專(zhuān)利名稱(chēng)：諾司咪唑鹽、制備工藝及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及諾司咪唑鹽、制備工藝以及含有這些鹽的抗過(guò)敏性疾病藥物組合物。
背景技術(shù)：
諾司咪唑?yàn)槭絀I化合物，英文名為norastemizole，化學(xué)名為1-[(4-氟苯基)甲基]-4-(哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺，在公開(kāi)號(hào)為WO94/07495的PCT申請(qǐng)中有詳細(xì)描述。
諾司咪唑?yàn)橐挥行У目惯^(guò)敏性疾病藥物。它作為化合物已有商品供應(yīng)。諾司咪唑本身含有兩個(gè)堿性基團(tuán)，所以能夠與酸成鹽。
關(guān)于諾司咪唑的鹽，公開(kāi)報(bào)道過(guò)的只有兩個(gè)。文獻(xiàn)Synthesis.Commun.1996，26(17)3323-3329公開(kāi)了諾司咪唑雙鹽酸鹽；文獻(xiàn)J.Med.Chem.1985，28(12)1937公開(kāi)了諾司咪唑雙氫溴酸鹽。
它們的制備如下路線1所示 路線1其中HX代表鹽酸或氫溴酸。式III化合物在濃的鹽酸或氫溴酸溶液中加熱回流水解得鹽，然后在異丙醇中重結(jié)晶，分別得諾司咪唑雙鹽酸鹽一水合物，諾司咪唑雙氫溴酸鹽半水合物。
WO94/07495論述到諾司咪唑的可藥用鹽。雖然在該文獻(xiàn)中列舉了下述諾司咪唑的可藥用鹽與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸成的鹽；與有機(jī)酸如脂肪羧酸、芳香羧酸、脂肪磺酸、芳香磺酸成的鹽，比如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、馬來(lái)酸、furoic、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、苯乙酸、扁桃酸、embonic、甲磺酸、乙磺酸、苯甲磺酸等，但是該文獻(xiàn)沒(méi)有具體公開(kāi)任何一個(gè)上述的諾司咪唑可藥用鹽。
含有諾司咪唑的藥物組合物早有文獻(xiàn)公開(kāi)。公開(kāi)號(hào)為WO94/07495的PCT申請(qǐng)公開(kāi)了一系列的制劑制備方法。WO94/07495論述到諾司咪唑的可藥用鹽可以一樣實(shí)施它的發(fā)明。但是該文獻(xiàn)沒(méi)有具體公開(kāi)任何含有諾司咪唑可藥用鹽的藥物組合物。
公開(kāi)號(hào)為CN1257431的中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利公開(kāi)了熱和化學(xué)穩(wěn)定的諾司咪唑制劑，該文獻(xiàn)證實(shí)在WO94/07495典型的制備條件下(如實(shí)施例4)，諾司咪唑與輔料中的硬脂酸鎂、乳糖、蔗糖、硬脂酸鈣會(huì)發(fā)生相互作用，進(jìn)而引起制劑中諾司咪唑的不穩(wěn)定性。其中乳糖與諾司咪唑的不相容最為嚴(yán)重。CN1257431的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，乳糖與諾司咪唑的不相容性存在于室溫(例如，低于大約60℃)和室內(nèi)相對(duì)濕度下。此外，含乳糖的諾司咪唑制劑遇到非結(jié)合水，例如潮氣和濕氣時(shí)，會(huì)降解更快。因此，CN1257431使用不含乳糖的諾司咪唑藥物組合物，其物理和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。CN1257431還指出，若含有乳糖的話(huà)，可以使用大顆粒的諾司咪唑以減少諾司咪唑與乳糖的接觸面積，或隔絕濕氣保存。雖然CN1257431認(rèn)為諾司咪唑的可藥用鹽可以實(shí)施所述的發(fā)明，但是也沒(méi)有具體公開(kāi)任何含有諾司咪唑可藥用鹽的藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供新的諾司咪唑鹽，如式I所示。其中HnX代表酸，可為有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸；X代表酸根；n為1-3的正整數(shù)，m為1-2的正整數(shù)。
1)其中當(dāng)n＝1時(shí)，此時(shí)HnX為一元酸，m＝2，式I表示一分子諾司咪唑與兩分子的一元酸成的鹽。其中酸可以為有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸。一元無(wú)機(jī)酸指的是氫碘酸，氫氟酸。一元有機(jī)酸指的是一元脂肪羧酸或芳香羧酸、一元脂肪磺酸或芳香磺酸。比如甲酸、乙酸、丙酸、乳糖酸、苯甲酸等羧酸；甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等磺酸。
2)其中當(dāng)n＝2-3時(shí)，此時(shí)HnX為二、三元酸，為多元酸，m＝1，式I表示一分子諾司咪唑與一分子的多元酸成的鹽。其中酸可以為有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸。其中有機(jī)酸多元酸主要指多元羧酸，比如琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋(píng)果酸、枸櫞酸；盡管不常見(jiàn)，但也可以是多元磺酸；其中多元無(wú)機(jī)酸的例子有硫酸、磷酸、亞磷酸。
這些鹽的制備可用如下通法將商業(yè)得到諾司咪唑與相應(yīng)的酸在合適的溶劑中混合反應(yīng)，即可得到鹽。具體的解決方案如下當(dāng)酸為一元酸時(shí)，將2分子的酸與1分子的諾司咪唑混合于溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)完畢，析晶，重結(jié)晶即可；當(dāng)酸為二元酸時(shí)，將1分子的酸與1分子的諾司咪唑混合于溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)10-60分鐘完畢，析晶，重結(jié)晶即可。合適的反應(yīng)溶劑有水、醇、醚、N，N’-二甲基甲酰胺、鹵代烴、酯等。其中以水、醇、醚為最佳溶劑。本發(fā)明的實(shí)施例提供了以醇比如乙醇、異丙醇為溶劑，將兩者混合于溶劑中，回流15-30分鐘，放冷，析晶，過(guò)濾，即得。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供抗過(guò)敏性疾病的藥物組合物，其特征在于含有諾司咪唑的鹽。在本發(fā)明所述的抗過(guò)敏性疾病的藥物組合物，其諾司咪唑的鹽指的是上述的式I化合物，而且當(dāng)n＝1時(shí)還包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽以及它們的水合物。
出乎意料的是，使用諾司咪唑鹽的藥物組合物有著意想不到的穩(wěn)定性。本發(fā)明人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，諾司咪唑鹽與乳糖之間沒(méi)有不相容性。不論在室溫(例如，低于大約60℃)和室內(nèi)相對(duì)濕度下，還是在加熱或加濕條件下都是相容的，諾司咪唑沒(méi)有降解。而諾司咪唑與乳糖之間是不相容的。
諾司咪唑鹽與乳糖之間的相容性可以參照CN1257431所用的方法來(lái)考察。即在20ml的密閉小瓶中，放入下列樣品諾司咪唑20％+乳糖80％諾司咪唑20％+含5％水的乳糖80％諾司咪唑鹽20％+乳糖80％諾司咪唑鹽20％+含5％水的乳糖80％將上述樣品管在60℃放置兩周，第14天時(shí)用高效液相色譜法采用面積歸一化法計(jì)算諾司咪唑的百分含量。諾司咪唑含量越低，雜質(zhì)越多則諾司咪唑降解越嚴(yán)重。
本發(fā)明人現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，含諾司咪唑鹽的樣品經(jīng)兩周后，都未檢測(cè)到新生成的雜質(zhì)，面積歸一化法計(jì)算，含量都在99％以上。但是，諾司咪唑組的樣品其含量在兩周后都出現(xiàn)了下降，尤其是在加濕條件下時(shí)，其含量小于95.0％。詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)實(shí)施例。
綜上所述，含有諾司咪唑鹽的藥物組合物比之現(xiàn)有的諾司咪唑藥物組合物有著諸多的好處。含有諾司咪唑鹽的藥物組合物可以不用避免使用乳糖，也不必制成大顆粒以避免與乳糖的不相容性，也不必特意采取隔絕非結(jié)合水比如濕氣的措施，因?yàn)樗植粫?huì)加速諾司咪唑鹽與乳糖不相容。
本發(fā)明所述的藥物組合物其制成制劑，由于活性成分諾司咪唑鹽在水中具有良好的溶解度，所以可以制成腸道與非腸道給藥的制劑。從方便性考慮，優(yōu)選制成口服制劑，再優(yōu)選制成的固體制劑?？诜墓腆w制劑優(yōu)選片劑與膠囊。再優(yōu)選片劑，因?yàn)樗鼘?duì)于患者(例如劑量準(zhǔn)確、簡(jiǎn)捷、方便、口味溫和且給藥容易)和制造者(例如制備簡(jiǎn)單并且經(jīng)濟(jì)，包裝、運(yùn)輸和調(diào)劑中穩(wěn)定并且方便)均有利。單位制劑中含有1-300mg的諾司咪唑的鹽(將鹽折成諾司咪唑計(jì)算)。優(yōu)選單位制劑中含有5-100mg的諾司咪唑的鹽(將鹽折成諾司咪唑計(jì)算)。
片劑和膠囊劑包含藥物(即治療組分諾司咪唑鹽)、輔料(比如稀釋劑和其它輔料，如本領(lǐng)域公知的潤(rùn)滑劑等)。例如公知的輔料包括稀釋劑/賦形劑、吸收劑、粘合劑、潤(rùn)濕劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、包衣劑、著色劑、干燥劑、乳化劑、助溶劑、矯味劑、抗結(jié)塊劑、增塑劑、助懸劑和增稠劑等。
用作可藥用載體和輔料例子包括但不限于粘合劑玉米淀粉、土豆淀粉、其它淀粉類(lèi)、明膠，天然及合成樹(shù)膠(例如阿拉伯樹(shù)膠)、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽；粉狀黃芪膠、瓜耳膠、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素。
稀釋劑/賦形劑乳糖、碳酸鈣(例如顆?；蚍勰?、二堿價(jià)磷酸鈣、三堿價(jià)磷酸鈣、硫酸鈣(例如顆?；蚍勰?、微晶纖維素、粉狀纖維素、高嶺土、甘露糖醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉。
崩解劑瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)吡咯烷酮、羥乙酸淀粉鈉、土豆或木薯淀粉、其它淀粉類(lèi)、預(yù)膠凝淀粉、粘土、其它藻酸鈉、其它纖維素、樹(shù)膠或其混合物。
潤(rùn)滑劑硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、十二烷基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉子油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油、豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂、硅酸鹽硅膠、合成二氧化硅的凝固氣溶膠、火成二氧化硅。
防結(jié)塊劑硅酸鈣、硅酸鎂、二氧化硅、膠態(tài)二氧化硅、滑石或其混合物。
防腐劑苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲酸、芐醇、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、鯨蠟基吡啶鎓氯化物、甲酚、氯丁醇、脫氫乙酸、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、苯酚、苯基乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、脫氫乙酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞、麝香草酚或其混合物。
包衣劑羧甲基纖維素鈉、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基纖維素、明膠、藥用琺瑯、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、紫膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶纖維素或其混合物。
通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法包括濕法制粒、干法制粒或壓片摸塑來(lái)制備片劑或膠囊。
根據(jù)本

發(fā)明內(nèi)容
的詳細(xì)描述，相信本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以實(shí)施本發(fā)明。下列的實(shí)施例是本發(fā)明中公開(kāi)的優(yōu)選的具體實(shí)施方案，將更好地說(shuō)明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明權(quán)利要求的限定。


附圖所示的是在60℃加熱、加濕兩周諾司咪唑或其鹽與乳糖混合后的降解情況。
具體實(shí)施例方式諾司咪唑鹽的制備原料諾司咪唑?yàn)橘?gòu)買(mǎi)的商品，其制備見(jiàn)文獻(xiàn)WO94/07495。
實(shí)施例1、諾司咪唑鹽酸鹽的制備將諾司咪唑(0.216g，0.67mmol)溶于無(wú)水乙醚中，攪拌，加入大過(guò)量的鹽酸乙醚溶液，繼續(xù)攪拌20分鐘，蒸除一部分乙醚，得白色固體為諾司咪唑雙鹽酸鹽，異丙醇重結(jié)晶，mp267-271℃分解。
實(shí)施例2、諾司咪唑氫溴酸鹽的制備將諾司咪唑(0.216g，0.67mmol)溶于乙醇中，攪拌，加入大過(guò)量的40％HBr水溶液，繼續(xù)攪拌20分鐘，蒸除溶劑，得白色固體，異丙醇重結(jié)晶，得諾司咪唑雙氫溴酸鹽，mp278-281℃分解。
實(shí)施例3、諾司咪唑硫酸鹽的制備將諾司咪唑(0.216g，0.67mmol)溶于無(wú)水乙醇中，攪拌，加入濃硫酸(0.065g，0.67mmol)，繼續(xù)攪拌20分鐘，得白色固體，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得諾司咪唑硫酸鹽，mp274-284℃分解。
實(shí)施例4、諾司咪唑富馬酸鹽的制備將諾司咪唑(0.216g，0.67mmol)、富馬酸(0.077g，0.67mmol)加入到5ml異丙醇中，攪拌，加熱，回流15分鐘，靜置，放冷，析晶得白色固體，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得諾司咪唑富馬酸鹽，mp212-215℃分解。
實(shí)施例5、諾司咪唑枸櫞酸鹽的制備將諾司咪唑(0.1g，0.308mmol)、枸櫞酸(0.065g，0.308mmol)加入到2ml異丙醇中，攪拌，加熱，回流30分鐘，靜置，放冷，析晶得白色固體，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得諾司咪唑富馬酸鹽，mp196-198℃分解。
實(shí)施例6、諾司咪唑蘋(píng)果酸鹽的制備將諾司咪唑(0.216g，0.67mmol)、枸櫞酸(0.09g，0.67mmol)加入到7ml異丙醇中，攪拌，加熱，回流30分鐘，靜置，放冷，析晶得白色固體，無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得諾司咪唑蘋(píng)果酸鹽，mp186-188℃分解。
藥物組合物的制備實(shí)施例7、片劑的制備表1為單個(gè)片劑的處方。按單個(gè)片劑的處方量比例量取各組分，將各組分混勻，直接壓片。
表1

實(shí)施例8、膠囊的制備表2

表2為單個(gè)膠囊的處方。分別將處方量的諾司咪唑蘋(píng)果酸鹽、乳糖、可壓性淀粉、滑石粉粉碎，過(guò)80目篩(孔徑180μm)，備用。先將諾司咪唑蘋(píng)果酸鹽與乳糖混合均勻，再加入可壓性淀粉、滑石粉混合均勻，過(guò)60目篩兩次，填裝4#膠囊即得。
穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)實(shí)施例9、比較諾司咪唑、諾司咪唑鹽與乳糖的相容性在20ml的密閉小瓶中，放入下列樣品諾司咪唑20％+乳糖80％諾司咪唑20％+含5％水的乳糖80％諾司咪唑鹽20％+乳糖80％諾司咪唑鹽20％+含5％水的乳糖80％將上述樣品管在60℃放置兩周，第14天時(shí)用高效液相色譜法采用面積歸一化法計(jì)算諾司咪唑的百分含量。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)附圖。由附圖可知，諾司咪唑鹽與乳糖是相容的。但是諾司咪唑與乳糖是不相容的，尤其在加濕條件下。
權(quán)利要求
1.如式I所示的化合物，為諾司咪唑與酸成的鹽 其中HnX代表酸，可為有機(jī)酸(包括羧酸與磺酸)或無(wú)機(jī)酸；X代表酸根；n為1-3的正整數(shù)，m為1-2的正整數(shù)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，當(dāng)酸為n＝1無(wú)機(jī)酸時(shí)，X＝I、F；m＝2
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，當(dāng)酸為n＝1有機(jī)酸時(shí)，m＝1-2；優(yōu)選m＝2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，當(dāng)酸為n＝2-3的多元有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸時(shí)，m＝1。
5.制備式I化合物的工藝其特征在于1)當(dāng)n＝1時(shí)，即當(dāng)酸為一元酸時(shí)，將2分子的酸與1分子的諾司咪唑混合于溶劑中反應(yīng)；或2)當(dāng)n＝2-3時(shí)，即酸為多元酸時(shí)，將1分子的酸與1分子的諾司咪唑混合于溶劑中反應(yīng)。反應(yīng)10-60分鐘完畢，析晶，重結(jié)晶即可。合適的反應(yīng)溶劑有水、醇、醚、N，N’-二甲基甲酰胺、鹵代烴、酯等。其中以水、醇、醚為最佳溶劑。
6.抗過(guò)敏性疾病藥物組合物，其特征在于含有如式I所示的諾司咪唑鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的抗過(guò)敏性疾病藥物組合物，所述的諾司咪唑鹽為諾司咪唑鹽酸鹽、諾司咪唑氫溴酸鹽、諾司咪唑硫酸鹽、諾司咪唑富馬酸鹽、諾司咪唑枸櫞酸鹽、諾司咪唑蘋(píng)果酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及諾司咪唑鹽、制備工藝以及含有這些鹽的抗過(guò)敏性疾病藥物組合物。將商業(yè)得到諾司咪唑與相應(yīng)的酸在合適的溶劑中混合反應(yīng)，即可得到鹽。合適的反應(yīng)溶劑有水、醇、醚、N，N’－二甲基甲酰胺、鹵代烴、酯等。其中以水、醇、醚為最佳溶劑。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供抗過(guò)敏性疾病的藥物組合物，其特征在于含有諾司咪唑的鹽。其諾司咪唑的鹽指的是式I化合物。出乎意料的是，使用諾司咪唑鹽的藥物組合物有著意想不到的穩(wěn)定性。諾司咪唑鹽與乳糖之間沒(méi)有不相容性。不論在室溫(例如，低于大約60℃)和室內(nèi)相對(duì)濕度下，還是在加熱或加濕條件下都是相容的，諾司咪唑鹽沒(méi)有降解。而諾司咪唑與乳糖之間是不相容的。
文檔編號(hào)A61K31/454GK1519238SQ0311091
公開(kāi)日2004年8月11日 申請(qǐng)日期2003年1月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月21日
發(fā)明者王鵬, 王 鵬 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)華泰藥物研究有限公司