專利名稱：含有大環(huán)內(nèi)酯的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，例如用于病理狀況的治療，包括聯(lián)合施用具有藥物活性的活性劑。治療包括預防和/或治療。
一方面，本發(fā)明提供了式I的藥物活性化合物，
如EP427680所公開的化合物(實施例66a中的33-表-33-氯-FR520)，和2-氨基-1，3-丙二醇以及一種或多種可藥用的賦形劑。
一種或多種可藥用的賦形劑例如包括一種或多種可藥用的助劑、載體、稀釋劑。2-氨基-1，3-丙二醇可包括一種或多種2-氨基-1，3-丙二醇。
已知式I化合物對于治療各種病癥/疾病具有活性，如例如炎性狀況、免疫介導的病癥，或自身免疫疾病，例如血管炎、腎小球腎炎(glomerulonephritides)、特應性皮炎、過敏(例如特應性接觸性濕疹、哮喘)、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病(例如局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病、干燥綜合征、內(nèi)源性后葡萄膜炎(uveitide)(尤其是貝赫切特病)、橋本甲狀腺炎，并預防異種移植物或同種異體移植物、例如包括心臟、腎臟、肝臟或骨髓移植物引起的排斥；移植血管疾病或移植物抗宿主病。
此處提及的2-氨基-1，3-丙二醇包括式II化合物，
其中
R1為任選取代的直鏈或支鏈(C12-22)碳鏈，例如烷基鏈，其任選被取代或未取代的亞苯基間隔，且R2、R3、R4和R5彼此獨立地為H或低級烷基。當R1所指的碳鏈被取代時，其優(yōu)選被鹵素、硝基、氨基、羥基或羧基取代。當碳鏈被任選取代的苯基間隔時，碳鏈優(yōu)選為未取代的。當亞苯基部分被取代時，其優(yōu)選被鹵素、硝基、氨基、甲氧基、羥基或羧基取代?！暗图壨榛卑?C1-4)烷基。這些化合物例如公開于EP627406、EP778263、EP1002792或WO02/06268中，其相關(guān)內(nèi)容、尤其是有關(guān)所述化合物的內(nèi)容在此引入作為參考。
優(yōu)選的化合物包括式II化合物，其中R1為直鏈或支鏈、優(yōu)選直鏈的(C13-20)碳鏈，任選被硝基、鹵素、氨基、羥基或羧基取代，且更優(yōu)選式II化合物，其中R1為任選被鹵素取代的苯基烷基，例如其中烷基為任選被羥基取代的(C1-6)烷基，且其中苯基被直鏈或支鏈(C6-14)烷基取代且任選被鹵素取代。更優(yōu)選地，R1為苯基(C1-6)烷基，其中的苯基被直鏈或支鏈、優(yōu)選直鏈(C6-14)烷基取代，如(C6-14)烷基-苯基-(C1-6)烷基。如果R1為苯基烷基，其中的苯基被直鏈或支鏈(C6-14)烷基取代，則苯基可以被烷基在鄰位、間位或?qū)ξ?、?yōu)選在對位取代。優(yōu)選R2至R5的每一個均為H。
藥物組合物可包含式I化合物和2-氨基-丙醇，例如EP778263中所述的一種2-氨基-丙醇，以及一種或多種可藥用的賦形劑。
在另一個優(yōu)選實施方案中，2-氨基-1，3-丙二醇或2-氨基-丙醇為具有淋巴細胞歸巢性質(zhì)的化合物。這種性質(zhì)可按照如例如以下的試驗鑒別將供試化合物或賦形劑通過強飼口服施用于大鼠。在施用后2、6、24、48和72小時取尾血用于血液學監(jiān)測，于第11天取尾血以給出基線個體值。淋巴細胞歸巢劑是這樣一種化合物例如在施用小于5mg/kg、優(yōu)選小于3mg/kg的劑量后，其6小時使外圍血液淋巴細胞減少超過50％。
仍然更優(yōu)選的式II化合物為式IIa化合物，
例如2-氨基-2[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇鹽酸鹽。基于觀察到的活性，例如EP627406中所述，2-氨基-1，3-丙二醇例如式II化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，例如在治療同種異體移植物排斥中的例如免疫抑制劑。例如如WO98/22100所述，例如式II的2-氨基-1，3-丙二醇可抑制移植血管疾病并特別適用于預防或治療移植器官的慢性排斥，此外可抑制異種移植物排斥。
根據(jù)本發(fā)明，2-氨基-1，3-丙二醇或2-氨基-丙醇具有藥物活性且是藥學可接受的。
只要存在所述形式，式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇包括任何形式的化合物，例如游離形式、鹽形式、溶劑化物形式和鹽與溶劑化物形式。游離形式的本發(fā)明化合物可轉(zhuǎn)化成相應的鹽形式的化合物；溶劑化物形式的游離形式或鹽形式的本發(fā)明化合物可轉(zhuǎn)化為相應的非溶劑化物形式的游離形式或鹽形式的化合物，反之亦然。
游離形式的化合物的藥物活性與鹽/溶劑化物形式的化合物的活性在類似的范圍內(nèi)。溶劑化物包括水合物。鹽包括可藥用的鹽。
例如式II化合物的可藥用鹽包括式II化合物與酸形成的鹽，所述酸例如包括無機酸，如鹽酸、氫溴酸和硫酸，并包括有機酸，如乙酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、檸檬酸、蘋果酸、甲磺酸和苯磺酸，并且如果存在羧基，還包括與以下物質(zhì)形成的鹽
—金屬如鈉、鉀、鈣和鋁，
—胺如三乙胺，和
—氨基二酸如賴氨酸。
在一個優(yōu)選的實施方案中，式II化合物或那些EP1002792所述的化合物包括所述化合物的磷酸鹽。
式I化合物和式II化合物可以以異構(gòu)形式存在，且本發(fā)明包括任何異構(gòu)形式的本發(fā)明的式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇以及任何異構(gòu)混合物。例如如果本發(fā)明的式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇在分子中具有一個或多個不對稱中心，則本發(fā)明包括各種光學異構(gòu)體形式的化合物，以及外消旋體、非對映異構(gòu)體和其混合物。
我們現(xiàn)已驚訝地發(fā)現(xiàn)在其中式I化合物或2-氨基-1，3-丙二醇可顯示藥物活性的實驗性自身免疫葡萄膜炎(EVU)的動物模型中，當以例如次優(yōu)劑量聯(lián)合施用式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇例如式II化合物時，獲得了增強的活性。聯(lián)合施用的化合物的增強的活性顯著高于在例如次優(yōu)劑量水平下所測試的每種單一化合物的活性。據(jù)信相同的規(guī)律也適用于其中式I化合物或2-氨基-1，3-丙二醇顯示藥物活性的所有疾病，例如包括炎性狀況、免疫介導的病癥，或自身免疫疾病，例如血管炎、腎小球腎炎、特應性皮炎、過敏(例如特應性接觸性濕疹、哮喘)、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病(例如局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病、干燥綜合征、內(nèi)源性后葡萄膜炎(尤其是貝赫切特病)、橋本甲狀腺炎，并預防異種移植物或同種異體移植物例如包括心臟、腎臟、肝臟或骨髓移植物引起的排斥；移植血管疾病或移植物抗宿主病。
另一方面，本發(fā)明提供了一種包裝，其包含式I化合物以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物，且包含用于同時或依次施用2-氨基-1，3-丙二醇的說明書。
另一方面，本發(fā)明提供了一種包裝，其包含2-氨基-1，3-丙二醇以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物，且包含用于同時或依次施用式I化合物的說明書。
另一方面，本發(fā)明提供了藥物包，例如一種包裝，其在同一個包裝中包含式I化合物以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物，以及2-氨基-1，3-丙二醇以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明提供了提高如前所述的式I化合物的藥物活性的方法，該方法包括向需要用式I化合物和/或2-氨基-1，3-丙二醇治療的對象聯(lián)合施用式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇。
式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇可以以不同的方式聯(lián)合施用
a)以固定組合的形式，包含處于同一藥物組合物中的式I化合物和具有藥物活性的2-氨基-1，3-丙二醇；
b)以(藥物)包的形式，其中式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇以分開的藥物組合物形式存在，例如與用于聯(lián)合施用的說明書在同一包裝中出售。
c)以自由組合的形式，其中式I化合物與2-氨基-1，3-丙二醇例如以藥物組合物的形式分別包裝，其中每個包裝均包括用于同時或依次施用的說明書。
式I化合物與2-氨基-1，3-丙二醇的最有效比例可取決于例如待治療的適應癥。適宜的劑量和劑量范圍當然將根據(jù)例如所使用的本發(fā)明的活性化合物、宿主、施用方式和所治療病癥的性質(zhì)和嚴重性而變化。但是，一般而言，為了在較大的哺乳動物例如人體中取得滿意的結(jié)果，適用的日劑量為大環(huán)內(nèi)酯如藥物活性的式I化合物和藥物活性的2-氨基-1，3-丙二醇的已知劑量，例如低于這些最佳劑量，例如以分劑量、例如每天不超過4次施用。通常，在全身獲得滿意的結(jié)果所需要的日劑量為約0.5mg/kg至約15mg/kg、優(yōu)選1mg/kg至約15mg/kg動物/人體重的式I化合物，和約0.005mg/kg至0.1mg/kg、優(yōu)選0.01mg/kg至0.1mg/kg的式II化合物。優(yōu)選的化合物I和II的比例為約3000至10、優(yōu)選500至10。
本發(fā)明的活性化合物可通過任何常規(guī)的途徑施用，例如通過全身，例如口服，例如以片劑或膠囊的形式施用；或通過胃腸外，例如以注射用溶液或混懸液的形式施用；以及局部施用如表皮、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)施用。
另一方面，本發(fā)明提供了治療其中式I化合物和/或2-氨基-1，3-丙二醇具有藥物活性的疾病的方法，所述疾病例如包括炎性狀況、免疫介導的病癥或自身免疫疾病，例如血管炎、腎小球腎炎、特應性皮炎、過敏(例如特應性接觸性濕疹、哮喘)、銀屑病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病(例如局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎)、多發(fā)性硬化癥、胰島素依賴型糖尿病、干燥綜合征、內(nèi)源性后葡萄膜炎(尤其是貝赫切特病)或橋本甲狀腺炎，并預防異種移植物或同種異體移植物例如包括心臟、腎臟、肝臟或骨髓移植物引起的排斥；移植血管疾病或移植物抗宿主病，所述方法包括向需要這種治療的對象施用有效量的式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇，例如以以下形式施用
—固定組合，例如藥物組合物的形式；
—(藥物)包，例如處于同一個包裝中的式I化合物的藥物組合物和2-氨基-1，3-丙二醇的藥物組合物的形式；
—一種包裝，包含例如藥物組合物形式的式I化合物或2-氨基-1，3-丙二醇，并包含用于同時或依次聯(lián)合施用的說明書。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，式I化合物與式IIa化合物聯(lián)合施用。
式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇可作為唯一的成分或與免疫調(diào)節(jié)方案中的其它藥物或其它抗炎劑一起施用。例如所述化合物可與以下藥物組合使用環(huán)孢菌素、雷帕霉素或其它子囊霉素，或它們的免疫抑制類似物，例如環(huán)孢菌素A、環(huán)孢菌素G、FK-506、雷帕霉素、40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素等；皮質(zhì)類固醇；環(huán)磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨喋呤；白瑞夸爾；來氟洛米；咪唑立賓；霉酚酸；霉酚酸酯；15-脫氧斯潘格寧；免疫抑制單克隆抗體，例如針對白細胞受體例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD40、CD45或CD58或針對它們的配體的單克隆抗體；或其它免疫調(diào)節(jié)化合物例如CTLA4-1g。
用于測定式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇的活性的試驗法是已知的?？墒褂美鏑lin.Immunol.Immunopathol.1986，39329-336，McAllister等人所述的實驗性自身免疫葡萄膜炎(EAU)模型。
另一方面，本發(fā)明提供了例如同時或依次施用的式I化合物以及2-氨基-1，3-丙二醇作為藥物的用途；以及式I化合物與2-氨基-1，3-丙二醇的組合在制備用于治療疾病的藥物中的用途，所述疾病中式I化合物或2-氨基-1，3-丙二醇具有藥物活性。治療包括預防和/或治療。
附圖簡介


圖1顯示在大鼠中進行的實驗性自身免疫葡萄膜炎(EAU)試驗的結(jié)果。
用以下物質(zhì)每日一次口服治療大鼠，為期14天，
-◆-對照(安慰劑，即藥物賦形劑/水)，
-■-式IIa化合物(0.1mg)，
-▲-式I化合物(15mg)，或
式IIa化合物(0.1mg)+式I化合物(15mg)。
以mg計的重量表示為mg/kg體重/天。雙眼損害的評分均值在免疫后20天內(nèi)如實施例所述進行測定。
圖2顯示在大鼠中進行的實驗性自身免疫葡萄膜炎(EAU)試驗的結(jié)果。
用以下物質(zhì)每日一次口服治療大鼠，為期14天，
-◆-對照(安慰劑，即藥物賦形劑/水)，
-■-式IIa化合物(0.1mg)，
-▲-式I化合物(15mg)，
式I化合物(15mg)+式IIa化合物(0.1mg)，14天，或
-*-式I化合物(15mg)+式IIa化合物(0.1mg)，28天。
其它參數(shù)如圖1所述。
實施例
實施例1EAU試驗系統(tǒng)
實驗性自身免疫葡萄膜炎(EAU)
所使用的EAU模型類似于McAllister等人(1986)先前所述的模型(McAllister CG、Vistica BP、Sekura R、Kuwabara T、Gery l.“百日咳毒素對實驗性自身免疫葡萄膜炎的誘導與轉(zhuǎn)移的效果”Clin ImmunolImmunopathol 1986；39329-336)。在第一天于醚麻醉下向動物(每組5只大鼠)的右腳墊注射50μg純化的牛視網(wǎng)膜S-抗原并經(jīng)腹膜注射1μg百日咳毒素(Difco)?？乖粤姿猁}緩沖的鹽水稀釋并以1∶1的比例與弗氏完全佐劑和Bacto M肺結(jié)核H37 RA(Difco)混合。注射體積為0.1ml，含有50μl完全佐劑和1.14mg結(jié)核分支桿菌。該操作在所有動物中均誘發(fā)爆發(fā)性(fulimant)疾病，其可于免疫后最初的9至10天觀察到。未治療動物的眼睛損害在幾乎所有動物中均發(fā)展至嚴重性分級的第4級(見“EAU評價”部分)。
治療、劑量
以強飼法對動物進行治療，使用日劑量為單獨的15mg/kg式I化合物或0.1mg/kg的式IIa化合物，或使用相同劑量水平的兩種化合物的組合。治療在免疫前2小時開始，并連續(xù)14天每日進行一次。對照動物以單獨的安慰劑/水(安慰劑單獨的藥物賦形劑)類似地進行治療。
EAU評價
于免疫后的第7天開始，以檢眼鏡(Heine，Beta 200)每日檢查動物的炎癥變化，直至第20天。眼部炎癥的程度以0至4的分級(對于一只眼睛)進行半定量評價
0正常；
1虹膜充血；
2虹膜充血，伴血管擴張；
3在前房有早期纖維蛋白滲出物和中度虹膜細胞浸潤；和
4在前房有大面積纖維蛋白凝塊或纖維蛋白堵塞瞳孔以及嚴重的虹膜細胞浸潤。
結(jié)果
用0.1mg/kg的式IIa化合物或15mg/kg/天的式I化合物經(jīng)口服治療的動物(LEWIS大鼠)在疾病的進程和強度方面與安慰劑對照組無顯著不同(參見例如表1和圖1)。
與此相反，以相同劑量水平施用兩種化合物使疾病的發(fā)作顯著延遲(較對照組晚6天)且炎癥的強度顯著較弱。在第19天，治療動物的最高平均評分為4.4，相比之下對照組第11天的評分為8.0。
表1試驗組 劑量 EAU POSEAU10 EAU1st SCORE MAX 評分 天對照 0.0 5/55/5 10.0(0.0) 8.0(0.0) 11Cpd IIa 0.1 4/4*)2/5 10.5(0.6) 8.0(0.0) 13Cpd I 15 5/51/5 11.8(1.3) 6.8(1.3) 14Cpd IIa+Cpd I 1.5+15 4/50/5 16(1.4) 4.4(3.3) 19
*)一只試驗動物在第11天由于強飼所致創(chuàng)傷而脫落。
在表1的“EAU POS”和“EAU10”項下分別顯示了直至研究結(jié)束(EAU POS)和第10天(EAU10)時的每組患病動物數(shù)/動物數(shù)。使用了以下縮略語
Cpd I式I化合物
Cpd IIa式IIa化合物
對照安慰劑(藥物賦形劑/水)
劑量口服，以mg/kg/天計
EAU POSEAU陽性大鼠數(shù)
EAU10第10天EAU的發(fā)病率
EAU1st首發(fā)EAU癥狀的日子(均值±SD)
SCORE MAX最高評分(雙眼損害的均值±SD)
EAU-試驗(用作實驗實施例)的結(jié)果顯示次優(yōu)劑量的式I化合物與次優(yōu)劑量的式IIa化合物的組合在抗EAU活性方面顯著優(yōu)于分別單獨使用次優(yōu)劑量的式I化合物或次優(yōu)劑量的式IIa化合物(表1和圖1)。該效果認可了次優(yōu)劑量的式I化合物加次優(yōu)劑量的式IIa化合物的使用。
實施例2
如實施例1所述、以表2給出的劑量治療動物(每組6只大鼠)。如表2和圖2所示，聯(lián)合治療顯示出優(yōu)于用單一化合物治療的結(jié)果。在第14天用兩種化合物治療的動物中，在第16天于一只動物中觀察到首發(fā)臨床癥狀。在4周的治療期間還觀察到癥狀被完全抑制。癥狀最早于第34天，即末次治療后6天出現(xiàn)于一只動物中。
表2試驗組劑量 EAU POS EAU 10EAU1st SCORE MAX 評分 天 對照組- 6/6 6/69.3(0.5) 8.0(0.0) 12 Cpd IIa0.1 6/6 0/611.2(1.0) 8.0(0.0) 14 Cpd I15 6/6 2/611.5(0.8) 6.0(2.5) 14 Cpd I+Cpd IIa15+0.1(14x) 6/6 0/618.0(1.1) 8.0(0.0) 21 Cpd I+Cpd IIa15+0.1(28x) 6/6 0/634.8(0.4) 7.2(1.3) 37
含義同表1的說明。
EAU試驗的結(jié)果(用作實驗實施例)表明當在免疫開始時以化合物I和IIa的組合進行4周治療時，可防止疾病的發(fā)生。
權(quán)利要求
1.藥物組合物，其包含式I化合物，
和2-氨基-1，3-丙二醇，以及一種或多種可藥用的賦形劑。
2.一種包裝，其包含權(quán)利要求1所定義的式I化合物以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物，且包含用于同時或依次施用2-氨基-1，3-丙二醇的說明書。
3.一種包裝，其包含2-氨基-1，3-丙二醇以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物，且包含用于同時或依次施用權(quán)利要求1所定義的式I化合物的說明書。
4.藥物包，其包含處于同一包裝中的權(quán)利要求1所定義的式I化合物以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物，和2-氨基-1，3-丙二醇以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
5.權(quán)利要求1所定義的式I化合物與具有藥物活性的2-氨基-1，3-丙二醇的組合作為藥物的用途。
6.權(quán)利要求1所定義的式I化合物與2-氨基-1，3-丙二醇的組合在制備用于治療疾病的藥物中的用途，所述疾病中式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇具有藥物活性。
7.提高式I化合物和可藥用的2-氨基-1，3-丙二醇的藥物活性的方法，該方法包括向需要用式I化合物和/或2-氨基-1，3-丙二醇治療的對象聯(lián)合施用式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇。
8.治療其中權(quán)利要求1所定義的式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇具藥物活性的疾病的方法，其包括向需要這種治療的對象施用有效量的權(quán)利要求1所定義的式I化合物和2-氨基-1，3-丙二醇。
9.前述權(quán)利要求任一項所述的方法、藥物組合物、藥物包、包裝或用途，其中的2-氨基-1，3-丙二醇為式II化合物，
其中R1為任選取代的直鏈或支鏈(C12-22)碳鏈，且R2、R3、R4和R5彼此獨立地為H或低級烷基。
10.權(quán)利要求9所述的方法、藥物組合物、藥物包、包裝或用途，其中式II化合物具有以下通式
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物復合物，其包含式I化合物和可藥用的2－氨基－1，3－丙二醇以及一種或多種可藥用的賦形劑。
文檔編號A61K31/137GK1575173SQ02821158
公開日2005年2月2日 申請日期2002年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月23日
發(fā)明者J·G·邁因加斯內(nèi) 申請人:諾瓦提斯公司