專利名稱：一種治療婦科疾病的中藥片劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療婦科疾病的中藥片劑，尤其是涉及用桂枝茯苓丸的配方制成的中藥片劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
慢性盆腔炎、痛經(jīng)、產(chǎn)后惡露不盡等是婦科的常見病、多發(fā)病，給廣大婦女患者帶來(lái)嚴(yán)重的危害，本病發(fā)病率高，且發(fā)病率仍在逐年升高。目前治療該病的藥物品種雖然為數(shù)不少，但有的劑型落后，有的價(jià)格太高，也有的療效欠佳。源于漢代醫(yī)圣張仲景的《金匱要略》的桂枝茯苓丸，為漢代后歷代醫(yī)家治療婦人宿有癥塊、血瘀經(jīng)閉、行經(jīng)腹痛、產(chǎn)后惡露不盡等癥的首選方劑，現(xiàn)收載于《中國(guó)藥典》2000年版(一部)第549頁(yè)中。該方由桂枝165g，茯苓165g，牡丹皮165g，赤芍165g，桃仁165g組成，具有活血、化瘀、消癥之功效，對(duì)婦人宿有癥塊、血瘀經(jīng)閉、行經(jīng)腹痛、產(chǎn)后惡露不盡等具有獨(dú)特療效，被歷代醫(yī)家所推崇。但原劑型為生藥細(xì)粉加蜜制成的大蜜丸，制備工藝和劑型均落后，因?yàn)楹?，易發(fā)生蟲蛀霉變，且不能用于血糖高的病人，難以達(dá)到現(xiàn)代制劑的藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，且外觀粗糙，服用劑量大，，起效慢，生物利用度低，患者不易接受。為了改變?cè)撝兴幍纳鲜霰锥?，同時(shí)保持該方獨(dú)到的療效，促進(jìn)該中藥的現(xiàn)代化生產(chǎn)，對(duì)在保留原蜜丸配方的同時(shí)，對(duì)該中藥的劑型和工藝經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的研究日趨成熟。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種外觀美觀，服用方便，質(zhì)量穩(wěn)定，起效快，生物利用度高的治療婦科疾病的中藥片劑。
本發(fā)明的另一目的是提供該婦科疾病的中藥片劑的制備工藝。
本發(fā)明為一種治療婦科疾病的中藥片劑，它由藥物，輔料組成，其原料藥物由等重量份的桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍和桃仁組成，其特點(diǎn)是提取上述藥物中的有效物質(zhì)后，加輔料制成，輔料是干膏粉和微晶纖維素。
本發(fā)明藥物片劑的制備方法是步驟一藥物前處理1、茯苓飲片揀除雜質(zhì)，烘干滅菌，粉碎，過(guò)5號(hào)篩，得茯苓細(xì)粉，備用。
2、將桂枝、牡丹皮、赤芍、桃仁揀除雜質(zhì)后直接投料。
步驟二各藥物有效浸膏的提取1、牡丹皮中丹皮酚的蒸餾提取按處方比例稱取牡丹皮，加入6倍的水，浸泡1h，蒸餾收集丹皮酚(蒸餾過(guò)程中及時(shí)補(bǔ)充蒸出量水)，濾出丹皮酚，用β-CD包結(jié)，備用。濾出蒸溜后的水液，另器收集，藥渣備用。
2、桂枝、桃仁中有效浸膏的乙醇提取按處方比例稱取桂枝、桃仁2味藥物，加入8倍量95％乙醇，回流提取2小時(shí)，濾過(guò)，藥渣再加入6倍95％乙醇，同上回流提取2次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，合并三次醇提取液，減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(60℃測(cè))的稠膏，備用，藥渣備用。
3、水煎藥物的提取按處方比例稱取赤芍，浸泡1小時(shí)，與上述乙醇提取后的2味藥渣和蒸餾后的牡丹皮藥渣合并，加入8倍量的水，煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，藥渣再加入6倍的水，同上水煎2小時(shí)，濾過(guò)，合并2次水煎液與上述蒸餾丹皮酚后的水液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(60℃測(cè))的稠膏，備用。
步驟三片劑的制備1、浸膏的混合與輔料的加入及干燥將醇提取膏與水煎膏合并，加入上述備用茯苓細(xì)粉，充分混勻，置于60～65℃真空干燥，粉碎，制成藥粉備用。
2、藥粉的制粒、壓片及分裝將備用丹皮酚β-CD包結(jié)物加入到上述藥粉中，用遞增法與干膏粉充分混勻，用適宜濃度的乙醇制粒，50～55℃干燥，整粒，加入適量的制片輔料微晶纖維素，混勻，壓片，質(zhì)檢，分裝，滅菌，即得。也可將壓制的素片用制劑學(xué)上通用的薄膜包衣材料進(jìn)行包衣后，質(zhì)檢，分裝，滅菌而得。
該發(fā)明與原劑型相比具有的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)1、發(fā)明為外形美觀的片劑或薄膜包衣片，其服用劑量由原來(lái)的日服12g(一次6g，一日1～2次)減少為2.96g(每片0.37g，一次4片，日服1～2次)，大大的減少了服用的劑量2、本發(fā)明采用乙醇提取、蒸餾丹皮酚、水煎等多種方法，充分提取和保留了各藥物的有效成分和主要成分，大大提高其生物利用度。
為驗(yàn)證療效，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行解痙、抗炎、活血化瘀等有關(guān)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，并與丸劑型進(jìn)行了比較。
(一)離體子宮實(shí)驗(yàn)取Wistar健康大鼠40只，雌性、未孕，體重250g左右，實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)適應(yīng)2周，實(shí)驗(yàn)前40h每鼠皮下注射己烯雌酚0.2mg/100g體重，實(shí)驗(yàn)時(shí)將大鼠擊斃，迅速剪開腹腔，輕輕剝離子宮周圍脂肪組織，穿線結(jié)扎陰道端，剪取約2cm長(zhǎng)的子宮，立即置于盛有De.Jalons氏液的玻璃平皿中，小心清除殘留的結(jié)締組織，并固定于盛有洛氏液25ml的浴槽的L型連通器上。恒溫水浴保持工作溫度在37℃±0.5℃，并不斷向工作液中通入O2(60-80個(gè)氣泡/分)。記錄一段正常曲線后5分鐘，除正常組外，加入0.02u/ml(生理鹽水配)縮宮素0.5ml，5分鐘后，模型組加生理鹽水0.5ml，給藥組加不同藥物(桂枝茯苓丸高、中、低劑量、本發(fā)明高、中、低劑量)0.5ml，記錄縮宮素前5分鐘、縮宮素后5分鐘、藥后5分鐘、10分鐘、20分鐘的子宮收縮最大幅度(MAX)、最小幅度(MIN)、最大最小幅度的差(MAX-MIN)、頻率(F)。結(jié)果見表1、表2。
表1本發(fā)明對(duì)子宮收縮MAX-MIN作用(n＝10，x±s，mm)劑量g/ml縮宮素前 縮宮素后 藥后5分 藥后10分藥后20分正常組 N.S 0.68±0.890.67±0.90***1.28±1.06***1.69±1.32**1.71±1.68***模型組 N.S 0.53±0.584.05±1.334.58±1.51 4.68±1.34 4.54±1.45桂枝茯苓丸 0.462 0.46±0.484.06±1.634.50±1.53 4.71±1.51 4.29±1.87桂枝茯苓丸 0.231 0.55±0.523.96±1.614.65±1.27 4.16±1.81 4.25±1.53桂枝茯苓丸 0.116 0.33±0.163.67±1.314.58±1.20 4.58±1.22 4.05±1.17本發(fā)明 0.462 0.32±0.213.69±1.973.42±1.95 0.52±0.89***ΔΔΔ0.47±0.73**ΔΔΔ本發(fā)明 0.231 0.26±0.083.32±0.943.54±1.10 1.98±1.57**ΔΔ1.48±1.24**ΔΔΔ本發(fā)明 0.116 0.27±0.102.96±1.084.49±1.02 2.54±1.01**ΔΔ2.17±1.13**ΔΔ與模型組比較**P＜0.01；***P＜0.001；與同劑量的桂枝茯苓丸比較ΔΔP＜0.01；ΔΔΔP＜0.001由表1看出，造模后模型組的大鼠子宮的收縮幅度明顯大于正常組；與模型組比較本發(fā)明三個(gè)劑量組在藥后10分鐘、20分鐘均能明顯抑制縮宮素所致的大鼠子宮平滑肌的收縮(MAX-MIN)。其作用強(qiáng)度明顯優(yōu)于同劑量的桂枝茯苓丸。
表2本發(fā)明對(duì)子宮收縮頻率的作用(n＝10，x±s)劑量 縮宮素前縮宮素后 藥后5分 藥后10分 后20分g/ml正常組 N.S 1.49±1.34 0.90±0.88***1.44±1.35***1.57±1.64***0.95±1.05***模型組 N.S 0.7±0.94 6.27±0.945.19±0.99 4.51±1.10 4.26±1.18桂枝茯苓丸 0.462 0.89±1.83 6.5±0.98 4.02±0.47** 3.9±0.46 3.99±0.71桂枝茯苓丸 0.231 0.85±1.52 6.06±0.404.01±0.67** 3.76±0.63 3.48±0.62桂枝茯苓丸 0.116 0.89±1.69 6.98±0.954.47±0.62 4.38±0.57 4.14±0.70本發(fā)明 0.462 0.70±1.33 7.15±0.841.84±1.25***ΔΔ0.88±1.47***ΔΔΔ1.64±1.37***ΔΔΔ本發(fā)明 0.231 0.5±1.27 6.59±0.863.66±0.79***Δ2.68±1.28**Δ1.83±0.84***ΔΔΔ本發(fā)明 0.116 0.61±1.17 6.99±1.723.64±0.51***ΔΔ3.28±0.81*ΔΔ2.94±0.60**ΔΔ與模型組比較**P＜0.01；***P＜0.001；與同劑量的桂枝茯苓丸比較ΔP＜0.05；ΔΔP＜0.01；ΔΔΔP＜0.001由表2可以看出，造模后模型組大鼠子宮收縮頻率明顯增加。與模型組比本發(fā)明各組大鼠子宮的收縮頻率均減少；本發(fā)明降低大鼠離體子宮收縮頻率作用明顯優(yōu)于同劑量的桂枝茯苓丸。
(二)、本發(fā)明的抗炎作用1.本發(fā)明對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹的影響 取健康昆明小鼠84只，體重25-30g，雄性，隨機(jī)分7組，按表3劑量灌胃給藥，對(duì)照組給等量的水，連續(xù)3天，末次給藥后0.5h每鼠左耳涂二甲苯0.1ml，4h后處死動(dòng)物，沿耳廓基線剪下雙耳，用9mm的打孔器分別在同一位置打下圓耳片，電子天平稱重，兩耳片的重量差即為耳腫脹的程度，結(jié)果經(jīng)t檢驗(yàn)，按中藥藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)145-146頁(yè)所述方法計(jì)算抑制率，見表3。
表3本發(fā)明對(duì)小鼠耳腫脹的作用(n＝12，X±s)
組別 劑量(g/kg)腫脹程度(mg) 抑制率(％)對(duì)照組 N.S 31.25±7.52桂枝茯苓丸 2.68 19.00±8.11** 39桂枝茯苓丸 1.34 24.17±8.3229桂枝茯苓丸 0.67 28.42±10.19 9本發(fā)明 2.68 16.83±12.38** 46本發(fā)明 1.34 19.33±7.28** 38本發(fā)明 0.67 27.92±9.9511與對(duì)照組比較*P＜0.05；**P＜0.01實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與對(duì)照組比本發(fā)明高、中劑量組及桂枝茯苓丸高劑量組均能明顯減輕小鼠耳腫脹程度；本發(fā)明的該作用有優(yōu)于桂枝茯苓丸的趨勢(shì)。
2.本發(fā)明對(duì)大鼠棉球肉芽腫的影響 取健康雄性Wistar大鼠70只，體重190g左右，按體重隨機(jī)分為7組對(duì)照組、桂枝茯苓丸高、中、低劑量組、桂枝茯苓片高、中、低劑量組，各組于乙醚淺麻下，無(wú)菌操作，將棉球(重50mg，經(jīng)高壓滅菌并加10mg/ml氨卞青霉素0.1ml/個(gè)棉球)植入大鼠左側(cè)腋窩部皮下，同時(shí)各組按表4劑量灌胃相應(yīng)藥物，連續(xù)7天，第8天處死大鼠，剝離并取出棉球肉芽組織，于烘箱內(nèi)80℃，4h干燥后稱重，減去原棉球重量，即為肉芽腫凈重，抑制率＝(對(duì)照組肉芽腫重-實(shí)驗(yàn)組肉芽腫重)/對(duì)照組肉芽腫重×100％。結(jié)果見表4。
表4對(duì)大鼠棉球肉芽腫的影響(n＝10，x±S)組別 劑量(g/kg)肉芽腫量(mg) 抑制率％對(duì)照組N.S 149.98±24.9 -桂枝茯苓丸1.79 121.44±17.80** 19桂枝茯苓丸0.89 124.93±18.68*17桂枝茯苓丸0.45 129.89±17.48 13本發(fā)明1.79 103.00±19.98***Δ 31本發(fā)明0.89 109.36±12.73***Δ 27本發(fā)明0.45 119.12±21.75** 21與對(duì)照組比較*P＜0.05；**P＜0.01；與同劑量的桂枝茯苓丸組比較ΔP＜0.05實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明和桂枝茯苓丸與對(duì)照組比對(duì)大鼠棉球肉芽組織增生有明顯的抑制作用，且同等劑量本發(fā)明對(duì)大鼠棉球肉芽腫的抑制作用明顯優(yōu)于桂枝茯苓丸。
(三)本發(fā)明對(duì)大鼠血流變的影響取Wistar大鼠80只，雌雄各半，體重250g，大鼠隨機(jī)分為8組正常對(duì)照組、模型組、桂枝茯苓丸高、中、低劑量組、本發(fā)明高、中、低劑量組，給藥各組按表中劑量灌胃給藥，正常組及模型組灌胃等容量的生理鹽水，連續(xù)5天，于第4天，每只大鼠皮下注射0.1％的腎上腺素0.2ml，共注射2次并在其間進(jìn)行1次冷刺激(對(duì)照組除外)，復(fù)制血瘀模型，于第5天藥后2小時(shí)乙醚麻醉，心臟取血，測(cè)定全血粘度和血小板聚集率，結(jié)果見表5、6。
表5本發(fā)明對(duì)血瘀大鼠血粘度的影響(n＝10，X±S)劑量g/kg 高切 中切 低切正常組 N.S 5.05±1.46** 5.94±1.59** 11.34±1.87***模型組 N.S 8.36±2.59 9.54±2.54 15.72±2.39桂枝茯苓4.89±0.66** 5.79±0.79** 11.26±1.28**1.79丸桂枝茯苓5.58±0.70** 6.60±0.79** 12.57±1.10**0.89丸桂枝茯苓7.43±1.43 8.61±1.53 14.78±1.660.45丸本發(fā)明 1.79 3.87±0.63***ΔΔ4.56±0.76***Δ9.25±1.27***ΔΔΔ本發(fā)明 0.89 5.27±0.85** 6.25±1.01** 12.05±1.54**本發(fā)明 0.45 6.37±0.70*7.48±0.77*13.57±0.98*與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與同劑量桂枝茯苓丸組比較ΔΔP＜0.01；由5看出模型組與正常對(duì)照組比大鼠的全血粘度高切(P＜0.01)、中切(P＜0.01)、低切(P＜0.001)均明顯增高，說(shuō)明造模成功。本發(fā)明三個(gè)劑量組及桂枝茯苓丸高、中與模型組比較，均能明顯抑制全血粘度的增高。且同劑量的本發(fā)明降低血瘀大鼠血粘度的作用明顯優(yōu)于桂枝茯苓丸。
表6本發(fā)明對(duì)血瘀大鼠血小板聚集的影響(n＝10，X±S)劑量g/kgPAG(％)正常組 N.S 27.94±10.6**模型組 N.S 50.5±14.83桂枝茯苓丸 1.7940.86±14.65桂枝茯苓丸 0.8944.89±8.57桂枝茯苓丸 0.4549.22±6.61
本發(fā)明 1.79 40.25±12.23本發(fā)明 0.89 37.74±7.81*本發(fā)明 0.45 48.02±8.9與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01由表6看出，與正常組比較造模后大鼠的血小板聚集率明顯增加(P＜0.05)。本發(fā)明三劑量組均有一定的降低血小板聚集的作用；其中劑量組降低作用有顯著性意義。
實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明設(shè)三個(gè)劑量組，其低劑量約相當(dāng)于推薦臨床等效量，中劑量組為2倍等效劑量，高劑量組為4倍等效劑量，桂枝茯苓丸各組所用劑量與本發(fā)明相應(yīng)各組所用劑量相等。試驗(yàn)結(jié)果表明1、解痙作用本發(fā)明三個(gè)劑量組對(duì)縮宮素所致的大鼠離體子宮平滑肌的收縮幅度和頻率的增加均有明顯的抑制作用。且該作用本制劑明顯優(yōu)于桂枝茯苓丸。因?yàn)楸局苿┕に嚫倪M(jìn)后有效成分更容易溶出，起效更快有關(guān)。
2、抗炎作用本發(fā)明高、中劑量組能明顯減輕小鼠耳腫脹程度，該作用有優(yōu)于同劑量的桂枝茯苓丸組的趨勢(shì)；能明顯抑制大鼠棉球肉芽腫的生長(zhǎng)，高、中劑量組抑制棉球肉芽腫生長(zhǎng)的作用強(qiáng)度明顯優(yōu)于同劑量的桂枝茯苓丸。表明本發(fā)明有良好的抗炎效果。
3、活血化瘀作用本發(fā)明能明顯降低血瘀大鼠的全血粘度，本發(fā)明高劑量組降低血瘀大鼠血粘度的作用明顯優(yōu)于同劑量的桂枝茯苓丸；對(duì)血瘀大鼠血小板聚集的有一定的抑制作用。表明本品有較強(qiáng)的活血化瘀作用，優(yōu)于桂枝茯苓丸實(shí)施例1 桂枝茯苓素片的制備配方桂 枝 165g茯 苓 165g牡丹皮 165g赤 芍 165g桃 仁 165g制備方法取以上5味，將其中茯苓粉碎成細(xì)粉，備用；牡丹皮加入6倍量的水，浸泡1h蒸餾提取丹皮酚6h，丹皮酚用β-CD包結(jié)，濾出蒸餾后的水液另器收集，藥渣備用；桂枝、桃仁用95％乙醇提取3次(加乙醇量分別為8、6、6倍)，第一次2h，第二、三次各為1.5小時(shí)，合并3次乙醇提取液，減壓回收乙醇并濃縮相對(duì)密度為1.20～1.25(60℃測(cè))的稠膏。藥渣和上述蒸餾后的藥渣合并于赤芍中，分別加入8、6倍量的水，煎煮2次，每次2小時(shí)，合并2次水煎液，減壓濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.30(60℃測(cè))稠膏，與上述乙醇提取膏合并，加入茯苓細(xì)粉，混勻，置60～65℃真空干燥，粉碎，與β-CD包結(jié)物混勻，用適宜濃度的乙醇制成顆粒，加入35g微晶纖維素，壓片，質(zhì)檢，分裝，滅菌，即得。每個(gè)處方量制成1500片～2000片。
實(shí)施例2 桂枝茯苓薄膜衣片的制備將實(shí)施例1所得的素片，用制劑學(xué)上通用的薄膜包衣材料進(jìn)行包衣后，質(zhì)檢，分裝，滅菌而得，每片重0.37g。
權(quán)利要求
1.一種治療婦科疾病的中藥片劑，由藥物、輔料組成，原料藥物是由等重量份的桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁組成，其特征在于藥物是從桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍、桃仁中提取的有效物質(zhì)，輔料是用干膏粉和微晶纖維素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療婦科疾病的中藥片劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟1)將藥物茯苓飲片揀除雜質(zhì)，烘干滅菌，粉碎，過(guò)5號(hào)篩，得茯苓細(xì)粉，備用；2)將牡丹皮揀除雜質(zhì)后按等重量份稱取，加入6倍量的水，浸泡1小時(shí)，蒸餾收集丹皮酚，濾出丹皮酚，用β-CD包結(jié)，備用；3)濾出蒸溜丹皮酚后的水液，另器收集；剩余藥渣備用；4)將桂枝、桃仁揀除雜質(zhì)按等重量份稱取，加入8倍量95％乙醇，回流提取2小時(shí)，過(guò)濾，得醇提取液；剩余藥渣，再加6倍量95％乙醇回流1.5小時(shí)，提取2次，過(guò)濾，得醇提取液；剩余藥渣備用；5)合并步驟4)所得的3次醇提取液，減壓回收乙醇并濃縮至相對(duì)密度在60℃測(cè)得為1.20～1.25的乙醇提取膏，備用；6)將赤芍揀除雜質(zhì)按等重量份稱取，浸泡1小時(shí)，與步驟4)所得的乙醇提取后剩余的藥渣和步驟3)所得的牡丹皮藥渣合并，加入6倍量的水，煎煮2小時(shí)，過(guò)濾，得水煎液；藥渣再加入6倍的水，水煎煮2小時(shí)，過(guò)濾，得水煎液；7)合并步驟6)所得的2次水煎液與步驟3)所得的蒸餾丹皮酚后的水液，減壓濃縮至相對(duì)密度在60℃測(cè)得為1.25～1.30的稠膏，備用；8)將步驟5)所得的乙醇提取膏與步驟7)所得的稠膏合并，加入備用茯苓細(xì)粉，充分混勻，置于60～65℃真空干燥，粉碎，得藥粉備用；9)在步驟8)所得的藥粉中加入步驟2)所得的丹皮酚β-CD包結(jié)物，用遞增法與干膏粉充分混勻，用適宜濃度的乙醇制粒，50～55℃干燥，整粒，加入適量的制片輔料微晶纖維素，混勻，壓片，即得素片。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種治療婦科疾病的中藥片劑的制備方法，其特征在于將所得的素片包薄膜衣，得到薄膜包衣片。
4.根據(jù)權(quán)利要求書2或3所述的一種治療婦科疾病的中藥片劑的制備方法，其特征在于對(duì)素片或薄膜包衣片進(jìn)行質(zhì)檢，分裝，滅菌。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療婦科疾病的中藥片劑，尤其是涉及用桂枝茯苓丸的配方制成的中藥片劑及其制備工藝，該工藝是由藥物，輔料組成，其原料藥物由等重量份的桂枝、茯苓、牡丹皮、赤芍和桃仁組成，其特點(diǎn)是提取上述藥物中的有效物質(zhì)后，加輔料干膏粉和微晶纖維素制成，本發(fā)明提供了一種外觀美觀，服用方便，質(zhì)量穩(wěn)定，起效快，生物利用度高的治療婦科疾病的中藥片劑。
文檔編號(hào)A61P15/00GK1533799SQ03121130
公開日2004年10月6日 申請(qǐng)日期2003年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月28日
發(fā)明者馬越峰, 楊建科, 賈年印 申請(qǐng)人:浙江可立思安制藥有限公司