專利名稱：用于血管性疾病治療的醫(yī)藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于血管性疾病或心肥大癥的預(yù)防和/或治療的醫(yī)藥。
背景技術(shù)：
動脈硬化癥等血管性疾病和心肥大癥的治療使用降血壓劑、抗高血脂劑、抗氧劑等各種藥劑，但均沒有走出對癥療法的范圍，現(xiàn)狀是根本無法獲得滿意的治療結(jié)果。此外，在心絞痛等方面開發(fā)了使狹窄血管的疏通和再建成為可能的經(jīng)皮冠狀動脈血管形成術(shù)(“PTCA”Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty)，進(jìn)行了采用氣囊導(dǎo)管(balloon catheter)進(jìn)行擴(kuò)張和放置支撐架(stent)進(jìn)行治療，但氣囊產(chǎn)生的擴(kuò)張和支撐架放置時(shí)引起的血管障礙和其后平滑肌增殖產(chǎn)生的再狹窄和再閉塞成為問題。為了其治療，提出了具有放出藥劑功能的支撐架，但在有效性和毒性上留有問題。
另一方面，對于將視黃酸(retinoic acid)等維生素A類(retinoid)用于治療粉瘤(atheroma)性動脈硬化癥的可能性，存在Sporn們的報(bào)告(The American Journal of Medicine，70，pp.1231-1236，1981；特別是p.1234右欄3-16行)。此外，對于維生素A類對血管平滑肌的作用，存在Miano們的總論(Circulation Research，pp.355-362，2000)和Neuville們的報(bào)告(Arterioscler Tromb.Vasc.Biol.，1430-1436，1999；特別是圖6等)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題在于提供用于血管性疾患或心肥大癥的預(yù)防和/或治療的醫(yī)藥，特別是提供用于由于動脈硬化癥、腦血管障礙、血管內(nèi)的物理損傷引起的血管疾患、以及心肥大癥的預(yù)防和/或治療的醫(yī)藥。本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述課題進(jìn)行了銳意研究，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸等維生素A類對血管內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)質(zhì)上不具有增殖抑制作用，并且對于血管平滑肌細(xì)胞實(shí)質(zhì)上具有增殖抑制作用，以及該物質(zhì)對于傷害血管的新生內(nèi)膜具有優(yōu)異的增殖抑制作用并且顯著抑制肉芽的形成。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)而完成。
即，本發(fā)明提供用于血管性疾患的預(yù)防和/或治療的醫(yī)藥，該醫(yī)藥含有選自維生素A類和維生素A類作用調(diào)節(jié)劑、并且對血管內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)質(zhì)上不具有增殖抑制作用而對血管平滑肌細(xì)胞實(shí)質(zhì)上具有增殖抑制作用的物質(zhì)作為有效成分。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的形態(tài)，其提供血管性疾患選自動脈硬化癥、腦血管障礙和血管內(nèi)物理損傷引起的血管疾患的上述醫(yī)藥；血管內(nèi)的物理損傷引起的血管疾患為使用了血管內(nèi)支撐架的經(jīng)皮冠狀動脈血管形成術(shù)后的血管再狹窄和/或再閉塞的上述醫(yī)藥；以可以緩慢放入血中的形態(tài)含于血管內(nèi)支撐架或氣囊導(dǎo)管的上述醫(yī)藥；以及作為有效成分的物質(zhì)為4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸或其鹽、或4-[[[3，5-二(三甲基甲硅烷基)苯基]羰基]氨基]苯甲酸或其鹽的上述醫(yī)藥。
此外，從另外的觀點(diǎn)出發(fā)，本發(fā)明提供用于抑制血管內(nèi)的物理傷害引起的肉芽形成的醫(yī)藥，該醫(yī)藥含有選自維生素A類和維生素A類作用調(diào)節(jié)劑的物質(zhì)作為有效成分。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選形態(tài)，其提供上述物質(zhì)對于傷害血管的新生內(nèi)膜實(shí)質(zhì)上具有增殖抑制作用的上述醫(yī)藥。此外，本發(fā)明提供用于血管內(nèi)的物理損害中新生內(nèi)膜的增殖抑制的醫(yī)藥，該醫(yī)藥含有選自維生素A類和維生素A類作用調(diào)節(jié)劑的物質(zhì)作為有效成分。此外，本發(fā)明提供用于心肥大癥的預(yù)防和/或治療的醫(yī)藥，該醫(yī)藥含有選自維生素A類和維生素A類作用調(diào)節(jié)劑的物質(zhì)作為有效成分；以及用于抑制心肥大癥中的心肌纖維化的醫(yī)藥，該醫(yī)藥含有選自維生素A類和維生素A類作用調(diào)節(jié)劑的物質(zhì)作為有效成分。作為這些發(fā)明的優(yōu)選形態(tài)，其提供了作為有效成分的物質(zhì)為4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸或其鹽、或4-[[[3，5-二(三甲基甲硅烷基)苯基]羰基]氨基]苯甲酸或其鹽的上述醫(yī)藥。
此外，從另外的觀點(diǎn)出發(fā)，本發(fā)明提供血管性疾病的預(yù)防和/或治療方法，該方法包括將選自維生素A類和維生素A類作用調(diào)節(jié)劑、并且對于血管內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)質(zhì)上不具有增殖抑制作用而對血管平滑肌細(xì)胞實(shí)質(zhì)上具有增殖抑制效果的物質(zhì)的預(yù)防和/或治療有效量投與包括人在內(nèi)的哺乳類動物的工序；血管內(nèi)物理傷害引起的肉芽形成的抑制方法，其包括將選自維生素A類和維生素A類作用調(diào)節(jié)劑的物質(zhì)的有效量投與包括人在內(nèi)的哺乳類動物的工序；血管內(nèi)的物理損害中的新生內(nèi)膜的增殖抑制方法，其包括將選自維生素A類和維生素A類作用調(diào)節(jié)劑的物質(zhì)的有效量投與包括人在內(nèi)的哺乳類動物的工序。
此外，本發(fā)明提供心肥大癥的預(yù)防和/或治療方法，該方法是將選自維生素A類和維生素A類作用調(diào)節(jié)劑的物質(zhì)的預(yù)防和/或治療有效量投與包括人在內(nèi)的哺乳類動物；與心肥大癥相伴的纖維化的抑制方法，該方法包括將選自維生素A類和維生素A類作用調(diào)節(jié)劑的物質(zhì)的有效量投與包括人在內(nèi)的哺乳類動物的工序。
此外，本發(fā)明還提供以能夠緩慢釋放到血中的形態(tài)含有上述醫(yī)藥的血管內(nèi)支撐架或血管內(nèi)氣囊導(dǎo)管。


第1圖表示本發(fā)明的醫(yī)藥(Am80)的支撐架后的再狹窄抑制效果。
具體實(shí)施例方式
作為本發(fā)明醫(yī)藥的有效成分，可以使用視黃酸和具有視黃酸樣的生物活性的化合物(將它們總稱為“維生素A類”)。作為視黃酸，可以使用全反式(all-trans)視黃酸。此外，可以使用目前為止合成的各種維生素A衍生物，例如特開昭61-22047號公報(bào)和特開昭61-76440號公報(bào)記載的苯甲酸衍生物，和醫(yī)藥化學(xué)雜志(Journal of MedicinalChemistry，1988，Vol.31，No.11，p.2182)中記載的化合物等。
更具體地說，可以列舉4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸(以下，在本說明書中將該物質(zhì)稱為“Am80”)、4-[[[3，5-二(三甲基甲硅烷基)苯基]羰基]氨基]苯甲酸(Tac101)、或4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)酰胺基]苯甲酸(Am580)、6-[1-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)環(huán)丙基]吡啶-3-羧酸(LG268)、5-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)酰胺基]環(huán)庚三烯酚酮(Tp80)等，但并不限于這些。其中優(yōu)選Am80和Tac101，特別優(yōu)選Am80。
作為維生素A類作用調(diào)節(jié)劑，已知4-[5 H-2，3-(2，5-二甲基-2，5-己酰)-5-甲基二苯并[b，e][1，4]二吖庚因-11-基]苯甲酸(HX600)或4-[1，3-二氫-7，8-(2，5-二甲基-2，5-己酰)-2-氧代-2H-1，4-苯并二吖庚因-5-基]苯甲酸等苯并二吖庚因衍生物(PCT/JP96/2709，國際公開WO97/11061)。這些化合物其自身不具有維生素A類作用或其維生素A類作用微弱，但具有使視黃酸等的維生素A類作用顯著增強(qiáng)的作用。對于維生素A類作用增強(qiáng)性的化合物的評價(jià)方法，記載于國際公開WO97/11061(PCT/JP96/2709)。
此外，作為維生素A類作用調(diào)節(jié)劑，也已知存在對維生素類產(chǎn)生拮抗作用，使上述維生素A類的代表作用減弱的化合物(Eyrolles，L.，etal.，Journal of Medicinal Chemistry，37(10)，pp.1508-1517，1994)。在該刊物中公開了例如4-(5H-7，8，9，10-四氫-5，7，7，10，10-五甲基苯并[e]萘并[2，3-b][1，4]二吖庚因-13-基)苯甲酸(LE135)等化合物起到維生素A類的拮抗物的作用。此外，作為維生素A類作用調(diào)節(jié)劑，還已知4-(13H-10，11，12，13-四氫-10，10，13，13，15-五甲基二萘并[2，3-b][1，2-e][1，4]二吖庚因-7-基)苯甲酸等化合物(特原平7-255912號說明書)。關(guān)于對維生素A類起拮抗作用的化合物的評價(jià)方法，在上述Eyrolles們的文獻(xiàn)和特原平7-255912號說明書中有記載。
作為本發(fā)明醫(yī)藥的有效成分，優(yōu)選使用其自身具有維生素A類的作用的物質(zhì)，由于HX600或LG268等使內(nèi)生維生素A類或藥理上投與的維生素A類的作用增強(qiáng)，因此這些物質(zhì)也可以作為本發(fā)明醫(yī)藥的有效成分優(yōu)選使用。此外，以調(diào)節(jié)維生素A類在生物體內(nèi)的作用為目的，還可以將對維生素A類具有拮抗作用的化合物組合使用。作為本發(fā)明中醫(yī)藥的有效成分，可以將2種以上的物質(zhì)組合使用。上述例示的物質(zhì)可以作為本發(fā)明醫(yī)藥的有效成分優(yōu)選使用，但本發(fā)明醫(yī)藥的有效成分并不限于這些物質(zhì)。
作為本發(fā)明醫(yī)藥的有效成分，可以使用生理學(xué)上允許的酸附加鹽或堿附加鹽。作為酸附加鹽，可以列舉鹽酸鹽或氫溴酸鹽等無機(jī)酸鹽，或?qū)妆交撬猁}、甲磺酸鹽、草酸鹽或酒石酸鹽等有機(jī)酸鹽。作為堿附加鹽，可以列舉鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、或鈣鹽等金屬鹽，銨鹽、或三乙胺鹽或乙醇胺鹽等有機(jī)胺鹽等。鹽的形態(tài)并不限于以上例示的物質(zhì)。
此外，當(dāng)本發(fā)明醫(yī)藥的有效成分根據(jù)取代基的種類具有1個(gè)或2個(gè)以上的不對稱碳時(shí)，除了以該不對稱碳為基礎(chǔ)的純粹形態(tài)的光學(xué)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體等立體異構(gòu)體外，也可以使用立體異構(gòu)體的任意的混合物、外消旋體等作為本發(fā)明醫(yī)藥的有效成分。此外，也可以使用游離化合物或鹽形態(tài)的化合物的任何的水合物或溶劑合物作為本發(fā)明醫(yī)藥的有效成分。
本發(fā)明的醫(yī)藥可以用于血管性疾患的預(yù)防和/或治療。對血管性疾患無特殊限制，可以列舉例如動脈硬化癥、腦血管硬化癥等腦血管障礙、以及血管內(nèi)的物理損傷引起的血管疾患等。當(dāng)以該目的使用本發(fā)明的醫(yī)藥時(shí)，作為有效成分的維生素A類和維生素A類作用調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選其為對于血管內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)質(zhì)上不具有增殖抑制作用而對于血管平滑肌細(xì)胞實(shí)質(zhì)上具有增殖抑制作用的物質(zhì)。此外，還優(yōu)選其為具有分化修飾作用的物質(zhì)。具有該性質(zhì)的特別優(yōu)選的維生素A類的代表例為Am80。某物質(zhì)是否“對于血管內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)質(zhì)上不具有增殖抑制作用而對于血管平滑肌細(xì)胞實(shí)質(zhì)上具有增殖抑制作用”，本領(lǐng)域人員可以采用例如例1所示的方法在藥理學(xué)上得以確認(rèn)。
作為本發(fā)明醫(yī)藥的優(yōu)選適用對象，除了由于各種原因而產(chǎn)生的動脈硬化癥外，可以列舉使用了血管內(nèi)支撐架或血管內(nèi)氣囊導(dǎo)管的經(jīng)皮冠狀動脈血管形成術(shù)后的血管再狹窄或再閉塞。當(dāng)以上述目的使用本發(fā)明的醫(yī)藥時(shí)，優(yōu)選作為有效成分的物質(zhì)具有血管內(nèi)的物理損傷引起的肉芽形成的抑制作用，并且對于傷害血管的新生內(nèi)膜實(shí)質(zhì)上具有增殖抑制作用。具有該性質(zhì)的特別優(yōu)選的維生素A類的代表例為Am80。
此外，本發(fā)明的醫(yī)藥可以用于心肥大癥的預(yù)防和/或治療。本發(fā)明的醫(yī)藥可以抑制與伴隨心肥大癥的間質(zhì)的纖維化或冠動脈周圍的纖維化等炎癥相伴的纖維性組織的增殖。需說明的是，與在本說明書中使用的這些對象疾患相關(guān)的用語(例如血管性疾患、心肥大癥或纖維化等)在任何意思中都沒有進(jìn)行限定性解釋，需要進(jìn)行最為廣義地解釋。
作為本發(fā)明的醫(yī)藥，可以直接將作為有效成分的選自維生素A類和維生素A類作用調(diào)節(jié)劑的物質(zhì)和生理學(xué)上允許的其鹽、以及選自它們的水合物和溶劑合物的1種或2種以上的物質(zhì)投與，優(yōu)選地，可以以含有上述物質(zhì)的1種或2種以上和制劑用添加物的醫(yī)藥組合物的形態(tài)投與。此外，可以在上述醫(yī)藥組合物中配合其他醫(yī)藥的有效成分的1種或2種以上，作為所謂合劑形態(tài)的醫(yī)藥組合物使用。制劑用添加物的種類并無特別限定，可以列舉例如賦形劑、崩解劑乃至崩解輔助劑、結(jié)合劑、滑滑劑、包衣劑、色素、稀釋劑、基劑、溶解劑乃至溶解輔助劑、等張化劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定化劑、噴射劑和粘接劑等。
本發(fā)明的醫(yī)藥可以經(jīng)口或非經(jīng)口投與。作為適于經(jīng)口投與的醫(yī)藥用組合物，可以列舉例如片劑、膠囊劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、液體劑和糖漿劑等，作為適于非經(jīng)口投與的醫(yī)藥組合物，可以列舉例如注射劑、點(diǎn)滴劑、栓劑、吸入劑、經(jīng)皮吸收劑或經(jīng)粘膜吸收劑等。本發(fā)明的醫(yī)藥可以與血管緊張素II受體拮抗物、鈣拮抗劑、エ一ス阻礙劑、抗高膽固醇藥或其他循環(huán)器官類藥劑一起使用。本發(fā)明醫(yī)藥的投與量可以根據(jù)對象疾患的種類、患者的年齡、體重、疾患的嚴(yán)重度、有效成分的種類等適當(dāng)選擇，例如當(dāng)經(jīng)口投與作為有效成分的Am80時(shí)，成人每天為0.1～30mg。
本發(fā)明提供的血管內(nèi)支撐架或血管內(nèi)氣襄導(dǎo)管可以將作為本發(fā)明醫(yī)藥的有效成分的上述物質(zhì)釋放到血液中，其結(jié)果能夠抑制在放置血管內(nèi)支撐架或采用血管內(nèi)氣囊導(dǎo)管實(shí)施手術(shù)時(shí)產(chǎn)生的血管內(nèi)物理傷害引起的肉芽形成，并且對于傷害血管的新生內(nèi)膜可以發(fā)揮增殖促進(jìn)作用。
形成支撐架的基材的種類并無特別限定，通?？梢允褂貌讳P鋼(SUS316、SUS304)、ニチノ一ル(Ni-Ti合金)、鉭等金屬材料或高分子材料，也可以使用生物分解性高分子材料。作為高分子材料，如果為具有血液適合性并且不溶解于血液的物質(zhì)，其種類并無特別限制。本發(fā)明的支撐架的制造方法并無特別限制，例如，當(dāng)支撐架基材為金屬時(shí)，可以在支撐架基材的表面設(shè)置含有本發(fā)明醫(yī)藥的高分子被覆層，當(dāng)支撐架基材為高分子材料時(shí)，可以在高分子材料成型時(shí)配混本發(fā)明的醫(yī)藥或在支撐架基材的表面設(shè)置包含本發(fā)明醫(yī)藥的高分子被覆層。
形成被覆層的高分子的種類如果具有血液適合性并且不溶解于血液，其種類并無特別限制，可以使用例如聚酯系彈性體、聚酰胺系彈性體、聚氨酯系彈性體、(甲基)丙烯酸酯系聚合物、聚醋酸乙烯酯、聚(乙烯-乙烯醇)共聚物等。更優(yōu)選具有能夠?qū)χ渭艿臄U(kuò)張作出應(yīng)答的順應(yīng)性(compliance)的高分子材料。
被覆溶液中上述有效成分的濃度和上述高分子材料的濃度可以根據(jù)上述物質(zhì)從被覆層表面的溶出量(速度)、支撐架的形狀等要件進(jìn)行適當(dāng)選擇，優(yōu)選設(shè)置支撐架使其具有能夠?qū)⒈景l(fā)明醫(yī)藥的有效性保持一定期間以上的緩釋性。一般地，優(yōu)選其設(shè)置使在局部的有效成分的濃度達(dá)到10μm～1nM。
上述說明的支撐架的制造方法或用于緩釋的手段對于支撐架和人工臟器等技術(shù)領(lǐng)域的從業(yè)者是眾所周知并且是常用的。例如，對于用于預(yù)防再狹窄的藥劑溶出性支撐架，有上妻的總論(kozuma，K.，CoronaryIntervention，Vol.1，pp.58-62)此外，在Catheterization andCardiovascular Intervetions，Vol.55，pp.409-417，2002；NewEngland Journal of Medicine，Vol.346，1770-1771和177301780，2002；WO 02/064065等中具體記載了藥劑溶出性支撐架。將這些刊物及其所引用的刊物的全部公開作為參照包含在本發(fā)明的公開中。本技術(shù)領(lǐng)域人員通過參照這些刊物，可以容易地制造本發(fā)明的血管內(nèi)支撐架。此外，通過適當(dāng)應(yīng)用這些公知技術(shù)也可以容易地制造本發(fā)明的血管內(nèi)氣囊導(dǎo)管。
實(shí)施例以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步具體說明，但本發(fā)明的范圍并不受下述實(shí)施例的限定。
例1對內(nèi)皮細(xì)胞和平滑筋細(xì)胞增殖的效果在10％牛胎仔血清存在下培養(yǎng)大鼠大動脈平滑筋細(xì)胞和人的臍帶動脈內(nèi)皮細(xì)胞，添加各種濃度的Am80，24小時(shí)后將BrdU加入培養(yǎng)液中，測定4小時(shí)間的BrdU內(nèi)吞能。各濃度相對于沒有添加Am80下的BrdU內(nèi)吞率的值列于表1中。BrdU內(nèi)吞能表示與增殖成比例的DNA合成能。
表1

例2大腿動脈套(カフ)傷害模型中的血管外膜、新生內(nèi)膜肥厚放置野生型小鼠(129SVxC57BL6)大腿動脈的聚乙烯管套，進(jìn)行傷害。以5mg/kg/day經(jīng)口投與Am80，5周后對傷害部的外觀和截面進(jìn)行評價(jià)。對管套內(nèi)大腿動脈的新生內(nèi)膜和套周圍的肉芽組織的面積進(jìn)行測定。其結(jié)果，在沒有投與藥劑的小鼠中，肉芽組織的形成顯著到不能看見用于束縛聚乙烯套的結(jié)扎線，與此相比，在處置組中肉芽形成得到了顯著抑制。用數(shù)值進(jìn)行評價(jià)的結(jié)果示于表2。與對照(沒有投與藥劑)的小鼠相比，在投與Am80的小鼠中，新生內(nèi)膜和肉芽組織的形成大幅度減少。
表2

在心血管系再造模型(remodeling)中，已知對于障礙，在血管壁中誘導(dǎo)各種增殖因子。其中，在傷害血管的新生內(nèi)膜中使用顯著顯現(xiàn)的Zn指紋型轉(zhuǎn)寫因子KLF5/BTEB5的heteroknockout小鼠(KLF5/BTEB2 +/-小鼠)，對新生膜的增殖是否是維生素A類作用產(chǎn)生的效果進(jìn)行確認(rèn)。在該knockout小鼠中，肥厚部的面積極端減少，肉芽形成得到抑制。向該模型小鼠投與纖維素A類拮抗物L(fēng)E135(對于纖維素A類具有抑制作用的物質(zhì))，結(jié)果明顯發(fā)現(xiàn)肉芽形成。從該結(jié)果可以看到，本發(fā)明的醫(yī)藥抑制新生內(nèi)膜的增殖，同時(shí)抑制肉芽形成。
例3支撐架后的再狹窄抑制效果用血管內(nèi)反射信號器(IVUS)測定兔子總腸骨動脈的內(nèi)徑，將氣球擴(kuò)張為內(nèi)徑的1～1.1倍，放置支撐架。放置后再次用IVUS測定內(nèi)徑，以下事實(shí)得到確認(rèn)內(nèi)徑的變化為1～1.1倍，支撐架正確放置。對照組使用與各個(gè)Am80投與組相關(guān)的各6只兔子。將1mg/kg的Am80連日經(jīng)口投與兔子，在支撐架放置后4周內(nèi)，采取、固定支撐架放置部位的動脈，對組織像進(jìn)行研究。對于支撐架內(nèi)的近位部、晝間部、遠(yuǎn)位部的3處制作連續(xù)切片，測定中膜和內(nèi)膜的面積。結(jié)果示于第1圖。在Am80的投與群中，內(nèi)膜/中膜比顯著地減少(p＜0.05)。
例4心肥大抑制用2周時(shí)間使用浸透壓泵將血管緊張素II3.2mg/kg/day投與小鼠，作成心肥大模型。2周后對心臟的肥大和間質(zhì)的纖維化和冠動脈周圍的纖維化進(jìn)行確認(rèn)。同樣地對于投與了2周血管緊張素II和Am80(5mg/kg/day)的小鼠，這些病態(tài)的發(fā)生得到了顯著抑制。
表3

本發(fā)明的醫(yī)藥作為用于動脈硬化癥、腦血管障礙、以及血管內(nèi)物理損傷引起的血管疾患等血管性疾患和心肥大癥的預(yù)防和/或治療的醫(yī)藥有用。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)藥，是用于血管性疾患的預(yù)防和/或治療的醫(yī)藥，作為有效成分其含有選自維生素A類和維生素A類作用調(diào)節(jié)劑，并且對于血管內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)質(zhì)上不具有增殖抑制作用而對于血管平滑肌細(xì)胞實(shí)質(zhì)上具有增殖抑制作用的物質(zhì)。
2.權(quán)利要求1所述的醫(yī)藥，其中血管性疾患選自動脈硬化癥、腦血管障礙、和血管內(nèi)物理損傷引起的血管疾患。
3.權(quán)利要求2所述的醫(yī)藥，其中由血管內(nèi)的物理損傷引起的血管疾患為使用血管內(nèi)支撐架的經(jīng)皮冠狀動脈血管形成術(shù)后的血管再狹窄和/或再閉塞。
4.權(quán)利要求3所述的醫(yī)藥，其以緩慢釋放到血中的狀態(tài)含于血管內(nèi)支撐架或氣囊導(dǎo)管中。
5.權(quán)利要求1～4的任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥，作為有效成分的物質(zhì)為4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲?；鵠苯甲酸或其鹽、或4-[[[3，5-二(三甲基甲硅烷基)苯基]羰基]氨基]苯甲酸或其鹽。
6.一種醫(yī)藥，是用于抑制由于血管內(nèi)物理傷害引起的肉芽形成的醫(yī)藥，作為有效成分其含有維生素A類和維生素A類作用調(diào)節(jié)劑。
7.權(quán)利要求6所述的醫(yī)藥，其中上述物質(zhì)對于傷害血管的新生內(nèi)膜實(shí)質(zhì)上具有增殖抑制作用。
8.一種醫(yī)藥，是用于血管內(nèi)物理傷害中的新生內(nèi)膜增殖抑制的醫(yī)藥，作為有效成分其含有選自維生素A類和維生素A類作用調(diào)節(jié)劑的物質(zhì)。
9.一種醫(yī)藥，是用于預(yù)防和/或治療心肥大癥的醫(yī)藥，作為有效成分其含有選自維生素A類和維生素A類作用調(diào)節(jié)劑的物質(zhì)。
10.一種醫(yī)藥，是用于抑制心肥大癥中的纖維化的醫(yī)藥，作為有效成分其含有選自維生素A類和維生素A類作用調(diào)節(jié)劑的物質(zhì)。
11.權(quán)利要求6～10中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥，其中作為有效成分的物質(zhì)為4-[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基甲酰基]苯甲酸或其鹽、或4-[[[3，5-二(三甲基甲硅烷基)苯基]羰基]氨基]苯甲酸或其鹽。
12.血管內(nèi)支撐架或血管內(nèi)氣囊導(dǎo)管，其以可緩慢釋放到血中的形態(tài)含有權(quán)利要求6～8中任一項(xiàng)所述的醫(yī)藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于預(yù)防和/或治療例如使用了血管內(nèi)支撐架的經(jīng)皮冠狀動脈血管形成術(shù)后的血管再狹窄和/或再閉塞等血管性疾病，作為有效成分，該醫(yī)藥含有選自例如4－[(5，6，7，8－四氫－5，5，8，8－四甲基－2－萘基)氨基甲酰基]苯甲酸或4－[[[3，5－二(三甲基甲硅烷基)苯基]羰基]氨基]苯甲酸等維生素A類和維生素A類作用調(diào)節(jié)劑，并且對于血管內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)質(zhì)上不具有增殖抑制作用而對于血管平滑肌細(xì)胞實(shí)質(zhì)上具有增殖抑制作用的物質(zhì)。
文檔編號A61P9/14GK1655816SQ0380915
公開日2005年8月17日 申請日期2003年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月22日
發(fā)明者永井良三, 新藤隆行, 真鍋一郎, 首藤纮一, 影近弘之 申請人:財(cái)團(tuán)法人乙卯研究所