專利名稱：用于給予大麻制劑的薄膜形粘膜粘性的給藥劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有一定含量的大麻制劑并且適于治療目的的大麻制劑給藥的薄膜形粘膜粘性的給藥劑型。本發(fā)明進(jìn)一步涉及所述給藥劑型用于治療人或動物疾病的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
印度大麻植物(Cannabis sativa L.)中的成分具有多種藥理學(xué)作用，其中治療精神病的作用是最為廣泛周知的。除了該作用外，大麻組分也具有止吐、抗痙攣、肌肉松弛、止痛、鎮(zhèn)靜和增加食欲的作用。因?yàn)橹委熅癫』蚴咕裼鋹偟淖饔靡约芭c其相關(guān)的潛在依賴性，從而大麻組分的治療應(yīng)用受到嚴(yán)格的限制。
長期以來就已知大麻組分因其對治療失眠、神經(jīng)痛、風(fēng)濕痛以及胃腸失調(diào)疾病具有良好的療效而被使用。此外，在以下適應(yīng)癥中觀察到了大麻組分的良好療效癌癥和化療引起的病痛；與AIDS相關(guān)的病痛和“虛損”(“wasting”)癥狀；惡心及嘔吐，尤其作為化療副作用及與AIDS或肝炎相關(guān)的惡心和嘔吐；神經(jīng)痛；厭食或惡病質(zhì)，尤其與AIDS或早期癌癥相關(guān)的厭食或惡病質(zhì)；與多發(fā)性硬化或創(chuàng)傷性橫貫損傷相關(guān)的癱瘓癥狀；肌張力障礙性運(yùn)動神經(jīng)元紊亂、支氣管哮喘、癲癇發(fā)作或全身性癲癇；與酒精依賴、苯二氮依賴和麻醉劑依賴相關(guān)的脫癮癥狀；帕金森綜合癥；癡呆，尤其為阿爾茨海默??；惡心；關(guān)節(jié)炎；青光眼；偏頭痛；痛經(jīng)。
目前，僅合成制備的大麻制劑R-(6a，10a)-Δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚)(R-(6a，10a)-Δ-9-tetrahydrocannabinol(Dronabinol))是市售的。該四氫大麻酚(THC)的異構(gòu)體以Marinol的商品名稱被銷售；該藥劑以膠囊的形式被口服給藥。Marinol被用于治療由于化療而遭受嚴(yán)重嘔吐的AIDS患者和癌癥患者的嚴(yán)重體重下降。
除了上述THC異構(gòu)體，大麻提取物和大麻油也是適于治療目的。施用一般經(jīng)口服進(jìn)入，如以膠囊的形式而起效。
大麻提取物含有作為藥物活性組分的四氫大麻酚(主要為Δ-9-四氫大麻酚，少部分為Δ-8-四氫大麻酚)、大麻二酚、大麻酚、和大麻色素。這些活性劑也被稱為大麻化學(xué)成分(見the list″The Merck Index″，12th ed.，1996，第285頁，No.1794，及第1573頁，No.9349)。
出于以下各種原因，以膠囊、片劑、丸劑或其它固體口服給藥劑型的形式或以口服給予液體制劑的形式對口服給予大麻制劑，尤其口服給予R-(6a，10a)-Δ-9-四氫大麻酚是不利的，原因如下—由于當(dāng)使用上述給藥劑型時，在胃腸道發(fā)生活性劑的吸收，因此延遲了開始作用的時間。這對于上述通常需要快速發(fā)生作用的適應(yīng)癥(如疼痛治療)是尤其不利的。
—大麻制劑在通過胃和腸道時受酸和酶的影響至少被部分降解和失活，從而僅部分給藥劑量被吸收并全身可用。
—就此而言，可能出現(xiàn)非期望的血漿峰值，這通常會引起副作用。
—此外，口服給藥之后，大部分活性物質(zhì)在第一次經(jīng)過肝臟過程中已經(jīng)被降解(“首過效應(yīng)”(“first pass effect”))。
這些缺點(diǎn)對于能夠在上述適應(yīng)癥中接受這些藥物是尤其重要的。此外，使用上述給藥劑型的另一缺點(diǎn)是病人在特定的情況下認(rèn)為如片劑或膠囊(被油溶液劑填充)在口中的延長停留是非常不愉快的。

發(fā)明內(nèi)容
因而，本發(fā)明的目的是提供一種用于大麻制劑給藥的給藥劑型，該給藥劑型沒有上述缺點(diǎn)，并且因其改進(jìn)的可接受性和順應(yīng)性、以及有利的藥物動力學(xué)特性，尤其因其快速開始起作用而尤其出色。
該目的通過根據(jù)權(quán)利要求1的至少具有一種一定量的選自大麻制劑組的活性劑的薄膜形粘膜粘性的給藥劑型而實(shí)現(xiàn)；進(jìn)一步，在從屬權(quán)利要求中描述優(yōu)選實(shí)施例。此外，該目的通過在疾病和病癥的治療中根據(jù)本發(fā)明的薄膜形粘膜粘性的給藥劑型的應(yīng)用而實(shí)現(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明的給藥劑型優(yōu)選以薄的小扁平片或膠片形物體(“干膠片”)的形式被施用于該給藥劑型因其粘膜粘性而可以粘附的口腔粘膜。向口腔粘膜的施用優(yōu)選為舌下或含服。此外，也可以考慮其它的粘膜表面作為施用處，如鼻粘膜。
在施用過程中，給藥劑型中含有的大麻制劑被釋放到周圍的唾液中，并且隨后通過口腔粘膜被吸收(即經(jīng)膜的)。在施用表面的接觸區(qū)域內(nèi)，活性試劑也可以直接從給藥劑型被釋放于口腔粘膜。在施用過程中，該給藥劑型吸收唾液，并且其內(nèi)含有的活性物質(zhì)通過擴(kuò)散而到達(dá)外側(cè)。
活性劑僅在很短的時間延遲后就被釋放到唾液中，從而唾液-活性劑混合物迅速到達(dá)口活性劑可以被吸收的口腔粘膜的所有區(qū)域，在這一點(diǎn)是有利的。在其中每單位時間內(nèi)溶解或分散的被釋放的活性劑的唾液量相對較少，并且不發(fā)生唾液分泌亢進(jìn)，從而大大排除了活性劑的吞咽(涉及胃腸吸收的上述缺點(diǎn))。由于通過回避胃腸服用而進(jìn)行活性劑的吸收，因此，避免了其它給藥劑型(如片劑)的上述缺點(diǎn)(延遲發(fā)生作用，“首過效應(yīng)”)。
使用本發(fā)明的給藥劑型，由于其施用不需要特別的規(guī)則，因此也改善了其順應(yīng)性。由于其較薄的層厚度，該薄膜形給藥劑型的施用通常不會使受治療的患者感受到不愉快。
具體實(shí)施例方式
根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例，本發(fā)明的給藥劑型包括用作活性劑貯存槽的聚合物基質(zhì)，并具有粘膜粘性。該給藥劑型的至少一層或至少一個表面具有粘膜粘性。該給藥劑型可以由單一層組成，或者可以包括多層。當(dāng)為多層結(jié)構(gòu)時，至少一層含有一種或多種活性劑。
在最簡單的情況下，給藥劑型由含有一種或多種大麻制劑的粘膜粘性的、優(yōu)選單層的聚合物基質(zhì)構(gòu)成。該一種或多種活性劑可以以被溶解、被分散或被乳化的形式出現(xiàn)在給藥劑型中。
聚合物基質(zhì)優(yōu)選含有一種或多種水溶性的和/或在水介質(zhì)中可溶脹的聚合物。通過選擇這些聚合物，可能影響粘膜粘性和釋放行為。
以下組中的聚合物作為水溶性或溶脹的聚合物是尤其適合的淀粉、淀粉衍生物、葡聚糖；纖維素衍生物，如羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素或丙基纖維素；聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷聚合物、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、明膠、膠原、藻酸鹽、果膠、支鏈淀粉、黃芪膠、殼聚糖、藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、瓊脂、瓊脂糖、角藻膠、及天然橡膠。
聚合物相對于給藥劑型干物質(zhì)的比例優(yōu)選為5～95wt％，尤其優(yōu)選為15～75wt％。
根據(jù)優(yōu)選實(shí)施例，根據(jù)本發(fā)明的給藥劑型含有大麻提取物或大麻油，優(yōu)選含量為0.5～50wt％，尤其優(yōu)選含量為1～30wt％。用于制備藥學(xué)上可接受的大麻提取物或大麻油的過程對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是已知的。
此外，本發(fā)明包括至少含有一種選自包括四氫大麻酚、大麻二酚、大麻酚、和大麻色素的組的大麻化學(xué)成分活性劑的上述類型的給藥劑型。優(yōu)選四氫大麻酚，尤其優(yōu)選R-(6a，10a)-Δ-9-四氫大麻酚作為活性劑。該大麻化學(xué)成分活性劑的來源可以是天然的，部分合成或合成的?；钚晕镔|(zhì)相對于給藥劑型干物質(zhì)的含量優(yōu)選為0.1～20wt％，尤其優(yōu)選為0.5～10wt％。優(yōu)選獨(dú)立的給藥劑型含有0.5～20mg，尤其優(yōu)選含有1～10mg的活性劑，如四氫大麻酚。任選地，根據(jù)本發(fā)明的給藥劑型可以含有一種或多種選自以下組的添加劑填料、染料、調(diào)味劑、芳香劑、有氣味的物質(zhì)、乳化劑、增塑劑、甜味劑、防腐劑、滲透增強(qiáng)物質(zhì)、pH調(diào)節(jié)劑、和抗氧化劑。一般適于此目的的物質(zhì)對于本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員是已知的。
單獨(dú)或組合添加調(diào)味劑、有氣味物質(zhì)和芳香劑是尤其有利的。例如，通過加入新鮮的調(diào)味劑(如薄荷醇，桉葉醇)可能改善味覺的印象。由于藥物聞起來像普通的新鮮甜味，因此這樣能夠同時使其被無知覺地被服入。此外，這又有助于提高順應(yīng)性。例如，選自包括薄荷醇、桉油醇、檸檬烯、苯基乙醇、莰烯(camphene)、松萜(pinene)、調(diào)味芳香物質(zhì)如n-丁基苯酞或桉油醇，以及桉樹油、百里香油(thymeoil)、水楊酸甲酯、松節(jié)油(turpentine)、春黃菊油(camomile oil)、乙基香草醛、6-甲基香豆素、香茅醇(citromellol)、和乙酸正丁酯的組的調(diào)味劑和芳香劑是尤其適合的。
例如，本發(fā)明的含有大麻制劑的給藥劑型為以薄的小扁平片或小干膠片形式的薄膜形，即，薄的小扁平片或小干膠片。這些薄膜形小片可以具有各種幾何形狀，如圓形、橢圓形或長條形。優(yōu)選其厚度為0.01～2mm；尤其優(yōu)選其厚度范圍為0.05～0.5mm。為了避免夾雜物味道，層厚度應(yīng)該盡可能的小(優(yōu)選小于0.2mm)。
為了實(shí)現(xiàn)特殊的作用，根據(jù)本發(fā)明的薄膜形制劑具有雙層或單層結(jié)構(gòu)。各層可以在一個或多個以下參數(shù)方面不同聚合物組分、活性物質(zhì)含量、活性物質(zhì)濃度、添加劑含量。
由于已提到的特性，該根據(jù)本發(fā)明的含有大麻制劑的給藥劑型可以有利地被用于疾病或病癥的治療，尤其使用治療以下疾病癌癥和化療引起的病痛；與AIDS相關(guān)的病痛和“虛損”(“wasting”)癥狀、惡心及嘔吐，尤其作為化療副作用及與AIDS或肝炎相關(guān)的惡心和嘔吐；神經(jīng)痛；厭食或惡病質(zhì)，尤其與AIDS或早期癌癥相關(guān)的厭食或惡病質(zhì)(cachexia)；與多發(fā)性硬化或創(chuàng)傷性橫貫損傷相關(guān)的癱瘓癥狀；肌張力障礙性運(yùn)動神經(jīng)元紊亂、支氣管哮喘、癲癇發(fā)作或全身性癲癇；與酒精依賴、苯二氮依賴和麻醉劑依賴相關(guān)的脫癮癥狀；帕金森綜合癥(Parkinson’s disease)；癡呆，尤其為阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)；惡心；關(guān)節(jié)炎；青光眼；偏頭痛；痛經(jīng)。
權(quán)利要求
1.一種薄膜形粘膜粘性的給藥劑型，該給藥劑型至少含有一種一定含量的選自大麻活性劑組的活性劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的給藥劑型，其特征在于該給藥劑型具有用作活性物質(zhì)貯存槽的聚合物基質(zhì)，并且具有粘膜粘性。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的給藥劑型，其特征在于，該聚合物基質(zhì)含有一種或多種水溶性的和/或在水介質(zhì)中溶脹的聚合物，所述聚合物優(yōu)選選自包括淀粉、淀粉衍生物、葡聚糖、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素或丙基纖維素、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚環(huán)氧乙烷聚合物、聚丙烯酰胺、聚乙二醇、明膠、膠原、藻酸鹽、果膠、支鏈淀粉、黃芪膠、殼聚糖、藻酸、阿拉伯半乳聚糖、半乳甘露聚糖、瓊脂、瓊脂糖、角藻膠、及天然橡膠的組，聚合物含量優(yōu)選為5～95wt％，尤其優(yōu)選為15～75wt％。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的給藥劑型，其特征在于該給藥劑型中含有大麻提取物或大麻油，優(yōu)選其含量為0.5～50wt％，尤其優(yōu)選含量為1～30wt％。
5.根據(jù)以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的給藥劑型，其特征在于該給藥劑型至少含有一種選自包括四氫大麻酚、大麻酚、大麻二酚、大麻色素的組的大麻化學(xué)成分活性劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的給藥劑型，其特征在于，所述一種或多種物質(zhì)的含量為0.1～20wt％，優(yōu)選含量為0.5～10wt％。
7.根據(jù)以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的給藥劑型，其特征在于，該給藥劑型含有四氫大麻酚，優(yōu)選含有R-(6a，10a)-Δ-9-四氫大麻酚，該活性物質(zhì)的含量優(yōu)選為0.1～20wt％，尤其優(yōu)選含量為0.5～10wt％。
8.根據(jù)以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的給藥劑型，其特征在于，該給藥劑型含有0.5～20mg，優(yōu)選1～10mg的一種或多種活性劑，優(yōu)選含有四氫大麻酚。
9.根據(jù)以上權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的給藥劑型，其特征在于，該給藥劑型含有一種或多種選自調(diào)味劑、有氣味的物質(zhì)和芳香劑的組的物質(zhì)，尤其選自包括薄荷醇、桉油醇、檸檬烯、苯基乙醇、莰烯、松萜、調(diào)味芳香劑如n-丁基苯酞或桉油醇，以及桉樹油、百里香油、水楊酸甲酯、松節(jié)油、春黃菊油、乙基香草醛、6-甲基香豆素、香茅醇、和乙酸正丁酯的組。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的給藥劑型，其特征在于，其層厚度為0.01～2mm，優(yōu)選為0.05～0.5mm。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的給藥劑型，其特征在于，該給藥劑型含有一種或多種選自包括填料、染料、乳化劑、增塑劑、甜味劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、滲透增強(qiáng)物質(zhì)和抗氧化劑的組的非活性組分。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的給藥劑型，其特征在于，該給藥劑型具有多層結(jié)構(gòu)，其中至少一層具有活性劑含量。
13.根據(jù)以上權(quán)利要求中一項(xiàng)或多項(xiàng)的給藥劑型用于治療疾病的應(yīng)用，尤其用于治療以下疾病癌癥和化療引起的病痛；與AIDS相關(guān)的病痛和“虛損”綜合癥；惡心及嘔吐，尤其作為化療副作用以及與AIDS或肝炎相關(guān)的惡心和嘔吐；神經(jīng)痛；厭食或惡病質(zhì)，尤其與AIDS或早期癌癥相關(guān)的厭食或惡病質(zhì)；與多發(fā)性硬化或創(chuàng)傷性橫貫損傷相關(guān)的癱瘓癥；肌張力障礙性運(yùn)動神經(jīng)元紊亂、支氣管哮喘、癲癇性發(fā)作或全身性癲癇；與酒精依賴、苯二氮依賴和麻醉劑依賴相關(guān)的脫癮癥狀；帕金森綜合癥；癡呆，尤其為阿爾茨海默病；關(guān)節(jié)炎；青光眼；偏頭痛；痛經(jīng)。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的應(yīng)用，其特征在于通過口腔粘膜，尤其舌下或含服進(jìn)行施用。
全文摘要
描述了至少具有一種一定含量的選自大麻制劑組的活性劑的薄膜形粘膜粘性的給藥劑型。
文檔編號A61K36/185GK1658840SQ03813729
公開日2005年8月24日 申請日期2003年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月14日
發(fā)明者沃納·韋斯林 申請人:Lts羅曼治療方法有限公司