專利名稱：經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑和用于治療足癬的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有輔酶Q的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑和用于治療足癬的組合物。
背景技術(shù)：
以局部給藥為目的的經(jīng)皮給藥劑型由于用藥部位為局部，所以對病灶較淺的疾病具有以下優(yōu)點(diǎn)對全身的影響較小，可維持高藥物濃度。
例如，據(jù)報(bào)道，鎮(zhèn)痛抗炎藥吲哚美辛的副作用為胃損害，但若采取局部給藥，則不會引起胃損害，并能發(fā)揮其藥效。然而，由于皮膚擔(dān)負(fù)著外部屏障的作用，所以皮膚角質(zhì)層等的滲透抵抗性較高。因此，對于經(jīng)皮給藥劑型，能否使藥物充分經(jīng)皮吸收是發(fā)揮其藥效的重要因素。
最顯著的例子，以足癬治療藥為例。足癬是由于真菌在皮膚中繁殖而引起的疾病。多數(shù)足癬藥中采用具有殺真菌作用的抗真菌劑。然而，抗真菌劑雖然在體外試驗(yàn)中對真菌顯示了很強(qiáng)的殺菌效果，但對于實(shí)際的足癬，雖有短暫的改善，但多數(shù)無法達(dá)到完全治愈。其原因是由于抗真菌劑對皮膚內(nèi)繁殖的真菌很難充分發(fā)揮效果。即，由于皮膚的屏障，不能有足量的抗真菌劑滲透到皮膚中，因此對真菌的殺滅效果不充分。
具有促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑擔(dān)負(fù)了重大的作用。通過并用抗真菌劑和經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，可以使更多的抗真菌劑對皮膚中的真菌發(fā)揮作用，由此有望完全殺滅真菌，完全治愈足癬。已知的此類經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑有阿佐恩(Azone)、磷脂、萜等。然而，由于阿佐恩對皮膚的刺激性大，因此，實(shí)際使用中大多存在問題。不僅是足癬，對于一般性皮膚疾病，皮膚對刺激敏感的情況很多，不希望對皮膚有刺激性的藥物。同樣，以薄荷醇為代表，萜類也伴有皮膚刺激性。磷脂與基質(zhì)組合的效果好，但難于針對各種藥物找到最適當(dāng)?shù)膭┬?，所以廣泛應(yīng)用性低?？梢姡壳暗慕?jīng)皮吸收促進(jìn)劑在使用上存在很多問題，因此，希望能獲得皮膚刺激性小，能夠滲透皮膚的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。
已知輔酶Q是廣泛分布于細(xì)菌到哺乳動物生物體內(nèi)的必須成分，也是生物體內(nèi)細(xì)胞中線粒體電子傳遞系統(tǒng)的構(gòu)成成分。已知輔酶Q通過在線粒體內(nèi)反復(fù)進(jìn)行氧化和還原，在電子傳遞系統(tǒng)中擔(dān)當(dāng)傳遞成分的功能，此外，還原型輔酶Q還顯示了抗氧化作用。人體中，以輔酶Q的側(cè)鏈具有10個重復(fù)結(jié)構(gòu)的輔酶Q10為主成分。
輔酶Q10的重要特征包括安全性高。據(jù)報(bào)告，大鼠的慢性毒性試驗(yàn)中，即使以1200mg/Kg/天連續(xù)給藥52周，也完全無毒性影響(K.D.Williams等、J.Agric.Food Chem.、47、3756-3763、1999)。
輔酶Q10中，氧化型輔酶Q10在日本作為充血性心衰治療藥，在歐美作為保健食品而被廣泛使用。已知近年來其還被用作化妝品。然而，上述用途中輔酶Q10的作用是指眾所周知的線粒體活化作用引起的能量供給及還原型引起的抗氧化作用，對于其對藥物的經(jīng)皮吸收促進(jìn)作用還一無所知。并且，還完全不知道通過將其與抗真菌劑并用，有顯著增強(qiáng)足癬治療效果的活性。
發(fā)明概述本發(fā)明旨在提供經(jīng)皮吸收促進(jìn)作用優(yōu)良、由此對足癬治療顯示強(qiáng)勁效果的皮膚用組合物。
本發(fā)明者為解決上述問題進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氧化型輔酶Q及還原型輔酶Q具有促進(jìn)抗真菌劑經(jīng)皮吸收的效果，且無皮膚刺激性。
即，本發(fā)明涉及含有式(1)所示的氧化型輔酶Q和/或式(2)所示的還原型輔酶Q作為有效成分的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑 (式中，n表示1～12的整數(shù))；
(式中，n表示1～12的整數(shù))。
此外，本發(fā)明涉及輔酶Q為輔酶Q10的上述經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。
本發(fā)明還涉及含有上述經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的經(jīng)皮給藥用組合物；涉及含有上述經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑和抗真菌劑的用于治療足癬的組合物；通過并用上述經(jīng)皮給藥用組合物及皮膚疾病用組合物的皮膚疾病治療方法。

發(fā)明內(nèi)容
輔酶Q如下式(1)和(2)所示，式(1)為氧化型輔酶Q，式(2)為還原型輔酶Q (式中，n表示1～12的整數(shù))；
(式中，n表示1～12的整數(shù))。
獲得氧化型輔酶Q及還原型輔酶Q的方法無特殊限制，例如，可以采用通過合成、發(fā)酵、從天然物中提取等現(xiàn)有公知的方法獲得輔酶Q，然后濃縮色譜洗脫液中的氧化型輔酶Q級分或還原型輔酶Q級分的方法。獲得氧化型輔酶Q時，可采用公知的方法。獲得還原型輔酶Q時，可以根據(jù)需要往上述輔酶Q中添加硼氫化鈉、連二亞硫酸鈉等一般性還原劑，利用常規(guī)方法將上述輔酶Q還原成還原型輔酶Q后，用色譜法進(jìn)行濃縮。此外，將上述還原劑作用于現(xiàn)有的高純度輔酶Q也可以獲得還原型輔酶Q。
本發(fā)明中使用的輔酶Q，如式(1)和式(2)所示，可以列舉側(cè)鏈中的重復(fù)單元(式中n)為1～12的輔酶Q，其中，側(cè)鏈的重復(fù)單元為10的輔酶Q即輔酶Q10尤其適用。
本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑含有上述氧化型輔酶Q和/或上述還原型輔酶Q作為有效成分。
獲得該經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑的方法無特別限定。例如，通過將如上所述獲得的氧化型輔酶Q和/或還原型輔酶Q溶解于異丙醇、丙酮、醚等常用的適當(dāng)溶劑中，可以獲得含有所需量的上述氧化型輔酶Q和/或還原型輔酶Q的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。另外，上述氧化型輔酶Q和還原型輔酶Q也可以在固體狀態(tài)下直接混合使用，還可以直接使用通過上述輔酶Q的制備工藝獲得的氧化型輔酶Q和還原型輔酶Q的混合物。另外，通過控制上述現(xiàn)有高純度輔酶Q的還原反應(yīng)時間和還原劑的種類及其量，也可以直接獲得本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。
上述經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑中的輔酶Q可分別單獨(dú)使用上述氧化型輔酶Q和上述還原型輔酶Q。此外，也可以并用上述氧化型輔酶Q及上述還原型輔酶Q，此時，還原型輔酶Q的含量比例優(yōu)選占輔酶Q總量的60重量％或60重量％以上，更優(yōu)選占80重量％或以上。
含有上述輔酶Q的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑對抗真菌劑有經(jīng)皮吸收促進(jìn)作用，且無皮膚刺激性。
本發(fā)明的經(jīng)皮給藥用組合物含有上述經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。此外，將藥物或其它成分添加到該組合物中時，對該藥物或其它成分沒有限制，只要它們以通過皮膚給藥為目的。
上述藥物可以列舉后述的抗真菌劑，上述其他成分可以列舉例如保濕成分(例如透明質(zhì)酸、膠原等)、抗生素類、止癢成分等。
此外，該經(jīng)皮給藥用組合物中，除輔酶Q外，還可以含有可藥用的各種添加劑。各種添加劑包括例如防腐劑、殺菌劑、香料、發(fā)泡性抑制劑、著色劑、有著色作用的顏料、增粘劑、表面活性劑、乳化劑、軟化劑、增濕劑和/或保濕劑、脂肪、油、石蠟、醇、多元醇、聚合物、氣泡穩(wěn)定劑、電解質(zhì)、有機(jī)溶劑、硅衍生物等。
此外，還可以含有其它抗氧化物質(zhì)、保健食品材料、營養(yǎng)輔助食品材料、維生素、吸收促進(jìn)劑等。
對該經(jīng)皮給藥用組合物的形態(tài)無特別限定，例如，將上述藥物溶解或混合分散于適當(dāng)?shù)幕|(zhì)中形成膏狀、糊狀、膠狀、凝膠狀、乳液狀、液體狀(軟膏劑、搽劑、洗劑、噴霧器等)、將把上述藥物溶解或混合分散于基質(zhì)中所得的物質(zhì)平鋪到支持體上的物質(zhì)(糊劑(catalpasm))、將上述藥物溶解或混合分散于粘結(jié)劑的物質(zhì)平鋪到支持體上的物質(zhì)(硬膏劑(plaster)、粘膏帶(tape))。
該經(jīng)皮給藥用組合物可包含在用于治療足癬的皮膚外用藥品、化妝品、貼劑、貼劑用基質(zhì)、洗浴用劑、清潔劑等中。
本發(fā)明中的經(jīng)皮給藥用藥物組合物中，輔酶Q可分別單獨(dú)使用還原型和氧化型，也可混合使用。組合物中輔酶Q的含量優(yōu)選占組合物總量的0.001-20重量％，更優(yōu)選占0.01-5重量％。
另外，本發(fā)明的用于治療足癬的組合物含有上述經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑及抗真菌劑。
抗真菌劑可以是常用的抗真菌劑，無任何限定。與上述經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑并用時更易發(fā)揮效果的抗真菌劑包括例如咪唑類抗真菌劑(益康唑(econazole))、iconazole、聯(lián)苯卡唑(bifonazole)、酮康唑(ketoconazole)等)，克霉唑(clotrimazole)、咪康唑(miconazole)、氟康唑(fluconazole)等，但不限于這些。優(yōu)選益康唑等咪唑類抗真菌劑。
該抗真菌劑的含量無特別限定，例如，可含有足癬治療的有效量。
另外，本發(fā)明中的皮膚疾病治療方法包括將上述經(jīng)皮給藥用組合物與皮膚疾病用組合物并用。
作為皮膚疾病的治療方法，也可以例如將含輔酶Q的軟膏劑等的經(jīng)皮給藥用組合物和其他皮膚疾病用藥物組合物(例如足癬用軟膏、牛皮癬治療劑等)并用。此時，若兩者都為軟膏，通過在患病部位重復(fù)涂抹，有望獲得本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進(jìn)作用。
發(fā)明的最佳實(shí)施形態(tài)下面通過實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不僅限于這些實(shí)施例。(實(shí)施例1)還原型輔酶Q10及氧化型輔酶Q10對抗真菌劑的經(jīng)皮吸收促進(jìn)作用用克霉唑、聯(lián)苯卡唑、益康唑作為抗真菌劑評價(jià)還原型輔酶Q10及氧化型輔酶Q10對抗真菌劑的經(jīng)皮吸收促進(jìn)效果。將抗真菌劑分別溶于乙醇，然后與加熱熔融的聚乙二醇1000(PEG1000)混合，使抗真菌劑的最終濃度為1％。室溫放置，形成軟膏。將還原型及氧化型輔酶Q加熱熔融，分別與同樣加熱熔融的上述各種抗真菌劑的PEG1000軟膏混合，制成輔酶Q和抗真菌劑的最終濃度分別為1％的混合軟膏。
經(jīng)皮吸收試驗(yàn)采用飽食條件下飼養(yǎng)的雄性無毛大鼠(體重350～400g)進(jìn)行。在用乙醚輕微麻醉后的無毛大鼠背部3cm見方的涂布面設(shè)定3處，分別涂布0.1g軟膏，即，只含抗真菌劑的軟膏、含抗真菌劑和還原型輔酶Q10的軟膏以及含抗真菌劑和氧化型輔酶Q10的軟膏。涂布2小時后，對大鼠實(shí)施安樂死，充分洗凈涂布面，取下皮膚。將皮膚勻漿后，利用丙酮提取，用固相柱進(jìn)行濃縮，然后利用高效液相色譜測定皮膚中克霉唑的量。將皮膚勻漿后，利用甲醇提取，利用高效液相色譜分別測定皮膚中聯(lián)苯卡唑、益康唑的量。
結(jié)果如表1所示。數(shù)值為平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差(n＝3)。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氧化型輔酶Q10及還原型輔酶Q10對抗真菌劑具有經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑效果。由于氧化型輔酶Q10的使用，皮膚中抗真菌劑的量約增加20～40％。并且，還原型輔酶Q10的經(jīng)皮吸收促進(jìn)效果比氧化型輔酶Q10強(qiáng)，皮膚中抗真菌劑的量約增加20～70％。對作為抗真菌劑的3種代表性藥物都顯示了幾乎均等的經(jīng)皮吸收促進(jìn)作用。由此可見，氧化型及還原型輔酶Q10作為抗真菌劑的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，具有廣泛的有用性。
表1

還原型輔酶Q10含有5％的氧化型輔酶Q10*p＜0.05、**p＜0.01 t檢驗(yàn)(實(shí)施例2)皮膚刺激性試驗(yàn)用JW兔(17～18周齡)進(jìn)行皮膚刺激性試驗(yàn)。利用電推子除去三只兔背部的毛，劃分出2.5×2.5cm的區(qū)域，在各個體分別設(shè)定4個區(qū)域的涂布面。以氧化型輔酶Q10及還原型輔酶Q10(含2％的氧化型輔酶Q10)為受試物，在涂布面上分別涂布0.5g，用紗布從上方固定。4小時后，除去受試物，1小時、24小時、48小時及72小時后，利用Draize J.H.等(Exp.Ther.，82，377-390，1944)的方法對紅斑、痂皮及浮腫的形成進(jìn)行判定。即，通過對紅斑、痂皮及浮腫的形成進(jìn)行觀察，根據(jù)評點(diǎn)計(jì)算出一次刺激指數(shù)，然后根據(jù)該一次刺激指數(shù)對皮膚刺激性進(jìn)行評價(jià)。結(jié)果氧化型輔酶Q10和還原型輔酶Q10各觀察項(xiàng)目的評點(diǎn)均為0點(diǎn)(均無紅斑、痂皮及浮腫)，因此可以認(rèn)為這些物質(zhì)沒有皮膚刺激性。
產(chǎn)業(yè)適應(yīng)性本發(fā)明含有輔酶Q的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑對抗真菌劑顯示經(jīng)皮吸收促進(jìn)效果，且無皮膚刺激性，因此，利用本發(fā)明的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，可提供對足癬治療很有效的組合物。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，其含有式(1)所示的氧化型輔酶Q和/或式(2)所示的還原型輔酶Q作為有效成分 (式中，n表示1～12的整數(shù))； (式中，n表示1～12的整數(shù))。
2.權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑，其中所述輔酶Q為輔酶Q10。
3.一種經(jīng)皮給藥用組合物，其含有權(quán)利要求1或2所述的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑。
4.一種用于治療足癬的組合物，其含有權(quán)利要求第1或2所述的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑和抗真菌劑。
5.一種皮膚疾病治療方法，其包括并用權(quán)利要求3所述的經(jīng)皮給藥用組合物與皮膚疾病用組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有可以提高抗真菌劑等對足癬等頑固性皮膚疾病的療效的經(jīng)皮吸收促進(jìn)作用，并且對疾病刺激敏感的皮膚安全性高的物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)了已知口服安全性高的輔酶Q對皮膚的安全性高，對抗真菌劑具有經(jīng)皮吸收促進(jìn)作用?；谶@一結(jié)果，可以提供對難于治愈的足癬有用的輔酶Q與抗真菌劑的組合物。
文檔編號A61K47/08GK1638802SQ0380572
公開日2005年7月13日 申請日期2003年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月20日
發(fā)明者藤井健志, 川辺泰三, 細(xì)江和典, 日高隆義 申請人:株式會社鐘化