專利名稱：芳香性氨基酸衍生物，其制備方法及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及N-(反式-4-異丙基雜環(huán)基或環(huán)己基-1-甲?；?-α-取代氨基酸類衍生物，其制備方法含它們的藥用組合物，以及它們作為內(nèi)皮素受體拮抗劑和在預(yù)防或治療由血糖失調(diào)而引起的疾病方面藥物中用途。
現(xiàn)有技術(shù)氨基酸是人體中一類重要的信號(hào)分子，氨基酸及其衍生物表現(xiàn)了廣泛的藥理活性，一些氨基酸衍生物表現(xiàn)了抗腫瘤、抗病毒或抗炎活性。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)新的氨基酸衍生物及其有益的生物作用。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明人經(jīng)研究現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)下面式I所代表的新的氨基酸衍生物及它們具有調(diào)節(jié)血糖濃度的功能和內(nèi)皮素受體拮抗劑樣作用，本發(fā)明因此得以完成。
本發(fā)明涉及式(I)氨基酸衍生物或其可藥用鹽或其水化合物 式(I)其中n＝0或1Ar選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，這里環(huán)的數(shù)目可以是單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)；其中每個(gè)環(huán)的大小由3-7個(gè)元素組成，雜環(huán)中包含1-7個(gè)選自下面的雜原子N，S，O；當(dāng)Ar是苯環(huán)時(shí)，苯環(huán)上有一個(gè)或多個(gè)取代基，這些取代基包括但不限于鹵素、硝基、羥基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、亞甲二氧基、亞甲二硫基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、C6-C12芳香烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烯氧基、苯氧基、芐氧基、C1-C5羧酯基、氨基、C1-C5酰胺基；當(dāng)Ar是其它芳香碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，環(huán)上可以有取代基，也可以沒(méi)有取代基，這些取代基包括但不限于鹵素、硝基、羥基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、亞甲二氧基、亞甲二硫基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、C6-C12芳香烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烯氧基、苯氧基、芐氧基、C1-C5羧酯基、氨基、C1-C5酰胺基，X和Y可相同或不同且分別獨(dú)立為C或N。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包括至少一種式(I)化合物或其藥用鹽或其水合物及藥用載體。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及至少一種式I化合物或其藥用鹽或其水合物在制備預(yù)防或治療因血糖失調(diào)所引起疾病的藥物中用途。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備式I氨基酸衍生物或其藥用鹽或其水合物的方法，其包括為制備X和Y皆為碳原子的式I化合物，將下式化合物 與下式化合物 反應(yīng)，生成下面的式I化合物 或?yàn)橹苽鋁為碳原子，Y為氮原子的式I化合物，將下式化合物 與下式化合物 反應(yīng)，生成下面的式I化合物 或?yàn)橹苽鋁和Y皆為氮原子的式I化合物，將下式化合物 與下式化合物 反應(yīng)，生成下面式I化合物 發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括其無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽或堿鹽，其中酸鹽包括但不限于鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、草酸鹽、三甲基乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、苦味酸鹽、天冬氨酸鹽、葡萄酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽；堿鹽包括但不限于銨鹽、堿金屬鹽如鈉和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽、有機(jī)堿鹽如二環(huán)己胺和N-甲基-D-葡糖胺鹽、以及氨基酸鹽如精氨酸和賴氨酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明優(yōu)選X和Y皆為碳原子的式I化合物或其藥用鹽或其水合物 其中n＝0或1，Ar如上所定義。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明優(yōu)選X和Y皆為氮原子(N)的式I化合物或其藥用鹽或其水合物 根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明優(yōu)選X為氮原子，Y為碳原子的式I化合物 其中，n＝0或1，Ar如上所定義。
進(jìn)一步講，本發(fā)明化合物可通過(guò)下面的反應(yīng)路線1-3來(lái)制備。
反應(yīng)路線1，其中X和Y皆為碳原子 反應(yīng)路線2，其中X和Y皆為氮原子 反應(yīng)路線3，其中X為氮原子，Y為碳原子。 在反應(yīng)路線1中，中間體(I)在一種合適的溶劑(如干燥的1，2-二氯乙烷)和五氯化磷存在下，于40℃反應(yīng)3～4個(gè)小時(shí)，得到中間體(II)[5]。中間體(II)無(wú)需提純，直接與中間體(III)在10％的堿如NaOH的有機(jī)溶劑如四氫呋喃溶液中，于低溫(-10～0℃)下反應(yīng)5～6個(gè)小時(shí)，然后在室溫下反應(yīng)5～6個(gè)小時(shí)；酸化，石油醚中攪拌5～6個(gè)小時(shí)，重結(jié)晶(如甲醇水)，從而得到本發(fā)明X和Y皆為碳原子的化合物。其中中間體(I)的制備參照文獻(xiàn)方法[1，2]，以4-異丙基甲苯為原料，經(jīng)過(guò)氧化、催化氫化和構(gòu)型轉(zhuǎn)化得到中間體(I)，具體如下所示， 更具體講，4-異丙基甲苯在醋酸鈷催化氧化下生成4-異丙基苯甲酸，4-異丙基苯甲酸用10％Pd-C還原生成順、反4-異丙基環(huán)己甲酸的混合物，混合物的4-異丙基甲苯溶液中加入氫氧化鉀，進(jìn)行構(gòu)型轉(zhuǎn)化生成中間體I。
中間體(III)以芳香伯胺[3](如實(shí)施例1～22)或芳香甲基氯[4](如實(shí)施例23)為原料，經(jīng)過(guò)一系列的過(guò)程，合成N-乙?；被狨?，然后用酶拆分得到D-N-乙?；被狨ズ蚅-N-乙酰化氨基酸，它們分別在6N的HCl中加熱回流，得到中間體(III)，具體如下所示 進(jìn)一步講，芳香苯胺和芳香甲基氯分別經(jīng)過(guò)Meerwine縮合或碳陰離子縮合，然后經(jīng)過(guò)-系列過(guò)程生成N-乙酰-氨基酸乙酯；N-乙酰-氨基酸乙酯用α-糜蛋白酶或枯草桿菌蛋白酶拆分生成D-N-乙酰-氨基酸乙酯和L-N-乙酰-氨基酸，它們?cè)邴}酸中加熱回流生成中間體III。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的式I化合物或其藥用鹽或其水合物優(yōu)選下面具體化合物N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-3-硝基-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-3-硝基-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-2-氯-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-2-氯-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-3-氯-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-3-氯-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-4-氯-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-4-氯-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲酰基)-D-4-溴-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲酰基)-L-4-溴-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲酰基)-D-2-氟-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲酰基)-L-2-氟-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-3-氟-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-3-氟-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-4-氟-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-4-氟-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-3-氯-4-氟-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-3-氯-4-氟-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-3，4-二氯苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-3，4-二氯苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲酰基)-D-2-甲基-3-氯苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-2-甲基-3-氯苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-3-吡啶苯丙氨酸。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的式I化合物還優(yōu)選下面的化合物N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-L-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-3，4-胡椒基-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-D-2-F-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-D-4-F-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-4-F-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-L-4-Br-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-D-4-Br-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-D-2-Cl-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-D-3-F-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲?；?-L-4-Br-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲?；?-D-4-Br-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲?；?-L-3，4-胡椒基-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲酰基)-D-3，4-胡椒基-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲?；?-D-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲酰基)-L-苯丙氨酸鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明化合物是一類有效的調(diào)節(jié)血糖和有內(nèi)皮素受體拮抗劑樣作用的分子，它們可用于人的糖尿病治療或/和可能作為內(nèi)皮素受體拮抗劑而加以應(yīng)用。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明化合物的作用，它們可以制備成片劑、膠囊劑和酊劑用于口服；也可以制備成無(wú)菌的液體制劑或無(wú)菌的懸浮制劑，用于胃腸道以外的給藥方式，如皮下、肌肉、靜脈注射和栓劑。
當(dāng)口服用藥時(shí)，本發(fā)明化合物可制成任意口服可接受的制劑形式，包括但不限于片劑，膠囊劑水溶液或水懸浮液。其中，片劑一般使用的載體包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂。膠囊劑一般使用的稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉。水懸浮液制劑通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。如果需要，以上口服制劑形式中還可加入一些甜味劑，芳香劑或著色劑。
當(dāng)以無(wú)菌注射制劑用藥時(shí)，包括無(wú)菌注射水或油懸浮液，或無(wú)菌注射溶液。其中，可以使用的載體和溶劑包括水、pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發(fā)油也可作為溶劑或懸浮介質(zhì)，如單甘油酸酯或二甘油酯。
另外，需要指出的是本發(fā)明化合物針對(duì)不同患者的特定使用劑量和使用方法決定于諸多因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營(yíng)養(yǎng)狀況以及化合物的活性強(qiáng)度，服用時(shí)間，代謝速率，病癥的嚴(yán)重程度及治療醫(yī)師的主觀判斷。這里優(yōu)選使用的劑量每天數(shù)次，每次0.1～1000mg，每天0.2～2000mg。
實(shí)施例下面的實(shí)施例是本發(fā)明優(yōu)選的說(shuō)明性優(yōu)選實(shí)施方案，對(duì)本發(fā)明不構(gòu)成任何限制。
實(shí)施例化合物熔點(diǎn)由RY-1型熔點(diǎn)儀測(cè)定，溫度未經(jīng)校正，1H-NMR光譜由Bruker ARX400型或US Varian Unity Inova600型核磁儀測(cè)定，F(xiàn)AB質(zhì)譜由Zabspect高分辨磁質(zhì)譜儀測(cè)定，元素分析由CarloErba1106型元素分析儀測(cè)定，紫外光譜由UV-260紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)測(cè)定，紅外光譜由Magna IRTM550紅外儀測(cè)定。實(shí)施例制備所用反應(yīng)試劑均為商品化產(chǎn)品。
實(shí)施例1N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-3-硝基-苯丙氨酸中間體I的制備將53.0克(0.3955mol)對(duì)異丙基甲苯、20.0克醋酸鈷、20.0克丁酮與400毫升冰醋酸加入到1.0L的加壓釜中，加入87.0克正戊烷后立即密閉。通人氧氣至內(nèi)壓15～35kg/cm2，攪拌下加熱至90～120℃，維持壓力反應(yīng)2.5小時(shí)。將反應(yīng)液濾除固體，減壓回收溶劑；將殘余物傾入500ml冰水中，攪拌出現(xiàn)深綠色沉淀；固體濾集，水洗得粗品65.0克。以冰醋酸-水重結(jié)晶，得白色結(jié)晶的對(duì)異丙基苯甲酸50.5克(0.308mol，收率80.2％)，熔點(diǎn)118-119℃，元素分析理論值C73.15H7.37測(cè)試值C73.08H7.37。
在1.0升加壓釜中，把對(duì)異丙基苯甲酸50.0克(0.308mol)溶解在500毫升冰醋酸中，再加入10.0克10％Pd-C，通入氫氣至55.0kg/cm2，攪拌下加熱至150℃反應(yīng)8小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)液過(guò)濾，回收催化劑；濾液減壓蒸溜，回收醋酸。殘余油狀物在126℃/0.7mmHg蒸餾，得無(wú)色透明粘稠液體46.1克(0.274mol，收率89％)，即為4-異丙基環(huán)己甲酸順?lè)串悩?gòu)體的混合物，HPLC純度97.5％以上；順?lè)串悩?gòu)體含量比為順式∶反式＝27.8∶69.7。
取上述混合物46.0克(0.274mol)，溶解在150ml對(duì)異丙基甲苯中，加入37.0克固體氫氧化鉀(含量不少于82％)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至145℃，攪拌反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)后冷卻，加入60ml水和60ml甲醇的混合物提取，靜置分層后將下層(水/甲醇相)分離出來(lái)，冷卻下以濃鹽酸酸化至pH2；低溫?cái)嚢?小時(shí)，濾取沉淀，以甲酸(含量不少于85％)重結(jié)晶兩次，得白色晶體的反式-4-異丙基環(huán)己甲酸37.0克，即中間體I(0.22mol，收率80％)，熔點(diǎn)94-95℃，元素分析理論值C70.55H10.66測(cè)試值C70.57H10.84，HPLC分析表明其含量大于95％。
中間體III的制備將100克的3-硝基-苯胺(0.725mol)懸浮于500ml水和500ml濃鹽酸中，在低溫下(溫度低于-5℃)滴加59.0克亞硝酸鈉(0.908mol)/150毫升水溶液，滴加完畢后，繼續(xù)攪拌20分鐘。加入2.0克的脲，再攪拌10分鐘，隨后加入48.0克醋酸鈉；另外，預(yù)先將110毫升丙烯酸、300毫升丙酮與26.0克水合氯化酮/80毫升水溶液混合，室溫下將此溶液加入上述重氮鹽溶液中，逐漸升溫，60-70℃產(chǎn)生大量氣泡，產(chǎn)氣完畢后停止加熱。冷卻后分層，分出有機(jī)相，水相用乙醚萃取三次，合并有機(jī)相，用水洗兩遍，濃縮有機(jī)相，得到紅棕色油狀物。濃縮物用氨水溶解，隨后用水稀釋至澄清，冷卻條件下充入氨氣，然后在50℃水浴中反應(yīng)10天。放置冷卻，減壓除去氨氣和大量水，調(diào)節(jié)pH值到2～3，放入冰箱，過(guò)濾得粗品氨基酸，直接用于下一步。
將600毫升無(wú)水乙醇用冰鹽浴冷卻至-10℃，低溫條件下滴加入180毫升的SOCl2，隨后加入上述粗品氨基酸，室溫下攪拌2天，然后加熱回流2個(gè)小時(shí)；過(guò)濾，濃縮得白色的固體，隨后加入乙醇反復(fù)濃縮兩次，然后加入乙醚濾集固體，得到52.0克的氨基酸酯，無(wú)需純化，中間用于下步。
將46.0克(0.146mol)的氨基酸酯加入150毫升氯仿中，攪拌溶解，先加入45.0毫升三乙胺(0.323mol)，然后滴加入30毫升醋酐，滴加完畢后，繼續(xù)反應(yīng)1個(gè)小時(shí)；減壓濃縮，隨后加入水和乙酸乙酯，然后有機(jī)相用1M鹽酸和飽和氯化鈉洗2～3次，用MgSO4干燥過(guò)夜。過(guò)濾，濃縮得白色固體，隨后用乙酸乙酯石油醚(60-90)重結(jié)晶，得到絮狀晶體，濾集干燥得到N-乙酰-3-硝基苯丙氨酸乙酯40.2克(0.143mol，98％)熔點(diǎn)為86～87℃，元素分析理論值C55.71H5.75N9.99測(cè)試值C55.68H5.67N9.521H-NMR(CDCl3)δ1.27(t，3H，-OCH2CH3)，2.01(s，3H，-COCH3)，3.21(m，2H，β-H)，4.20(q，2H，-OCH2CH3)，4.88(m，1H，α-H)，6.06(s，1H，-NH-)，7.46～8.13(m，4H，Ar-H)。
將上述D，L-N-乙酰-3-硝基苯丙氨酸乙酯16.3克(0.058mol)研成粉末，懸浮于200毫升0.1N的KH2PO4和K2HPO4溶液中，37℃恒溫，用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH到7.4，攪拌下加入α-糜蛋白酶，pH下降，加入2N氫氧化鈉維持pH在7.0-8.0之間，反應(yīng)了6個(gè)小時(shí)之后，pH值穩(wěn)定，隨后用2N的NaOH調(diào)pH到7.4，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取三次，萃取的有機(jī)相用飽和氯化鈉洗二次，用無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，減壓濃縮得到油狀物，加入少量乙酸乙酯和石油醚，出現(xiàn)針狀的晶體，放到冰箱中，第二天過(guò)濾；濾液濃縮，乙酸乙酯石油醚重結(jié)晶；共得D-N-乙酰-3-硝基苯丙氨酸乙酯固體7.8克(0.0277mol，收率為95.7％)，熔點(diǎn)109-110℃，[α]D25＝-9.9°(C＝1.02，無(wú)水甲醇)。
上述拆分萃取后的水相中加入鹽酸，調(diào)pH到2左右，用乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)相用飽和氯化鈉洗二次，用無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，減壓得到白色的L-N-乙酰-3-硝基苯丙氨酸固體，干燥后重6.8克(收率為82.7％，)熔點(diǎn)為162-165℃，[α]D25+32.9°(C＝1.001，無(wú)水甲醇)。
將D-N-乙酰-3-硝基苯丙氨酸乙酯5.00克(18mmol)加入100ml的6N鹽酸中回流6個(gè)小時(shí)，隨后減壓蒸干，加入無(wú)水乙醇濃縮兩次，加入50ml的乙酸乙酯，過(guò)濾，得到的白色固體，得到大約4.38克(99.8％)的D-3-硝基苯丙氨酸鹽酸鹽固體(中間體III)，熔點(diǎn)241-243℃，[α]D25＝-9.4°(c＝1.05，無(wú)水甲醇)。
將L-N-乙酰-3硝基苯丙氨酸5.00克(20mmol)加入100ml的6N鹽酸中回流6個(gè)小時(shí)，隨后減壓蒸干，加入無(wú)水乙醇濃縮兩次，加入50ml的乙酸乙酯，過(guò)濾，得到的白色固體，得到大約L-3-硝基苯丙氨酸鹽酸鹽4.65克(95.1％)的固體(中間體III)，熔點(diǎn)229-233℃，[α]D25＝+8.0°(c＝1.01，無(wú)水甲醇)。
N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-3-硝基-苯丙氨酸的制備稱取0.85克(0.005mol)的反式-4-異丙基環(huán)己甲酸(中間體I)加入10ml的干燥的1，2-二氯乙烷中攪拌溶解，隨后稱1.05克(0.005mol)的五氯化磷加入其中，放在40℃的油中攪拌反應(yīng)3-4個(gè)小時(shí)；然后減壓除去1，2-二氯乙烷和反應(yīng)生成的三氯氧磷，得到油狀物的酰氯0.9克(0.00477mol，95％)，即中間體II；此反應(yīng)產(chǎn)物可直接用于下一步的反應(yīng)。
取1.17克(0.00477mol)D-3-硝基苯丙氨酸鹽酸鹽(中間體III)溶解在5.8ml10％的NaOH溶液中，隨后加入6-7ml四氫呋喃攪拌，用冰鹽浴把反應(yīng)體系冷卻到-5℃左右；用10ml的四氫呋喃將中間體II配成溶液，滴加到冷卻的中間體III溶液當(dāng)中。在滴加完畢后，繼續(xù)在冰冷卻的情況下攪拌5個(gè)小時(shí)，然后在室溫情況下攪拌5個(gè)小時(shí)。隨后在室溫下減壓除去四氫呋喃，出現(xiàn)白色的固體，將上述白色的固體加入冰冷25ml1MHCl中進(jìn)行攪拌，濾取固體，充分水洗，在石油醚中進(jìn)行攪拌，濾除溶劑得白色的固體，甲醇水重結(jié)晶，過(guò)濾，干燥得到1.30克N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲酰基)-D-3-硝基-苯丙氨酸(0.00355mol，71.1％)，測(cè)得熔點(diǎn)為159-161℃，元素分析理論值C62.97H7.23N7.73測(cè)試值C62.50H7.00N7.68，[α]D27＝-7.0°(c＝0.955，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.7(s，1H，-COOH)，8.1(d，1H，-CONH-)，8.08-7.5(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1620、1477cm-、1445cm-處有吸收，V＝CH在3067cm-處有吸收，1，3-苯環(huán)取代δ＝CH在810、695cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3316cm-處有吸收，在1647cm-、1528cm-處有吸收有酰胺□、Π的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1715cm-有VC＝O的吸收，在1218cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2943cm-、2860cm-處有吸收，異丙基在1383cm-、1363cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)228、264nm處有吸收。
實(shí)施例2～23可按實(shí)施例1方法由不同的中間體III分別進(jìn)行制備實(shí)施例2N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-3-硝基-苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為L(zhǎng)-3-硝基苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為158-160℃，元素分析理論值C62.97H7.23N7.73測(cè)試值C62.46H7.08N7.65，[α]D27＝+5.2°(c＝0.955，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.7(s，1H，-COOH)，8.1(d，1H，-CONH-)，8.08-7.5(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1622、1482cm-、1450cm-處有吸收，V＝CH在3077cm-處有吸收，1，3-苯環(huán)取代δ＝CH在800、695cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3316cm-處有吸收，在1640cm-、1528cm-處有吸收有酰胺□、Π的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1720cm-有VC＝O的吸收，在1218cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2943cm-、2860cm-處有吸收，異丙基在1383cm-、1368cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)228、264nm處有吸收。
實(shí)施例3N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-2-氯-苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為D-2-氯苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為161-163℃，元素分析理論值C64.86H7.45N3.98測(cè)試值C65.24H7.67N3.72，[α]D27＝-35.1°(c＝0.99，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.5(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.41-7.20(m，4H，ArH)4.5(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.2(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1600cm-、1550cm-、1450cm-處有吸收，V＝CH在3067cm-處有吸收，1，2-苯環(huán)取代δ＝CH在757、675cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3316cm-處有吸收，在1643cm-、1534cm-處有吸收有酰胺□、Π的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1720cm-有VC＝O的吸收，在1213cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2922cm-、2849cm-處有吸收，異丙基在1383cm-、1368cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)224、265、273nm處有吸收。
實(shí)施例4N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-2-氯-苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為L(zhǎng)-2-氯苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為162-164℃，元素分析理論值C64.86H7.45N3.98測(cè)試值C65.28H7.79N3.65，[α]D27＝+37.1°(c＝0.99，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.41-7.23(m，4H，ArH)4.5(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.2(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1590cm-、1585cm-、1472cm-、1440cm-處有吸收，V＝CH在3067cm-處有吸收，1，2-苯環(huán)取代δ＝CH在752、675cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3316cm-處有吸收，在1643cm-、1534cm-處有吸收有酰胺□、Π的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1720cm-有VC＝O的吸收，在1213cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2922cm-、2849cm-處有吸收，異丙基在1383cm-、1368cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)224、265、273nm處有吸收。
實(shí)施例5N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-3-氯-苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為D-3-氯苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為126-130℃，元素分析理論值C64.86H7.45N3.98測(cè)試值C64.30H7.70N3.70，[α]D27＝-12.5°(c＝0.985，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.33-7.17(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1596cm-、1570cm-、1466cm-、1440cm-處有吸收，V＝CH在3067cm-處有吸收，1，3-苯環(huán)取代δ＝CH在783、695cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3295cm-處有吸收，在1643cm-、1528cm-處有吸收有酰胺□、Π的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1710cm-有VC＝O的吸收，在1218cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2932cm-、2849cm-處有吸收，異丙基在1383cm-、1368cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)227、260、274nm處有吸收。
實(shí)施例6N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-3-氯-苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為L(zhǎng)-3-氯苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為125-128℃，元素分析理論值C64.86H7.45N3.98測(cè)試值C64.54H7.62N3.79，[α]D27＝+12.5°(c＝1.025，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.33-7.17(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1596cm-、1580cm-、1466cm-、1445cm-處有吸收，V＝CH在3056cm-處有吸收，1，3-苯環(huán)取代δ＝CH在778、680cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3295cm-處有吸收，在1643cm-、1528cm-處有吸收有酰胺□、Π的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1715cm-有VC＝O的吸收，在1213cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2932cm-、2850cm-處有吸收，異丙基在1383cm-、1368cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)227、260、274nm處有吸收。
實(shí)施例7N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-4-氯-苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為D-4-氯苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為145-148℃，元素分析理論值C64.86H7.45N3.98測(cè)試值C65.29H7.72N3.86，[α]D27-＝-9.0°(c＝0.995，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.40-7.20(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1616cm-、1585cm-、1490cm-、1440cm-處有吸收，V＝CH在3077cm-處有吸收，1，4-苯環(huán)取代δ＝CH在820cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3295cm-處有吸收，在1642cm-、1528cm-處有吸收有酰胺□、П的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1715cm-有VC＝O的吸收，在1213cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2932cm-、2840cm-處有吸收，異丙基在1389cm-、1363cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)228、260、274nm處有吸收。
實(shí)施例8N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-4-氯-苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為L(zhǎng)-4-氯苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為146-148℃，元素分析理論值C64.86H7.45N3.98測(cè)試值C65.96H7.59N3.82，[α]D27＝+7.8°(c＝0.995，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.40-7.20(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1625cm-、1585cm-、1500cm-、1450cm-處有吸收，V＝CH在3070cm-處有吸收，1，4-苯環(huán)取代δ＝CH在820cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3295cm-處有吸收，在1642cm-、1528cm-處有吸收有酰胺□、Π的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1715cm-有VC＝O的吸收，在1213cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2932cm-、2840cm-處有吸收，異丙基在1389cm-、1363cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)228、260、275nm處有吸收。
實(shí)施例9N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-4-溴-苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為D-4-溴苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為157-159℃，元素分析理論值C57.58H6.61N3.43測(cè)試值C57.81H6.58N3.43，[α]D27＝-9.42°(c＝1.03，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.40-7.20(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1590cm-、1482cm-、1440cm-處有吸收，V＝CH在3070cm-處有吸收，1，4-苯環(huán)取代δ＝CH在814cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3305cm-處有吸收，在1637cm-、1528cm-處有吸收有酰胺□、Π的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1725cm-有VC＝O的吸收，在1213cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2933cm-、2850cm-處有吸收，異丙基在1383cm-、1363cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)233、260、275nm處有吸收。
實(shí)施例10N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-4-溴-苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為L(zhǎng)-4-溴苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為159-161℃，元素分析理論值C57.58H6.61N3.43測(cè)試值C57.58H6.64N3.43，[α]D27＝-9.42°(c＝1.03，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.40-7.20(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1616cm-、1590cm-、1482cm-、1445cm-處有吸收，V＝CH在3057cm-處有吸收，1，4-苯環(huán)取代δ＝CH在809cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3316cm-處有吸收，在1638cm-、1533cm-處有吸收有酰胺□、II的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1725cm-有VC＝O的吸收，在1213cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2933cm-、2850cm-處有吸收，異丙基在1383cm-、1363cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)233、260、275nm處有吸收。
實(shí)施例11N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-2-氟-苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為D-2-氟苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為140-142℃，元素分析理論值C68.04H7.81N4.18測(cè)試值C67.71H7.81N4.18，[α]D27＝-5.50°(c＝1.03，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)，δ12.6(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.32-7.00(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1615cm-、1585cm-、1450 cm-處有吸收，V＝CH在3077cm-處有吸收，1，2-苯環(huán)取代δ＝CH在780cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3310cm-處有吸收，在1648cm-、1530cm-處有吸收有酰胺□、Π的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1725cm-有VC＝O的吸收，在1213cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2940cm-、2870cm-處有吸收，異丙基在1383cm-、1363cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)217、262、268nm處有吸收。
實(shí)施例12N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-2-氟-苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為L(zhǎng)-2-氟苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為142-144℃，元素分析理論值C68.04H7.81N4.18測(cè)試值C68.08H7.85N4.18，[α]D27＝+4.10°(c＝0.975，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，8.0(d，1H，-CONH-)，7.32-7.00(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.1(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1615cm-、1585cm-、1450cm-處有吸收，V＝CH在3077cm-處有吸收，1，2-苯環(huán)取代δ＝CH在780cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3310cm-處有吸收，在1648cm-、1530cm-處有吸收有酰胺□、Π的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1720cm-有VC＝O的吸收，在1218cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2940cm-、2870cm-處有吸收，異丙基在1383cm-、1363cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)218、262、268nm處有吸收。
實(shí)施例13N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-3-氟-苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為D-3-氟苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為150-152℃，元素分析理論值C68.04H7.81N4.18測(cè)試值C67.79H7.84N4.16，[α]D27＝-6.7°(c＝0.975，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，7.99(d，1H，-CONH-)，7.32-7.00(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1600cm-、1550cm-、1490cm-、1450cm-處有吸收，V＝CH在3085cm-處有吸收，1，3-苯環(huán)取代δ＝CH在705cm-、783cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3306cm-處有吸收，在1648cm-處有吸收有酰胺□的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1740cm-有VC＝O的吸收，在1240cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2940cm-、2870cm-處有吸收，異丙基在1383cm-、1363cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)220、262、268nm處有吸收。
實(shí)施例14N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-l-甲?；?-L-3-氟-苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為L(zhǎng)-3-氟苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為15l-153℃，元素分析理論值C68.04H7.81N4.18測(cè)試值C67.85H7.85N4.12，[α]D27＝+6.5°(c＝0.99，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，7.99(d，1H，-CONH-)，7.32-7.00(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1600cm-、1550cm-、1490cm-、1450cm-處有吸收，V＝CH在3085cm-處有吸收，1，3-苯環(huán)取代δ＝CH在705cm-、783cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3306cm-處有吸收，在1636cm-處有吸收有酰胺□的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1716cm-有VC＝O的吸收，在1228cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2940cm-、2870cm-處有吸收，異丙基在1382cm-、1363cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)220、262、268nm處有吸收。
實(shí)施例15N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-l-甲?；?-D-4-氟-苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為D-4-氟苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為192-193℃，元素分析理論值C68.04H7.81N4.18測(cè)試值C67.55H7.77N4.08，[α]D27＝-7.6°(c＝0.975，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，7.99(d，1H，-CONH-)，7.32-7.00(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1608cm-、1500cm-、1450cm-處有吸收，V＝CH在3068cm-處有吸收，1，4-苯環(huán)取代δ＝CH在830cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3306cm-處有吸收，在1648cm-、1512cm-處有吸收有酰胺□、II的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1727cm-有VC＝O的吸收，在1218cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2943cm-、2863cm-處有吸收，異丙基在1383cm-、1363cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)211、264、271nm處有吸收。
實(shí)施例16N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-l-甲?；?-L-4-氟-苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為L(zhǎng)-4-氟苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為190-192℃，元素分析理論值C68.04H7.81N4.18測(cè)試值C67.82H7.79N4.12，[α]D27＝+6.8°(c＝1.02，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.7(s，1H，-COOH)，7.95(d，1H，-CONH-)，7.30-7.00(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.3(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1608cm-、1505cm-、1446cm-處有吸收，V＝CH在3068cm-處有吸收，1，4-苯環(huán)取代δ＝CH在830cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3306cm-處有吸收，在1645cm-、1512cm-處有吸收有酰胺□、II的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1730cm-有VC＝O的吸收，在1218cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2943cm-、2863cm-處有吸收，異丙基在1381cm-、1363cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)211、264、271nm處有吸收。
實(shí)施例17N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-3-氯-4-氟-苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為D-3-氯-4-氟苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為152-154℃，元素分析理論值C61.70H6.81N3.79測(cè)試值C62.24H7.04N3.79，[α]D27＝-8.7°(c＝1.005，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，7.99(d，1H，-CONH-)，7.32-7.00(m，3H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1500cm-、1480cm-、1450cm-處有吸收，V＝CH在3056cm-處有吸收，1，3，4-苯環(huán)取代δ＝CH在830cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3305cm-處有吸收，在1647cm-、1528cm-處有吸收有酰胺□、II的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1730cm-有VC＝O的吸收，在1218cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2932cm-、2870cm-處有吸收，異丙基在1388cm-、1363cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)228、274、282nm處有吸收。
實(shí)施例18N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-3-氯-4-氟-苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為L(zhǎng)-3-氯-4-氟苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為155-157℃，元素分析理論值C61.70H6.81N3.79測(cè)試值C62.24H7.04N3.79，[α]D27＝+14.5°(c＝1.005，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，7.99(d，1H，-CONH-)，7.32-7.00(m，3H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1500cm-、1480cm-、1450cm-處有吸收，V＝CH在3056cm-處有吸收，1，3，4-苯環(huán)取代δ＝CH在830cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3305cm-處有吸收，在1647cm-、1528cm-處有吸收有酰胺□、II的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1730cm-有VC＝O的吸收，在1218cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2932cm-、2870cm-處有吸收，異丙基在1388cm-、1363cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)228、274、282nm處有吸收。
實(shí)施例19N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-l-甲酰基)-D-3，4-二氯苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為D-3，4-二氯苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為165-166℃，元素分析理論值C59.07H6.52N3.63測(cè)試值C59.05H6.59N3.53，[α]D27＝-10.48°(c＝1.005，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，7.99(d，1H，-CONH-)，7.54-7.20(m，3H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1600cm-、1470cm-、1445cm-處有吸收，V＝CH在3077cm-處有吸收，1，3，4-苯環(huán)取代δ＝CH在820cm-、892cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3316cm-處有吸收，在1647cm-、1528cm-處有吸收有酰胺□、II的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1730cm-有VC＝O的吸收，在1212cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2932cm-、2880cm-處有吸收，異丙基在1388cm-、1363cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)227、272、281nm處有吸收。
實(shí)施例20N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-3，4-二氯苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為L(zhǎng)-3，4-二氯苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為165-166℃，元素分析理論值C59.07H6.52N3.63測(cè)試值C59.05H6.59N3.53，[α]D27＝+10.48°(c＝1.00，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，7.99(d，1H，-CONH-)，7.54-7.20(m，3H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.1(dd，2H，ArCH2-)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1600cm-、1470cm-、1445cm-處有吸收，V＝CH在3077cm-處有吸收，1，3，4-苯環(huán)取代δ＝CH在820cm-、892cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3316cm-處有吸收，在1647cm-、1528cm-處有吸收有酰胺□、II的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1730cm-有VC＝O的吸收，在1212cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2932cm-、2880cm-處有吸收，異丙基在1388cm-、1363cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)227、272、281nm處有吸收。
實(shí)施例21N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-l-甲?；?-D-2-甲基-3-氯苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為D-2-甲基-3-氯苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為172-174℃，元素分析理論值C65.65H7.71N3.83測(cè)試值C65.52H7.92N3.65，[α]D27＝-39.6°(c＝1.025，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.7(s，1H，-COOH)，8.00(d，1H，-CONH-)，7.30-7.09(m，3H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.3(dd，2H，ArCH2-)，2.5(t，3H，Ar-CH3)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1600cm-、、1445cm-處有吸收，V＝CH在3077cm-處有吸收，1，2，3-苯環(huán)取代δ＝CH在783cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3326cm-處有吸收，在1647cm-、1535cm-處有吸收有酰胺□、II的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1710cm-有VC＝O的吸收，在1224cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2943cm-、2860cm-處有吸收，異丙基在1383cm-、1363cm-處有吸收。
光譜(CH3OH)219、268nm處有吸收實(shí)施例22N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-l-甲?；?-L-2-甲基-3-氯苯丙氨酸。
制備該化合物所用的中間體III為L(zhǎng)-2-甲基-3-氯苯丙氨酸鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為165-166℃，元素分析理論值C65.65H7.71N3.83測(cè)試值C65.96H8.06N3.39，[α]D27＝+41.7°(c＝1.00，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.7(s，1H，-COOH)，8.00(d，1H，-CONH-)，7.54-7.20(m，3H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.3(dd，2H，ArCH2-)，2.5(t，3H，Ar-CH3)，0.8-2.0(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香苯環(huán)VC＝C振動(dòng)在1600cm-、1470cm-、1445cm-處有吸收，V＝CH在3077cm-處有吸收，1，2，3-苯環(huán)取代δ＝CH在783cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3316cm-處有吸收，在1647cm-、1528cm-處有吸收有酰胺□、II的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1730cm-有VC＝O的吸收，在1224cm-處有δOH的吸收。飽和烷烴在2932cm-、2870cm-處有吸收，異丙基在1388cm-、1363cm-處有吸收。
紫外光譜(CH3OH)219、268nm處有吸收。
實(shí)施例23N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-l-甲?；?-D-3-吡啶苯丙氨酸。
中間體III的制備將7.5克鈉(0.325mol)與380ml無(wú)水乙醇攪拌反應(yīng)，然后放置冷卻到40℃后加入66克乙酰胺基丙二酸二乙酯(0.304mol)，很快溶解，溶液變成橙紅色；隨后加入25克3-氯甲基吡啶鹽酸鹽(0.15mol)，加熱回流2個(gè)小時(shí)，在這過(guò)程中溶液從橙紅色，經(jīng)過(guò)深紅色，最后變成棕黑色；減壓蒸出乙醇，所得固體溶于乙酸乙酯和水，然后用4N的鹽酸萃取(4×250ml)；水相在冷卻的情況下用6N的NaOH調(diào)節(jié)pH到9左右，出現(xiàn)大量的固體，再用乙酸乙酯萃取(4×100ml)，用薄層監(jiān)測(cè)，萃取完全；萃取后的乙酸乙酯用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮到150ml左右，放置，過(guò)濾得白色的晶體23.48克(0.076mol)，測(cè)得熔點(diǎn)95-98℃，點(diǎn)板觀察，TLC純；母液濃縮得固體，用已酸乙酯石油醚進(jìn)行重結(jié)晶，測(cè)得熔點(diǎn)94-96℃，二者合并，共得到2-(3-吡啶甲基)-2-乙酰胺基丙二酸二乙酯35.88克(0.0116mol，77.6％)；元素分析理論值C58.43H6.54N9.09測(cè)試值C58.44H6.52N8.97。
3.08克的(3-吡啶甲基)-乙酰胺基丙二酸二乙酯(0.01mol)加50ml的95％乙醇中攪拌溶解，隨后加入6N的NaOH溶液1ml(0.006mol)，在室溫下進(jìn)行攪拌，溶液逐漸變渾濁，隨后用TLC跟蹤反應(yīng)，一邊滴加NaOH溶液，直到原料點(diǎn)消失，共用去6N的NaOH溶液1.75ml(0.0105mol)，共3個(gè)小時(shí)；隨后又加入14.5ml的水，用4N的鹽酸調(diào)節(jié)pH到5.3左右，然后減壓蒸干，再加入乙醇，重新蒸干，得到固體2-(3-吡啶甲基)-乙酰胺基丙二酸單乙酯的粗產(chǎn)物，直接用于下一步的反應(yīng)。
隨后加入15ml的二氧六環(huán)，加熱回流3～4個(gè)小時(shí)，點(diǎn)板觀察，原料點(diǎn)消失，放置冷卻；過(guò)濾， 然后將所得固體在CHCl3中攪拌30分鐘，過(guò)濾，二次濾液合并，抽干，得到白色的固體，用氯仿溶解，然后用水洗二遍和飽和氯化鈉洗一遍，所得有機(jī)相用無(wú)水NaSO4干燥過(guò)夜；過(guò)濾，抽干，得到白色的固體，用丙酮重結(jié)晶，類似反應(yīng)共做三次，共得2-(3-吡啶甲基)-2-乙酰胺基丙氨酸乙酯17.50克。
將17.50克的2-(3-吡啶甲基)-2-乙酰胺基丙氨酸乙酯(0.074mol)研碎，在300ml的0.1mol/LKH2PO4和K2HPO4緩沖液中攪拌，并用水浴控制溫度在37℃；用0.8mol/L的NaOH溶液調(diào)節(jié)體系的pH到7.3，然后加入20mg的枯草桿菌酶，溶液的pH下降，用0.8mol/L的NaOH維持體系的pH6.8～7.3，最后調(diào)節(jié)體系的pH到7.3，共消耗0.8mol/L的NaOH為50ml(理論45ml)；然后用氯仿從上述溶液中萃取D-2-(3-吡啶甲基)-2-乙酰胺基丙氨酸乙酯，在萃取過(guò)程點(diǎn)板觀察，直至萃取完畢，然后有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥過(guò)夜。過(guò)濾，抽干，得到固體，乙酸乙酯石油醚重結(jié)晶，過(guò)濾得晶體；濾液重新抽干，重結(jié)晶，過(guò)濾得晶體。二次共得7.52克(0.0318mol，86％)。測(cè)得熔點(diǎn)77-80℃，[α]D27＝-86.6°(CHCl3，c＝1.145)，元素分析理論值C61.00，H6.83，N11.86測(cè)試值C61.11，H6.85，N11.82。
將7.52克的D-2-(3-吡啶甲基)-2-乙酰胺基丙氨酸乙酯加入到60ml的6N的HCl中加熱回流4個(gè)小時(shí)，隨后抽干，得到3-吡啶苯丙氨酸二鹽酸鹽5.62克固體(0.0235mol，78.3％)，測(cè)定熔點(diǎn)為248-251℃，[α]D25＝-18.47°(c＝1.025，1N的HCl)。
N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-l-甲?；?-D-3-吡啶苯丙氨酸。制備該化合物所用的中間體III為3-吡啶苯丙氨酸二鹽酸鹽，測(cè)得熔點(diǎn)為173-174℃，元素分析理論值C67.90H8.23N8.82測(cè)試值C67.83H8.37N8.67，[α]D27＝-1.6°(c＝0.5，無(wú)水甲醇)。NMR(DMSO)δ12.6(s，1H，-COOH)，8.00(d，1H，-CONH-)，8.41-7.27(m，4H，ArH)4.4(m，1H，-NHCHCOOH)，2.8-3.3(dd，2H，ArCH2-)，0.7-2.0(m，17H，RH-)。
紅外光譜(KBr壓片)芳香吡啶環(huán)VC＝C振動(dòng)在11535cm-處有吸收，V＝CH在3076cm-處有吸收，1，3-吡啶環(huán)取代δ＝CH在720cm-處有吸收。仲酰胺VNH在3340cm-處有吸收，在1648cm-處有吸收有酰胺□的吸收。羧酸在VOH在3000cm-處有包埋吸收，在1597cm-有VC＝O的吸收。飽和烷烴在2943cm-、2863cm-處有吸收，異丙基在1388cm-、1363cm-處有吸收。
實(shí)施例24異丙基哌嗪二鹽酸鹽的制備無(wú)水哌嗪(26.4g，0.31mol)裝入250ml茄型瓶中，加入甲酸甲酯(22.22ml，0.36mol)，40-50℃回流半小時(shí)，收集140℃/10mmHg餾分，得單醛基哌嗪8.37g，產(chǎn)率37％。
加入200ml乙腈，異溴丙烷(8.2ml，87.6mmol)和60g無(wú)水碳酸鉀粉末，回流4小時(shí)。過(guò)濾，蒸干有機(jī)溶劑，得對(duì)異丙基-l-醛基哌嗪8.5g產(chǎn)品，產(chǎn)率75％。
加入6M鹽酸30ml，回流2小時(shí)，減壓濃縮，得異丙基哌嗪雙鹽酸鹽白色固體10g，產(chǎn)率50％。
實(shí)施例25N-(對(duì)異丙基哌嗪-l-甲?；?-D-苯丙氨酸鹽酸鹽的合成將10ml無(wú)水甲醇加入三口瓶中，-10℃以下，慢慢滴加2.6ml氯化亞砜，滴加完畢，再反應(yīng)半小時(shí)。加入D-PheOH·HCl(2.01g，10mmol)，磁力攪拌，室溫反應(yīng)三天，然后回流兩小時(shí)，減壓濃縮，用無(wú)水甲醇反復(fù)濃縮二次，得D-PheOCH3·HCl2.04g，產(chǎn)率98.3％。
加入干燥的10ml二氯甲烷和吡啶(2ml，25mmol)，-10℃左右，滴加苯氧羰酰氯(0.50ml，4.15mmol)，滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)兩小時(shí)。反應(yīng)完畢，傾入冰水中，分離有機(jī)相，水相用二氯甲烷提取兩次，合并有機(jī)相，用10％檸檬酸洗滌三次，飽和NaCl洗滌兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓濃縮，得苯氧羰酰-D-PheOCH31.17g，產(chǎn)率94.5％。
加入異丙基哌嗪雙鹽酸鹽(2g，10mmol)，三乙胺(8.37，60mmol)和25ml氯仿，50-55℃反應(yīng)8小時(shí)，蒸干有機(jī)溶劑，加入蒸餾水和乙酸乙酯溶解，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯提取兩次，合并有機(jī)相，飽和NaCl洗滌兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥。過(guò)濾，減壓濃縮，過(guò)硅膠柱，收集N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-D-苯丙氨酸甲酯1.32g，產(chǎn)率94％。加入四氫呋喃8ml，冰浴條件下，加入2M的NaOH溶液(7.5ml，15mmol)，然后室溫反應(yīng)1小時(shí)。用0.5M鹽酸調(diào)pH值7-8，減壓濃縮，蒸去四氫呋喃，乙醚洗滌兩次，水相用0.5M鹽酸調(diào)pH值2-3。濃縮，減壓干燥。用乙腈重結(jié)晶。[α]D27＝+33.62°(C＝1.16％H2O)1H-NMR(D2O)δ7.2-7.5(m，5H，-ArH)，4.5-4.6(q，1H，-CHCOOH)，3.50(m，1H，-CH(CH3)，3.3，3.0(q，2H，-CH2Ar)，1.3(d，6H，-CH3)，4.1，3.4，3.1，2.9，2.8(m，8H，-NCH2CH2N-)。
IR(KBr)νmaxcm-13300(NH)，1630(CONH)，3080，3060，3000(ArH)，1500，1600(C＝C，Ar)，1730(COOH)實(shí)施例26 N-(對(duì)異丙基哌嗪-l-甲酰基)-L-苯丙氨酸鹽酸鹽的合成方法同實(shí)施例25，L-苯丙氨酸鹽酸鹽和異丙基哌嗪二鹽酸鹽為原料，得到N-(對(duì)異丙基哌嗪-l-甲?；?-L-苯丙氨酸鹽酸鹽。[α]D27＝-34.56°(C＝1.14％H2O)。
1H-NMR(D2O)δ7.2-7.5(m，5H，-ArH)，4.5-4.6(q，1H，-CHCOOH)，3.50(m，1H，-CH(CH3)，3.3，3.0(q，2H，-CH2Ar)，1.3(d，6H，-CH3)，4.1，3.4，3.1，2.9，2.8(m，8H，-NCH2CH2N-)。
IR(KBr)νmaxcm-13300(NH)，1630(CONH)，3080，3060，3000(ArH)，1500，1600(C＝C，Ar)，1730(COOH)實(shí)施例27N-(對(duì)異丙基哌嗪-l-甲?；?-L-3，4-胡椒基-苯丙氨酸鹽酸鹽的合成方法同實(shí)施例25，L-3，4-胡椒基-苯丙氨酸鹽酸鹽和異丙基哌嗪雙鹽酸鹽為原料，得到N-(對(duì)異丙基哌嗪-l-甲?；?-L-苯丙氨酸鹽酸鹽。
1H-NMR(D2O)δ6.7-6.9(m，3H，-ArH)，5.9(t，2H，-OCH2O-)，4.5(q，1H，-CHCOOH)，3.50(m，1H，-CH(CH3)，3.2，3.0(q，2H，-CH2Ar)，1.3(d，6H，-CH3)，4.1，3.4，3.2，2.9，(m，8H，-NCH2CH2N-)。
IR(KBr)νmaxcm-13300(NH)，1630(CONH)，3080，3060，3000(ArH)，1500，1600(C＝C，Ar)，1730(COOH)，1060(ArOCH2O)。
C18H25N3O5·HCl理論值C54.06 H6.55 N10.51(399.5) 實(shí)測(cè)值 54.39 6.54 10.45實(shí)施例28N-(對(duì)異丙基哌嗪-l-甲酰基)-D-2-F-苯丙氨酸鹽酸鹽的合成方法同實(shí)施例25，D-2-F-苯丙氨酸鹽酸鹽和異丙基哌嗪雙鹽酸鹽為原料，得到N-(對(duì)異丙基哌嗪-l-甲?；?-D-2-F-苯丙氨酸鹽酸鹽。
1H-NMR(D2O)δ7.1-7.4(m，4H，-ArH)，4.6(q，1H，-CHCOOH)，3.50(m，1H，-CH(CH3)，3.3，3.0(q，2H，-CH2Ar)，1.3(d，6H，-CH3)，4.1，3.4，3.1，2.9，(m，8H，-NCH2CH2N-)。
IR(KBr)νmaxcm-13300(NH)，1630(CONH)，3080，3060，3000(ArH)，1500，1600(C＝C，Ar)，1730(COOH)，1100(ArF)。
C17H24N3O3·HCl理論值C54.25 H6.74 N11.24 F5.09(373.5) 實(shí)測(cè)值 54.39 6.70 11.08 4.87實(shí)施例29 N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-D-4-F-苯丙氨酸鹽酸鹽的合成方法同實(shí)施例25，D-4-F-苯丙氨酸鹽酸鹽和異丙基哌嗪雙鹽酸鹽為原料，得到N-(對(duì)異丙基哌嗪-l-甲酰基)-D-4-F-苯丙氨酸鹽酸鹽。
MSm/z＝336.5([M-H]+)，372.1(336.5+Cl)，208.0(336.5-C7H15N2)實(shí)施例30N-(對(duì)異丙基哌嗪-l-甲?；?-L-4-F-苯丙氨酸鹽酸鹽的合成方法同實(shí)施例25，L-4-F-苯丙氨酸鹽酸鹽和異丙基哌嗪雙鹽酸鹽為原料，得到N-(對(duì)異丙基哌嗪-l-甲?；?-L-4-F-苯丙氨酸鹽酸鹽。
MSm/z＝338.5([M+H]+)，129.5(338.5-C10H9FNO3)。
實(shí)施例31N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲酰基)-L-3-NO2-苯丙氨酸鹽酸鹽的合成方法同實(shí)施例25，L-3-NO2-苯丙氨酸鹽酸鹽和異丙基哌嗪雙鹽酸鹽為原料，得到N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-L-3-NO2-苯丙氨酸鹽酸鹽。
1H-NMR(D2O)δ7.5-8.2(m，4H，-ArH)，6.7-6.8(d，1H，-NH)，4.2-4.3(q，1H，-CHCOOH)，3.0-3.1(m，1H，-CH(CH3)，3.2，2.3(q，2H，-CH2Ar)，0.9-1.0(d，6H，-CH3)，3.3，2.7，2.3，(m，8H，-NCH2CH2N-)。
IR(KBr)νmaxcm-13500(NH)，1650(CONH)，3400，3200，3000(ArH)，1500，1600(C＝C，Ar)，1535，1350(NO2)，2700-3700(COOH)。
實(shí)施例32對(duì)異丙基哌啶甲酰氯鹽酸鹽的制備將對(duì)異丙基哌啶甲酸鹽酸鹽(0.62g，3mmol)溶解于10ml干燥的1，2-二氯乙烷，加入五氯化磷(0.625g，3mmol)，油浴40℃反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完畢，減壓濃縮，除去1，2-二氯乙烷和反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生的三氯氧磷，得對(duì)異丙基哌啶甲酰氯鹽酸鹽白色固體0.63g，產(chǎn)率93％。
實(shí)施例33 N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲酰基)-L-4-Br-苯丙氨酸鹽酸鹽的合成將L-Phe(4-Br)OH·HCl(2mmol，0.56g)加入10ml干燥的氯仿中，再加入(0.22ml，2mmol)三乙胺。將對(duì)異丙基哌啶甲酰氯鹽酸鹽溶解于10ml干燥的氯仿中，加入1ml三乙胺，冰浴條件下，滴加到上述溶液中。滴加完畢，再反應(yīng)30分鐘，然后室溫反應(yīng)8-10小時(shí)。反應(yīng)完畢，蒸去有機(jī)溶劑，加入蒸餾水和乙酸乙酯，分出有機(jī)相，乙酸乙酯提取兩次，合并有機(jī)相，飽和NaCl洗滌兩次，無(wú)水硫酸鈉干燥。皂化。
1H-NMR(D2O)δ7.1-7.5(m，4H，-ArH)，4.6-4.7(q，1H，-CHCOOH)，3.3(m，1H，-CH(CH3)，3.0，2.5(q，2H，-CH2Ar)，1.3(d，6H，-CH3)，3.5，2.9，2.0，1.8，1.6，(m，8H，-NCH2CH2N-)。
IR(KBr)νmaxcm-13200(NH)，1680(CONH)，3080，3060，3000(ArH)，1490，1600(C＝C，Ar)，1730(COOH)，690(ArBr)。
實(shí)施例34N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲?；?-D-4-Br-苯丙氨酸鹽酸鹽的合成方法同實(shí)施例33，以異丙基哌啶甲酰氯鹽酸鹽和D-4-Br-苯丙氨酸鹽酸鹽為起始原料，得到N-(對(duì)異丙基哌啶-l-甲酰基)-D-4-Br-苯丙氨酸鹽酸鹽。
1H-NMR(D2O)δ7.1-7.5(m，4H，-ArH)，4.6-4.7(q，1H，-CHCOOH)，3.3(m，1H，-CH(CH3)，3.0，2.5(q，2H，-CH2Ar)，1.3(d，6H，-CH3)，3.5，2.9，2.0，1.8，1.6，(m，8H，-NCH2CH2N-)。
IR(KBr)νmaxcm-13200(NH)，1680(CONH)，3080，3060，3000(ArH)，1490，1600(C＝C，Ar)，1730(COOH)，690(ArBr)。
實(shí)施例35N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲?；?-D-3-Cl-苯丙氨酸鹽酸鹽的合成方法同實(shí)施例33，以異丙基哌啶甲酰氯鹽酸鹽和D-3-Cl-苯丙氨酸鹽酸鹽為起始原料，得到N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲?；?-D-3-Cl-苯丙氨酸鹽酸鹽。
IR(KBr)νmaxcm-13400(NH)，1600(CONH)，3100，(ArH)，1520，1590(C＝C，Ar)，16400(COOH)，790(ArCl)。
實(shí)施例36N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲?；?-D-3-NO2-苯丙氨酸鹽酸鹽的合成方法同實(shí)施例33，以異丙基哌啶甲酰氯鹽酸鹽和D-3-NO2-苯丙氨酸鹽酸鹽為起始原料，得到N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲?；?-D-3-NO2-苯丙氨酸鹽酸鹽。
IR(KBr)νmaxcm-13500(NH)，1630(CONH)，3400，3200，3000(ArH)，1450，1600(C＝C，Ar)，1750(COOH)，1535，1350(NO2)，2700-3700(COOH)。
實(shí)施例37用禁食17小時(shí)的昆明種小鼠作為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)材料，以二甲亞砜的二甲亞砜溶液作為空白和對(duì)實(shí)施例化合物3、4、9和14進(jìn)行降血糖實(shí)驗(yàn)。
將禁食17小時(shí)的昆明種小鼠口服2g/10ml/kg的葡萄糖，同時(shí)將實(shí)施例3、4、9和14化合物用二甲亞砜按2.5ml/kg對(duì)小鼠進(jìn)行灌胃。在服用后的1，2，3小時(shí)分別斷尾采血1滴，用美國(guó)強(qiáng)生集團(tuán)理康公司穩(wěn)捷基礎(chǔ)型血糖監(jiān)測(cè)葡萄糖氧化酶法試紙測(cè)定血糖水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下代號(hào)小鼠口服50mg/kg后血糖M±SD(mmol/L)1h 2h 3hDMSO 5.98±1.07 4.28±1.203.91±0.94實(shí)施例3 5.59±1.17 3.43±0.64*實(shí)施例43.99±0.92**3.19±0.69**3.52±0.49實(shí)施例94.18±0.92**3.93±0.63 3.61±0.64實(shí)施例14 4.38±0.99**3.57±0.81 3.66±1.02*p＜0.05，**p＜0.01，與空白對(duì)照相比，給藥血糖下降。
以上測(cè)試結(jié)果表明，實(shí)施例3、實(shí)施例4、實(shí)施例9和實(shí)施例14有明顯的降血糖作用。實(shí)施例25為了評(píng)價(jià)新化合物的內(nèi)皮素受體拮抗作用，選擇BQ-485為陽(yáng)性對(duì)照藥，按以下方法進(jìn)行拮抗ET-1收縮Wistar大鼠離體主動(dòng)脈平滑肌膜的實(shí)驗(yàn)大鼠斷頭處死，置入盛有Modified Kreb-RingerSolution(組成為mM NaCl118.3、KCl4.7、CaCl22.5、KH2PO41.2、NaHCO325.0、葡萄糖11.1、MgSO4.7H2O1.2、Na2EDTA0.026)的培養(yǎng)皿中，除去血管周圍的相連組織。將血管剪成3～5mm的血管環(huán)，分別穿入兩根三角狀不銹鋼絲，隨后置于10ml含有上述血管營(yíng)養(yǎng)液的37℃恒溫浴槽中，下端固定，上端通過(guò)張力換能器連于自動(dòng)臺(tái)式平衡記錄儀，持續(xù)通入95％氧氣和5％的二氧化碳混合氣體，動(dòng)脈負(fù)荷1.5g，平衡1小時(shí)，待穩(wěn)定后將記錄筆調(diào)到基線位置開(kāi)始給藥。給予終濃度為10-8mol/L的ET-1，待達(dá)到最大收縮后，累積給予10-9-10-6mol/L不同濃度的新化合物，記錄每個(gè)濃度所引起的血管舒張量占最大收縮率的百分率。其中實(shí)施例化合物1的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下化合物 最小有效濃度/mol.L-1IC50/umol.L-1IC50±L95/umol.L-1b±Sb rBQ-485 10-90.003 / / /實(shí)施例化合物1 10-90.0498 0.0498±0.338 0.59±0.0788 0.98從表中實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，實(shí)施例化合物在10-9mol/L濃度以下顯示出明顯的舒張血管平滑肌的作用。
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權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽或其水合物 式中n＝0或1Ar選自芳香碳環(huán)或雜環(huán)，這里環(huán)的數(shù)目可以是單環(huán)，雙環(huán)或三環(huán)；其中每個(gè)環(huán)的大小由3-7個(gè)元素組成，雜環(huán)中包含1-7個(gè)選自下面的雜原子N，S，O；當(dāng)Ar是苯環(huán)時(shí)，苯環(huán)上必定有一個(gè)或多個(gè)取代基，這些取代基包括但不限于鹵素、硝基、羥基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、亞甲二氧基、亞甲二硫基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、C6-C12芳香烷基、C1-C5的烷氧基、C1-C5烯氧基、苯氧基、芐氧基、C1-C5羧酯基、氨基、C1-C5酰胺基；當(dāng)Ar是其它芳香碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，環(huán)上可以有取代基，也可以沒(méi)有取代基，這些取代基包括但不限于鹵素、硝基、羥基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、亞甲二氧基、亞甲二硫基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、C6-C12芳香烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烯氧基、苯氧基、芐氧基、C1-C5羧酯基、氨基、C1-C5酰胺基，X和Y可相同或不同且分別獨(dú)立為C或N。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥用鹽或水合物，其中Ar是有一個(gè)或多個(gè)取代的苯環(huán)，其中取代基包括但不限于鹵素、硝基、羥基、羧基、三氟甲基、三氟甲氧基、亞甲二氧基、亞甲二硫基、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C2-C6直鏈或支鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烯基、C6-C12芳香烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5烯氧基、苯氧基、芐氧基、C1-C5羧酯基、氨基、C1-C5酰胺基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述式I為下式化合物， 其中n＝0或1，Ar如權(quán)利要求1中定義。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述式I為下式化合物， 其中n＝0或1，Ar如權(quán)利要求1中定義。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述式I為下式化合物， 其中n＝0或1，Ar如權(quán)利要求1中定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一要求的化合物，化合物選自N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-3-硝基-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-3-硝基-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-2-氯-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-2-氯-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-3-氯-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-3-氯-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲酰基)-D-4-氯-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲酰基)-L-4-氯-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-4-溴-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-4-溴-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-2-氟-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-2-氟-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-3-氟-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲酰基)-L-3-氟-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲酰基)-D-4-氟-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-4-氟-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲酰基)-D-3-氯-4-氟-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-3-氯-4-氟-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-3，4-二氯苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-3，4-二氯苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-2-甲基-3-氯苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-2-甲基-3-氯苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-3-吡啶苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲酰基)-D-2-氯-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-L-2-氯-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲酰基)-D-4-溴-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲酰基)-L-3-氟-苯丙氨酸，N-(反式-4-異丙基環(huán)己基-1-甲?；?-D-3-吡啶苯丙氨酸，
7.權(quán)利要求1或2的化合物，其中所述化合物選自N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-D-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-L-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-L-3，4-胡椒基-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-D-2-F-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-4-F-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-L-4-F-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-L-4-Br-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-D-4-Br-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-D-2-Cl-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-D-3-F-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲酰基)-L-4-Br-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲?；?-D-4-Br-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲?；?-L-3，4-胡椒基-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲?；?-D-3，4-胡椒基-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲酰基)-D-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌啶-甲1-酰基)-L-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-D-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-L-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-L-3，4-胡椒基-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲酰基)-D-2-F-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌嗪-1-甲?；?-L-3-NO2-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲?；?-L-4-Br-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲?；?-D-4-Br-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲?；?-D-3-Cl-苯丙氨酸鹽酸鹽，N-(對(duì)異丙基哌啶-1-甲酰基)-D-3-NO2-苯丙氨酸鹽酸鹽。
8.藥物組合物，包括權(quán)利要求1～7任一要求所述的化合物和可藥用載體。
9.權(quán)利要求1-7任一要求的式(I)的化合物或可藥用鹽或水合物在制備預(yù)防或治療因血糖失調(diào)引起疾病的藥物中的用途。
10.制備權(quán)利要求1-7任一要求的式I化合物或其藥用鹽或其水合物的方法，其包括為制備X和Y皆為碳原子的式I化合物，將下式化合物 與下式化合物 反應(yīng)，生成下面的式I化合物 或?yàn)橹苽鋁為碳原子，Y為氮原子的式I化合物，將下式化合物 與下式化合物 反應(yīng)，生成下面的式I化合物 或?yàn)橹苽鋁和Y皆為氮原子的式I化合物，將下式化合物 與下式化合物 反應(yīng)，生成下面式I化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及具有降血糖作用和內(nèi)皮素受體拮抗劑樣作用通式為的N－(反式－4－異丙基雜環(huán)基或環(huán)己基－1－甲?；?－α－取代氨基酸類化合物或其可藥用鹽或水合物，式中基團(tuán)Ar的定義如說(shuō)明書中所述；包含上述化合物的藥用組合物，以及這些藥用組合物作為預(yù)防或治療由血糖紊亂而引起的相關(guān)疾病方面的用途以及作為內(nèi)皮素受體拮抗劑方面的用途。
文檔編號(hào)A61P3/08GK1453265SQ0312327
公開(kāi)日2003年11月5日 申請(qǐng)日期2003年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月26日
發(fā)明者劉克良, 潘滿根, 梁遠(yuǎn)軍, 仲伯華, 李必海, 黃世杰, 李昕, 董華進(jìn), 池木根 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所