專利名稱：用于治療和預(yù)防非典型肺炎傳染病的斑蝥總酸酐制劑及其制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種抗非典型肺炎(SARS)等病毒病、結(jié)核桿菌等細(xì)菌病的斑蝥總酸酐制劑，以及用這種制劑，作為有效成份的基本原料，制成的系列抗病毒抗菌藥物。
已進行的抗病毒試驗及大量長期臨床試驗證明，斑蝥總酸酐為有效成份的制劑，對肝炎病毒、艾滋病毒、流感病毒、多種引起普通感冒的病毒、結(jié)核桿菌、葡萄球菌等有廣譜的非常優(yōu)異的抗病毒、抗菌作用。原來的未變異冠狀病毒，“是普通感冒的主要病原之一”，運用ZL90106365.7號專利生產(chǎn)的斑蝥總酸酐為有效成份的《斑蝥素乳膏》，91年以來的臨床應(yīng)用，已證明對普通感冒，氣管炎等病毒感染療效顯著。
斑蝥總酸酐脂溶性制劑的抗病毒藥效，遠高于非脂溶劑，而且可達到無毒副反應(yīng)的長期應(yīng)用。
但是斑蝥總酸酐在動植物油脂中的，常溫不析出結(jié)晶的穩(wěn)定溶解度，只有0.4-0.5‰，其脂溶制劑，劑量較大，涂膏油膩不適，生物利用度不理想，急待發(fā)展更優(yōu)良的斑蝥總酸酐的溶劑，而提高其抗病毒制劑的藥效。
芫菁科(MELOIDAE)昆蟲有數(shù)十種，其干燥蟲體中都含有1％左右的斑蝥總酸酐，1990年以前的資料，都認(rèn)定斑蝥菁芫菁科昆蟲中，只含有一種斑蝥素(斑蝥酸酐)，現(xiàn)在已知，除斑蝥素外又含有羥基斑蝥酸酐等各種，結(jié)構(gòu)與原來已知那種含量最多的斑蝥酸酐的結(jié)構(gòu)略有不同，化學(xué)性質(zhì)基本相似的斑蝥酸酐。故本文把斑蝥等芫菁科昆蟲中提取精制的多種以上酸酐混合物稱為斑蝥總酸酐。
本發(fā)明人經(jīng)過多種的實驗研究，發(fā)現(xiàn)人工合成食用芳香物質(zhì)及天然用精油的斑蝥總酸酐溶解度可達到4-7‰，而動植物油脂斑蝥總酸酐的溶解度只有0.4-0.5‰，二者通常相差十倍以上，這一發(fā)現(xiàn)的意義是，用合成香料及天然精油，作斑蝥總酸酐的溶劑，有可能制成比脂溶劑斑蝥總酸酐制劑，更加優(yōu)越的抗病毒制劑。又實驗證明，用合成香料及精油溶解斑蝥總酸酐制成的藥劑，抗病原微生物的藥效，比原脂溶性斑蝥總酸酐制劑有顯著提高，這種藥劑不但對多種病毒感染療效顯著提高，而且用于肺結(jié)核的治療，也優(yōu)于雷米封、鏈毒素。
SARS是一種烈性傳染病，據(jù)世界衛(wèi)生組織報導(dǎo)，SARS疫苗要2-3年后才能投放市場，因此，目前急需一種能有效地治療和預(yù)防SARS的藥物。
本發(fā)明另一目的是，提供斑蝥總酸酐制劑的制備方法，以及用這種制劑為有效成份制備具體藥物的方法。
在本發(fā)明人所提出的上述專利ZL 90106365.7號和ZL 93110157.3號)以及申請?zhí)?1140066.8的專利申請中，已經(jīng)將斑蝥總酸酐制取精制等，進行了詳細(xì)說明，這些技術(shù)在本發(fā)明中均可被采用。
上述的發(fā)明專利申請?zhí)?1140066.8，突出的特點是，用天然精油或其從中分離出來的精油單體，溶解斑蝥總酸酐，而達到使斑蝥總酸酐的抗生藥效顯著提高。
另外，人工合成香料，大多數(shù)是按照從精油及天然動物香料中分離出的天然香料單體的化學(xué)結(jié)構(gòu)，仿生合成的單一成份的純凈芳香物質(zhì)。
合成香料與其原精油的毒性，和食品準(zhǔn)許用量相似。合成香料比用天然精油，突出的優(yōu)點是，其成份單一，過敏發(fā)生率低，而且容易大量制取，價格較精油低。
本發(fā)明所指的精油或人工合成香料，是可作為藥物使用的精油或人工合成芳香物質(zhì)，以及毒性低微可用于化妝品的精油或合成香料。精油或合成香料包括萜烯烴類、芳香烴類、醇類、酮類、醛類、醚類、酯類、酚類。例如，L香芹酮、對甲氧基苯基丁酮、苯乙醇、苯甲醇、γ壬內(nèi)酯、乙酸蘇合香酯、苯甲酸芐酯、DL麝香酮、香貓酮、異戊酸芐酯、草莓醛、乙酯環(huán)己酯、丁酯環(huán)己酯等都是優(yōu)良的原料。
從天然精油中分離出來的純凈檸檬烯、香芹酮，也有與合成香料相同的藥學(xué)適用性，也是本發(fā)明優(yōu)良的藥用斑蝥總酸酐溶劑。
本發(fā)明的用于治療和預(yù)防SARS傳染病的斑蝥總酸酐制劑，其特征在于，是含有以斑蝥總酸酐為有效成份，并溶解于精油或合成香料中所制的斑蝥總酸酐制劑。在上述制劑中，所述斑蝥總酸酐的重量可達到7‰。
本發(fā)明的斑蝥總酸酐制劑為有效成份，與可藥用賦形劑配制成的，全身性藥效的藥物，其中斑蝥總酸酐的含量為藥物重量的0.2-0.6‰；配制成的局部藥效的藥物，其中斑蝥總酸酐的含量為藥物重量的1-8ppm。
以本發(fā)明的斑蝥總酸酐制劑為有效成份，制成的全身性藥效的藥物，對SARS等病毒、結(jié)核菌等細(xì)菌，引起的傳染病，有理想的抗生藥效。
本發(fā)明提供的用于治療和預(yù)防SARS病的制備方法，按下述步驟(1)在精制精油或合成香料中按計量加入斑蝥總酸酐，于40-160℃溫度下，常壓下攪拌使斑蝥總酸酐溶解于精油或合成香料制得斑蝥總酸酐制劑；
(2)把所制斑蝥總酸酐精油或合成香料制劑與可藥用載體或賦形劑按計量混合，攪拌均勻調(diào)制成藥物組合物。
另外，在本發(fā)明中的用斑蝥總酸酐的制備方法，可按照上述專利90106365所采用的方法制備。具體地說，斑蝥總酸酐的制備包括(1)用有機溶劑浸漬斑蝥粉，把斑蝥中有效成分提取到有機相；(2)經(jīng)過有機溶劑抽提過的斑蝥粉干燥后，再用濃鹽酸和有機溶劑進行浸漬，濃鹽酸可將斑蝥酸鹽轉(zhuǎn)化成斑蝥總酸酐，有機溶劑可將斑蝥總酸酐溶解進有機相；(3)將上述有機相中斑蝥總酸酐和斑蝥油從該有機相分離出后，加入石油醚，將斑蝥油抽提出，而使斑蝥總酸酐與斑蝥油分離，得到的斑蝥總酸酐與上述(2)分離的斑蝥總酸酐合并。
另外，在上述制備斑蝥總酸酐中，所述的制備方法，其特征在于所述有機溶劑采用丙酮、氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷或乙醚。
并且，為了避免斑蝥蟲中有效成分的揮發(fā)，斑蝥粉是在低于55℃條件下粉碎和干燥斑蝥蟲制得的。
在上述制備的斑蝥總酸酐精油制劑中，可按常規(guī)藥物組合物的配制方法，加入可藥物載體或賦形劑即可配制成本發(fā)明的各種抗病毒、抗菌的藥物組合物。對于上述可藥用載體或賦形劑均可按所制藥物組合物組合物的劑型，參照常規(guī)制藥工藝進行，本發(fā)明對此并無任何特別地限定。
以本發(fā)明的斑蝥總酸酐制劑為有效成份，制成的局部藥物，可來滅活鼻腔、結(jié)膜囊、咽部和其他部位體表附著的病毒，是預(yù)防SARS、流感等傳染病的，不損傷皮膚粘膜的，在組織表面較長時間附著發(fā)揮抗病毒作用的預(yù)防藥。另外，實踐已證明，本發(fā)明的用于治療和預(yù)防SARS傳染病斑蝥總酸酐制劑所制成的局部藥物，眼藥油、眼藥水、眼藥膏，用于治療流行性傳染性病毒性“紅眼病”，也有極其明顯的療效。
本發(fā)明的用于治療和預(yù)防SARS傳染病的斑蝥總酸酐制劑，有以下特點1、合成香料和精油相同的，對斑蝥總酸酐較高的，4-7‰的溶解度，可提高制劑有效成份含量，使產(chǎn)成品制劑的量相對減小，使用方便；2、選用的合成香料，用量低于食品添加劑允許量，不因合成香料加入藥物中，而產(chǎn)生毒副反應(yīng)；3、精油或合成香料在皮膚可順利透皮吸收，在呼吸道的排出量較高，可提高斑蝥總酸酐的生物利用度；特別是預(yù)防治療SARS應(yīng)用中，可提高肺的藥物生物利用度；4、局部藥效制劑選用可溶于乙醇、丙三醇、丙二醇的精油或合成香料，制成溶于水的局部藥效的制劑，用于鼻、眼、咽、預(yù)防SARS使用方便有效，毫無不良反應(yīng)；5、合成香料成份單一，制成的各種制劑，可順利進行定性定量分析。
本發(fā)明所用的溶劑，選用70-120℃精油或合成香料。最好選用沸點高于160℃的溶劑。沸點較高的溶劑不易揮發(fā)、無氣味、穩(wěn)定性好。但是，只要其沸點高于70℃的食用精油香料，都可有效的應(yīng)用。下面通過實施例對本發(fā)明的技術(shù)給予進一步詳細(xì)說明，當(dāng)然本發(fā)明不限于這些上述過程制備的斑蝥總酸酐制劑，按一定比例加入其它輔料(載體或賦形劑)可制備成各種斑蝥總酸酐藥物組合物。制備過程在制藥釜中進行，制備條件和過程通過下述實施例給予進一步說明。
實施例2、斑蝥總酸酐乳膏的制備按下列成份斑蝥總酸酐0.66-0.92g精油或合成香料200-260g軟膏基質(zhì)(硬脂醇或硬脂酸) 15-25g乳化劑(吐溫或司盤)60-80g防腐劑適量蒸餾水適量制成2000g乳膏把配方設(shè)計量的實施例1制成的斑蝥總酸酐制劑，加熱至60-70℃，投入其他輔料溶化后加熱至66-72℃，水加熱至70℃左右，水相投入油相中，膠體磨或高速攪拌器充分乳化即得本發(fā)明的預(yù)防治療SARS的抗病毒治療藥。
實施例3、斑蝥總酸酐靜脈注射乳劑的制備精制純品斑蝥總酸酐0.08-0.1g精制合成、半合成香料(例如香芹酮) 18-22g精制植物油(例如麻油) 60-80g乳化劑(注射用豆磷脂或其他乳化劑) 6-12g其余為注射用水總量1000ml在制劑釜中將定量注射用水、乳化劑在氮氣流下制成乳化劑分散液，將實施例1制備的斑蝥總酸酐制劑，投入膠體磨，在60-70℃研磨，然后在乳勻機中制成高度均勻，充分乳化的乳劑，再經(jīng)滅菌，即得注射乳劑。生產(chǎn)過程要求在氮氣流中運行。
實施例4、斑蝥總酸酐腸溶衣片按下列成份斑蝥總酸酐 0.06-0.1g精油或合成香料 20-30g抗氧劑 0.06-0.09g其他輔料 適量總量300g制成1000片在制劑釜中，投入定量輔料，制成輔料空白片劑，然后在20-50℃，在轉(zhuǎn)動糖衣鍋中，將實施例1制成的斑蝥總酸酐制劑，慢慢均勻滲入空白片劑中，包衣即得。
實施例5、斑蝥總酸酐眼膏其組成為斑蝥總酸酐3-9mg精油或合成香料(例如苯乙醇)0.6-2.0g動植物油脂700-860g其他基質(zhì)(例如羊毛脂或蜂蠟)適量抗氧劑0.1-6.0g制成藥劑1000g在制劑釜中投入滅菌油脂、其他軟膏基質(zhì)，將實施例1制備的斑蝥總酸酐制劑，投入制劑釜中，在66-76℃溫度條件下不斷攪拌2小時，使完全均勻，濾除雜質(zhì)降至室溫分裝即得。
實施例6、斑蝥總酸酐眼藥油其組成為斑蝥總酸酐 3-9mg合成香料(例如異成酸芐酯)0.6-2.0g抗氧劑 0.2-6.0g植物油(例如花生油)加至 1000g制成藥劑1000g除一般眼科抗感染應(yīng)用外，滴眼一次可保持1-3小時有防 SARS病毒經(jīng)眼而感染眼而入體內(nèi)。
實施例7、斑蝥總酸酐鼻咽噴劑其組成為斑蝥總酸酐 0.48-1.6mg合成香料(例如乙酸蘇合香脂) 3-6g丙二醇 10-20g丙三醇 50-180g抗氧劑 適量防腐劑 適量注射用水加至1000ml制成藥劑1000ml把實施例1制成的斑蝥總酸酐制劑，投入丙二醇丙三醇中，在66-76℃攪拌8分鐘，投入注射用水，再攪拌8分鐘，分裝即得。本制劑可迅速滅活多種呼吸道、腸道病毒，噴鼻預(yù)防流感、感冒效果顯著。本制劑水份揮發(fā)后，在丙三醇、再二醇、合成香料三種成份的完全互溶的溶液中，溶解的斑蝥總酸酐的藥物濃度，比過去進行過的，用組織培養(yǎng)技術(shù)進行的抗病毒試驗結(jié)果的腺病毒、合胞病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇B5病毒的最低滅活病毒斑蝥總酸酐的藥物濃度高，2-6萬倍，水份未揮發(fā)的本制劑的斑蝥總酸酐藥物濃度，也可達到上述抗病毒實驗滅活病毒藥物濃度的，1-2萬倍，因此本鼻咽噴劑，是預(yù)防SARS傳染的特效滅活病毒藥，而且每小時噴一次，連續(xù)用藥數(shù)周數(shù)月也不發(fā)生全身和局部不良反應(yīng)。本噴劑可噴入眼中，也可噴到口罩上。本制劑也可分裝到眼藥水瓶作滴眼液使用。
實施例8、斑蝥總酸酐爽潔露其組成為斑蝥總酸酐 1.2-4.8mg人工合成香料(例如苯乙醇)6-9g丙三醇 160-600g抗氧劑 適量防腐劑 適量其他輔料適量注射用水加至1000ml制成1000ml在制劑釜中加入丙三醇，再將實施例1制備的斑蝥總酸酐制劑，也投入制劑釜中，在62-66℃溫度下攪拌30分鐘，然后投入蒸餾水、其他輔料，在62-66℃再攪拌30分鐘，冷后成為略粘稠狀，分裝即得爽潔露。按已進行過的斑蝥總酸酐抗艾滋病毒及其他病毒的抗病毒試驗結(jié)果，該制劑中的斑蝥總酸酐藥物濃度，已超過多種病毒最低滅活病毒的數(shù)千倍至數(shù)萬倍，因此該藥物在性器官中完全可達到滅活艾滋病毒、乙、丙肝病毒等病原體濃度，使人爽潔暢快的達到防止性行為病原微生物的傳染。
實施例9、斑蝥總酸酐消毒濕巾其組成為斑蝥總酸酐 1.2-2.4mg合成香料(例如乙酸蘇合香脂) 3-4g丙三醇 260-300g抗氧劑 2-8g鮮當(dāng)歸等護膚中藥液 600ml蒸餾水加至 2000ml制成2000ml
在制劑釜中投入甘油其他輔料，然后投入實施例1制備的斑蝥總酸酐制劑，在62-66℃攪拌30分鐘后，投入蒸餾水，在62-66℃再攪拌30分鐘，即得護膚濕巾藥液，將濕巾藥液按重量比例，浸濕濕巾封裝即得。在沒有洗手臉條件時，用本濕巾可防SARS和其他病毒細(xì)菌的傳染。洗手后也可用本濕巾消毒，消毒有效作用可在3小時以上，本產(chǎn)品不損傷皮膚。但本制劑在金屬離子環(huán)境，效果顯著下降。
實施例10、斑蝥總酸酐抗生素滅活病原微生物疫苗的制取液的制備其組成為斑蝥總酸酐 0.6-6000mg合成香料(例如苯乙醇等) 6-6000g其他輔料 適量蒸餾水加至 1000kg制成滅活微生物的疫苗制備液1000kg。
經(jīng)過小試，測好擬制疫苗的病源微生物斑蝥總酸酐滅活的藥物濃度，然后用一定濃度抗生素滅活微生物疫苗制備液，在30-38℃密閉條件，滅活已培養(yǎng)好的不同品種的活的細(xì)胞外病毒；或細(xì)菌，制備成噴鼻或注射用抗生素滅活疫苗，據(jù)世界衛(wèi)生組織公開信息，SARA疫苗需2-3年才能投放市場。用本發(fā)明方法，可在3個月內(nèi)將疫苗投放市場，這種抗生素滅活疫苗，目前只有斑蝥總酸酐這樣的，對芫菁科昆蟲之外生物，有強烈殺傷力的抗生素才有可能生產(chǎn)出來。而抗生素滅活病原體，制成的疫苗，存在著，比物理化學(xué)方法滅活疫苗，有多種重要優(yōu)點的可能性。
權(quán)利要求
1.一種用于治療和預(yù)防非典型肺炎的斑蝥總酸酐制劑，其特征在于含有斑蝥總酸酐作為有效成份和可作為藥物使用的精油或合成香料作為溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的斑蝥總酸酐制劑，其特征在于斑蝥總酸酐的含量為0.05-7‰。
3.一種權(quán)利要求1所述的用于治療和預(yù)防非典型肺炎的斑蝥總酸酐制劑的制備方法，是按下述步驟(1)在精制精油或合成香料中按計量加入斑蝥總酸酐，于40-160℃溫度下，常壓下攪拌使斑蝥總酸酐溶解于精油制得斑蝥總酸酐精油制劑；(2)把所制斑蝥總酸酐精油或合成香料制劑與可藥用載體或賦形劑按計量混合，攪拌均勻調(diào)制成藥物組合物。
4.一種用于治療和預(yù)防非典型肺炎的藥物，其特征在于含有以斑蝥總酸酐作為有效成分和可作為藥物使用的精油或合成香料作溶劑而制成的斑蝥總酸酐，以及可作為藥物添加成份輔助助劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于是按下列成份所配制成的斑蝥總酸酐乳膏，斑蝥總酸酐0.66-0.92g精油或合成香料200-260g軟膏基質(zhì)(硬脂醇或硬脂酸) 15-25g乳化劑(吐溫或司盤)60-80g防腐劑適量蒸餾水適量制成2000g乳膏。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于是按下列成份所配制成的斑蝥總酸酐靜脈注射乳劑，精制純品斑蝥總酸酐 0.08-0.1g精制合成、半合成香料(例如香芹酮) 18-22g精制植物油(例如麻油) 60-80g乳化劑(注射用豆磷脂或其他乳化劑) 6-12g其余為注射用水總量 1000ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于是按下列成份所配制成的斑蝥總酸酐腸溶衣片，斑蝥總酸酐 0.06-0.1g精油或合成香料 20-30g抗氧劑 0.06-0.09g其他輔料適量總量300g制成1000片。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于是按下列成份所配制成的斑蝥總酸酐眼膏，斑蝥總酸3-9mg精油或合成香料(例如苯乙醇) 0.6-2.0g動植物油脂 700-860g其他基質(zhì)(例如羊毛脂或蜂蠟) 適量抗氧劑 0.1-6.0g制成藥劑1000g。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于是按下列成份所配制成的斑蝥總酸酐鼻咽噴劑，斑蝥總酸酐 0.48-1.6mg合成香料(例如乙酸蘇合香脂) 3-6g丙二醇 10-20g丙三醇 50-180g抗氧劑 適量防腐劑 適量注射用水加至1000ml制成藥劑1000ml。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于是按下列成份所配制成的斑蝥總酸酐爽潔露，斑蝥總酸酐 1.2-4.8mg人工合成香料(例如苯乙醇)6-9g丙三醇 160-600g抗氧劑 適量防腐劑 適量其他輔料適量注射用水加至1000ml制成1000ml。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于是按下列成份所配制成的斑蝥總酸酐消毒濕巾，斑蝥總酸酐 1.2-2.4mg合成香料(例如乙酸蘇合香脂) 3-4g丙三醇 260-300g抗氧劑 2-8g鮮當(dāng)歸等護膚中藥液 600ml蒸餾水加至 2000ml制成2000ml。
12.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征在于是按下列成份所配制成的斑蝥總酸酐抗生素滅活病原微生物疫苗的制取液，斑蝥總酸酐 0.6-6000mg合成香料(例如苯乙醇等) 6-6000g其他輔料適量蒸餾水加至 1000kg制成滅活微生物的疫苗制備液1000kg。
全文摘要
一種用于治療和預(yù)防非典型肺炎的斑蝥總酸酐制劑，其特征在于含有斑蝥總酸酐作為有效成份和可作為藥物使用的精油或合成香料作為溶劑。并且斑蝥總酸酐的含量為0.05－7‰。其制備方法是按下述步驟(1)在精制精油或合成香料中按計量加入斑蝥總酸酐，于40－160℃溫度下，常壓下攪拌使斑蝥總酸酐溶解于精油制得斑蝥總酸酐精油制劑；(2)把所制斑蝥總酸酐精油或合成香料制劑與可藥用載體或賦形劑按計量混合，攪拌均勻調(diào)制成藥物組合物。
文檔編號A61K47/46GK1449752SQ03123500
公開日2003年10月22日 申請日期2003年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月9日
發(fā)明者王衛(wèi) 申請人:王衛(wèi)