專利名稱：：化合物在睡眠障礙等的治療、在醒時使精力恢復方面的用途以及治療與之相伴的頭暈眼...的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種已知化合物的新用途，特別是涉及這種化合物治療由各種原因導致的人睡眠障礙的用途。本發(fā)明還涉及一種治療或預防睡醒時頭暈眼花、倦睡或無力氣的方法，涉及曲普利啶作為醒時精力恢復助劑(aidtowakingrefreshed)的用途，涉及曲普利啶既作為睡眠助劑又在其后作為一種使其恢復精力的手段的用途。雖然人們已知大量的各種安眠藥劑作為睡眠助劑的用途，但是很少有文獻報道睡眠助劑能使人們醒時恢復精神而不用經歷一定程度的后續(xù)作用如頭暈眼花、倦睡、無力氣等。許多人偶爾或長期難以獲得滿意的睡眠量。這個問題可能歸因于外部因素如引起緊張或焦慮的因素，歸因于過量使用或誤用興奮劑(如咖啡因)或抑制藥(如酒精)，或歸因于個人生活方式的暫時紊亂如由換班工作或通過不同時區(qū)的長途旅行而引起。睡眠困難也可能由于慢性疼痛引起，如由坐骨神經痛等引起。無論何種原因，這種癥狀都通常被認為是睡眠障礙并通常稱為“失眠癥”。這可能表現(xiàn)為在需要睡眠的時段難以入睡和/或失眠，導致睡眠時間的縮短和/或正常睡眠模式的崩潰。這些問題的結果將通常是失眠期的疲勞，這本身可導致緊張并使問題加劇。可使用各種產品來幫助使用者克服上述類型的問題。但是這種通常稱為“安眠藥丸”的產品具有不良副作用。例如，雖然所述產品可有效使人入睡，但是其作用可能是短期的，導致過早蘇醒。在其它情況下，使用者可能獲得所需的睡眠長度，但是可能在醒過來后有頭暈眼花的感覺(一種“后續(xù)”影響)。這種產品也可能使人上癮。對藥物的耐受量也可能不斷增加而導致效力下降。在其它情況下，人們也可能并沒患有睡眠障礙，而只是希望獲得特別良好的夜間睡眠。換句話說，這種產品的使用可能是隨意的，而非受臨床需要所迫而必須使用。除了這種確證的問題外，許多人還經受醒時的困難如頭暈眼花、無力氣或倦睡；經受變得完全警醒的困難和缺乏清醒感的困難。這些現(xiàn)象并不一定與睡眠的小時數相連或總在睡前攝入藥物如酒精、藥物等后遇到。此外，在醒時數小時感到疲勞的人們和其它具有失眠癥的人們在試圖增加或改善睡眠時間休息方面求助于睡眠助劑。但是，醒時頭暈眼花感加重也可以是睡眠助劑的不良副作用這一點也已得到確證。曲普利啶即(E)-2-[1-(4-甲基苯基)-3-(1-吡咯烷基)-1-丙烯基]吡啶是第一代抗組胺藥，已經單獨以及與偽麻黃堿(一種減充血藥)組合推向市場用于治療過敏性鼻炎。已知曲普利啶具有鎮(zhèn)靜作用并且已顯示對使用者的認知功能有負面影響。這些對于抗組胺來說是不合需要的副作用，并且可能導致對曲普利啶臨床使用范圍的限制。更近開發(fā)的第二代抗組胺藥較少這種副作用，并且對曲普利啶的最新研究使用曲普利啶作為陽性對照，將更新的抗組胺化合物與之進行比較。這種研究通常采用健康的志愿者進行，在日間給藥，而沒有采用有任何形式的睡眠障礙的患者進行，并且關注的是藥物對日間行為的影響。已知一項研究探討了曲普利啶對睡眠的直接影響(連同其它抗組胺藥一道)(Nicolson等人，Neuropharmacology(1985)24，3，245-250)。在該研究中，將單劑量的曲普利啶(10mg或20mg緩釋)在就寢時間給予志愿者。發(fā)現(xiàn)曲普利啶與安慰劑相比并不顯著改變“睡眠開始潛伏期”(即入睡所需的時間)。還發(fā)現(xiàn)與安慰劑相比，曲普利啶對睡眠期間的失眠或總睡眠時間并沒有影響。與根據先前研究所預期的情況相反，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)曲普利啶可用于誘發(fā)、延長或改善睡眠，并且與已知用于此目的的其它化合物相比，其使用伴隨著許多未曾預知的益處。也已經發(fā)現(xiàn)，如果睡眠前攝入曲普利啶，則可令人驚異地提高醒時即感到的精力恢復的水平。有利的是，在曲普利啶也用作促進第一階段睡眠開始的睡眠助劑的同時和在改善睡眠的同時也觀察到這種作用。在睡眠前攝入曲普利啶后，醒時即感到的精力恢復水平得到提高，這是不曾料到的，并且先前沒有人公開過這種作用。根據本發(fā)明的第一方面，提供了曲普利啶或其鹽或水合物作為睡眠后醒時精力恢復助劑的活性成分的用途。根據本發(fā)明的第二方面，提供了曲普利啶或其鹽或水合物在制備可使人們睡眠后醒時恢復精力的組合物中作為活性成分的用途。根據本發(fā)明的第三方面，提供了曲普利啶或其鹽或水合物在制備可使人們睡眠后醒時恢復精力的藥物中作為活性成分的用途。根據本發(fā)明的第四方面，提供了曲普利啶或其鹽或水合物在制備也能使人們睡眠后醒時恢復精力的睡眠助劑中的用途。根據本發(fā)明的第五方面，提供了曲普利啶或其鹽或水合物作為也能使人們睡眠后醒時恢復精力的睡眠助劑的活性成分的用途。根據本發(fā)明的第六方面，提供了曲普利啶或其鹽或水合物在制備也能使人們睡眠后醒時恢復精力的用于治療或預防睡眠障礙的藥物中作為活性成分的用途。根據本發(fā)明的第七方面，提供了一種治療或預防哺乳動物睡醒時頭暈眼花、倦睡或無力氣的方法，該方法包括在所需睡眠時間前給予有此需要的哺乳動物無毒的有效劑量的曲普利啶或其鹽或水合物。根據本發(fā)明的第八方面，提供了一種能使人們睡眠后醒時恢復精力的方法，該方法包括在所需睡眠時間前給予有此需要的個體無毒的有效劑量的曲普利啶或其鹽或水合物。根據本發(fā)明的第九方面，提供了一種幫助人們睡眠并且隨后能使人在睡眠后醒時恢復精力的方法，該方法包括在所需睡眠時間前給予有此需要的個體無毒的有效劑量的曲普利啶或其鹽或水合物。根據本發(fā)明的第十方面，提供了一種醒時精力恢復助劑，該助劑含有曲普利啶或其鹽或水合物作為活性成分，并且含有其藥學上可接受的載體及其在所需睡眠時間或臨前的用藥說明。根據本發(fā)明的第十一方面，提供了一種用于治療或預防睡眠后醒時頭暈眼花、倦睡或無力氣的藥物制劑，該制劑含有曲普利啶或其鹽或水合物作為活性成分，并且含有其藥學上可接受的載體及其在所需睡眠時間或臨前的用藥說明。根據本發(fā)明的第十二方面，提供了一種能使人們在睡眠后醒時更好恢復精力的藥物制劑，該制劑含有曲普利啶或其鹽或水合物作為活性成分，并且含有其藥學上可接受的載體及其在所需睡眠時間或臨前的用藥說明。根據本發(fā)明的第十三方面，提供了一種對患有睡眠障礙的患者進行睡眠治療的方法，該方法包括給予所述患者有效劑量的作為活性成分的曲普利啶。根據本發(fā)明的第十四方面，提供了曲普利啶在生產用于治療睡眠障礙的組合物中作為活性成分的用途。根據本發(fā)明的第十五方面，提供了一種誘發(fā)、延長和/或改善睡眠的方法，該方法包括給予需要睡眠的人們有效劑量的作為活性成分的曲普利啶。在本發(fā)明的一個相關方面，提供了曲普利啶在生產用于誘發(fā)、延長和/或改善睡眠的組合物中作為活性成分的用途。還應理解術語“誘發(fā)、延長和/或改善睡眠”可包括對睡眠障礙的治療，所述睡眠障礙即由于一些內在或外在因素如疼痛、緊張或焦慮、興奮劑或抑制劑的誤用或生活方式的短期紊亂導致的獲得滿意睡眠的困難?；蛘撸瑢τ谙胍@得特別良好睡眠時段的使用者而言，可包括選擇性需要。這種需要可能源于例如下一天要從事重要事物而需要保持完全警覺和精力充沛。無論如何，此中所用的術語“睡眠障礙”應認為獨立地包括前述癥狀的一種或多種，特別是指人們在獲得下面任何一個或多個目標時的客觀或主觀困難-入睡，特別是獲得1階段睡眠-睡著-熟睡-醒時恢復精神-醒時警覺-保持警醒-保持警覺-保持精神振作-第二天表現(xiàn)良好。本發(fā)明也延伸到曲普利啶作為睡眠助劑的用途。如定義所示，睡眠助劑可擴展至供健康使用者使用，例如在從事重要事件前選擇使用。此中所用的術語“睡眠助劑”包括獲得任何一種或多種下面的益處-更快開始1階段睡眠-增加睡眠時段的延續(xù)時間-減少覺醒的次數和持續(xù)時間-增加總睡眠持續(xù)時間-增加熟睡的可能性-改善失眠癥，特別是慢性或輕度-中度失眠癥-減少睡眠時間期間的紊亂-改善睡眠的質量，-通過任何標準或已知的客觀或主觀方法測定，例如Karolinska等級(scale)、Loughborough睡眠日志或動作計(actimetry)。幫助人們睡眠的方法一般是指幫助提供上述任何一種或多種益處。一般來說，人們在睡眠時間前攝入一定劑量的曲普利啶后，睡眠后醒時恢復精神的百分比為1-100％，更通常為5-70％，最通常為10-35％。一個如前所述的更特別典型的范圍是15-30％，或更尤其是20-30％。一般來說，術語“醒時恢復精力”或“醒后恢復精力”是指人們在醒覺時感覺至少精力得到恢復，優(yōu)選該術語定義為根據Loughborough睡眠日志，人們感覺精力恢復非常好或精力旺盛。一般來說，人們在睡眠時間前攝入一定劑量的曲普利啶后，睡眠后醒覺時恢復精神的百分比大于2％，更典型的為大于8％，最典型為大于15％。如上所述的一特別典型的水平為大于18％，或更尤其是大于20％。此中所用的術語睡眠是指至少處于第一階段睡眠的睡眠。此中所用的術語睡眠時間是指人們需要入睡的時間。一般來說，人們在睡眠時間前攝入一定劑量曲普利啶后，睡眠后感到警覺的百分比為1-100％，更典型為5-60％，最典型為10-30％。一個如前述的特別典型的范圍為15-30％，或更尤其是20-30％。一般來說，人們在睡眠時間前攝入一定劑量的曲普利啶后，睡眠后感到警覺的百分比大于2％，更典型的為大于8％，最典型為大于12％。如上所述的一特別典型的水平為大于16％。術語“感到警覺”是指人們醒覺時至少感覺警覺。按照Karolinska9點等級，優(yōu)選該術語定義為人們感到警覺、非常警覺或極端警覺。一般來說，人們在睡眠時間前攝入一定劑量曲普利啶后，醒覺時感到困倦的百分比低于25％，更典型低于20％，最典型低于15％。如上所述的一特別典型的水平為低于14％或更尤其是低于12％的平均水平。術語感到困倦是指人們醒覺時昏昏欲睡。優(yōu)選，該睡意定義為人們感到困倦或非常困倦，與Karolinska9點等級的點8或9一致。在使用如本文定義的本發(fā)明時，醒覺后精力恢復的平均主觀感覺(例如以5點等級測定，如通過Loughborough睡眠日志的晨間日志測定)與等劑量安慰劑相比，優(yōu)選提高至少2％，更典型提高至少4％，最典型提高至少5％。一般而言，在使用如本文定義的本發(fā)明時，醒覺后精力恢復的平均主觀感覺(例如以5點等級測定，如通過Loughborough睡眠日志的晨間日志測定)與等劑量安慰劑相比，提高1-20％，更典型提高1-15％，最典型提高2-10％。精力恢復程度和睡眠質量可通過Loughborough睡眠日志的“晨間”日志測定，最高精力恢復程度或睡眠質量以1表示，最低以5表示。因此，精力恢復或睡眠質量的增加百分比在本文中以平均精力恢復或睡眠質量的降低來度量。通過本發(fā)明的應用，按照例如Loughborough睡眠日志的晨間日志測得的醒覺后精力非常好地恢復或恢復的反應，與等劑量的安慰劑相比，優(yōu)選改善至少20％，更優(yōu)選改善至少30％，最優(yōu)選改善至少40％。一般來說，通過本發(fā)明的應用，按照例如Loughborough睡眠日志的晨間日志測得的醒覺后精力非常好地恢復或恢復的反應，與等劑量的安慰劑相比，改善為5-100％，更典型改善10-80％，最典型改善20-60％，尤其是40-55％，更尤其是40-45％。通過本發(fā)明的應用，按照例如Karolinska9點等級測得的感到極端警覺、非常警覺或警覺的反應，與等劑量的安慰劑相比，優(yōu)選改善至少2％，更優(yōu)選改善至少5％，最優(yōu)選改善至少10％。一般來說，通過本發(fā)明的應用，按照例如Karolinska9點等級測得的感到極端警覺、非常警覺或警覺的反應，與等劑量的安慰劑相比，改善1-40％，更典型改善2-30％，最典型改善10-20％。特別優(yōu)選的范圍是10-30％。通過本發(fā)明的應用，按照例如Karolinska9點等級的點8和9測得的感到困倦和需要做一些努力來保持醒覺或非常困倦的反應，與等劑量的安慰劑相比，優(yōu)選改善(即降低)至少2％，更優(yōu)選至少4％，最優(yōu)選至少10％。一般來說，通過本發(fā)明的應用，按照例如Karolinska9點等級的點8和9測得的感到困倦和需要做一些努力來保持醒覺或非常困倦的反應，與等劑量的安慰劑相比，改善(即降低)了1-100％，更典型改善了2-75％，最典型改善了4-60％。優(yōu)選在應用如本文定義的本發(fā)明時，與使用等劑量的安慰劑相比，通過例如Loughborough睡眠日志的夜間日志測得的睡眠時間覺醒可降低2-40％，典型降低10-35％，最典型降低15-30％。優(yōu)選在應用如本文定義的本發(fā)明時，與使用等劑量的安慰劑相比，睡眠時間覺醒可降低超過5％，更優(yōu)選超過10％，最優(yōu)選超過15％。優(yōu)選在應用如本文定義的本發(fā)明時，與使用等劑量的安慰劑相比，通過例如動作計測得的睡眠紊亂指數(SDI)可降低超過5％，更優(yōu)選超過10％，最優(yōu)選超過15％。優(yōu)選在應用如本文定義的本發(fā)明時，與使用等劑量的安慰劑相比，SDI可降低5-30％，更典型5-25％，最典型10-20％。特別優(yōu)選的范圍是10-30％，更尤其是10-25％。優(yōu)選在應用如本文定義的本發(fā)明時，與使用等劑量的安慰劑相比，通過例如動作計測得的睡眠開始時間(TTSO)可減少5-40％，更典型15-35％，最典型20-30％。特別優(yōu)選的范圍是20-40％，更尤其是20-35％。優(yōu)選在應用如本文定義的本發(fā)明時，與使用等劑量的安慰劑相比，睡眠開始時間(TTSO)可減少至少10％，更優(yōu)選至少15％，最優(yōu)選至少20％。與等劑量安慰劑相比，優(yōu)選通過本發(fā)明的應用而使在醒覺后感受到的睡眠質量(例如通過Loughborough睡眠日志的晨間日志測定)通常改善2-30％，更典型5-30％，最典型10-20％。一般來說，通過應用如本文定義的本發(fā)明，與使用等劑量的安慰劑相比，睡眠質量改善至少2％，更優(yōu)選至少5％，最優(yōu)選至少10％。優(yōu)選通過本發(fā)明的應用，按照例如Loughborough睡眠日志的夜間日志測得的入睡時間減少1-40％，更典型5-35％，最典型10-30％。特別優(yōu)選的范圍是10-40％，更尤其是10-35％。一般來說，通過應用如本文定義的本發(fā)明，與使用等劑量的安慰劑相比，如上所述的入睡時間減少至少2％，更典型至少5％，最典型至少10％。優(yōu)選通過本發(fā)明的應用，與使用等劑量的安慰劑相比，按照例如Loughborough睡眠日志的晨間日志測得的睡眠極好或非常好的反應改善了至少20％，更優(yōu)選至少35％，最優(yōu)選至少50％。優(yōu)選地，通過本發(fā)明的應用，發(fā)現(xiàn)按照例如Loughborough睡眠日志的晨間日志測得的睡眠極好或非常好的反應為個體的至少20％，更優(yōu)選至少25％，最優(yōu)選至少30％。例如超過35％的人們有此反應。一般來說，通過本發(fā)明的應用，與使用等劑量的安慰劑相比，按照例如Loughborough睡眠日志的晨間日志測得的睡眠極好或非常好的反應改善了10-200％，最典型20-150％，更典型25-135％。一般來說，通過本發(fā)明的應用，發(fā)現(xiàn)人們例如通過Loughborough睡眠日志的晨間日志測得的睡眠極好或非常好的反應為25-100％，更典型30-80％，最典型35-70％。特別優(yōu)選的是這種反應存在于至少35-60％的個體中，更尤其是存在于35-45％的個體中?？梢岳斫獯酥兴龅摹扒绽ぁ卑?E)-2-[1-(4-甲基苯基)-3-(1-吡咯烷基)-1-丙烯基]吡啶及其對人體給藥時可接受的鹽。具體可提及的有酸加成鹽，包括氫溴酸鹽和鹽酸鹽。其中鹽酸鹽，即曲普利啶鹽酸鹽特別優(yōu)選用于本發(fā)明。曲普利啶的溶劑合物，特別是水合物，如一水合物，以及曲普利啶可以多晶形存在，所有這些多晶形均在本發(fā)明的范圍內。此中所用的術語“精力恢復”是指在睡眠前給予一定劑量曲普利啶后人們醒時精力恢復或醒時警覺。在本文中，人們是否感覺“精力恢復”可通過主觀試驗來測定。一個示例性的主觀試驗是通過例如Karolinska等級測量警覺度或通過例如Loughborough睡眠日志測定恢復精神的感覺?；蛘?，恢復精神程度可在其與Karolindka標準測得的睡眠相對水平之間的反比關系的基礎上獲得。此中所用的術語人們(個體)是指哺乳動物或人。給予本發(fā)明的活性成分可帶來益處，實證表明使用者在醒覺時感覺精力恢復得更好，而在其它治療睡眠障礙的情況下或沒有治療的情況下并不能如此，并且在所需小時數的睡眠后并不會經歷頭暈眼花或“后續(xù)”效應。在涉及與曲普利啶具可比作用模式的其它活性成分的相關報道中已經有關于這種感覺的報道，就這事實來看，上述實證也是令人驚異的。而且，沒有證據表明在數天的過程中重復使用活性成分會導致任何作用損失。給予本發(fā)明的活性成分也有益于減少使用者入睡所需的時間，就前面報告的對志愿者的研究來看，這也是令人驚異的。此外，總的睡眠時段可增加并且使用者經歷的夜間覺醒的次數和持續(xù)時間可減少。雖然所述活性成分可與另一種藥理活性成分一起給藥，但是目前優(yōu)選的制劑只含有曲普利啶作為唯一的活性成分。所述活性成分優(yōu)選配制成非緩釋制劑，活性成分基本上能立即釋放，就是說所述配方優(yōu)選不含將會或能有效延長或緩釋活性成分的成分。本發(fā)明的活性成分的給藥可通過各種途徑。但是，最常用的是經口給藥?？蛇x用的另一種模式可以是給藥到鼻腔的粘膜上。另一種給藥模式是經皮(如使用經皮貼劑或繃帶)、直腸(如栓劑)、眼、舌下和肺。對于經口給藥來說，活性成分可配制成各種劑型?；钚猿煞肿畛１慌渲瞥善瑒┑冉o藥。但是，也可以配制成膠囊、錠劑、飲品或糖漿(溶液或懸浮液)，也可配制成其它劑型如經口噴霧劑。對于經鼻給藥來說，活性成分可配制成溶液、乳液或懸浮液并使用適合的投藥裝置以噴霧給藥?；蛘?，對于肺部給藥來說，活性成分可以通過加壓氣溶膠投藥裝置或通過所謂的干粉吸入器以粉末形式給藥。對于目前優(yōu)選形式的制劑即片劑來說，所述活性成分通常與各種賦形劑以本身為人們所熟悉的方式混合。具體地說，片劑通常包含一種或多種稀釋劑或增量劑。稀釋劑也可作為崩解劑，或者所述制劑中也可混入單獨的崩解劑。也可含有潤滑劑以促進所形成的片劑從制片機的制片模中脫出。因此，根據本發(fā)明的另一方面，提供了能使人們在睡眠后醒覺時恢復精神的片劑，該片劑含有曲普利啶作為唯一的活性成分，并與一種或多種稀釋劑和/或崩解劑混合，該片劑包含超過0.01mg、少于4.9mg的曲普利啶。如上所述，所述制劑中可混入一種或多種稀釋劑或增量劑。優(yōu)選含有兩種或多種稀釋劑的共混物且其中一種也可用作崩解劑的制劑。優(yōu)選的用作稀釋劑或增量劑的物質包括多糖及其衍生物和糖類。可使用的多糖包括淀粉如玉米淀粉，纖維素如粉末纖維素和微晶纖維素，不溶于水的改性淀粉如羧甲基淀粉鈉，不溶于水的纖維素衍生物如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮和海藻酸。另一優(yōu)選形式的稀釋劑是糖類。適合的糖包括例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇和麥芽糖糊精。乳糖和蔗糖是優(yōu)選的糖。特別優(yōu)選乳糖。糖類稀釋劑也有利于改善制劑的味道。特別優(yōu)選的稀釋劑是磷酸二鈣、微晶纖維素如由美國賓夕法尼亞州費城的FMC公司以AvicelPH-101和AvicelPH-102(Avicel是商標)的商品名出售的產品、以及乳糖。另一優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，如FMC公司以Ac-Di-Sol(Ac-Di-Sol是商標)的商品名出售的產品。這種產品當被包含在制劑中時，也起崩解劑作用。所述崩解劑具有在胃腸道環(huán)境下引起片劑組合物崩解的作用。除了交聯(lián)羧甲基纖維素鈉外，崩解劑的例子還包括小麥淀粉、玉米淀粉、土豆淀粉、淀粉羥基乙酸鈉、低取代羥丙基纖維素、海藻酸、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和硅酸鎂鋁中的一種或多種。優(yōu)選的崩解劑是那些在水的作用下膨脹而引起片劑中的成分離散并進入含水崩解介質中的物質。優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。所述崩解劑以占組合物至多25％(重量)的有效崩解量存在，更優(yōu)選以1-25％(重量)的量存在，再更優(yōu)選以3-20％(重量)的量存在，最優(yōu)選以5-15％(重量)的量存在。在具體的片劑組合物中，特別優(yōu)選的組合物包括纖維素稀釋劑、糖類稀釋劑和崩解劑的共混物。優(yōu)選的纖維素稀釋劑是微晶纖維素，優(yōu)選的糖類是乳糖，優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。優(yōu)選的配方，特別是片劑配方包含纖維素稀釋劑，糖類稀釋劑和崩解劑，比率為0.01-10重量份的纖維素稀釋劑、0.01-10重量份的糖類稀釋劑對1重量份的崩解劑。更優(yōu)選所述配方中每重量份崩解劑有2-5重量份的纖維素稀釋劑，每重量份崩解劑有4-7重量份糖類稀釋劑。所述稀釋劑和/或崩解劑優(yōu)選以細碎(粉末)形式混入到組合物中。所述稀釋劑和崩解劑優(yōu)選一起構成片劑配方的超過80％(重量)，更優(yōu)選超過90％(重量)，最優(yōu)選超過94％(重量)。所述潤滑劑可以是例如硬脂酸、金屬硬脂酸鹽、分子量4,000或以上的聚乙二醇或純化滑石。優(yōu)選的潤滑劑是金屬硬脂酸鹽，特別是硬脂酸鎂，其可以在配方中以較低的水平存在，一般以低于1％(重量)或0.5％(重量)的量存在。已經發(fā)現(xiàn)對于片劑配方來說形成包衣特別有利，優(yōu)選用糖包衣或薄膜包衣加工，更優(yōu)選含有親水性聚合物，特別是甲基化纖維素衍生物例如羥乙基甲基纖維素、特別是羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物的薄膜包衣。所述包衣也可包含無機填料，最優(yōu)選滑石，以改善包衣的物理性質和防止龜裂等，也可包含顏料如二氧化鈦顏料分散體。已經發(fā)現(xiàn)包衣除了改善片劑的外觀和用作防止?jié)駳膺M入的隔離物外，薄膜包衣也有效遮蔽活性成分的味道。片劑可通過包括干混或濕制?；蚋芍屏５姆椒▉碇苽洹５?，優(yōu)選采用沒有濕或干制粒階段等中間步驟的直接壓制成片的制造方法。所述制劑可通過例如在粉末混合機中將活性成分與其它成分如潤滑劑和稀釋劑和崩解劑干混來制備。特別優(yōu)選通過在攪拌下漸漸稀釋來使活性成分分散于一定比例如一半的賦形劑中，從而實現(xiàn)活性成分在賦形劑中的均勻分散，然后加入剩余的賦形劑，并進一步攪拌混合。然后將該混合物在制片機中壓制，然后優(yōu)選在使片劑滾動的同時，用成包衣成分的溶液或懸浮液對如上形成的片劑噴霧，從而向片劑提供包衣，優(yōu)選糖包衣或薄膜包衣。已經發(fā)現(xiàn)這種直接壓片法有益于避免濕制粒法中可能出現(xiàn)的晶體生長和形態(tài)變化而引起的問題。其它目前并不太優(yōu)選的劑型可以通常本身為人們熟悉的方式制備。例如，糖漿劑可通過將活性成分溶解或懸浮于水等液體載體并任選加入懸浮劑如纖維素衍生物、樹膠等來制備。對于通過經鼻或口吸入的給藥來說，制劑可用壓縮氣體或液化氣體推進劑如氯氟碳化合物、氫氟碳化合物、壓縮烴類、氮氣等常用推進劑配制。或者活性成分可以干粉形式配制，通常與稀釋劑如晶體乳糖混合使用?；钚猿煞值膯蝿┝拷o藥量可在很寬范圍內變化，特別取決于所需作用和給藥方式。但是，經口給藥的制劑如片劑通常包含至少0.01到最多20mg的活性成分，更通常包含至少0.5mg但少于10mg的活性成分，最通常包含不超過5mg，如1.25或2.5mg。希望能更快和更有效輸送活性成分的經鼻和經舌下給藥的制劑的劑量可包含較少的活性成分，如0.1-1.0mg，例如約0.5mg，通常在上述經口劑量的20％水平。優(yōu)選這種經鼻和經舌下制劑包含0.01-2.5mg，更優(yōu)選0.05-1.0mg，最優(yōu)選0.1-0.5mg的活性成分。通常，使用者在需要組合物發(fā)揮作用的所需時間前攝入所需劑量(其可包括一個或多個單位劑量，如一片或兩片等)。最常是使用者在夜間即數小時的黑暗睡眠前攝入所述劑量。因此所述劑量通常會在夜晚8點鐘后或更遲如9點鐘或10點鐘后攝入。一般來說，推薦使用者在希望入睡前的0分鐘、更通常是1分鐘至2小時之間攝入所述組合物。最常的是在將入睡前的約10到30分鐘攝入所述組合物。但是，另外，活性成分對于例如在夜間醒覺情況下回復睡眠可能是有效的，特別是在較低劑量時。優(yōu)選在如本文定義的本發(fā)明的任何方面中曲普利啶的用途是其作為活性成分的用途。優(yōu)選在如本文定義的本發(fā)明的任何方面中的曲普利啶為無毒性的有效劑量形式，優(yōu)選該形式適用于任何給定的哺乳動物或人，并根據年齡和體重確定該劑量。為了獲得醒覺時的益處和本文定義的其它益處，優(yōu)選在睡眠時間前給藥的曲普利啶的活性成分少于10mg，通常少于5mg，更優(yōu)選少于4.5mg，最優(yōu)選少于4.0mg。特別優(yōu)選的是如前所述的低于3.5mg的劑量，最特別優(yōu)選的是低于3.0mg的劑量。一般來說，曲普利啶的劑量在0.01-10.0mg之間，優(yōu)選在0.01-4.9mg之間，更優(yōu)選在0.1-4.5mg之間，最優(yōu)選在0.5-4mg之間。特別優(yōu)選的是在1-3.5mg之間的劑量，更特別是在2.0-3.0mg之間的劑量。最特別優(yōu)選的是如前所述的約2.5mg或1.25mg的劑量。優(yōu)選上述劑量水平基于曲普利啶鹽酸鹽一水合物，其它鹽或水合物的量應按照投送等量活性成分而變化。在本發(fā)明的制劑中，曲普利啶可以采用任何適合的釋放形式，如慢釋、緩釋、立即釋放或未控制的釋放形式。所述制劑也可以是下面的一種或多種投送形式錠劑糖錠口嚼片糖心片(fondant-filltablet)包衣或未包衣片劑舌下含片速熔片熱飲或冷飲糖漿劑點滴劑乳劑干粉懸浮劑經皮貼片栓劑舌下和鼻噴霧劑優(yōu)選所述劑量的本發(fā)明的曲普利啶由各人在需要入睡(睡眠時間)前攝入，優(yōu)選在睡眠時間前兩小時內攝入，更優(yōu)選在睡眠時間前一小時內攝入，最優(yōu)選在睡眠時間前20分鐘內攝入。特別優(yōu)選的是在睡眠時間前15分鐘內攝入曲普利啶。優(yōu)選曲普利啶的所述劑量為每天(24小時)小于4劑，更優(yōu)選每天少于3劑，最優(yōu)選每天少于2劑。特別優(yōu)選的是每天1劑。此中定義的本發(fā)明的包裝可以是任何適合的形式，例如泡罩包裝、瓶、耐損容器、小藥囊、盒等。本發(fā)明的包裝可裝有說明此中定義的本發(fā)明的特征和優(yōu)選特征的說明書。為了避免疑問，此中所述的短語“本發(fā)明的應用”應被看作包括“本發(fā)明的方法”和“藥物制劑的用途”已經本發(fā)明本身的用途。與其它睡眠助劑或睡眠障礙藥物相比，本發(fā)明中曲普利啶的使用有利地減弱了后續(xù)作用或早晨頭暈眼花的情況。更有利的是，與使用安慰劑相比，本發(fā)明中曲普利啶的使用提供了改善的精力恢復度或醒覺時更精力充沛的感覺(由Loughborough睡眠日志或Karolinska等級測定)。為了避免疑問，此中所指的曲普利啶的量應看作是指鹽酸鹽一水合物(HCl.H2O)形式的量。但是應理解，本發(fā)明包括其它形式，包括所有藥學活性鹽及其水合物。此中所用的術語“精力恢復”可由任何選自下面的術語替代警覺、精力充沛、有新的活力、重新充滿精力、恢復活力、復原、覺醒或具有類似效果或等同含義的詞，并且術語“精力恢復”也可由前述詞的語法等同語替代。此外，此中所用的術語“警覺”可由上面的可替用術語替代?？捎糜诒景l(fā)明的片劑配方的實施例如下實施例1-5mg片劑方法(a)將曲普利啶鹽酸鹽(1)與大約一半的組分(2)-(5)混合并混合至充分。加入剩余的組分(2)-(5)并繼續(xù)混合至使活性成分在混合物中均勻分布。(b)將混合物在制片機中壓制成片，每片包含5mg活性成分。(c)在將片劑翻滾的同時用含15％固體物的組分(6)-(8)的水懸浮液對片劑進行噴霧，從而將片劑進行薄膜包衣，隨后干燥。實施例2-2.5mg片劑方法通過與實施例1類似的方法制備。實施例3除非在后面另外提及，否則按照下面的組成制備實施例3并構成試驗制劑?；颊呓邮芤黄?，攝取2.5mg劑量，患者接受兩片，攝取5.0mg劑量。方法通過類似于上面實施例1(a)和(b)的方法制備實施例3。實施例4按照下面組成和方法制備實施例4，提供一個備選的速熔制劑實施例。曲普利啶速熔片劑(2.5mg)在適合的混合器中將曲普利啶、甘露醇、天冬甜精、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅和調味劑混合20分鐘。加入硬脂酸鎂再混合5分鐘。將共混物壓制成460mg的片劑。實施例5-7說明本發(fā)明的曲普利啶的其它制劑。實施例5曲普利啶無糖糖漿劑(2.5mg/5ml)在適合的容器中將曲普利啶溶解于純凈水中。攪拌到形成透明溶液。在單獨容器中加入甘油和來卡生，加熱到40℃。緩慢加入Natrosol。循環(huán)通過具2mm篩網的在管線內的Silverson，直到塊狀物消失并且總體均勻。經在管線內的Silverson向曲普利啶溶液中加入Natrosol溶液。在攪拌下加入度米芬、乙酰舒泛鉀、調味劑和色素。攪拌形成均勻混合物并通過60目篩進入主容器。實施例6曲普利啶熱飲(2.5mg/小袋)將曲普利啶溶解于純凈水中。將乳糖、天冬甜精和乙酰舒泛過篩并干混合，之后用先前制備的曲普利啶溶液制粒。將所得顆粒經流化床干燥，過篩，并與調味劑混合。實施例7曲普利啶錠劑(2.5mg)在攪拌下將樹膠分散于水(95℃)中。將麥芽糖醇漿和甘油混合并泵入到126℃的預蒸煮器中。將樹膠溶液泵入到麥芽糖醇漿溶液中并混合。向混合物加入曲普利啶、調味劑和色素。將錠劑混合物從分散器泵入到沉積料斗中，在淀粉模板上形成錠劑。讓錠劑膠化6-8天。臨床試驗采用具有睡眠障礙史的患者和按照實施例3制備的曲普利啶，研究曲普利啶在睡眠時間前攝入后，醒覺時使患者感覺精力恢復或警覺的功效。此中的研究使用下面的測定方法(a)在Int.J.Neuroscience5229-37(1990)中定義并在Sleep17(3)236-41(1994)中-確認的Karolinska等級(b)在Sleep17(2)146-159(1994)和Sleep18(2)127-134(1995)中定義的Loughborough睡眠日志(c)動作計-在整個研究中連續(xù)使用AW4動作計(CambridgeNeurotechnology)。夜間當受試者想要入睡時壓下鍵并在早晨醒覺時再按鍵。用Home等人(Sleep，17(2)；146-159)定義的方法分析動作計研究的結果。如下計算SDI％這是下面現(xiàn)象的度量1.入睡所花的時間長度2.整個睡眠時段中的醒覺情況以在床上的總時間的％表示。研究目標評價與安慰劑相比，兩種劑量的曲普利啶的功效。研究設計調查2.5mg和5mg曲普利啶對患暫時睡眠失調患者的影響的多劑量、安慰劑對照、平行組、雙盲、隨機研究。通過當地廣告招募18歲以上的男女候選人到五個研究中心之一。通過電話詢問篩選候選人，邀請受選的候選人在研究中心見面。選擇供研究的候選人的關鍵標準是·每周至少兩夜睡眠差的記錄·至少一周但不多于3個月的睡眠差的記錄·不是由下面疾病引起的睡眠失調·未過量使用酒精或藥物·睡眠失調影響日間工作候選人在星期四或星期五來到研究中心并配帶上腕動作計(actimeter)(CambridgeTechnology的AW4)以建立SDI的基線測量值，并配發(fā)日記卡供記錄用于Loughborough睡眠日志和Karolinska困倦等級的主觀分析。他們在星期一回到研究中心并給予研究組合物(2.5mg曲普利啶、5mg曲普利啶或安慰劑)。研究者電話聯(lián)系中心的隨機化中心，并在那里使用動態(tài)平衡隨機化算法將受試者隨機分配到具體的處理組。給受試者三種劑量的其指定研究藥劑并指示其連續(xù)三個夜晚在打算入睡前20分鐘一次單劑量攝入兩片，并以該夜晚開始。要求在醒時完成Loughborough睡眠日志和Karolinska睡眠等級的日記卡。志愿者在下一星期五返回研究中心。評價參數要求志愿者在醒后15分鐘完成調查表，以5點標準、Loughborough睡眠日志評價精力恢復的感覺。日間的困倦程度評價也按照Karolinska9點等級即困倦等級，在醒后20分鐘、2小時和4小時時進行。結果198個志愿者完成研究，其中178位提供了可評價的數據。61個給予安慰劑，60個給予2.5mg曲普利啶，57個給予5mg劑量。2.5mg劑量的受試者攝取一片片劑和安慰劑，5mg劑量的受試者攝取2×2.5mg片劑。安慰劑的受試者給予與活性成分處理組相當的劑量(2片)。關鍵結果如下·有證據表明攝取兩種劑量曲普利啶的患者均無日間困倦情況·與每個處理夜晚只用安慰劑的相比，兩種劑量的處理均導致SDI下降·與每個處理夜晚只用安慰劑的相比，兩種劑量的處理均導致睡眠潛伏期開始時間的減少由攝取2.5mg曲普利啶的患者獲得下面結果。3夜晚平均為·通過Loughborough睡眠日志測定，記錄表明攝取曲普利啶的患者比攝取安慰劑的患者在醒后15分鐘感覺更精力旺盛(p＜0.05)·通過Karolinska圖表測定，攝取2.5mg曲普利啶的患者與攝取安慰劑的患者相比，前者在醒時感覺警覺、非常警覺或極警覺的百分比更高·通過Karolinska圖表測定，攝取2.5mg曲普利啶的患者與攝取安慰劑的患者相比，前者在醒時感覺困倦并需要作一些努力或感覺非常困倦并需要作較大努力以保持清醒的百分比更低·沒有證據表明所述藥物殘留有后續(xù)作用/晨間頭暈眼花現(xiàn)象·與攝取安慰劑的相比，SDI顯著降低(p＜0.01)·與攝取安慰劑的相比，睡眠潛伏期開始時間減少(p＜0.05)。進一步的分析顯示了曲普利啶對于醒時精力恢復程度的有益作用。研究設計使用3組。3組(安慰劑組、2.5mg曲普利啶組和5mg曲普利啶組)中各組的人數平均為60±10人。在該試驗中，患者受試7天，分析的結果為7天中的中間3天的平均值。在表1中比較了劑量水平2.5mg和5.0mg的曲普利啶與安慰劑的作用。資料組(a)-(g)-主要分析統(tǒng)計分析在人口統(tǒng)計學數據方面，一般來說各處理組均良好平衡。除非另加說明，否則所有各組數據均使用ANOVA分析。在兩種情況下，即在Loughborough睡眠日志中醒后15分鐘患者的感覺和20分鐘處Karolinska困倦等級，兩種變量都使用ANCOVA分析，包括作為共變量(covariate)的周末值和星期五/星期六/星期天夜晚的平均值。該方法為封閉(closed)檢驗法(Williams檢驗)。各檢驗均在5％水平進行。使用斯氏t-檢驗類似進行二次(secondary)終點分析，其參數估計值取自上面所述的方差模型分析。下面是“Loughborough睡眠日志調查表”的拷貝，其在所述研究中供患者使用并提供表1中資料組a和b的數據。“Loughborough睡眠日志”調查表下表在醒后15分鐘完成。就寢時間記錄我在＿＿＿點鐘上床我在＿＿＿點鐘熄燈窗戶是關＿＿＿未關＿＿＿晨間記錄我今早在＿＿＿點鐘醒來我今早在＿＿＿點鐘起床醒后15分鐘我感覺昨夜我睡得a)非常精力旺盛a)極好b)精力旺盛b)非常好c)既不精力旺盛也不疲倦c)好d)疲倦d)較差e)非常疲倦e)極差夜間日記在夜間窗戶是開關在夜間第二層窗玻璃是開關在夜間我的伙伴睡在和我同一個床上和我不同的床上就我所記得，昨夜我花了＿＿＿分鐘睡著就我所記得，昨夜我醒了＿＿＿次請在下表記下你記得的任何醒覺的細節(jié)時間醒覺的時間長度(分鐘)醒覺的原因表2給出了與資料組(a)相關的其它數據，顯示2.5mg劑量的曲普利啶鹽酸鹽一水合物對精力恢復反應的改善表2Loughborough睡眠日志醒后精力非常旺盛或旺盛的反應同樣，表3顯示了與與資料組(b)相關的相應的其它數據。表3Loughborough睡眠日志昨晚我睡眠極好或非常好的反應下面列出了Karolinska的困倦程度分級標準，安慰劑、2.5和5.0mg劑量曲普利啶的結果顯示于表4和表5。表4涉及經歷Karolinska分級標準1級、2級或3級的人員數目，表5涉及經歷8級或9級人員的數目。Karolinska困倦程度分級標準在5、6、7和8天，在醒后20分鐘完成評價，然后在第一次評價后在2小時和4小時進行評價。1.極警覺2.非常警覺3.警覺4.較警覺5.既不困倦也不警覺6.一定程度的困倦7.困倦但保持清醒無需努力8.困倦，保持清醒需做一些努力9.非常困倦，保持清醒需非常努力，要與睡意斗爭表4Karolindka9-級標準(a)我感覺極警覺，非常警覺或警覺表5(b)我感覺(i)困倦，[并需要做]一些努力或(ii)非常困倦，保持清醒需極大努力讀者的注意力要放在與本專利說明書同時提出或先提出的與本申請相聯(lián)系的所有文章和文件，他們與本專利說明書一起公開接受大眾的檢查，并且所有這些文章和文件均通過引用并入本文。本專利說明書(包括所附的權利要求書、摘要和附圖)中公開的所有特點和/或所公開的方法或工藝的所有步驟可以任何組合形式組合，除非這種組合使至少一些這種特點和/或步驟相互排斥。除非另加指明，否則本專利說明書(包括所附的權利要求書、摘要和附圖)中公開的各種特點都可被用作相同、相等或相似目的的可替特點代替。因此除非另加指明，否則所公開的某種特征只是同系列相同或相似特征的一個例子。本發(fā)明并不限于前述實施方案的細節(jié)。本發(fā)明延伸到本專利說明書(包括所附的權利要求書、摘要和附圖)中公開的新特征或新特征的組合，或者所公開的方法或工藝的新步驟或新步驟的組合。權利要求1.曲普利啶或其鹽或水合物作為睡醒時精力恢復助劑的活性成分的用途。2.曲普利啶或其鹽或水合物在制備能使人們睡醒后恢復精力的組合物中作為活性成分的用途。3.曲普利啶或其鹽或水合物在制備能使人們睡醒后恢復精力的藥物中作為活性成分的用途。4.曲普利啶或其鹽或水合物在制備睡眠助劑中的用途，該睡眠助劑也能使人們睡醒后恢復精力。5.曲普利啶或其鹽或水合物作為睡眠助劑的活性成分的用途，該睡眠助劑也能使人們睡醒后恢復精力。6.曲普利啶或其鹽或水合物在制備用于治療或預防睡眠障礙的藥物中作為活性成分的用途，所述藥物也能使人們睡醒后恢復精力。7.曲普利啶在制備用于治療睡眠障礙的組合物中作為活性成分的用途。8.曲普利啶在制備用于誘發(fā)、延長和/或改善睡眠和/或睡眠質量的組合物中作為活性成分的用途。9.一種治療或預防哺乳動物睡醒時頭暈眼花、倦睡或無力氣的方法，該方法包括在所希望的睡眠時間前給予有此需要的哺乳動物無毒性的有效劑量的曲普利啶或其鹽或水合物。10.一種使人們睡醒后恢復精力的方法，該方法包括在所希望的睡眠時間前給予有此需要的個體無毒性的有效劑量的曲普利啶或其鹽或水合物。11.一種有助于個體睡眠并且還能使個體隨后在睡醒后恢復精力的方法，該方法包括在所希望的睡眠時間前給予有此需要的個體無毒性的有效劑量的曲普利啶或其鹽或水合物。12.一種治療睡眠障礙患者的睡眠的方法，該方法包括給予所述患者有效劑量的作為活性成分的曲普利啶。13.一種誘發(fā)、延長和/或改善睡眠的方法，該方法包括給予想要獲得睡眠的人有效劑量的作為活性成分的曲普利啶。14.一種醒時精力恢復助劑，該助劑包含作為活性成分的曲普利啶或其鹽或水合物及其藥學上可接受的載體，以及其在所希望的睡眠時間或臨前給藥的說明。15.一種治療或預防睡醒時頭暈眼花、倦睡或無力氣的藥物制劑，該制劑包含作為活性成分的曲普利啶或其鹽或水合物及其藥學上可接受的載體，以及其在所希望的睡眠時間或臨前給藥的說明。16.一種能使個體睡醒后更好地恢復精力的藥物制劑，該制劑包含作為活性成分的曲普利啶或其鹽或水合物及其藥學上可接受的載體，以及其在所希望的睡眠時間或臨前給藥的說明。17.權利要求1-8中任一項的用途，其中在睡眠時間前給予使用者的曲普利啶的劑量為0.01mg-20mg。18.權利要求1-8中任一項的用途，其中在睡眠時間前給予使用者的曲普利啶的劑量最多可達20mg。19.權利要求9-13中任一項的方法，其中所給予的曲普利啶活性成分的劑量為0.01-20mg。20.權利要求9-13中任一項的方法，其中所給予的曲普利啶活形成分的劑量最多可達20mg。21.權利要求15或16任一項的藥物制劑，其中所述給藥說明指出睡眠時間前曲普利啶活性成分的單劑量最多可達20mg。22.權利要求15或16任一項的藥物制劑，其中所述給藥說明指出睡眠時間前曲普利啶活性成分的單劑量為0.01-20mg。23.權利要求14的醒時精力恢復助劑，其中所述給藥說明指出睡眠時間前活性成分的單劑量最多可達20mg。24.權利要求14的醒時精力恢復助劑，其中所述給藥說明指出睡眠時間前曲普利啶活性成分的單劑量為0.01-20mg。25.權利要求9-13、19或20中任一項的方法，其中所述曲普利啶為曲普利啶鹽酸鹽的形式。26.權利要求9-13、19、20或25中任一項的方法，其中所述人患有睡眠障礙。27.權利要求9-13、19、20或25中任一項的方法，其中所述人并未患有睡眠障礙，只是想要獲得醒時精力恢復的感覺。28.權利要求9-13、19、20或25-27中任一項的方法，其中所述活性成分經口、鼻、眼、直腸、肺、經皮或舌下給藥。29.權利要求9-13、19、20或25-28的方法，其中所述活性成分以片劑、膠囊、飲料、錠劑、滴劑、乳劑、干粉、懸浮劑、軟錠劑、貼片、栓劑、糖漿、舌下噴劑或鼻噴劑的形式給藥。30.權利要求9-13、19、20、25-27中任一項的方法，其中所述活性成分被給藥到鼻腔的粘膜上。31.權利要求9-13、19、20或25-30中任一項的方法，其中所述活性成分以溶液或懸浮液噴霧劑或粉末的形式給藥。32.權利要求9-13、19、20或25-31中任一項的方法，其中所述活性成分在睡眠時間前1分鐘到2小時間給藥。33.權利要求1-8、17或18中任一項的用途，其中所述曲普利啶為曲普利啶鹽酸鹽的形式。34.權利要求1-8、17、18或33中任一項的用途，其中所述組合物供口服給藥。35.權利要求1-8、17、18、33或34中任一項的用途，其中所述組合物為片劑、膠囊、飲料、錠劑、滴劑、乳劑、干粉、懸浮劑、軟錠劑、貼片、栓劑、糖漿、舌下噴劑或鼻噴劑的形式。36.權利要求1-8、17、18或33中任一項的用途，其中所述組合物用于給藥到鼻腔的粘膜上。37.權利要求1-8、17、18或33、34或36中任一項的用途，其中所述組合物為溶液或懸浮液或粉末。38.權利要求1-8、17、18、33、34或36中任一項的用途，其中所述曲普利啶形成制劑的活性成分，所述制劑包含兩種或多種稀釋劑的共混物，其中一種稀釋劑還起崩解劑的作用。39.權利要求1-8、17、18、33、34或36或38中任一項的用途，其中所述曲普利啶形成制劑的活性成分，所述制劑包含糖類稀釋劑。40.權利要求39的用途，其中所述曲普利啶制劑還包含崩解劑。41.權利要求40的用途，其中所述曲普利啶制劑還包含糖類稀釋劑和崩解劑，其比率為1-10重量份糖類稀釋劑比1重量份崩解劑。42.權利要求40或41的用途，其中所述糖類稀釋劑為乳糖，所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。43.權利要求38-42中任一項的用途，其中所述曲普利啶制劑還包含潤滑劑。44.權利要求43的用途，其中所述潤滑劑為硬脂酸鎂。45.權利要求38-44中任一項的用途，其中所述曲普利啶制劑用親水性聚合物包衣制成。46.權利要求45的用途，其中所述親水性聚合物為甲基化纖維素衍生物。47.權利要求38-46中任一項的用途，其沒有將會或能有效延緩或延長活性成分釋放的成分。48.一種制備權利要求38-47中任一項的制劑的方法，該方法包括將所述成分直接壓制成片劑而沒有中間的制粒階段。49.如上文所述和實施例所示例的曲普利啶的用途。50.如上文所述和實施例示例的治療頭暈眼花的方法。51.如上文所述和實施例示例的片劑。52.如上文所述和實施例示例的藥物制劑。53.如上文所述和實施例示例的醒時精力恢復助劑。54.如上文所述和實施例示例的能使個體睡醒后恢復精力的方法。55.如上文所述和實施例示例的醒時精力恢復助劑。56.如上文所述和實施例示例的藥物制劑。57.如上文所述和實施例示例的曲普利啶在制備用于治療睡眠障礙的組合物中作為活性成分的用途。58.如上文所述和實施例示例的曲普利啶在制備用于誘發(fā)、延長和/或改善睡眠的組合物中作為活性成分的用途。59.如上文所述和實施例示例的治療睡眠障礙患者的睡眠的方法，該方法包括給予所述患者有效劑量的作為活性成分的曲普利啶。60.如上文所述和實施例示例的誘發(fā)、延長和/或改善睡眠的方法，該方法包括給予想要獲得睡眠的人有效劑量的作為活性成分的曲普利啶。全文摘要本文公開了曲普利啶用于使人們睡醒后恢復精力的用途以及用曲普利啶對這類個體進行治療的方法。本文也公開了曲普利啶在生產用于治療睡眠障礙的組合物中作為活性成分的用途。本文也公開了治療睡眠障礙患者的睡眠的方法，該方法包括給予所述患者有效劑量的作為活性成分的曲普利啶。所述曲普利啶在人們希望入睡不久前給藥，優(yōu)選口服并通常為含有最多20mg如0.1mg、1.25mg或2.5mg活性成分的片劑形式。所述曲普利啶對于使人們更易入睡也是有效的。文檔編號A61PGK1617723SQ02827625公開日2005年5月18日申請日期2002年12月2日優(yōu)先權日2001年11月30日發(fā)明者P·宋德拉申請人:布茨公司