專利名稱：普魯泊福水溶性前藥的以水為基質(zhì)的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及普魯泊福的水溶性前藥的以水為基質(zhì)的制劑。
背景技術(shù)：
成功地將藥物輸送給患者對(duì)治療疾病極其重要。然而，許多具有生物活性的臨床藥物卻由于藥物極低的水溶性使其應(yīng)用受到限制。由于低水溶性，許多藥物通常在共溶劑藥用載體中配制，所述載體包括表面活性劑。已表明這類表面活性劑能在人體內(nèi)引起嚴(yán)重的副作用，這就限制了這些藥物的臨床安全使用，因而也限制了若干疾病的治療。
普魯泊福(2，6-二異丙基苯酚或DIP)為低分子量的苯酚衍生物，它用作催眠劑或鎮(zhèn)靜劑，經(jīng)靜脈注射廣泛地用于人或動(dòng)物的麻醉或鎮(zhèn)靜的誘導(dǎo)和維持。其用作麻醉劑的有用特征包括經(jīng)靜脈給藥、麻醉的快速開始和抵消、迅速的清除、和優(yōu)于其它注射麻醉劑如巴比妥類的副作用性質(zhì)。
在最近15年的麻醉治療中，靜脈注射的麻醉劑尤其是普魯泊福用于一般麻醉的誘導(dǎo)和維持的應(yīng)用已獲得了廣泛的接受。根據(jù)描述用普魯泊福靜脈麻醉與先前的方法相比有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)如更易忍受的誘導(dǎo)，因?yàn)椴∪瞬槐負(fù)?dān)心戴面罩、窒息或揮發(fā)性麻醉劑的強(qiáng)烈氣味；迅速和可預(yù)測(cè)的恢復(fù)；通過(guò)調(diào)節(jié)普魯泊福的IV劑量易于調(diào)節(jié)麻醉的深度；與吸入的麻醉劑相比有低的不良反應(yīng)發(fā)生率；在麻醉的恢復(fù)階段有減少的焦慮、惡心和嘔吐(Padfield N.L.Introduction，History and Development，inPadfield NL(Ed.)Ed.，Total Intravenous Anesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford 2000)。
除了鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑的效果外，普魯泊福還有一系列的其它生物和醫(yī)學(xué)應(yīng)用。例如，據(jù)報(bào)道它曾用作為止吐藥(McCollum JSC等Anesthesia 43(1988)239)、抗癲病藥(Chilvers C.R.，Laurie P.S.，Anesthesia 45(1990)995)和止癢藥(Borgeat等Anethesiology 76(1992)510)。在低于催眠劑量，即普魯泊福達(dá)到的血漿濃度低于鎮(zhèn)靜和麻醉所要求的濃度的劑量時(shí)能典型地觀察到止吐和止癢效果。另一方面，在較寬的血漿濃度范圍內(nèi)能觀察到抗癲活性(Borgeat等Anethesiology 80(1994)642)。已進(jìn)一步推測(cè)普魯泊福由于它在生物體系內(nèi)具有抗氧化性能因而可用于治療炎癥尤其是呼吸道部位的炎癥，和治療與神經(jīng)退化或外傷有關(guān)的神經(jīng)損傷(參見Hendler等申請(qǐng)的美國(guó)專利6,254,853)。
普魯泊福典型地制成水包油乳劑用于臨床。該制劑保存期有限且對(duì)細(xì)菌和真菌污染敏感(Bennett S.N.等N Eng.J Med 333(1995)147)。由于該制劑呈濃厚的白色，不能首先通過(guò)肉眼觀察小瓶檢測(cè)到細(xì)菌或真菌的污染。
普魯泊福不僅難溶于水，而且在注射部位引起疼痛，通常必須用局麻藥緩解(Dolin S.J.Drugs and Pharmacology，inN.Padfield，Ed.Total Intravenous Anesthesia，Butterworth Heinemann，Oxford2000)。由于其制劑為脂質(zhì)乳劑，因此靜脈給藥也引起對(duì)患者不利的高甘油三酯血癥，尤其長(zhǎng)時(shí)期接受輸液的患者(Fulton B.and SorkinE.M.，Drugs 50(1995)636)。脂質(zhì)乳劑的制劑使其更難以與其它IV藥物共用。該制劑的任何物理變化如脂滴大小的變化都能導(dǎo)致藥物的藥理學(xué)性質(zhì)改變和引起副作用如肺栓塞。
據(jù)進(jìn)一步的報(bào)道，普魯泊福的麻醉誘導(dǎo)用途與呼吸暫停的高發(fā)病率相關(guān)，這似乎依賴于劑量、注射速率和術(shù)前用藥(Reves J.G.Glass，P.S.A.，Lubarsky D.A.，Nonbarbiturate IntravenousAriesthetics.InR.D.Miller等Eds，Anesthesia.第5版Churchill Livingstone，Philadephia，2000)。應(yīng)用麻醉誘導(dǎo)劑量的普魯泊福的呼吸后果包括潮汐體積(tidal volume)降低和呼吸暫停，在高達(dá)83％的患者中發(fā)生(Bryson等Drugs 50(1995)at 520)。還已知誘導(dǎo)劑量的普魯泊福有顯著的低血壓效應(yīng)，該效應(yīng)是劑量和血漿濃度依賴的(Reves等見上)。低血壓與快速濃注普魯泊福后的血漿濃度峰有關(guān)，有時(shí)要求使用可控的輸液泵或?qū)⒄T導(dǎo)的快速濃注劑量分散成若干小的遞增的劑量。而且，誘導(dǎo)的快速濃注劑量會(huì)引起短時(shí)的無(wú)知覺(jué)，這使得普魯泊福只適于簡(jiǎn)單的治療。由于上述原因，普魯泊福用于麻醉的誘導(dǎo)和/或維持一般必須在患者受麻醉學(xué)專家監(jiān)視的情況下應(yīng)用，通常認(rèn)為由非麻醉學(xué)專家對(duì)非固定的或日常的病情使用是不合適的。
除了它用于麻醉的誘導(dǎo)和維持外，普魯泊福還曾成功地作為鎮(zhèn)靜劑輔用于清醒患者的局部或區(qū)域麻醉。其鎮(zhèn)靜性能已開拓性用于會(huì)使清醒患者感到不安的診斷方面如結(jié)腸鏡檢查或成像操作。普魯泊福也曾作為鎮(zhèn)靜劑用于接受成像診斷或放射治療的兒童。最近的發(fā)展是普魯泊福用于患者控制的鎮(zhèn)靜。這項(xiàng)技術(shù)更為患者喜愛(ài)并且與麻醉專家實(shí)施的鎮(zhèn)靜一樣有效。
與廣泛應(yīng)用的鎮(zhèn)靜劑咪達(dá)唑侖或其它類似的試劑相比，測(cè)量其鎮(zhèn)靜的質(zhì)量和/或患者處于足夠鎮(zhèn)靜水平的時(shí)間，普魯泊福提供相似的或更好的鎮(zhèn)靜效果(參見Fulton B.and Sorkin E.M.Drugs 50(1995)636)。與普魯泊福相聯(lián)系的較快的恢復(fù)和相似的或較少的健忘癥使得它成為有吸引的代替其它藥物的鎮(zhèn)靜劑，尤其是對(duì)于只要求短時(shí)間鎮(zhèn)靜的患者。然而，因?yàn)槟壳暗钠蒸敳锤Ｖ苿┯幸鸶咧Y的可能性和易發(fā)展對(duì)其鎮(zhèn)靜效果的耐受、以及無(wú)法用于需要長(zhǎng)時(shí)間鎮(zhèn)靜的患者，所以它沒(méi)有得到很好的認(rèn)可。因?yàn)樯鲜鲈?，臨床上需要安全的、能注射或輸注的鎮(zhèn)靜劑或催眠劑的穩(wěn)定水溶液制劑。
Stella等申請(qǐng)的美國(guó)專利6,204,257中描述了水溶性和穩(wěn)定的普魯泊福前藥，它的發(fā)展使得可能針對(duì)迄今尚未滿足的需要，并探究水溶性普魯泊福前藥在患者的鎮(zhèn)靜和麻醉的誘導(dǎo)和維持方面的藥學(xué)優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的前藥與普魯泊福的區(qū)別在于普魯泊福的1-羥基被膦酰氧甲基醚基團(tuán)取代 普魯泊福 前藥(Z＝氫、堿金屬離子或胺)不受限于理論的束縛，而認(rèn)為該前藥經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞表面的堿性磷酸酯酶水解釋放普魯泊福。
目前普魯泊福被配制成水包油型的乳劑。例如，George等申請(qǐng)的美國(guó)專利6,177,477描述了包括水包油型乳劑的胃腸道外給藥的普魯泊福無(wú)菌藥物組合物，在水包油乳劑中普魯泊福溶解在與水不混溶的溶劑中并用含氨基丁三醇防腐劑的水乳化。若有外來(lái)的微生物污染，防腐劑存在的量足以在至少24小時(shí)內(nèi)阻止任何微生物的顯著生長(zhǎng)。由于普魯泊福被配制成乳劑，因此將其它藥物加入到該制劑中會(huì)有困難和問(wèn)題，因?yàn)樵撝苿┑奈锢碜兓缬偷未笮〉脑黾涌赡軐?dǎo)致肺栓塞或其它的并發(fā)癥。
期望發(fā)展在室溫下穩(wěn)定的、以水為基質(zhì)的普魯泊福水溶性前藥制劑，尤其是不需要有潛在毒性的共溶劑或使用表面活性劑的制劑。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及普魯泊福水溶性前藥的以水為基質(zhì)的藥物制劑。該藥物制劑包括存在于水介質(zhì)中的治療有效量的式I化合物，和有效量的抗氧化劑， 其中每個(gè)Z獨(dú)立地選自氫、堿金屬離子和胺。該藥物制劑可還含其它成分如張力調(diào)節(jié)劑和/或緩沖劑。
按照本發(fā)明的另一實(shí)施方案，以水為基質(zhì)的制劑包括有效量的式I化合物、抗氧化劑和任選的緩沖劑。制劑中式I化合物的量使張力，即摩爾滲透壓濃度(osmolality)基本上與正常的生理體液相同。
本發(fā)明優(yōu)選的制劑尤其為靜脈注射劑。優(yōu)選將制劑緩沖至合適的pH，使貯存期間前藥的降解減至最少。該制劑制備時(shí)不用有害的共溶劑或表面活性劑，并能在室溫下長(zhǎng)期保持穩(wěn)定。
本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的藥物制劑包括存在于水介質(zhì)中的治療有效量的式I表示的水溶性前藥和有效量的抗氧化劑， 其中每個(gè)Z獨(dú)立地選自氫、堿金屬離子和胺。以水為基質(zhì)的該制劑可還含其它的成分如張力調(diào)節(jié)劑和/或緩沖劑。
美國(guó)專利6,204,257 B1描述了合成式I的衍生物的方法，它公開的內(nèi)容全文引入作為參考。式I化合物有代表性的例子是O-膦酰氧甲基普魯泊福，其結(jié)構(gòu)如下 制劑中前藥的相對(duì)量可在較大的范圍內(nèi)變化，它依賴于多種因素包括但不限于前藥的特性、母藥治療具體疾病的生物活性和計(jì)劃的給藥模式。制劑中前藥的相對(duì)量最常用的范圍為約0.5-約20％(w/v)，更常用的范圍為約1-約10％。
任何藥學(xué)上可接受的水介質(zhì)，如純度足夠高的水均可用于本發(fā)明的制劑中。
抗氧化劑阻止或減少前藥氧化降解為難溶于水的化合物。前藥在血液中被水解或被酶作用轉(zhuǎn)化為DIP。DIP經(jīng)氧化過(guò)程依次轉(zhuǎn)化為相關(guān)的物質(zhì)醌和氫醌。三種化合物DIP、醌、氫醌均難溶于水。即使這些化合物濃度低，也會(huì)使溶液呈黃色，所以期望將以水為基質(zhì)的制劑中難溶于水的化合物的形成和存在減到最少。隨著時(shí)間的推移，溶液變得晦暗并最終形成顆粒。
抗氧化劑應(yīng)至少以使水溶前藥的氧化降解有某種程度減少的最低量存在。沒(méi)有具體的最大濃度。水制劑中抗氧化劑的濃度最常用的范圍為約0.1-約1％(w/v)。在制備期間，可向溶液充氮?dú)庖詼p少溶于制劑中的氧的含量，這也能防止氧化降解。
多種抗氧化劑可用于本發(fā)明的制劑中?？筛鶕?jù)如制劑中具體的前藥這樣一類因素適當(dāng)?shù)剡x擇具體使用的抗氧化劑。非限制性的抗氧化劑的例子包括一硫代甘油、谷胱甘肽、檸檬酸、抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉和亞硫酸鈉。EDTA是一種金屬螯合劑，能防止酚被催化氧化。
因?yàn)閮?yōu)選的制劑用于胃腸道外給藥，因此優(yōu)選配制這樣的溶液，其張力即摩爾滲透壓濃度基本上與正常的生理體液相同，以防止因組合物和生理體液之間離子濃度有差異而引起的用藥后膨脹或組合物的快速吸收。如必要，在制劑中可存在適量的張力調(diào)節(jié)劑，其量能由本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員利用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)予以確定。使用時(shí)，張力調(diào)節(jié)劑的量最常用的范圍為約0.1-約1％(w/v)。具體使用哪一種張力調(diào)節(jié)劑對(duì)本發(fā)明的應(yīng)用并不關(guān)鍵。非限制性的合適的張力調(diào)節(jié)劑的例子包括氯化鈉、甘油、硼酸、氯化鈣、右旋糖和氯化鉀。
制劑的pH優(yōu)選能使制劑在室溫下長(zhǎng)期保持穩(wěn)定。多數(shù)情況下合適的pH為約7-約10，且優(yōu)選至少為約8.5。溶液可使用任何能有效維持pH在7-10之間的標(biāo)準(zhǔn)緩沖劑如碳酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽或甘氨酸。一種優(yōu)選的緩沖劑為氨基丁三醇(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)，通常稱為TRIS。對(duì)此應(yīng)用而言所需緩沖劑的量最常用的范圍為約10-約25mmol。
制劑中也可存在其它的成分。例如多劑量的小瓶可含防腐劑如芐醇。制劑也可含共溶劑如聚乙二醇(PEG200，PEG400)、丙二醇和/或乙醇，共溶劑的濃度可在較大的范圍內(nèi)變化，最常用的是O-約20％。
本發(fā)明的制劑可經(jīng)任何合適的給藥途徑應(yīng)用。例如靜脈注射制劑可裝入玻璃小瓶、預(yù)填充的注射器或安瓿內(nèi)。該制劑可隨標(biāo)準(zhǔn)的IV稀釋溶液如D5W、生理鹽水或乳酸林格溶液一起使用。
合適的劑量可根據(jù)這樣一些因素如前藥的特性和所治療疾病的類型予以確定。例如，劑量的范圍可為約0.1-約100mg/kg體重，或?yàn)榧s5-500mg/ml。為本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員顯而易見的是，在確定劑量時(shí)要考慮許多改變藥物作用的因素包括患者的年齡、性別、飲食和生理狀況。
對(duì)于該普魯泊福前藥的給藥，麻醉領(lǐng)域的麻醉學(xué)專家不需過(guò)多的試驗(yàn)就能確定本發(fā)明制劑給藥的合適治療方案。給藥的劑量、模式和時(shí)間表沒(méi)有特別嚴(yán)格的限制，將隨具體的指征(indication)而變化。該制劑可胃腸道外給藥。例如，按照一般麻醉的誘導(dǎo)階段和一般麻醉的維持階段的操作，給藥劑量的范圍可為0.5-10mg/kg。另外，該制劑可經(jīng)胃腸道外輸液給藥。例如，按照一般麻醉的維持階段、和MAC鎮(zhèn)靜的起始和維持階段或ICU鎮(zhèn)靜的起始和維持階段的操作，給藥劑量的范圍可為2μg/kg/min-800μg/kg/min。
實(shí)施例下面的實(shí)施例是用來(lái)舉例說(shuō)明本發(fā)明而不應(yīng)認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍，這一點(diǎn)已在其它地方說(shuō)明。
實(shí)施例1該實(shí)施例示例性說(shuō)明2％的水溶的普魯泊福前藥O-膦酰氧甲基普魯泊福的制備。以水為基質(zhì)的制劑具有下面的表1所述的組成。
表1

將氯化鈉(28g)加入71的水中，攪拌直至溶解。接著，加入TRIS(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)(20mmol)，邊加邊攪拌。然后向溶液中充氮?dú)狻＜尤胍涣虼视?35g)，邊加邊攪拌。加入O-膦酰氧甲基普魯泊福(140g)，并攪拌溶液直至溶解。將溶液過(guò)濾并灌入小瓶中。
實(shí)施例2該實(shí)施例示例性說(shuō)明4％的O-膦酰氧甲基普魯泊福溶液的制備。以水為基質(zhì)的制劑具有下面的表2所述的組成。
表2

將TRIS(20mmol)加入到71的水中，邊加邊攪拌。然后向溶液中充氮?dú)?。然后加入一硫代甘?17.5g)，邊加邊攪拌。加入O-膦酰氧甲基普魯泊福(280g)，并攪拌溶液直至溶解。將溶液過(guò)濾并灌入小瓶中。
實(shí)施例3該實(shí)施例示例性說(shuō)明2％的O-膦酰氧甲基普魯泊福溶液的制備，該制劑具有下面的表3所述的組成。
表3

將氯化鈉(28g)加入71的水中，攪拌直至溶解。接著，加入碳酸鹽緩沖劑(20mmol)，邊加邊攪拌。然后向溶液中充氮?dú)狻＜尤胍涣虼视?35g)，邊加邊攪拌。加入O-膦酰氧甲基普魯泊福(140g)，并攪拌溶液直至溶解。將溶液過(guò)濾并灌入小瓶中。
實(shí)施例4該實(shí)施例示例性說(shuō)明非緩沖的2％O-膦酰氧甲基普魯泊福溶液的制備，該制劑具有下面的表4所述的組成。
表4

將氯化鈉(28g)加入71的水中，攪拌直至溶解。然后向溶液中充氮?dú)?。接著加入一硫代甘?35g)，邊加邊攪拌。加入O-膦酰氧甲基普魯泊福(140g)，并攪拌溶液直至溶解。將溶液過(guò)濾并灌入小瓶中。
實(shí)施例5該實(shí)施例示例性說(shuō)明用0.1％的亞硫酸鈉作為抗氧化劑能制備2％O-膦酰氧甲基普魯泊福溶液。該水基質(zhì)制劑具有下面的表5所述的組成。
表5

將氯化鈉(28g)加入71的水中，攪拌直至溶解。接著，加入TRIS(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)(20mmol)，邊加邊攪拌。然后向溶液中充氮?dú)狻＜尤雭喠蛩徕c(7g)，邊加邊攪拌。加入O-膦酰氧甲基普魯泊福(140g)，并攪拌溶液直至溶解。將溶液過(guò)濾并灌入小瓶中。
對(duì)本發(fā)明具體的實(shí)施方案已進(jìn)行了描述和舉例說(shuō)明，可以理解本發(fā)明并不限于此，因?yàn)楸绢I(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員可對(duì)其進(jìn)行變化。本申請(qǐng)可預(yù)料任何和所有基于本文公開和申請(qǐng)的發(fā)明之精神和范圍的改變。
權(quán)利要求
1.一種藥物制劑，包括存在于水介質(zhì)中的(i)治療有效量的下式表示的化合物 其中每個(gè)Z獨(dú)立地選自氫、堿金屬離子和胺；及(ii)有效量的抗氧化劑。
2.權(quán)利要求1所述的制劑，其中抗氧化劑選自一硫代甘油、谷胱甘肽、檸檬酸、抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉和EDTA。
3.權(quán)利要求2所述的制劑，其中抗氧化劑的濃度為約0.1-約1％(w/v)。
4.權(quán)利要求1所述的制劑進(jìn)一步包括張力調(diào)節(jié)劑。
5.權(quán)利要求4所述的制劑，其中張力調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、甘油、硼酸、氯化鈣、右旋糖和氯化鉀。
6.權(quán)利要求5所述的制劑，其中張力調(diào)節(jié)劑的濃度為約0.1-約1％(w/v)。
7.權(quán)利要求1所述制劑，進(jìn)一步包括緩沖劑。
8.權(quán)利要求7所述的制劑，其中緩沖劑為2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇。
9.一種藥物制劑，包括存在于水介質(zhì)中的(i)治療有效量的O-膦酰氧甲基普魯泊福；(i)約0.1-約1％(w/v)的選自一硫代甘油、谷胱甘肽、檸檬酸、抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉和EDTA的抗氧化劑；和(iii)約0.1-約1％(w/v)的選自氯化鈉、甘油、硼酸、氯化鈣、右旋糖和氯化鉀的張力調(diào)節(jié)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及普魯泊福水溶性前藥的以水為基質(zhì)的制劑。該制劑包括存在于水介質(zhì)中的有效量的普魯泊福水溶性前藥和有效量的抗氧化劑。在實(shí)施方案中該制劑還含有張力調(diào)節(jié)劑。該制劑尤其用作靜脈注射劑。優(yōu)選將該制劑緩沖至使貯存期間該前藥的降解減至最少的合適pH。優(yōu)點(diǎn)是，制備該制劑時(shí)不使用有害的共溶劑或表面活性劑且室溫下長(zhǎng)期保持穩(wěn)定。
文檔編號(hào)A61K47/18GK1607938SQ02825995
公開日2005年4月20日 申請(qǐng)日期2002年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月28日
發(fā)明者T·L·羅杰斯, J·A·威廉森, C·A·羅茲 申請(qǐng)人:吉爾福德藥物有限公司