專利名稱：含氟化氯霉素的獸用液體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種獸用制劑，具體地說是含氟化氯霉素的獸用液體制劑，該制劑可口服、可注射、也可采用乳房灌注或子宮灌注的方法給藥，用于乳房炎或子宮炎的防治。
背景技術(shù)：
氟化氯霉素，又稱氟甲砜霉素或氟苯尼考(Florfenicol)，是氯霉素的化學(xué)改造產(chǎn)物。作為廣譜抗菌藥物，已廣泛應(yīng)用于獸醫(yī)臨床。含氟化氯霉素的獸用制劑有內(nèi)服粉劑和液體制劑以及非腸道給藥的注射劑?，F(xiàn)市售注射劑是以N-甲基-吡咯烷酮和PEG和1，2-丙二醇等有機(jī)溶劑為分散介質(zhì)制備的注射液，具體制備方法在專利CN1041793C已有描述，按重量體積百分比計算，制劑中含有40％左右的PEG/1，2-丙二醇，30％左右的吡咯烷酮類溶劑(如N-甲基-吡咯烷酮)。實(shí)驗(yàn)表明，在沒有一定量的水存在的情況下，制劑中1，2-丙二醇、吡咯烷酮類溶劑的濃度高于30％時會引起注射部位發(fā)炎或其它組織損傷，PEG在制劑中的加入量一般也不可超過40％，否則，同樣會引起注射部位發(fā)炎或其它組織損傷，從而影響其有效生物利用度，因此，用以上幾種有機(jī)溶劑組合制備的注射液在臨床應(yīng)用時對注射部位的組織損傷是不可避免的，生物利用度受到一定的限制同樣是不可避免的[蔣紅霞等，中國獸醫(yī)學(xué)報，21(1)86-89]。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)以水或甘油三乙酸酯替代組成注射液的1，2-丙二醇/PEG時，其對注射部位的刺激作用會顯著減小，并可提高藥物的生物利用度。
本發(fā)明就是以水和/或非離子型表面活性劑或甘油三乙酸酯代替1，2-丙二醇、PEG，制劑對注射部位的刺激性顯著減小，生物利用度高，緩釋效果優(yōu)良，并且在制劑中加入非甾體抗炎藥，對于臨床癥狀(如發(fā)熱、疼痛、炎癥等)的改善優(yōu)于含氟化氯霉素的單劑。
本發(fā)明制劑的理化性狀穩(wěn)定，由甘油三乙酸酯或水為主要介質(zhì)制備的注射劑其保存期可達(dá)3年以上。含水和非離子型表面活性劑的注射劑，其保存期可達(dá)兩年以上。
本發(fā)明所用的氟化氯霉素，在美國專利4235892中有較詳盡的描述。復(fù)方制劑中加入的非甾體類抗炎藥在最基本的藥物化學(xué)教課書及相關(guān)的專著中都有介紹(仉文升，李安良主編，藥物化學(xué)，高等教育出版社，1999年，348-375頁)。本發(fā)明優(yōu)選的非甾體抗炎藥物包括吲哚美辛indomethacin、酮洛芬ketoprofen、美洛昔康meloxican、萘普生naproxen、卡布洛芬caprofen、酮洛酸ketorolac、氟尼辛flunixin、雙氯酚酸diclofenac、吡羅昔康piroxican。復(fù)方制劑中可加入的抗微生物藥物包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、林可胺類抗生素、多肽類抗生素、氨基糖苷類抗生素、四環(huán)素類抗生素、磺胺類抗生素、喹諾酮類抗生素，有關(guān)這些抗生素在張仲秋，鄭明主編的《蓄禽藥物使用手冊》(中國農(nóng)業(yè)大學(xué)出版社，2000年，第31-75頁)和《國家基本藥物》(人民衛(wèi)生出版社，1999年第38-86頁)中有詳細(xì)的介紹。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明制劑組成為配方(1)a.氟化氯霉素 1-40％(W/V)b.非甾體抗炎藥和抗微生物藥物 0-20％(W/V)c.助溶劑 0-60％(V/V)d.助懸劑 0-10％(W/V)e.甘油三乙酸酯 加至100％(V/V)配方(2)a.氟化氯霉素 1-20％(W/V)b.非離子表面活性劑 1-40％(W/V)c.水 加至100％(V/V)d.必要時，可加入其它助劑(如助溶劑、助懸劑及油相物質(zhì))。
e.必要時，可加入非甾體抗炎藥。
配方(3)a.氟化氯霉素 5-30％(W/V)
b.非甾體抗炎藥物和抗微生物藥物 0-15％(W/V)c.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮 5-55％(V/V)d.水 加至100％(V/V)所述的助溶劑包括二甲基乙酰胺、甲醛縮甘油、吡咯烷酮類化合物，優(yōu)選二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮與甘油三乙酸酯組成共溶劑。所述的離子型表面活性劑包括聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯類、失水山梨醇脂肪酸酯類、烷基酚聚氧乙烯醚類、蓖麻油聚乙烯醚類，優(yōu)選Tween-80，Span-80。所述的助懸劑及油相物質(zhì)為植物油、氫化植物油及甘油脂肪酸酯類化合物，優(yōu)選氫化蓖麻油(hydrogenated castor oil，以下簡稱HCO)。
本發(fā)明優(yōu)選的制劑組成為配方(1)a.氟化氯霉素 20-40％(W/V)b.雙氯酚酸0-5％(W/V)c.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮 0-40％(V/V)d.甘油三乙酸酯 加至100％(V/V)配方(2)a.氟化氯霉素 10-40％(W/V)b.酮洛芬 0-4％(W/V)c.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮 0-40％(V/V)d.甘油三乙酸酯 加至100％(V/V)配方(3)a.氟化氯霉素 5-15％(W/V)b.Span-80 5-25％(V/V)c.Tween-805-25％(V/V)d.HCO 0.2-8％(W/V)e.二甲基乙酰胺5-20％(V/V)f.水 加至100％(V/V)配方(4)a.氟化氯霉素 5-25％(W/V)
b.非甾體抗炎藥物 0-15％(W/V)c.OP-10或EL-20或Tween-80 8-40％(V/V)d.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮20-50％(V/V)e.水 加至100％(V/V)配方(5)a.氟化氯霉素 15-25％(W/V)b.酮洛芬 2-5％(V/V)c.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮35-55％(V/V)d.水 加至100％(V/V)本發(fā)明含表面活性劑的制劑進(jìn)一步優(yōu)化的制劑組成為配方(1)a.氟化氯霉素 10％(W/V)b.Span-80 13％(V/V)c.Tween-80 13％(V/V)d.HCO 1-4％(W/V)e.二甲基乙酰胺 6％(V/V)f.水加至100％(V/V)配方(2)a.氟化氯霉素 20％(W/V)b.OP-10或EL-20或Tween-80 20％(V/V)c.二甲基乙酰胺 41％(V/V)d.水 加至100％(V/V)配方(3)a.氟化氯霉素 20％(W/V)b.酮洛芬 2-3％(W/V)c.二甲基乙酰胺 50％(V/V)d.水 加至100％(V/V)
本發(fā)明特別選擇的制劑及制備方法為制劑(1)a.氟化氯霉素 10-15％(W/V)b.酮洛芬 2-5％(W/V)c.TPM 5％(W/V)d.二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮 35-65％(V/V)e.水 加至100％(V/V)制劑(2)a.氟化氯霉素 10％(W/V)b.酮洛芬 0-3％(W/V)c.二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮 10-20％(V/V)d.1，2-丙二醇、丙三醇或甲醛縮甘油 35-65％(V/V)e.水 加至100％(V/V)f.必要時加入其它助劑(如助懸劑、表面活性劑)g.配方中還可加入其它抗菌藥物，組成復(fù)方制劑制劑(2)的制備方法將活性成份用二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮溶解，制備成過飽和溶液，再加入聚乙烯比咯烷酮(助懸劑)，溶解后，在攪拌條件下與水混合，待析晶完成后，均質(zhì)化，再加入剩余介質(zhì)及助劑至終體積。
具體實(shí)施例方式
下面用實(shí)例予以說明本發(fā)明制劑，但實(shí)例不限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍與核心內(nèi)容依據(jù)權(quán)利要求書加以確定。
實(shí)例1本實(shí)例是制備氟化氯霉素30％的注射劑。
氟化氯霉素30％(W/V)二甲基乙酰胺 30％(V/V)甘油三乙酸酯 加至100％(V/V)實(shí)例2本實(shí)例是制備氟化氯霉素30％、酮洛芬4％的注射劑。
氟化氯霉素30％(W/V)酮洛芬4％(W/V)
N-甲基-吡咯烷酮 30％(V/V)甘油三乙酸酯加至100％(V/V)實(shí)例3本實(shí)例是制備氟化氯霉素5％、酮洛芬0.6％的注射劑。
氟化氯霉素 5％(W/V)酮洛芬 0.6％(W/V)二甲基乙酰胺 5％(V/V)甘油三乙酸酯 加至100％(V/V)實(shí)例4本實(shí)例是制備氟化氯霉素10％的注射劑。
a.氟化氯霉素10％(W/V)b.Span-80 13％(V/V)c.Tween-80 13％(V/V)d HCO 1-4％(W/V)e二甲基乙酰胺 6％(V/V)f水 加至100％(V/V)實(shí)例5本實(shí)例是制備氟化氯霉素25％的注射劑。
氟化氯霉素 25％(W/V)二甲基乙酰胺53％(V/V)水 加至100％(V/V)實(shí)例6本實(shí)例是制備氟化氯霉素20％的注射劑。
氟化氯霉素 20％(W/V)EL-20 20％(W/V)二甲基乙酰胺 40％(V/V)水 加至100％(V/V)實(shí)例7本實(shí)例是制備氟化氯霉素40％的注射劑。
氟化氯霉素40％(W/V)酮洛芬4％(W/V)HCO 0.2-3％(W/V)甲醛縮甘油20％(V/V)甘油三乙酸酯加至100％(V/V)實(shí)例8、本實(shí)例是制備氟化氯霉素10％的混懸液。
取2g氟化氯霉素，加1ml二甲基乙酰胺，加熱溶解，加1g PVP-K30，溶解，加入8ml水?dāng)嚢?，混均，再?ml水和2ml甘油，即得含10％氟化氯霉素的混懸液。
本制劑可口服，可皮下或肌肉注射，也可進(jìn)行子宮或乳房灌注，用于防治動物子宮內(nèi)感染或乳房炎。本制劑優(yōu)于已有制劑的突出之處在于經(jīng)皮下注射給藥時，具有緩釋效果并且對注射部位組織損傷很小，優(yōu)于已有制劑。本制劑中可加入其它抗生素，效果好，可加入的抗微生物藥物優(yōu)選多粘菌素、羅紅霉素、TMP、泰樂菌素及其衍生物和喹諾酮類藥物。
實(shí)例9、本實(shí)例是制備氟化氯霉素15％的混懸液。
取1.5g氟化氯霉素，1.5g PEG 8000，加入2.5-3ml丙酮，加熱溶解，蒸除部分丙酮后，將液體冷至30℃左右，在攪拌下，加入5ml水，待析晶完成后，減壓除去丙酮，加0.2ml Tween-80，加水至10ml，即得含15％氟化氯霉素的混懸液。本劑可注射，也可經(jīng)子宮或乳房灌注給藥，用于治療動物子宮炎或乳房炎。
實(shí)例10、本實(shí)例是制備氟化氯霉素20％的混懸液。
取2g氟化氯霉素微粉(細(xì)度小于100μm)，加入0.4ml Tween-80，在加入含1g PEG 8000的水溶液至10ml，即得含20％氟化氯霉素的混懸液。本劑可注射，也可經(jīng)子宮或乳房灌注給藥，用于治療動物子宮炎或乳房炎。
權(quán)利要求
1.一種含氟化氯霉素與非甾體抗炎藥物的復(fù)方注射劑，其特征在于制劑組成為a.氟化氯霉素 1-35％(W/V)b.非甾體抗炎藥 1-20％(W/V)c.分散介質(zhì)及助劑 加至100％(V/V)
2.一種含氟化氯霉素的獸用制劑，其特征在于制劑組成為a.氟化氯霉素 1-40％(W/V)b.非甾體抗炎藥 0-20％(W/V)c.助溶劑 0-60％(V/V)d.助懸劑 0-10％(W/V)e.甘油三乙酸酯加至100％(V/V)
3.按權(quán)利要求1和2所述的制劑，其特征在于所述的助溶劑包括二甲基乙酰胺、甲醛縮甘油、吡咯烷酮類化合物。優(yōu)選二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮與甘油三乙酸酯組成共溶劑，用于制備權(quán)利要求1和2所述的制劑。優(yōu)選氫化植物油、分子量大于1000的聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)為助懸劑，用于制備權(quán)利要求1和2所述的制劑。
4.按權(quán)利要求1和2所述的制劑，其特征在于優(yōu)選的制劑組成為配方(1)a.氟化氯霉素 20-40％(W/V)b.雙氯酚酸 0-5％(W/V)c.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮5-40％(V/V)d.甘油三乙酸酯 加至100％(V/V)配方(2)a.氟化氯霉素 10-40％(W/V)b.酮洛芬 0-4％(W/V)c.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮5-40％(V/V)d.甘油三乙酸酯 加至100％(V/V)
5.以表面活性劑和水為基礎(chǔ)的含氟化氯霉素的獸用制劑，其特征在于制劑組成為a.氟化氯霉素1-20％(W/V)b.非離子表面活性劑 1-40％(V/V)c.水 加至100％(V/V)d.必要時，可加入其它助劑(如助溶劑、助懸劑及油相物質(zhì))。e.必要時，可加入非甾體抗炎藥。
6.按權(quán)利要求5所述的制劑，其特征在于所述的非離子型表面活性劑包括聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯類、失水山梨醇脂肪酸酯類、烷基酚聚氧乙烯醚類、蓖麻油聚乙烯醚類，優(yōu)選Tween-80，Span-80。所述的助溶劑為二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮，所述的助懸劑及油相物質(zhì)為植物油、氫化植物油及甘油脂肪酸酯類化合物，優(yōu)選氫化蓖麻油(hydrogenated castor oil，以下簡稱HCO)。
7.按權(quán)利要求5-6所述，其特征在于優(yōu)選的制劑組成為配方(1)a.氟化氯霉素5-15％(W/V)b.Span-80 5-25％(V/V)c.Tween-80 5-25％(V/V)d.HCO 0.2-8％(W/V)e.二甲基乙酰胺 5-20％(V/V)f.水 加至100％(V/V)配方(2)a.氟化氯霉素5-25％(W/V)b.非甾體抗炎藥或抗微生物藥物5-15％(W/V)c.OP-10或EL-20或Tween-808-40％(V/V)d.二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮 10-30％(V/V)e.水 加至100％(V/V)
8.一種含氟化氯霉素的獸用制劑，其特征在于制劑的分散介質(zhì)是由水和有機(jī)液體介質(zhì)組成，具體配方如下a、氟化氯霉素 5-30％(W/V)b、非甾體抗炎藥物或其它抗微生物藥物0-15％(W/V)c、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮 0-55％(V/V)d、水加至100％(V/V)e、必要時，加入丙三醇或1，2-丙二醇及分子量大于1000的PEG或PVP。
9.按權(quán)利要求8所述的制劑，其特征在于優(yōu)選的制劑組成為a、氟化氯霉素 10-25％(W/V)b、酮洛芬 2-5％(W/V)c、TMP 5％(W/V)d、二甲基乙酰胺或N-甲基-吡咯烷酮35-55％(V/V)e、水 加至100％(V/V)
10.按權(quán)利要求8所述的制劑，其特征在于優(yōu)選的制劑組成為及制備方法如下(1)制劑組成a、氟化氯霉素 10-20％(W/V)b、酮洛芬 0-3％(W/V)c、二甲基乙酰胺 0-20％(V/V)d、1，2-丙二醇、丙三醇或甲醛縮甘油 0-30％(V/V)e、水加至100％(V/V)f、必要時，加入其它助劑，如助懸劑、表面活性劑；g、配方中還可加入其它抗菌藥物，組成復(fù)方制劑。(2)制備方法方法a、將活性成份用二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮溶解，制備成過飽和溶液，加入或不加入聚乙烯吡咯烷酮(助懸劑)，在攪拌條件下與水混合，均質(zhì)化，加入剩余介質(zhì)及助劑至終體積。方法b、將氟化氯霉素用丙酮在加熱條件下溶解，加入PEG 4000-20000，熔化后，加水，待氟化氯霉素微晶析出后，減壓除去丙酮，均質(zhì)化，加入剩余介質(zhì)及助劑至終體積。方法c、取氟化氯霉素微粉(細(xì)度小于100μm)，加入或不加入非離子表面活性劑，加入含助懸劑的水溶液至終體積，即得含氟化氯霉素的混懸液。
全文摘要
本發(fā)明是一種含氟化氯霉素的獸用制劑，其配方中可加入非甾體抗炎藥或其它抗微生物藥物。本發(fā)明制劑的理化性狀穩(wěn)定，由甘油三乙酸酯為主要介質(zhì)制備的注射劑其保存期可達(dá)3年以上。含水和非離子型表面活性劑制劑，其保存期可達(dá)兩年以上。本發(fā)明制劑生物利用度高，具有緩釋作用。
文檔編號A61P31/04GK1507858SQ0312107
公開日2004年6月30日 申請日期2003年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月19日
發(fā)明者王玉萬, 潘貞德, 戴曉曦 申請人:王玉萬