，以及(4)任選地，在含水載體中為有機(jī)溶劑或防腐劑(如抗微生物劑)或?yàn)橛袡C(jī)溶劑和防腐劑的試劑。對適合應(yīng)用于本發(fā)明制劑的親脂性治療劑無特別限制。特別適合的藥物包括維生素D化合物及類似物。通過采用親脂性即脂溶性抗氧化劑，與已知的采用水溶性抗氧化劑的制劑相比而言，可以使用更少量的抗氧化劑。
本發(fā)明的制劑排除了對一些患者具有刺激作用的高有機(jī)溶劑含量的需要。而且，本發(fā)明的制劑不含緩沖劑及鰲合劑。緩沖劑與鰲合劑在如一些前維生素D劑型中的應(yīng)用已經(jīng)被與將不良水平的鋁引入至產(chǎn)品并最終至患者中相關(guān)聯(lián)。
本發(fā)明還涉及治療和/或預(yù)防某些疾病及病癥的方法，包括如通過非胃腸道途徑向需要的患者給藥本發(fā)明的制劑。例如，對含有維生素D化合物或類似物的制劑而言，這些疾病包括甲狀旁腺功能亢進(jìn)如繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腫瘤性疾病如胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌或前列腺癌，以及其他異常的細(xì)胞分化和/或細(xì)胞增殖疾病如牛皮癬及鈣代謝障礙如骨軟化癥。
以下將通過對本發(fā)明的詳盡說明以及所附權(quán)利要求書提供本發(fā)明具體特征的其他益處及更全面的評價(jià)。


不適用
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供采用非離子增溶劑及親脂性抗氧化劑的含水載體中的親脂性治療劑的穩(wěn)定、自我保藏(self-preserved)的藥物制劑。該制劑適用于非胃腸道給藥。
于此使用時(shí)，“親脂性”的治療劑或藥物意謂略微(或不良、些微、幾乎不)溶解的生物活性或藥物學(xué)活性物質(zhì)或者含抗原的物質(zhì)，其具有治療或預(yù)防作用，并且可用于治療或防止影響動(dòng)物包括人類的疾病或病癥、或者調(diào)節(jié)動(dòng)物或人類生理情況。親脂性藥物在室溫下的水溶性對于制備適于商業(yè)應(yīng)用、具有充分的活性或優(yōu)點(diǎn)的含有作為活性成分的化合物的任何含水制劑而言都通常太低。親脂性治療劑包括具有微弱水溶性或不溶的物質(zhì)，其通常是化合物。可應(yīng)用于本發(fā)明的親脂性治療劑的固有水溶性(即未離子化形式的水溶性)包括，例如，那些具有低于約1重量％、及通常低于約0.1重量％或0.01重量％或如低于約10μg/ml的溶解性的。
因?yàn)楸景l(fā)明方法出乎意料地能溶解及傳遞各種各樣的親脂性治療劑，因此對適用于本發(fā)明制劑的親脂性治療劑并無特別的限制?？蓱?yīng)用于本發(fā)明制劑的治療劑可選自大量的在水系統(tǒng)中無增溶劑存在就不具有足夠溶解度的生物學(xué)和/或藥物活性物質(zhì)。該治療劑包括任何向動(dòng)物、尤其是哺乳動(dòng)物給藥時(shí)具有治療或其他價(jià)值的試劑，如藥物、前藥(即可轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)的試劑)、營養(yǎng)素(營養(yǎng)制品)、以及化妝品(美容制品)。該治療劑可用于本發(fā)明的制劑中從而得到例如用于非胃腸道給藥的有效的治療劑量。該物質(zhì)的準(zhǔn)確的生物活性和/或藥理活性無關(guān)緊要，只要該物質(zhì)能夠溶解于本制劑中。
具體的能應(yīng)用于本發(fā)明制劑中的親脂性治療劑的非限制性實(shí)例包括下列代表性化合物，以及它們的藥物學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、酯、醚及其他衍生物。這些治療劑包括鎮(zhèn)痛藥及抗炎藥，如阿洛普令、金諾芬、阿扎丙宗、貝諾酯、辣椒堿、塞來考昔、雙氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬鈣、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、來氟米特、甲氧芬那酸、甲芬那酸、萘丁美酮、萘普生、噁丙嗪、羥基保泰松、保泰松、吡羅昔康、羅非考昔、舒林酸、四氫大麻酚、曲馬多及氨丁三醇；驅(qū)腸蟲藥，如阿苯達(dá)唑、羥萘芐芬寧、坎苯達(dá)唑、二氯芬、伊維菌素、甲苯噠唑、奧沙尼喹、奧芬達(dá)唑、奧克太爾雙羥萘酸鹽、吡喹酮、噻嘧啶雙羥萘酸鹽及噻苯達(dá)唑；抗心率失常藥，如鹽酸胺碘酮、丙吡胺、醋酸氟卡尼及硫酸奎那定；抗哮喘藥，如齊留通、扎魯司特、硫酸特布他林、孟魯司特及沙丁胺醇；抗菌藥，如阿拉曲沙星、阿奇霉素、巴氯酚、芐星青霉素、西諾沙星、鹽酸環(huán)丙沙星、克拉霉素、氯法齊明、氯唑西林、地美環(huán)素、地紅霉素、多西環(huán)素、紅霉素、乙硫異煙胺、呋喃唑酮、格帕沙星、亞胺培南、左氧氟沙星、lorefloxacin、鹽酸莫西沙星、萘啶酸、呋喃妥因、諾氟沙星、氧氟沙星、利福平、利福布汀、利福噴汀、司帕沙星、螺旋霉素、磺胺苯酰、磺胺多辛、磺胺甲基嘧啶、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺甲噁唑、磺胺吡啶、四環(huán)素、甲氧芐啶、曲伐沙星、及萬古霉素；抗病毒藥，如阿巴卡韋、氨普奈韋、地位韋定、依法韋侖、茚地那韋、拉米夫定、奈非那韋、奈韋拉平、利托那韋、沙奎那韋、及司他夫定；抗凝血藥，如西洛他唑、氯吡格雷、雙香豆素、雙嘧達(dá)莫、醋硝香豆素、奧普瑞白介素、苯茚二酮、噻氯匹定、及替羅非班；抗抑郁藥，如阿莫沙平、安非他酮、西酞普蘭、氯米帕明、鹽酸氟西汀、鹽酸馬普替林、鹽酸米安色林、鹽酸去甲替林、鹽酸帕羅西汀、鹽酸舍曲林、鹽酸曲唑酮、馬來酸曲米帕明、及鹽酸文拉法辛；抗糖尿病藥，如醋酸己脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列美脲、米格列醇、吡格列酮、瑞格列奈、羅西格列酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲及曲格列酮；抗癲癇藥，如曲格列酮、卡馬西平、氯硝西泮、thotoin、非爾氨酯、磷苯妥英鈉、拉莫三嗪、美芬妥英、甲琥胺、甲苯比妥、甲基苯巴比妥、奧卡西平、甲乙雙酮、苯乙酰脲、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、撲米酮、硫噻嗪、鹽酸噻加賓、托吡酯、丙戊酸、及氨己烯酸；抗真菌藥，如兩性霉素、鹽酸布替萘芬、硝酸布康唑、克霉唑、硝酸益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黃霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、游霉素、制霉菌素、硝酸硫康唑、奧昔康唑、鹽酸特比萘芬、特康唑、噻康唑及十一烯酸；抗痛風(fēng)藥，如別嘌醇、丙磺舒及苯磺唑酮；抗高血壓藥，如氨氯地平、貝尼地平、benezepril、坎地沙坦、卡托普利、達(dá)羅地平、dilitazem HCI、二氮嗪、鹽酸多沙唑嗪、依那普利、eposartan、甲磺酸氯沙坦、非洛地平、非諾多泮、福辛普利、醋酸胍那芐、厄貝沙坦、伊拉地平、賴諾普利、米諾地爾、鹽酸尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、鹽酸酚芐明、鹽酸哌唑嗪、喹那普利、利血平、鹽酸特拉唑嗪、替米沙坦、及纈沙坦；抗瘧藥，如阿莫地喹、氯喹、鹽酸氯丙胍、鹽酸鹵泛群、鹽酸甲氟喹、鹽酸氯胍、乙胺嘧啶及硫酸奎寧；抗偏頭痛藥，如甲磺酸雙氫麥角胺、酒石酸麥角胺、夫羅曲坦、馬來酸美西麥角、鹽酸那拉曲坦、馬來酸苯噻啶、苯甲酸利扎曲普坦、琥珀酸舒馬普坦、及佐米曲普坦；抗蕈毒堿藥，如阿托品、鹽酸苯海索、比哌立登、鹽酸普羅吩胺、莨菪堿、溴美噴酯、鹽酸羥芐利明及托吡卡胺；抗腫瘤藥及免疫抑制藥，如氨魯米特、安吖啶、硫唑嘌呤、比卡魯胺、比生群、白消安、喜樹堿、卡培他濱、苯丁酸氮芥、環(huán)孢菌素、達(dá)卡巴嗪、玫瑰樹堿、雌莫司汀、依托泊苷、伊立替康、洛莫司汀、美法侖、巰嘌呤、甲氨蝶呤、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、霉酚酸嗎啉乙酯、尼魯米特、紫杉醇、鹽酸丙卡巴肼、西羅莫司、他克莫司、枸櫞酸他莫昔芬、替尼泊苷、睪內(nèi)酪、鹽酸拓?fù)涮婵?、及枸櫞酸托瑞米芬；抗原生?dòng)物藥，如阿托伐醌、芐硝唑、氯碘羥喹、地考喹酯、雙碘喹啉、糠酸二氯尼特、二硝托胺、呋喃唑酮、甲硝唑、尼莫唑、呋喃西林、奧硝唑及替硝唑；抗甲狀腺藥，如卡比馬唑及丙硫氧嘧啶；鎮(zhèn)咳藥，如苯佐那酯；抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜藥、安眠藥及精神安定藥，如阿普唑侖、異戊巴比妥、異巴比妥、苯他西泮、溴西泮、溴哌利多、溴替唑侖、丁巴比妥、卡溴脲、利眠寧、氯美噻唑、氯丙嗪、氯普噻噸、氯硝西泮、氯巴占、氯噻西泮、氯氮平、地西泮、氟哌利多、炔己蟻胺、氟阿尼酮、氟硝西泮、三氟丙嗪、癸三氟噻噸、fluphenthixol decanoate、氟西泮、加巴噴丁、氟哌啶醇、勞拉西泮、氯甲西泮、美達(dá)西泮、甲丙氨酯、美索達(dá)嗪、甲喹酮、哌甲酯、咪達(dá)唑侖、嗎茚酮、硝西泮、奧氮平、奧沙西泮、戊巴比妥、奮乃靜、匹莫齊特、丙氯拉嗪、偽麻黃堿、喹硫平、利培酮、舍吲哚、舒必利、替馬西泮、硫利達(dá)嗪、三唑侖、唑吡坦、及佐匹克??；β-受體阻滯藥，如佐匹克隆、阿普洛爾、阿替洛爾、拉貝洛爾、美托洛爾、納多洛爾、氧烯洛爾、吲哚洛爾及普萘洛爾；強(qiáng)心藥，如氨力農(nóng)、洋地黃毒苷、地高辛、依諾昔酮、毛花苷C及甲地高辛；皮質(zhì)類固醇，如倍氯米松、倍他米松、布地奈德、醋酸可的松、desoxymethasone、地塞米松、醋酸氟氫可的松、氟尼縮松、氟可龍、丙酸氟替卡松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍、強(qiáng)的松及曲安西龍；利尿藥，如乙酰唑胺、阿米洛利、芐氟噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、利尿酸、呋塞米、美托拉宗、螺內(nèi)酯及氨苯蝶啶；抗震顫麻痹藥，如甲磺酸溴隱亭、lysuride maleate、普拉克索、鹽酸羅匹尼羅、及托卡朋；腸胃藥，如比沙可啶、西瞇替丁、西沙必利、鹽酸地芬諾酯、多潘立酮、法莫替丁、lanosprazole、洛哌丁胺、美沙拉秦、尼扎替丁、奧美拉唑、鹽酸昂丹司瓊、雷貝拉唑鈉、鹽酸雷尼替丁及磺胺基水楊嗪；組胺H1及H2受體拮抗藥，如阿伐斯汀、阿司咪唑、撲爾敏、桂利嗪、西替利嗪、富馬酸氯馬斯汀、賽克力嗪、鹽酸賽庚啶、右氯苯那敏、茶苯海明、非索非那定、鹽酸氟桂利嗪、氯雷他定、鹽酸美克洛嗪、奧沙米特、及特非那定；角質(zhì)軟化藥，如阿維A脂、calciprotriene、骨化二醇、骨化三醇、維生素D3、維生素D2、阿維A酯、類維生素A、targretin、及他扎羅?。恢|(zhì)調(diào)節(jié)藥，如阿托伐他汀、苯扎貝特、西立伐他汀、環(huán)丙貝特、氯貝丁酯、非諾貝特、氟伐他汀、吉非貝齊、普伐他汀、普羅布考、及辛伐他?。患∪馑沙谒?，如丹曲林鈉及鹽酸替扎尼定；硝酸酯及其他抗心絞痛藥，如硝酸戊酯、硝酸甘油、二硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯及四硝酸季戊四醇酯；營養(yǎng)藥及脂溶性維生素，如骨化三醇、胡蘿卜素、雙氫速甾醇、必需脂肪酸、非必需脂肪酸、二氫維生素K1(phytonadiol)、維生素A、維生素B2、維生素D、維生素E及維生素K；阿片類鎮(zhèn)痛藥，如可待因、右丙氧芬、二醋嗎啡、雙氫可待因、芬太尼、美普他酚、美沙酮、嗎啡、納布啡及噴他佐辛；性激素，如克羅米酚檸檬酸鹽、醋酸可的松、達(dá)那唑、脫氫表雄甾酮、乙炔雌二醇、非那雄胺、氟氫可的松、氟甲睪酮、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、美雌醇、甲睪酮、炔諾酮、炔諾孕酮、雌二醇、結(jié)合雌激素、黃體酮、利美索龍、司坦唑醇、己烯雌酚、睪酮及替勃龍；興奮藥，如苯丙胺、右旋安菲他明、右芬氟拉明、芬氟拉明及馬吲哚；以及其他如治療勃起功能障礙藥、抗骨質(zhì)疏松藥、減肥藥、益智藥、抗尿失禁藥、抗良性前列腺增生藥的藥物，如貝卡普勒明、鹽酸多奈哌齊、L-thryroxine、甲氧沙林、維替泊芬、毒扁豆堿、吡啶斯的明、鹽酸雷洛昔芬、鹽酸西布曲明、枸櫞酸西地那非、他克林、鹽酸坦洛新、及托特羅定。
應(yīng)當(dāng)理解，該親脂性治療劑及它們的治療分類的列舉僅僅是說明性的。與功能類別無關(guān)，實(shí)際上本發(fā)明劑型的獨(dú)特的特征及令人驚訝的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明劑型溶解與傳遞寬范圍親脂性治療劑的能力。毫無疑問，親脂性治療劑的混合物也可應(yīng)用于所需之處。
特別合適的親脂性藥物的實(shí)例包括活性維生素D化合物。于此使用時(shí)，術(shù)語“經(jīng)活化的維生素D”或“活性維生素D”意謂包括任何生物活性維生素D化合物，該化合物包括其代謝任何階段的前藥(或激素原)、前體、代謝物或類似物。已知維生素D顯示多種生物活性，如在鈣與磷酸鹽的代謝(例如見美國專利5,104,864)中、作為抗腫瘤藥物(例如見美國專利5,763,429)，以及作為抗甲狀旁腺功能亢進(jìn)藥物(例如見美國專利5,602,116)，并且預(yù)期維生素D的任何生物活性形式都可應(yīng)用于符合本發(fā)明的制劑。通常，活性維生素D化合物或類似物至少在其分子的C-1、C-24或C-25位被羥基化，并且或者該化合物自身或者其代謝物與維生素D受體(VDR)結(jié)合。前藥例如包括C-1位羥基化的維生素D化合物。這些化合物在體內(nèi)經(jīng)歷進(jìn)一步的羥基化作用且它們的代謝物與VDR結(jié)合。
前體包括前維生素，如1α-羥基前維生素D2、1α，24-二羥基前維生素D2、1α，25-二羥基前維生素D2、24-羥基前維生素D2、1α-羥基前維生素D3及1α，25-二羥基前維生素D3，它們都是維生素形式的熱異構(gòu)體。代謝物通常包括已經(jīng)經(jīng)歷進(jìn)一步的代謝過程如羥基化的化合物或類似物。
適用于本發(fā)明制劑的維生素D化合物的實(shí)例包括但不限于1α，24-二羥基維生素D2、1α，2-二羥基維生素D4、1α，24-二羥基維生素D2、1α，25-二羥基維生素D3(骨化三醇)、1α-羥基維生素D3(α-calcidol)、1α，25-二羥基維生素D2、1α，25-二羥基維生素D4、以及1α，24，25-二羥基維生素D2、seocalcitol(EB-1089)、卡泊三醇、22-氧代骨化三醇(馬沙骨化醇)、如氟骨三醇的氟化的化合物，以及如paricalcitol的19位去甲基的化合物。在這些如在側(cè)鏈如C-24具有手性中心的化合物中，應(yīng)明白兩種差向異構(gòu)體(即R與S)以及差向異構(gòu)體混合物都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
還應(yīng)明白任何于此列舉的數(shù)值包括所有從低值到高值范圍內(nèi)的數(shù)值。舉例來說，若濃度范圍列舉為1％到50％，這意謂著如2％到40％、10％到30％或1％到3％等顯然列舉在該說明中。這些僅僅是意欲明確指出的實(shí)例，而應(yīng)認(rèn)為所有介于最低與最高數(shù)值間的數(shù)值的所有可能的組合已在該申請中明確陳述。
本發(fā)明對所選擇治療劑的數(shù)量并不苛求，且其可被改變以對特定患者達(dá)到預(yù)期的治療反應(yīng)。本發(fā)明制劑中的活性治療劑的數(shù)量將部分取決于所采用的特定表面活性劑的溶解度及其預(yù)期的應(yīng)用。本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員無需過多試驗(yàn)就能調(diào)整其比例。所選擇的劑量還將取決于特定治療劑的活性、給藥途徑、所治療的疾病的嚴(yán)重性以及特定患者的病情和病史。例如，維生素D類化合物的治療劑量可在每劑量約2μg到約100μg范圍內(nèi)。
適用于本發(fā)明制劑中的增溶劑包括非離子型增溶劑。非離子型增溶劑為其親水部分不攜帶電荷卻由于如羥基或聚氧乙烯基的高極性基團(tuán)而具有水溶性的物質(zhì)。一些已知可用于制藥領(lǐng)域的表面活性劑也具有增溶功能。
增溶劑通常包括但不限于聚氧化烯、葡聚糖、蔗糖的脂肪酸酯、低聚葡萄糖苷的脂肪醇醚(例如烷基丙基葡萄糖苷(akylpolyglucosides)如TRITONTM)、脂肪酸甘油酯(即甘油單/二硬脂酸酯或甘油單月桂酸酯)及聚氧乙烯類化合物(如POE、PEG、PEO、SOLUTOLTM、CREOMOPHORTM、MACROGOL、CARBOWAX、POLYOXYL)。后者還包括失水山梨糖醇聚乙氧基化脂肪酸酯(如聚山梨醇酯如TWEENTM、SPANTM)、聚氧乙烯脂肪酸酯(如硬脂酸聚氧乙烯酯)、聚氧乙烯脂肪醇醚(如聚氧乙基化的月桂基醚)、聚氧乙烯烷基苯酚醚(如聚乙氧基化的辛基苯酚)、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(還稱為泊洛沙姆，如“普流羅尼克”)、以及乙氧基化脂肪與油(如乙氧基化蓖麻油、或聚氧乙基化蓖麻油、還稱作三蓖麻醇酸聚乙二醇甘油基酯)。本發(fā)明還包括增溶劑的混合物。該混合物可輕易從普通商業(yè)來源獲得。特別適合的增溶劑包括聚山梨醇酯，如TWEENTM。這些增溶劑存在于本發(fā)明劑型中的數(shù)量包括從約0.05％到約5重量％。
適當(dāng)?shù)挠H脂性抗氧化劑包括但不限于丁基化羥基甲苯(BHT)、硫辛酸、番茄紅素、葉黃素、番茄紫素、胡蘿卜醇、胡羅卜素、玉米黃質(zhì)或者維生素E和/或其酯。該親脂性抗氧化劑以極少卻有效的量、如約20到約2000ppm存在。
若需要的話，本發(fā)明的制劑可任選地包括附加試劑用以加強(qiáng)親脂性治療劑在載體系統(tǒng)中的溶解度。這種任選的試劑的實(shí)例包括有機(jī)溶劑、防腐劑或者兩者。該試劑包括醇和多元醇類，如乙醇、苯甲醇、氯代丁醇、異丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、甘油、季戊四醇、山梨糖醇、甘露醇、transcutol、二甲基異山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素及其他纖維素衍生物、環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物。任選的試劑的數(shù)量包括0％到約30重量％，如有機(jī)溶劑。有益的范圍為0％到約10重量％，特別有益的范圍為約1％到約3％。
因此，本發(fā)明的制劑包括親脂性藥物(如在水中溶解度＜10μg/mL的藥物)、約0.05到約5重量％的非離子型增溶劑、約20到約2000ppm的親脂性抗氧化劑、以及0到約30重量％的任選試劑。治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的特定制劑包括2-6μg/mL的1α-羥基維生素D2(度骨化醇)、2.5重量％苯甲醇、0.5％-2.5重量％的TWEENTM-20、以及20ppmBHT。任選的試劑例如苯甲醇或乙醇的量可在從0到30重量％的范圍內(nèi)，非常有益的范圍包括1到3重量％。對維生素D劑型(如度骨化醇劑型)而言，任選試劑的最有益的含量包括2.5重量％。
符合本發(fā)明的藥物制劑包含含水載體。該含水載體當(dāng)然含有水，但其此外還可包含pH調(diào)節(jié)試劑、穩(wěn)定劑、增溶劑(見上文)、等滲調(diào)節(jié)試劑以及溶劑(如有機(jī)溶劑；如上文所述)。符合本發(fā)明的制劑排除了對一些患者具有刺激作用的高有機(jī)溶劑含量的需要。然而，在某些情況下，其可適宜地包含有機(jī)溶劑或共溶劑。在符合本發(fā)明的制劑中，水的數(shù)量通常至少為約50到約99重量％。
對本發(fā)明的藥物制劑而言，預(yù)期的給藥途徑適當(dāng)?shù)貫榉俏改c道給藥，即用于通過注射至如動(dòng)物或人體內(nèi)。該途徑包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)及皮下給藥，靜脈內(nèi)途徑尤其適合用于如與繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)或腫瘤疾病相關(guān)的本發(fā)明的制劑。
然而，只要在恰當(dāng)時(shí)，符合本發(fā)明的制劑還可通過其他的給藥途徑如經(jīng)口途徑、局部途徑或鼻內(nèi)途徑加以適當(dāng)?shù)貞?yīng)用。在這種情況下，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可對制劑中所包含的活性物質(zhì)的濃度以及其他成分作任何必要的調(diào)整。
通常，符合本發(fā)明的制劑為水溶液。然而，在某些情況下，如與通過局部或經(jīng)口途徑的劑型的給藥有關(guān)時(shí)，符合本發(fā)明的制劑可包括可以溶液或凝膠形式存在的液體組合物。
可使用藥典級試劑容易地制備藥物制劑，其中所述試劑是由儲(chǔ)備液構(gòu)成的，而且通過該儲(chǔ)備液可制備適當(dāng)濃度的所得溶液。一旦與適量的儲(chǔ)備液合并，通常應(yīng)在混合物表面之上輕吹氮?dú)?，即在氮?dú)飧采w下攪拌藥物若干分鐘。然后加入經(jīng)脫氣的注射用水至預(yù)期的最終體積，并在氮?dú)庀略贁嚢枞舾煞昼姟?br> 含有象上述的那些物質(zhì)的維生素D化合物或維生素D類似物的符合本發(fā)明的藥物制劑適用于治療和/或預(yù)防(i)以異常的細(xì)胞分化和/或細(xì)胞高度增生為特征的疾病或病癥例如牛皮癬，以及其他角質(zhì)化障礙、腫瘤性疾病及癌癥如胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌與前列腺癌以及皮膚癌；(ii)免疫系統(tǒng)疾病或免疫系統(tǒng)失調(diào)，如宿主對抗移植物及移植物對抗宿主反應(yīng)及移植排斥，以及自身免疫疾病如盤狀與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病與自身免疫型的慢性皮膚病如硬皮病和尋常型天皰瘡；(iii)炎癥疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；以及還適用于治療和/或預(yù)防許多(iv)其他疾病或病狀，包括甲狀旁腺功能亢進(jìn)、尤其是與腎衰竭相關(guān)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，以及用于促進(jìn)(v)骨生成及治療/防止骨質(zhì)疏松癥與軟骨病中的骨丟失(維生素D化合物用于治療及預(yù)防的應(yīng)用見如美國專利5,9722,917；5,798,345；5,763,428；5,602,116；5,869,386；5,104,864；5,403,831；5,880,114；5,561,123)。符合本發(fā)明的維生素D制劑特別適用于治療細(xì)胞過度增殖疾病、鈣代謝障礙如軟骨病、或腫瘤疾病如胰腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌或前列腺癌。治療的方法包括以能夠有效改善或預(yù)防該疾病或病癥的量治療細(xì)胞和/或向需要的患者給藥符合本發(fā)明的劑型。例如，在治療過度增殖或腫瘤疾病中，有效的劑量為如生長抑制有效的量?？深A(yù)期日劑量以及如每周一次或每周三次的階段性劑量(episodic doses)。
另外，如上文所述，符合本發(fā)明的維生素D化合物包括前藥，即需要在體內(nèi)進(jìn)行如額外的羥基化作用的進(jìn)一步代謝處理的藥物。據(jù)發(fā)現(xiàn)為有效的治療藥物的維生素D化合物的這種前藥通常較如二羥基的天然激素、1α，25-二羥基維生素D3的反應(yīng)性更低。這些化合物用于劑型之中可提供進(jìn)一步的優(yōu)勢。
此外，本發(fā)明的制劑可通過如高壓滅菌的方式定期滅菌。
本發(fā)明將由以下實(shí)施例作進(jìn)一步說明，其不應(yīng)被認(rèn)為是意欲限制本實(shí)施例儲(chǔ)備液的制備實(shí)施例1度骨化醇(1α-羥基維生素D2)儲(chǔ)備液稱量12.558mg的度骨化醇并轉(zhuǎn)移至10ml的容量瓶中。將該固體用乙醇稀釋到刻度并用力振搖該容量瓶使固體溶解。
實(shí)施例2丁基化羥基甲苯(BHT)儲(chǔ)備液將2.22g的BHT轉(zhuǎn)移至100ml容量瓶中。將該固體用乙醇稀釋到刻度并用力振搖該容量瓶使固體溶解。
實(shí)施例310％TWEENTM-20將100g的TWEENTM-20KR轉(zhuǎn)移至1L容量瓶中并且用經(jīng)脫氣的注射用水稀釋到刻度。加入磁性攪拌棒，攪拌混合物使之混合。
制劑實(shí)施例4度骨化醇制劑制備度骨化醇制劑的總工藝如下。將度骨化醇儲(chǔ)備液、10％TWEENTM-20、BHT儲(chǔ)備液及乙醇按所列順序加至玻璃制劑容器(glassformulation vessel)中。于混合物表面之上輕吹氮?dú)?。將攪拌棒加至混合物中并攪拌不少?0分鐘，期間氮?dú)獬掷m(xù)覆蓋。加經(jīng)脫氣的注射用水至1升的最終容積。在氮?dú)獬掷m(xù)覆蓋期間，將該混合物攪拌不少于20分鐘。用于制備制劑的各成分的體積列于下表1。
表1doxercalciferol劑型的制備

制劑的應(yīng)用實(shí)施例5顯示繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的末期腎病(ESRD)患者中的雙盲試驗(yàn)。
基于美國兩大主要大城市區(qū)域，在多中心、雙盲、安慰劑對照的試驗(yàn)中對多達(dá)120名正經(jīng)受長期血液透析的ESRD(末期腎病)患者進(jìn)行研究。所選擇的患者居住于美國大陸中兩大主要大城市中，其年齡介于20到75歲之間并具有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的病史。他們已至少進(jìn)行了四個(gè)月的血液透析，血清白蛋白正常(或幾乎正常)，并且血清磷已得以控制(通常通過口服應(yīng)用鈣磷酸鹽結(jié)合劑)。
在被接納至試驗(yàn)中時(shí)，將每位患者隨機(jī)分配至兩治療組中的一組。其中一組接受1α-羥基維生素D2(度骨化醇)的兩個(gè)連續(xù)的為期12周的療程；另一組接受一個(gè)為期12周的1α-羥基維生素D2療程，然后不間斷地接受為期12周的安慰劑療程。
在開始1α-OH-維生素D2治療(日劑量為4μg度骨化醇，以2.5重量％的苯甲醇、0.5-2.5重量％的TWEENTM-20、及20ppm的BHT)前，每位患者需中斷任何25-(OH)2-維生素D3治療達(dá)八周。在該八周的洗凈(或控制)期間及接下來的兩個(gè)為期12周的治療期內(nèi)，患者每周監(jiān)控血清鈣及血清磷的濃度。每周或每兩周監(jiān)控血清全段PTH，并以選定的間隔監(jiān)控骨特異性血清標(biāo)記、血清維生素D代謝物、血清白蛋白、血液化學(xué)參數(shù)(blood chemistries)、血紅蛋白及血細(xì)胞比容。
在試驗(yàn)期間，應(yīng)用1.24mM鈣透析液對患者進(jìn)行常規(guī)的血液透析(每周三次)，并以足以控制血清磷酸鹽(6.9mg/dL)的量攝取鈣磷酸鹽結(jié)合劑(如碳酸鈣或醋酸鈣)。于治療期間發(fā)展出持續(xù)的輕度高鈣血癥或輕度高磷酸血癥的患者將他們的1α-OH-維生素D2的劑量減至每周三次4μg(或更低)。發(fā)展出顯著的高鈣血癥或顯著的高磷酸血癥的患者立即中止治療。以每周兩次的間隔對該患者進(jìn)行監(jiān)控直至血清鈣或磷恢復(fù)正常，并且繼續(xù)以4μg每周三次的比率(或更低)定量給予1α-羥基維生素D2。
在八周的洗凈期間，平均血清PTH水平逐漸并顯著地增高。在開始定量給予1α-羥基維生素D2后，平均血清PTH顯著地減少到低于治療前水平的50％。由于血清PTH的該下降，一些患者必須將他們的1α-羥基維生素D2劑量減少至4μg每周三次(或至更低的水平)以預(yù)防血清PTH的過度抑制。在這些顯示血清PTH過度抑制的患者中，可觀察到短暫的輕度高血鈣癥，其可通過適當(dāng)減少1α-羥基維生素D2的劑量來矯正。
在首個(gè)為期12周的治療期末，對末期腎病患者而言，平均血清PTH在130到240pg/ml所預(yù)期的范圍內(nèi)且血清鈣與磷水平都正?；驇缀跽?。在第二個(gè)為期12周的治療周期末(在此期間停止1α-羥基維生素D2治療而以安慰劑治療代替)，平均血清PTH值顯著增高，達(dá)到治療前水平。該試驗(yàn)證明(1)1α-羥基維生素D2可有效降低血清PTH水平，及(2)1α-羥基維生素D2比目前使用的治療更安全，盡管其劑量更高并同時(shí)應(yīng)用高水平的口服鈣磷酸鹽結(jié)合劑。
實(shí)施例6由于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)從而血液PTH升高的老齡受試者的開放試驗(yàn)。
30名患繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的老齡受試者登記參與開放試驗(yàn)。經(jīng)選定的受試者的年齡介于60到100歲之間且具有升高的血清PTH水平(高于年輕人的正常范圍的上限)。受試者還股骨頸骨骨質(zhì)稀少(股骨頸骨骨質(zhì)密度為0.70μg/cm2)受試者需要在不使用鈣補(bǔ)充劑的情況下持續(xù)食用每日提供大約500mg鈣的膳食。在為期12周的治療期間，患者自己口服2.5μg/天的1α-羥基維生素D2(即2.5μg的度骨化醇、2.5重量％的苯甲醇、0.5-2.5重量％的TWEENTM-20、及20ppm的BHT)。在治療期間，每隔一定間隔監(jiān)控受試者的血清PTH水平、血清鈣與磷、以及尿鈣與磷水平。通過將治療前后血清PTH水平進(jìn)行比較，從而評價(jià)效力。通過血清與尿中的鈣及磷值來評估安全性。
經(jīng)發(fā)現(xiàn)，1α-羥基維生素D2的給藥可顯著降低PTH水平，高血鈣癥、高磷酸血癥、高鈣尿癥及高磷酸尿癥的發(fā)生可忽略。
實(shí)施例71α，24-(OH)2維生素D2在前列腺癌治療中的臨床試驗(yàn)患有晚期非雄激素依賴性前列腺癌的患者參與了1α，24-二羥基維生素D2開放試驗(yàn)。有資格的患者年齡至少為40歲，顯示出前列腺的腺癌組織癥狀，并且具有先前對激素干涉起反應(yīng)的漸進(jìn)性疾病。在被接納至試驗(yàn)中時(shí)，患者開始接受持續(xù)26周的1α，24-(OH)2D2的靜脈內(nèi)療程，同時(shí)中斷所有先前所應(yīng)用的鈣補(bǔ)充劑、維生素D補(bǔ)充劑以及維生素D替代治療。在治療期間，每隔一定時(shí)間監(jiān)控患者的(1)高鈣血癥、高磷酸血癥、高鈣尿癥、高磷酸尿癥以及其他毒性；(2)轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)展的變化跡象；以及(3)所指定的受試藥物劑量的依從性。
分兩階段進(jìn)行試驗(yàn)。在第一階段期間，通過向相繼組中的患者給藥逐漸升高的劑量，從而測定每日1α，24-(OH)2D2的最大耐受劑量(MTD)。所有劑量都在清晨早飯前給藥。以25.0μg的1α，24-(OH)2D2(以2.5重量％的苯甲醇、0.5-2.5重量％的TWEENTM-20以及20ppm BHT配制)對第一組的患者進(jìn)行治療。后續(xù)組的患者以50.0、75.0以及100.0μg/天治療。試驗(yàn)期間不間斷地連續(xù)給藥，除非血清鈣水平超過11.6mg/dL或觀察到3級或4級的其他毒性，在這種情況下，中止定量給藥直到所觀察到的毒性作用消退，并在之后以降低10.0μg的水平繼續(xù)給藥。
試驗(yàn)第一階段的結(jié)果顯示，1α，24-(OH)2D2的MTD為20.0μg/天以上，比1α，25-(OH)2D2所能達(dá)到的水平高10到20倍。對以一定時(shí)間間隔收集自參與的患者的血液樣品進(jìn)行分析顯示，1α，24-(OH)2D2的循環(huán)水平與所給藥劑量成比例地升高，直至在最高劑量時(shí)升高到最大水平大大高于100pg/M1，且1α，25-(OH)2D2的循環(huán)水平通常被抑制至不可測得的水平。血清和尿鈣以劑量響應(yīng)性方式得以提升。以1α，24-(OH)2D2的MTD治療至少6個(gè)月的患者報(bào)告，與轉(zhuǎn)移性疾病相關(guān)的骨痛得以顯著地減少。
在第二階段期間，以0.5及1.0倍MTD的1α，24-(OH)2D2治療患者24個(gè)月。在治療1年及2年后，用以評價(jià)轉(zhuǎn)移性疾病的進(jìn)展的CAT掃描、X-射線以及骨掃描顯示，在低劑量時(shí)所治療的許多患者的疾病得以穩(wěn)定或部分好轉(zhuǎn)，在高劑量時(shí)所治療的許多患者的疾病得以穩(wěn)定或部分或完全好轉(zhuǎn)。
實(shí)施例81α-(OH)D2對活性維生素D化合物、1α-(OH)D2(以2.5重量％的苯甲醇、0.5-2.5重量％的TWEENTM-20以及20ppm BHT配制)重復(fù)實(shí)施例7的試驗(yàn)。第一階段試驗(yàn)的結(jié)果顯示，用1α-(OH)D2的MTD治療至少6個(gè)月的患者報(bào)告與轉(zhuǎn)移性疾病相關(guān)的骨痛得以顯著地減少。第二階段試驗(yàn)的結(jié)果顯示在兩年后，用以評價(jià)轉(zhuǎn)移性疾病的進(jìn)展的CAT掃描、X-射線以及骨掃描顯示，在低劑量時(shí)所治療的許多患者的疾病得以穩(wěn)定或部分好轉(zhuǎn)，在高劑量時(shí)所治療的許多患者的疾病得以穩(wěn)定或部分或完全好轉(zhuǎn)。總而言之，本發(fā)明提供用于在含水載體中僅微溶的親脂性藥物的經(jīng)改善的制劑。除親脂性藥物外，該制劑還包括親脂性抗氧化劑、非離子型增溶劑或表面活性劑，以及任選地為有機(jī)溶劑/防腐劑的試劑。
本文所引用的所有的專利、出版物以及參考文獻(xiàn)并入此處作為參考。在本發(fā)明公開與所并入的專利、出版物以及參考文獻(xiàn)之間存在沖突時(shí)，應(yīng)以本發(fā)明公開為準(zhǔn)。
盡管以一些特性對本發(fā)明加以描述和舉例說明，但是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員應(yīng)明白，包括變化、增加、省略的各種改進(jìn)可在所描述的范圍之內(nèi)實(shí)施。因此，這些改進(jìn)應(yīng)認(rèn)為是被包括在本發(fā)明之內(nèi)，且本發(fā)明的范圍僅通過合法的與所附權(quán)利要求書一致的最廣的解釋加以限制。
權(quán)利要求
1.一種制劑，其包括親脂性藥物、非離子型增溶劑、親脂性抗氧化劑以及含水載體。
2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述非離子型增溶劑包括聚氧化烯、聚山梨醇酯、脂肪酸甘油酯、環(huán)糊精、葡聚糖、低聚葡萄糖苷的脂肪醇醚以及聚氧乙烯類化合物。
3.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述親脂性抗氧化劑包括丁基化的羥基甲苯(BHT)、硫辛酸、番茄紅素、葉黃素、番茄紫素、胡蘿卜醇、胡羅卜素、玉米黃質(zhì)或者維生素E和/或其酯。
4.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述親脂性抗氧化劑存在的濃度為20-2000ppm。
5.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述非離子型增溶劑存在的濃度為0.05-5重量％。
6.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述親脂性藥物包括鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、驅(qū)腸蟲藥、抗心率失常藥、抗菌藥、抗病毒藥、抗凝血藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗真菌藥、抗痛風(fēng)藥、抗高血壓藥、抗瘧藥、抗偏頭痛藥、抗蕈毒堿藥、抗腫瘤藥、勃起功能障礙改善藥、免疫抑制藥、抗原生動(dòng)物藥、抗甲狀腺藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜藥、安眠藥及精神安定藥、β-受體阻滯藥、強(qiáng)心藥、皮質(zhì)類固醇、利尿藥、抗震顫麻痹藥、腸胃藥、組胺H1及H2受體拮抗藥、角質(zhì)軟化藥、脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥、抗心絞痛藥、營養(yǎng)藥及脂溶性維生素、阿片類鎮(zhèn)痛藥、性激素、興奮藥、肌肉松弛藥、抗骨質(zhì)疏松藥、減肥藥、益智藥、抗尿失禁藥、營養(yǎng)藥、抗良性前列腺增生藥、以及它們的混合物。
7.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述制劑適于非胃腸道給藥。
8.如權(quán)利要求1所述的制劑，其進(jìn)一步包含為有機(jī)溶劑、防腐劑或者為有機(jī)溶劑和防腐劑的任選試劑。
9.如權(quán)利要求8所述的制劑，其中所述任選試劑包括苯甲醇及乙醇。
10.如權(quán)利要求9所述的制劑，其中所述任選試劑包括乙醇。
11.如權(quán)利要求9所述的制劑，其中所述任選試劑包括苯甲醇。
12.如權(quán)利要求9所述的制劑，其中所述任選試劑存在的濃度為0-30重量％。
13.如權(quán)利要求12所述的制劑，其中所述任選試劑存在的濃度為0-10重量％。
14.如權(quán)利要求12所述的制劑，其中所述任選試劑存在的濃度為1-3重量％。
15.一種非胃腸道制劑，其包括親脂性藥物、0.05-5重量％非離子型增溶劑以及20-2000ppm親脂性抗氧化劑。
16.如權(quán)利要求15所述的制劑，其進(jìn)一步包含任選的試劑。
17.如權(quán)利要求16所述的制劑，其中所述非離子型增溶劑包括0.5-2.5重量％TWEENTM-20，所述親脂性抗氧化劑包括20ppm的BHT，而所述任選的試劑包括2.5重量％乙醇。
18.如權(quán)利要求16所述的制劑，其中所述非離子型增溶劑包括0.5-2.5重量％TWEENTM-20，所述親脂性抗氧化劑包括20ppm的BHT，以及所述任選的試劑包括2.5重量％苯甲醇。
19.一種含有維生素D化合物的制劑，其包括活性維生素D、非離子型增溶劑、親脂性抗氧化劑以及含水載體。
20.如權(quán)利要求19所述的制劑，其中所述維生素D包括度骨化醇、seocalcitol、骨化三醇、卡泊三醇、馬沙骨醇、氟骨三醇以及paricalcitol。
21.如權(quán)利要求20所述的制劑，其中所述維生素D化合物包括度骨化醇。
22.如權(quán)利要求20所述的制劑，其中所述維生素D化合物包括seocalcitol。
23.如權(quán)利要求20所述的制劑，其中所述維生素D化合物包括骨化三醇。
24.如權(quán)利要求20所述的制劑，其中所述維生素D化合物包括paricalcitol。
25.如權(quán)利要求20所述的制劑，其中所述維生素D化合物包括卡泊三醇。
26.如權(quán)利要求20所述的制劑，其中所述維生素D化合物包括馬沙骨醇。
27.如權(quán)利要求20所述的制劑，其中所述維生素D化合物包括氟骨三醇。
28.如權(quán)利要求19所述的制劑，其中所述維生素D化合物存在的濃度為2-10μg/mL。
29.一種適用于治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的制劑，其包括2-10μg/mL的活性維生素D化合物、0.5-2.5重量％TWEENTM-20、20ppmBHT以及2.5重量％乙醇。
30.一種適用于治療腫瘤性疾病的制劑，其包括10-100μg/mL的活性維生素D化合物、0.5％-2.5重量％TWEENTM-20、20ppm BHT以及2.5重量％苯甲醇。
31.一種降低高的或者維持低的甲狀旁腺激素血液水平的方法，其包括向患有這種疾病的患者非胃腸道給藥如權(quán)利要求19所述的制劑。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中高的甲狀旁腺血液水平是源于甲狀旁腺功能亢進(jìn)。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述甲狀旁腺功能亢進(jìn)是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。
34.一種抑制過度增殖性細(xì)胞生長的方法，其包括以抑制生長有效量的如權(quán)利要求19所述的制劑治療所述細(xì)胞。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中如權(quán)利要求19所述的制劑向需要的人類患者所給藥的量能有效抑制過度增殖性細(xì)胞的生長。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述量通過非胃腸道途徑給藥。
37.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述細(xì)胞包括乳腺癌細(xì)胞、結(jié)腸癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞以及胰腺癌細(xì)胞。
38.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述細(xì)胞歸因于牛皮癬。
39.一種治療鈣代謝失調(diào)的方法，其包括向患有該病的患者非胃腸道給藥如權(quán)利要求19所述的制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及親脂性治療劑的其中該藥物溶于大量含水載體中的藥物制劑，以及制備和應(yīng)用該藥物制劑的方法。
文檔編號(hào)A61K47/10GK1684691SQ03822203
公開日2005年10月19日 申請日期2003年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月18日
發(fā)明者理查德·B.·馬澤斯, 杰弗里·W.·德里斯科爾, 克萊頓·里德·戈?duì)柕撬髌? 利昂·W.·萊文 申請人:骨療國際公司