專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療股骨頭缺血性壞死的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于治療股骨頭缺血性壞死的藥物，及其制備方法。
祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病發(fā)生的原因是先天稟賦不足，創(chuàng)傷勞損與外入侵。先天不足為本病發(fā)生的內(nèi)因，先天不足則人體必虛，衛(wèi)外不固，極易受各種外因的作用而發(fā)病。后者則是外因，如創(chuàng)傷使血行失度或損及內(nèi)臟，內(nèi)臟受損進(jìn)而導(dǎo)致氣血運(yùn)行不暢；創(chuàng)傷還可以直接引起股骨頭供血不足致使本病的發(fā)生。本病屬中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“骨蝕”癥的范疇，一般分為1.瘀阻型，多為外傷所致；2.寒濕型，多為感受寒濕之邪所致；3.內(nèi)損型，多為熱邪所致；4.勞損型，多為慢性勞損所致；5.肝腎虧虛型，病久致肝腎虧虛。病癥分類(lèi)不同治療亦不完全一致，由于本病病程較長(zhǎng)，療效相對(duì)較差，所以各地出現(xiàn)不少治療本病的單驗(yàn)方。如長(zhǎng)春李山鷹的“活血補(bǔ)髓湯”、“活血健骨湯”；山西閻貴旺的“活絡(luò)化骨丸”；河南張建福的“骨愈散”；上海諸幅度的“理氣化瘀長(zhǎng)骨湯”、“清濕化瘀長(zhǎng)骨湯”、“溫經(jīng)化瘀長(zhǎng)骨湯”、“養(yǎng)元補(bǔ)腎復(fù)骨湯”、“滋陰補(bǔ)腎復(fù)骨湯”；湖北宋峰的“陽(yáng)和湯加味”；江蘇高峰的“麻黃附子細(xì)辛湯”；吉林趙克文的“陽(yáng)和湯加減”等。所用單方多為湯劑，患者服用不便，故療程難以有效維持因而不能達(dá)到治療效果。
本發(fā)明的目的之二是提供制備上述藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的解決方案是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，根據(jù)股骨頭缺血性壞死的病理機(jī)制和臨床表現(xiàn)，在祖?zhèn)髅芊降幕A(chǔ)上進(jìn)行篩選，選出有對(duì)骨病治療有特殊療效的藥物，制定出補(bǔ)腎壯骨、活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)、益氣養(yǎng)陰的治療原則，使之能達(dá)到立竿見(jiàn)影、藥半功倍的良效。又由于對(duì)傳統(tǒng)的原生藥制作工藝進(jìn)行了優(yōu)化，通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)，將主要藥物的有效成份進(jìn)行提取，一改過(guò)去中藥的粗、多、煎制麻煩，服用難的缺陷。對(duì)早、中期患者有良好的療效。
根據(jù)本發(fā)明的目的，其藥物組合物由下述原料組成丹參、當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂、水蛭、土元、黃芪、透骨草、自然銅、杜仲、三七、肉桂；其具體配比相當(dāng)于原生藥(重量以份計(jì))
丹參20～30 當(dāng)歸20～30 土元8.5～10.5補(bǔ)骨脂10～14水蛭10～14 黃芪20～28透骨草10～14自然銅20～28杜仲10～20三七6～10 肉桂10～20將各種植物中草藥進(jìn)行粉碎，過(guò)60目篩即可。其劑型可為粉劑、片劑、丸劑。
其藥物組合物或由下述原料組成丹參提取物、當(dāng)歸提取藥、補(bǔ)骨脂提取物、水蛭提取物、土元提取物、黃芪提取物、透骨草提取物、自然銅提取物、杜仲提取物、三七、肉桂。
上述藥物組合物制備的另一種方法為1.取三七、肉桂粉碎，過(guò)60目篩，備用；2.取丹參，用6-8倍量乙醇回流提取1-3小時(shí)，過(guò)濾，濾液回收乙醇并減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30(55℃-60℃)備用；3.取2項(xiàng)下的丹參藥渣，加入當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂、土元、水蛭，用6～8倍50％乙醇回流提取1-3小時(shí)，過(guò)濾，濾液回收乙醇并減壓濃縮至相密度為1.30(55℃-60℃)備用；4.取3項(xiàng)下藥渣，加入剩余藥材加水煎煮3次，每次2-4小時(shí)，煎煮液過(guò)濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.40(55℃-60℃)，備用；5.將2、3、4項(xiàng)下備用的濃縮液混合，制成浸膏，相對(duì)密度為1.30(55℃-60℃)備用；6.將1項(xiàng)下的細(xì)粉與5項(xiàng)下的浸膏拌勻，噴霧干燥，裝入膠囊即可。
上述組合藥物中丹參為君藥，其中含有脂溶性和水溶性?xún)纱箢?lèi)成分，均有活血化瘀的作用，故采用藥典中復(fù)方丹參片的提取方法，能將丹參中主要有效成分提取完全。當(dāng)歸中含有蒿本內(nèi)酯、正丁烯呋內(nèi)酯等揮發(fā)性成分和阿魏酸等水溶性成分；補(bǔ)骨脂中含有香豆素類(lèi)成分和黃酮、單萜酚等成分，故可用50％的乙醇提??；土元、水蛭屬動(dòng)物藥，有人認(rèn)為水蛭藥材即干燥蟲(chóng)體中已不含水蛭素，但據(jù)報(bào)道其醇提液的活血效果好于水提液，土元中含有尿囊素等成分，其中尿囊素具有促進(jìn)皮膚潰瘍面和傷口愈合、生肌的作用，該成分能溶于低濃度的乙醇中；黃芪含有多糖、皂苷等化合物，杜仲含有桃葉珊瑚苷、松酯醇二-β-D-葡萄糖苷等化合物，透骨草、自然銅傳統(tǒng)用水煎煮，故以上四藥均用水煎煮。三七中含有約9％的皂苷，肉桂含有揮發(fā)油，二者均為貴重藥，打粉加入，即保證成分不損失，可作輔料。
本發(fā)明藥物組合物臨床使用結(jié)果表明，有下述優(yōu)點(diǎn)1.用于治療股骨頭缺血性壞死效果顯著，總有效率88％；2.服用本藥不僅能明顯改善本病的髖痛、跛行、功能障礙等主要癥狀體征，而且影像學(xué)表現(xiàn)也有改善；3.通過(guò)先進(jìn)的工藝制備出的藥物膠囊劑量小，服用方便；4.無(wú)化學(xué)甜味劑，適用于任何串者，且未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用。
為表明本發(fā)明藥物對(duì)缺血性股骨頭壞死的治療效果，本發(fā)明經(jīng)150例系統(tǒng)臨床觀察，并選擇病史、年齡、性別及原治療方法相當(dāng)?shù)娜毖怨晒穷^壞死病患者150為對(duì)照組進(jìn)行了觀察。依據(jù)國(guó)家中醫(yī)藥管理局95年1月1日起實(shí)施的《中醫(yī)病證診斷療養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)》，作為臨床病例診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中試驗(yàn)組150例，服用本發(fā)明的藥物組合物，對(duì)照組150例，服用健骨生丸。均每次服5粒，每天3次，3個(gè)月為1療程，顯效病例6個(gè)月后隨訪一次。在同等條件下進(jìn)行治療觀察，分別記錄兩組患者髖痛、跛行、關(guān)節(jié)功能、影像學(xué)等4項(xiàng)指標(biāo)治療前后積分變化。
從表1可以看出，治療前兩組髖痛各分比較t＝0.89，P＞0.05，兩組病情無(wú)顯著性差異，均衡可以，治療后比較t＝11.07，P＜0.05，統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著差異，說(shuō)明試驗(yàn)組改善髖痛癥狀比較明顯，優(yōu)于對(duì)照組。另試驗(yàn)組治療前后比較t＝21.17，P＞0.01，有極顯著性差異。
從表2可以看出，治療前兩組情況比較t＝1.32，P＞0.05，兩組跛行無(wú)顯著性差異，具有可比性，治療后兩組間比較t＝10.19，P＜0.01，有極顯著性差異。說(shuō)明試驗(yàn)組具有明顯改跛行作用，優(yōu)于對(duì)照組；另試驗(yàn)組治療前后比較t＝22.07，P＜0.05，也有顯著性差異，說(shuō)明治療后試驗(yàn)組病人跛行有明顯改善。
從表3可以看出，治療前兩組情況比較t＝1.72，P＞0.05，兩組功能無(wú)顯著性差異，具有可比性，治療后兩組間比較t＝7.42，P＜0.01，有極顯著性差異。說(shuō)明試驗(yàn)組具有明顯改跛行作用，優(yōu)于對(duì)照組；另試驗(yàn)組治療前后比較t＝14.73，P＜0.05，也有顯著性差異，說(shuō)明治療前后試驗(yàn)組病人髖關(guān)節(jié)功能有明顯改善。
從表4可以看出，治療前兩組X線情況比較t＝0.98，P＞0.05，兩組情況無(wú)顯著性差異，具有可比性，治療后兩組間比較t＝3.82，P＜0.05，有顯著性差異。說(shuō)明試驗(yàn)組X線表現(xiàn)明顯優(yōu)于對(duì)照組，提示本發(fā)明的藥物具有促進(jìn)新骨生長(zhǎng)作用；另試驗(yàn)組治療前后比較t＝11.21，P＜0.05，也有顯著性差異，說(shuō)明治療膽后X線表現(xiàn)改善明顯。
從表5可以看出，試驗(yàn)組CT表現(xiàn)改善明顯，經(jīng)RIDIT分析u＝5.21，P＜0.01，說(shuō)明試驗(yàn)組在促進(jìn)骨質(zhì)修復(fù)，改變CT表現(xiàn)方面優(yōu)于對(duì)照組。
表1 兩組間髖痛改善情況治療前 治療后組別nX±tSt PX±S tP試驗(yàn)組 1502.71±0.520.89＞0.051.52±0.391.07 ＜0.05對(duì)照組 1502.64±0.48 2.74±0.79表2 兩組間跛行改善情況治療前治療后組別 nX±tS tP X±St P試驗(yàn)組 150 3.31±0.74 1.32 ＞0.05 1.52±0.68 10.19＜0.01對(duì)照組 150 3.42±0.79表3 兩組髖關(guān)節(jié)功能改善情況治療前治療后組別 nX±tS tP X±S t P試驗(yàn)組 150 2.98±1.06 1.72 ＞0.05 1.23±0.27 7.42＜0.05對(duì)照組 150 2.69±0.92 2.16±0.48表4 兩組間X線改善情況治療前治療后組別 nX±tS tPX±S t P試驗(yàn)組 150 7.89±2.34 0.98 ＞0.052.11±0.91 3.82 ＜0.05對(duì)照組 150 7.49±2.585.98±2.31
表5 80例組間CT改變情況分析組別 n 明顯改善 有所改善 無(wú)改善 R試驗(yàn)組 40 1915 60.7921對(duì)照組 40 4 14 32 0.3822統(tǒng)計(jì)方法與結(jié)果。計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)及等級(jí)資料用x2檢驗(yàn)。按上述標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，結(jié)果顯示觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組，統(tǒng)計(jì)學(xué)處x2＝59.74，P＜0.05有顯著性差異。見(jiàn)表6。
表6 兩組治療效果評(píng)定結(jié)果比較組別 例數(shù)顯效 好轉(zhuǎn) 未愈有效率％觀察組 150 85 47 18 88.0％對(duì)照組 150 61 52 37 75.3％用配對(duì)t檢驗(yàn)對(duì)觀察組58例氣滯血瘀型患者量化指標(biāo)治療前后積分值進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)表7。
用配對(duì)t檢驗(yàn)對(duì)觀察組92例肝腎不足型患者量化指標(biāo)治療前后積分值進(jìn)行比較，結(jié)果見(jiàn)表8。結(jié)果顯示，兩型量化指標(biāo)治療前后積分均值均有顯著改善。P＜3.71±0.510.01或P＜0.05，說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物能明顯改善本病主要癥狀體征。結(jié)果見(jiàn)表8。
表7 58例氣滯血瘀型患者治療前后積分變化量化指標(biāo) 治療前 治療后 d t I髖痛 3.71±0.5 10.47±0.723.37±0.3718.40 ＜0.01跛行 3.22±0.74 0.52±0.84 1.37±0.7119.71 ＜0.01關(guān)節(jié)功能 1.77±0.51 0.31±0.52 1.82±1.0116.94 ＜0.01影像學(xué)檢查 1.89±0.64 1.85±0.55 0.17±0.384.43 ＜0.01表8 92例肝腎不足型患者治療前后積分變化量化指標(biāo) 治療前 治療后 d t I髖痛 4.84±0.96 1.08±0.813.71±0.9417.54 ＜0.01跛行 3.84±0.61 3.08±0.803.08±0.8013.93 ＜0.01關(guān)節(jié)功能 4.22±0.92 3.06±0.983.06±0.9812.75 ≤0.01影像學(xué)檢查 3.04±0.47 0.34±0.840.3417±0.84 3.41 ≤0.05綜上所述結(jié)果顯示，(1)試驗(yàn)組總有效率88.0％，顯效率56.7％；對(duì)照組總有效率75.3％，顯效率40.7％，兩組療效顯著差異性(P＜0.05)，試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組療效，說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物對(duì)治療LNFH療效較好。(2)對(duì)兩組患者髖痛、跛行、關(guān)節(jié)功能、影像學(xué)等4項(xiàng)指標(biāo)治療前后積分比較顯示P＜0.01或0.05，說(shuō)明本發(fā)明的藥物在改善量化指標(biāo)方面優(yōu)于對(duì)照組。(3)對(duì)試驗(yàn)組治療前后主要量化指標(biāo)積分比較顯示P＜0.01或0.05，說(shuō)明本藥物有明顯改善INFH患者主要癥狀作用。(4)對(duì)兩組間及試驗(yàn)組治療前后影像學(xué)改善情況比較顯示試驗(yàn)組治療后影像學(xué)發(fā)問(wèn)明顯，提示本藥物組合物具有促進(jìn)死骨吸收和新骨生長(zhǎng)的作用。(5)不同證型患者主要癥狀體征治療前后積分變化及療效結(jié)果比較顯示本發(fā)明的藥物組合物對(duì)氣滯血瘀型和肝腎不足型均有效，前者優(yōu)于后者。(6)對(duì)試驗(yàn)組顯(有)效病例隨訪結(jié)果顯示病人停藥半年后，病情穩(wěn)定或更好的占95.5％，只有4.5％的病人略有加重，說(shuō)明本發(fā)明的藥物組合物治療INFH復(fù)發(fā)率低。(7)兩組病例中均有少數(shù)病人服藥出現(xiàn)不同程度的胃腸道反應(yīng)，經(jīng)改用飯后服用或?qū)ψC處理后消失，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，說(shuō)明服用本發(fā)明的藥物組合物安全性好。
1.取三七、肉桂粉碎，過(guò)60目篩，備用；2.取丹參，用8倍量乙醇回流提取2小時(shí)，過(guò)濾，濾液回收乙醇并減壓濃縮至相對(duì)密度為1.30(55℃-60℃)備用；3.取2項(xiàng)下的丹參藥渣，加入當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂、土元、水蛭，用8倍50％乙醇回流提取3小時(shí)，過(guò)濾，濾液回收乙醇并減壓濃縮至相密度為1.30(55℃-60℃)備用；4.取3項(xiàng)下藥渣，加入剩余藥材加水煎煮3次，每次2小時(shí)，第一次加水8倍量，第2、3次加水分別為6倍量，煎煮液過(guò)濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.40(55℃-60℃)，備用；5.將2、3、4項(xiàng)下備用的濃縮液混合，制成浸膏，相對(duì)密度為1.30(55℃-60℃)備用；6.將1項(xiàng)下的細(xì)粉與5項(xiàng)下的浸膏拌勻，噴霧干燥，裝入0號(hào)膠囊即得。
權(quán)利要求
1.用于治療股骨頭缺血性壞死的藥物組合物，其特征在于由下述原料組成丹參、當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂、水蛭、土元、黃芪、透骨草、自然銅、杜仲、三七、肉桂；其具體配比相當(dāng)于原生藥(重量以份計(jì))丹參20～30 當(dāng)歸20～30 土元8.5～10.5 補(bǔ)骨脂10～14水蛭10～14 黃芪20～28 透骨草10～14自然銅20～28杜仲10～20三七6～10 肉桂10～20。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療股骨頭缺血性壞死的藥物組合物的制備方法，將各種原生藥粉碎，過(guò)60目篩即可，其劑型可為粉劑、片劑、丸劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于治療股骨頭缺血性壞死的藥物組合物的制備方法，其特征在于如下所述A.取三七、肉桂粉碎，過(guò)60目篩，備用；B.取丹參，用6-8倍量乙醇回流提取1-3小時(shí)，過(guò)濾，濾液回收乙醇并減壓濃縮至相對(duì)密度為1.3(55℃-60℃)備用；C.取B項(xiàng)下的丹參藥渣，加入當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂、土元、水蛭，用6～8倍50％乙醇回流提取1-3小時(shí)，過(guò)濾，濾液回收乙醇并減壓濃縮至相密度為1.30(55℃-60℃)備用；D.取C項(xiàng)下藥渣，加入剩余藥材加水煎煮3次，每次2-4小時(shí)，煎煮液過(guò)濾，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.4(55℃-60℃)備用；E.將B、C、D項(xiàng)下備用的濃縮液混合，制成浸膏，相對(duì)密度為1.35～1.40(55℃-60℃)；F.將1項(xiàng)下的細(xì)粉與5項(xiàng)下的浸膏拌勻，噴霧干燥，裝入膠囊即可。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于治療股骨頭缺血性壞死的藥物組合物及其制備方法。由下述原料組成丹參、當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂、水蛭、土元、黃芪、透骨草、自然銅、杜仲、三七、肉桂。對(duì)丹參、當(dāng)歸、補(bǔ)骨脂、水蛭、土元進(jìn)行乙醇提取；對(duì)黃芪、透骨草、自然銅、杜仲進(jìn)行水提?。辉倥c已粉碎過(guò)的三七、肉桂混合、噴霧干燥裝入膠囊制成成藥。用于治療股骨頭缺血性壞死效果顯著，總有效率88％；能明顯改善本病的髖痛、跛行、功能障礙等主要癥狀體征，而且影像學(xué)表現(xiàn)也有改善；制備工藝先進(jìn)，藥物膠囊劑量小服用方便，無(wú)化學(xué)甜味劑，適用于任何患者，且未發(fā)現(xiàn)任何毒副作用。
文檔編號(hào)A61K35/56GK1451430SQ0312614
公開(kāi)日2003年10月29日 申請(qǐng)日期2003年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月8日
發(fā)明者吳振平, 楊豪, 郭會(huì)卿 申請(qǐng)人:吳振平