專利名稱：治療眼壓過高和青光眼的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療哺乳動物患者眼壓過高和青光眼的方法。本發(fā)明還提供了用于所述治療的組合物。
背景技術(shù)：
前列腺素(在下文稱之為PG)是有機羧酸類的成員，它們被包含于人或其它哺乳動物的組織或器官中，且顯示出各式各樣的生理學(xué)活性。在自然界中發(fā)現(xiàn)的前列腺素(原始前列腺素)通常具有如同式(A)所表示的前列腺烷酸骨架；所述式(A)如下(α鏈) (ω鏈)另一方面，原始前列腺素的某些合成類似物具有修飾的骨架。按照五元環(huán)部分的結(jié)構(gòu)，把原始前列腺素分成前列腺素A類、前列腺素B類、前列腺素C類、前列腺素D類、前列腺素E類、前列腺素F類、前列腺素G類、前列腺素H類、前列腺素I類和前列腺素J類；且根據(jù)碳鏈部分不飽和鍵的數(shù)目和位置，將它們進一步分類到下列三種類型中，所述三種類型即下標(biāo)113，14-不飽和-15-OH下標(biāo)25，6-以及13，14-雙不飽和-15-OH下標(biāo)35，6-、13，14-以及17，18-三不飽和-15-OH。
此外，根據(jù)9位的羥基的構(gòu)型，前列腺素F分為α型(該羥基呈α-構(gòu)型)和β型(該羥基呈β-構(gòu)型)。
已經(jīng)知道PGE1、PGE2和PGE3具有血管舒張、低血壓、胃分泌減少、腸道蠕動增加、子宮收縮、利尿、支氣管擴張以及抗?jié)兎矫娴幕钚浴Ｒ阎繮GF1α、PGF2α和PGF3α具有高血壓、血管收縮、腸道蠕動增加、子宮收縮、黃體素體萎縮以及支氣管縮小方面的活性。
PGF2α對FP受體有強親和力，F(xiàn)P受體為一種PG的受體，具有降低眼壓的作用。但是，PGF2α或其酯的眼部給藥會造成短暫的眼壓(IOP)升高，并且因為如強烈的結(jié)膜和虹膜充血、流淚、眼睛粘液、眼瞼關(guān)閉等副作用，PGF2α不能在臨床上應(yīng)用。
“Xalatan”滴眼液為已經(jīng)投放市場的治療眼壓過高和青光眼的藥物組合物，含有拉坦前列素作為有效成分，拉坦前列素為15位為羥基的PG衍生物，即13，14二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-異丙酯。和PGF2α一樣，拉坦前列素對于FP受體有強親和力，并且通過每天眼部給藥一次能夠整天降低眼壓。
某些15-酮基(即在15位用酮基取代了羥基)-PG和13，14-二氫(即13和14位之間為單鍵)-15-酮基-PG為原始前列腺素的新陳代謝期間由酶促反應(yīng)天然產(chǎn)生的物質(zhì)。還已知某些具有降低眼壓作用，并且對于治療眼壓過高和青光眼有效的15-酮基-PG化合物(美國專利5,001,153、5,151,444、5,166,178和5,212,200，這些文獻都通過引用結(jié)合到本文中)。
已知15-酮基-PG化合物對于FP受體基本沒有親和力。例如市售的用于治療眼壓過高和青光眼的藥物組合物“Rescula”滴眼液，它的有效成分烏諾前列酮異丙酯為15位具有酮基的新陳代謝前列腺素類似物，即13，14-二氫-15-酮基-20-乙基-PGF2α-異丙酯，并且對于FP受體和其它PG受體基本沒有親和力。為了在一整天內(nèi)降低眼壓，一天至少需要給予兩次烏諾前列酮異丙酯。
由此可認(rèn)為單獨給予15位具有酮基的新陳代謝PG類似物，難以提供整天降低眼壓的效果。
同時，從產(chǎn)生的副作用來看，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種對FP受體和其它PG受體基本上或?qū)嶋H上沒有親和力，在15位上具有酮基的PG化合物，這類化合物不會造成虹膜色素沉著(美國專利申請?zhí)?0020022644)和基本不會對眼部造成刺激，如結(jié)膜充血等(美國臨時專利申請?zhí)?0/308,589)。這些文獻通過引用結(jié)合到本文中。
但是，含有在15位上具有羥基的拉坦前列素的“Xalatan”滴眼液對FP受體有強親和力，并且對于其它PG受體如EP受體也有強親和力。因此已有報道“Xalatan”滴眼液在臨床應(yīng)用劑量上存在有疑問的副作用，包括虹膜色素沉著、眼部刺激如結(jié)膜充血、球結(jié)膜水腫(American Journal of Ophthalmology，2001；131；631-635，Survey of Ophthalmology 1997；41；S105-S110，這些文獻通過引用結(jié)合到本文中)。
因此，為了治療眼壓過高和青光眼，需要開發(fā)出一種能夠有效降低患者眼壓，并且通過每天一次給藥保持一整天眼壓較低，并且基本沒有副作用或者減少了副作用的藥物組合物。
發(fā)明公開本發(fā)明人已對15-酮基-前列腺素化合物的生物活性做了深入細(xì)致的研究，發(fā)現(xiàn)通過每天對哺乳動物患者眼部局部給予在ω鏈末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的15-酮基-前列腺素化合物一次，可在一整天內(nèi)有效地降低眼壓，由此完成本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及治療眼壓過高和青光眼的方法，所述方法包括每天給予需要治療的哺乳動物患者有效量的ω鏈末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的15-酮基-前列腺素化合物。
本發(fā)明還涉及用于治療哺乳動物患者眼壓過高和青光眼的眼藥組合物，所述組合物包含有效量的ω鏈末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的15-酮基-前列腺素化合物，其中每天對患者的眼睛給予一次所述組合物。
本發(fā)明還涉及ω鏈末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的15-酮基-前列腺素化合物在制備用于治療哺乳動物患者眼壓過高和青光眼的眼藥組合物中的用途，其中每天對患者的眼睛給予一次所述組合物。
在本發(fā)明中，所述“15-酮基-前列腺素化合物”(在下文稱之為“15-酮基-PG化合物”)可包括在前列腺烷酸骨架的15-位上以酮基代替羥基的化合物的衍生物或類似物(包括取代的衍生物)中的任一種；而不考慮該五元環(huán)的構(gòu)型、雙鍵的數(shù)目、取代基的存在與否、或者α鏈或ω鏈中的其它任何修飾。
用于本文的15-酮基-PG化合物的命名則以上式(A)表示的前列腺烷酸的編號系統(tǒng)為基準(zhǔn)。
用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物由式(I)表示 其中L、M和N為氫、羥基、鹵素原子、低級烷基、羥基(低級)烷基或酮基，其中L和M中至少一個不是氫，并且所述五元環(huán)可有一個或多個雙鍵；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1為飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，所述脂族烴殘基為未取代或被鹵素、烷基、羥基、酮基、芳基或雜環(huán)基取代，并且在脂族烴殘基中一個或多個碳原子可任選被氧、氮或硫取代；并且
Ra為飽和或不飽和的低級或中級脂族烴殘基，在其末端被環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代。
附圖概述

圖1顯示對正常猴局部施用0.005％的13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α異丙酯滴眼液和0.005％的13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α異丙酯滴眼液對眼壓的效果顯示了從時間為0開始的眼壓變化。與對照試驗(Dunnett試驗)比較，**p＜0.01，*p＜0.05。
圖2顯示對正常猴子局部施用0.005％的13，14-二氫-15-酮基-18-苯基-19，20-二去甲-PGF2α異丙酯滴眼液對眼壓的效果顯示了從時間為0開始的眼壓的變化(ΔIOP)。
圖3顯示對正常猴子局部施用0.005％的13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α異丙酯滴眼液對眼壓的效果顯示了從時間為0開始的眼壓的變化(ΔIOP)。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案上述化合物中的一組特別優(yōu)選的化合物由式(II)表示 其中L和M為氫原子、羥基、鹵素原子、低級烷基、羥基(低級)烷基或酮基，其中L和M中至少一個不是氫，并且所述五元環(huán)可有一個或多個雙鍵；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；
R1為飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，所述脂族烴殘基為未取代或被鹵素、烷基、羥基、酮基、芳基或雜環(huán)基取代，并且在脂族烴殘基中一個或多個碳原子可任選被氧、氮或硫取代；并且R2為單鍵或低級亞烷基；并且R3為環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基。
在上述式中，R1和Ra定義中的術(shù)語“不飽和的”是指包含在主鏈和/或支鏈碳原子之間孤立地、分開地或連續(xù)地存在的至少一個或更多個雙鍵和/或三鍵。按照通常的命名，用指示兩個位置的較小的數(shù)字來表示在兩個連續(xù)位置之間的一個不飽和鍵，且用指示位置的兩個數(shù)字來表示在遠(yuǎn)側(cè)兩個位置之間的一個不飽和鍵。
術(shù)語“低級或中級脂族烴”是指具有1-14個碳原子(對于側(cè)鏈，優(yōu)選1-3個碳原子)的直鏈烴基或支鏈烴基；且對于R1，優(yōu)選1-10個碳原子，尤其優(yōu)選6-10個碳原子；對于Ra，則具有1-10個碳原子，特別是1-8個碳原子。
術(shù)語“鹵素原子”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有說明，在本說明書中的術(shù)語“低級”是用來包括具有1-6個碳原子的基團。
術(shù)語“低級烷基”是指包含1-6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，且包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
術(shù)語“低級烷氧基”是指低級烷基-O-的基團，其中低級烷基是如上所定義的。
術(shù)語“羥基(低級)烷基”是指用至少一個羥基取代的如上定義的低級烷基，例如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基和1-甲基-1-羥乙基。
術(shù)語“低級鏈烷酰氧基”是指用式RCO-O-表示的基團，其中RCO-為通過氧化如上定義的低級烷基而形成的酰基，例如乙酰基。
術(shù)語“環(huán)(低級)烷基”是指通過環(huán)化如上定義的、但包含三個或更多個碳原子的低級烷基而形成的環(huán)狀基團，且它們包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“環(huán)(低級)烷氧基”是指環(huán)(低級)烷基-O-的基團，其中環(huán)(低級)烷基是如上所定義的。
術(shù)語“芳基”可以包括未取代的或取代的芳烴環(huán)(最好是單環(huán)基團)，例如苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的實例包括鹵素原子和鹵素代取代的(低級)烷基，其中鹵素原子和低級烷基是如上所定義的。
術(shù)語“芳氧基”是指用式ArO-表示的基團，其中Ar為如上定義的芳基。
術(shù)語“雜環(huán)基”可包括單環(huán)至三環(huán)的雜環(huán)基，且優(yōu)選單環(huán)雜環(huán)基；所述雜環(huán)基是具有任選取代的碳原子以及1種或2種的1至4個雜原子、最好是1至3個雜原子的5-14元環(huán)且優(yōu)選5-10元環(huán)，所述雜原子即選自氮原子、氧原子和硫原子。雜環(huán)基的實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。在這種情況下所述取代基的實例包括鹵素和鹵素取代的低級烷基，其中鹵素原子和低級烷基是如上所描述的。
術(shù)語“雜環(huán)氧基”是指用式HcO-表示的基團，其中Hc是如上所述雜環(huán)基。
術(shù)語A的“官能衍生物”包括鹽(最好是藥學(xué)上可接受的鹽)、醚、酯和酰胺。
合適的“藥學(xué)上可接受的鹽”包括按常規(guī)使用的無毒鹽；例如與無機堿形成的鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)、銨鹽；或與有機堿形成的鹽，例如胺鹽(例如甲胺鹽、二甲胺鹽、環(huán)己胺鹽、芐胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲基氨基)乙烷鹽、一甲基一乙醇胺鹽、賴氨酸鹽、普魯卡因鹽和咖啡因鹽)、堿性氨基酸鹽(例如精氨酸鹽和賴氨酸鹽)、四烷基銨鹽等?？梢杂贸Ｒ?guī)的方法，例如由相應(yīng)的酸和堿或通過鹽交換，來制備這些鹽。
醚的實例包括烷基醚；例如低級烷基醚，例如甲醚、乙醚、丙醚、異丙醚、二丁醚、異丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-環(huán)丙基乙基醚；以及中級或較高級的烷基醚，例如辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和十六烷基醚；不飽和醚例如油基醚和亞麻基(linolenyl)醚；低級鏈烯基醚例如乙烯基醚、烯丙醚；低級鏈炔基醚例如乙炔基醚和丙炔基醚；羥基(低級)烷基醚例如羥乙基醚和羥基異丙基醚；低級烷氧基(低級)烷基醚例如甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任選取代的芳基醚例如苯基醚、甲苯磺?；选⑹宥』交?、水楊基醚、3，4-二-甲氧基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；以及芳基(低級)烷基醚例如二芐醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的實例包括脂族酯；例如低級烷基酯，例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯和1-環(huán)丙基乙酯；低級鏈烯基酯例如乙烯基酯和烯丙酯；低級鏈炔基酯例如乙炔基酯和丙炔基酯；羥基(低級)烷基酯例如羥乙基酯；低級烷氧基(低級)烷基酯例如甲氧基甲酯和1-甲氧基乙酯；以及任選取代的芳基酯例如苯酯、甲苯基酯、叔丁基苯酯、水楊基酯、3，4-二-甲氧基苯酯和苯甲酰氨基苯酯；及芳基(低級)烷基酯例如芐酯、三苯甲酯和二苯甲酯。
A的酰胺是指用式-CONR’R”表示的基團，其中R’和R”中的每個是氫原子、低級烷基、芳基、烷基磺?；蚍蓟酋；⒌图夋溝┗约暗图夋溔不?；且A的酰胺包括例如低級烷基酰胺，例如甲基酰胺、乙基酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺，例如N-某?；桨泛蚇-某酰基甲苯胺；以及烷基磺酰胺或芳基磺酰胺，例如甲磺酰胺、乙磺酰胺和甲苯磺酰胺。
L和M的優(yōu)選實例包括構(gòu)成一個所謂PGF型五元環(huán)結(jié)構(gòu)的羥基。
優(yōu)選的A為-COOH，它的藥學(xué)上可接受的鹽、酯，或其酰胺。
優(yōu)選的B為-CH2-CH2-，它構(gòu)成所謂的13，14-一氫型結(jié)構(gòu)。
X1和X2的優(yōu)選實例是它們中的至少一個為鹵素，更優(yōu)選地是它們兩個都是鹵素；尤其是構(gòu)成一種所謂16，16-二氟型結(jié)構(gòu)的氟。
優(yōu)選的R1是包含1-10個碳原子的烴，最好是包含6-10個碳原子的烴。R1上的一個或多個碳原子、優(yōu)選一個碳原子可任選倍氧、氮或硫原子取代。
R1的例子包括以下基團-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-，
-CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-，-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-優(yōu)選的Ra是包含1-10個碳原子、更優(yōu)選1-8個碳原子的在末端被芳基或芳氧基取代的烴。
所述環(huán)以及上面式(I)和式(II)中的α鏈和/或ω鏈的構(gòu)型，則可以與原始前列腺素的構(gòu)型相同，或可以不同于原始前列腺素的構(gòu)型。然而，本發(fā)明也包括具有一種原始型構(gòu)型的化合物與一種非原始型構(gòu)型化合物的混合物。
用于本發(fā)明的化合物的典型實例有13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F化合物、13，14-二氫-15-酮基-18-苯基-19，20二去甲-前列腺素化合物、13，14-二氫-15-酮基-17-苯氧基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物和它們的衍生物或類似物。
本發(fā)明的15-酮基-前列腺素化合物可通過在11位的羥基和15位的羰基之間形成半縮醛而處于酮基-半縮醛平衡構(gòu)型。
如果存在如上所述的互變異構(gòu)體，則這兩種互變異構(gòu)體的比例隨該分子其余部分的結(jié)構(gòu)而變化、或隨存在的取代基的種類而變化。有時，一種異構(gòu)體與另一種異構(gòu)體相比可以占優(yōu)勢存在。然而，應(yīng)該意識到用于本發(fā)明的15-酮基-前列腺素化合物包含這兩種異構(gòu)體。此外，雖然可以用結(jié)構(gòu)式或基于酮基-類型的名稱來表示用于本發(fā)明的化合物，而不管是否存在所述異構(gòu)體，但應(yīng)該注意到，這樣的結(jié)構(gòu)或名稱并不是要排除所述半縮醛型的化合物。
在本發(fā)明中，可以為了同樣的目的而使用異構(gòu)體中的任一種；例如單獨的互變異構(gòu)體，其混合物；或旋光異構(gòu)體，其混合物；外消旋混合物和其它立體異構(gòu)體。
可以按USP第5,073,569號、第5,166,174號、第5,221,763號、第5,212,324號、第5,739,161號和第6,242,485號(這些所引用的參考文獻通過引用結(jié)合到本文中)的公開方法，來制備用于本發(fā)明的某些化合物。
用于本文的術(shù)語“治療”包括例如預(yù)防、治愈、緩解病癥、減輕病癥以及阻止病癥進程的任一控制手段。
在本發(fā)明中，術(shù)語“需要這樣治療的受治療者”是指正患有例如青光眼和眼壓過高之疾病的受治療者、或易患如同上面討論的這種疾病的受治療者；在所述正患有疾病的受治療者方面，降低他的/她的眼內(nèi)壓是所希望的。所述受治療者可以是包括人類的任一哺乳動物受治療者。
按照本發(fā)明，可以將上述15-酮基-前列腺素化合物配制成一種眼藥組合物并每天一次局部施用于哺乳動物患者的眼。本發(fā)明的眼藥組合物可以是眼科領(lǐng)域中使用的、適合于眼之局部給藥的任一形式例如滴眼液和眼膏劑?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的常規(guī)方法來制備所述眼藥組合物。
可通過將所述有效成分溶于無菌水溶液例如鹽水和緩沖溶液中來制備滴眼液；或者可提供作為一種包含所述有效成分的混合粉劑組合物的、在使用前用所述水溶液溶解的滴眼液組合物。
在本發(fā)明中，優(yōu)選使用諸如EP-A-0406791中描述的滴眼液之類的滴眼液(所述參考文獻通過引用結(jié)合到本文中)。必要時，可以添加通常用于普通滴眼液中的添加劑。這樣的添加劑可包括等滲劑(例如氯化鈉)、緩沖劑(例如硼酸、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉)、防腐劑(例如苯扎氯銨、芐索氯銨和三氯叔丁醇)、增稠劑(例如，糖類，例如乳糖、甘露醇和麥芽糖；透明質(zhì)酸或其鹽，例如透明質(zhì)酸鈉、透明質(zhì)酸鉀；粘多糖，例如硫酸軟骨素；聚丙烯酸鈉，羧乙烯基聚合物，交聯(lián)聚丙烯酸酯)。
可以將所述滴眼液配制為不含防腐劑的無菌單位劑型滴眼液。
也可以用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法來制備眼膏劑。例如，可通過在無菌條件下將所述有效成分混合到通常供已知眼膏劑用的基本組分中，來制備眼膏劑。用于眼膏劑的基本組分的實例包括凡士林、selen50、Plastibase和聚乙二醇，但不限于此。另外，為了增加親水性，可向所述組合物中添加一種表面活性劑。必要時，該眼膏劑也可包含上述添加劑例如防腐劑等。
用于本發(fā)明中的活性成份的給藥量根據(jù)患者性別、年齡和體重、需治療的癥狀、需要達到的治療效果、給藥方法、治療期限等而異。一般地，含有0.0001％-10％活性成份的滴眼液組合物每天滴加一次。如使用眼膏組合物，含有0.0001％-10％活性成份的組合物每天使用一次。
本發(fā)明的眼藥組合物可包含一種有效成分或者兩種或更多種有效成分的組合。在多種有效成分的組合方面，考慮到它們的治療效果和安全性，可適當(dāng)?shù)卦黾踊驕p少它們各自的含量。
另外，本發(fā)明的眼藥組合物可適當(dāng)?shù)匕渌乃幬镉行С煞值剿鼈儾慌c本發(fā)明目的相反的程度。
根據(jù)本發(fā)明，每天一次施用本發(fā)明的眼藥組合物可以在一整天降低眼內(nèi)壓。此外，如已經(jīng)被本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，上面定義的15-酮基前列腺素化合物基本不會引起虹膜色素沉著、眼部刺激例如結(jié)膜充血等。
本發(fā)明將通過引用以下實施例來做更詳細(xì)的描述，但是，其意圖不在于限制本發(fā)明。
實施例11)試驗方法使用雄性獼猴(8只，體重3.0-4.5kg)。至少每隔七天對這些猴子的右眼施加以30μL/眼的0.005％的13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-異丙酯滴眼液，0.005％的13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-異丙酯滴眼液或溶媒，測量每只動物的IOP。
2)IOP的測量對動物用7.5-10mg/kg劑量的克它命鹽酸鹽(Ketalar50，SankyoCo.Ltd.)進行肌肉注射全身麻醉，眼表用0.4％的奧布卡因鹽酸鹽(Benoxil0.4％溶液，Santen Pharmaceuticals Co.，Ltd.)麻醉后，使它們保持坐姿。然后，用pneumatonometer(Model 30 Classic，Mentor O &O，Inc.)測量。測量給予試驗物質(zhì)之前(0小時)和之后2、4、8、12和24小時的IOP。
3)統(tǒng)計分析將每測量組得到的IOP從時間為0開始的變化(ΔIOP)和在每個測量時間施用賦形劑得到的變化進行對比。統(tǒng)計分析用Dunnett的多次比較測試法(multiple comparison test)得到。誤差小于5％認(rèn)為具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。
4)結(jié)果結(jié)果如圖1所示。給予一次0.005％的13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-異丙酯滴眼液，在施用后4、8和12小時后分別能顯著降低IOP 2.3±0.4、2.1±0.4和2.4±0.5mmHg。
在測量的任何時間點，13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-異丙酯基和13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-異丙酯(拉坦前列素)基的ΔIOP沒有顯著性差異。因此，在效果的強度和持久性方面，這兩種物質(zhì)表現(xiàn)了相似的IOP降低效果。
這個結(jié)果表明13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-PGF2α-異丙酯能夠降低IOP，并且給予一次便能在一整天保持低眼壓。
實施例21)試驗方法使用雄性獼猴(8只，體重3.0-4.5kg)。對這些猴子的右眼施加以30μL/眼的0.005％的13，14-二氫-15-酮基-18-苯基-19，20-二去甲-PGF2α-異丙酯滴眼液或0.005％的13，14-二氫-15-酮基-17-苯氧基-18，19，20-三去甲-PGF2α-異丙酯滴眼液，并且對它們的左眼施加以30μL/眼的鹽水。測量動物的IOP。
2)IOP的測量對動物用7.5-10mg/kg劑量的克它命鹽酸鹽(Ketalar50，SankyoCo.Ltd.)進行肌肉注射全身麻醉，眼表用0.4％的奧布卡因鹽酸鹽(Benoxil0.4％溶液，Santen Pharmaceuticals Co.，Ltd.)麻醉后，使它們保持坐姿。然后用pneumatonometer(Model 30 Classic，Mentor O & O，Inc.)測量。測量給予試驗物質(zhì)之前(0小時)和之后2、4、8、12和24小時的IOP。
3)結(jié)果將每測量組得到的IOP從時間為0開始的變化(ΔIOP)和在每個測量時間施用賦形劑得到的變化進行對比。
將每只測量的眼睛(左眼)得到的IOP從時間為0開始的變化(ΔIOP)和在每個測量時間施加了賦形劑得到的變化(對比組)進行對比。結(jié)果如圖2和圖3所示。
這些結(jié)果表明13，14-二氫-15-酮基-18-苯基-19，20-二去甲-PGF2α-異丙酯和13，14-二氫-15-酮基-17-苯氧基-18，19，20-三去甲-PGF2α-異丙酯都能夠降低IOP，并且一次給藥便能在一整天保持低眼壓。
權(quán)利要求
1.一種治療眼壓過高和青光眼的方法，所述方法包括每天一次給予需要這種治療的哺乳動物患者之眼有效量的ω鏈末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的15-酮基-前列腺素化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物為下式(I)所示的化合物 其中L、M和N為氫原子、羥基、鹵素原子、低級烷基、羥基(低級)烷基或酮基，其中L和M中至少一個不是氫，并且所述五元環(huán)可有一個或多個雙鍵；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1為飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，所述脂族烴殘基為未取代或被鹵素、烷基、羥基、酮基、芳基或雜環(huán)基取代，并且在脂族烴殘基中一個或多個碳原子可任選被氧、氮或硫原子取代；并且Ra為飽和或不飽和的低級或中級脂族烴殘基，在其末端被環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-前列腺素化合物。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮基-18-苯基-19，20-二去甲-前列腺素化合物。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述15-酮基-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮基-17-苯氧基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物。
7.一種用于治療哺乳動物患者眼壓過高和青光眼的眼藥組合物，所述組合物包含有效量的ω鏈末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的15-酮基-前列腺素化合物，其中每天對患者的眼睛給予一次所述組合物。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物為下式(I)所示的化合物 其中L、M和N為氫原子、羥基、鹵素原子、低級烷基、羥基(低級)烷基或酮基，其中L和M中至少一個不是氫，并且所述五元環(huán)可有一個或多個雙鍵；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1為飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，所述脂族烴殘基為未取代或被鹵素、烷基、羥基、酮基、芳基或雜環(huán)基取代，并且在脂族烴殘基中一個或多個碳原子可任選被氧、氮或硫原子取代；并且Ra為飽和或不飽和的低級或中級脂族烴殘基，在其末端被環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-前列腺素化合物。
10.權(quán)利要求7的組合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物。
11.權(quán)利要求7的組合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮基-18-苯基-19，20-二去甲-前列腺素化合物。
12.權(quán)利要求7的組合物，其中所述15-酮基-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮基-17-苯氧基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物。
13.ω鏈末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的15-酮基-前列腺素化合物在制備用于治療哺乳動物患者眼壓過高和青光眼的眼藥組合物中的用途，其中每天對患者的眼睛給予一次所述組合物。
14.權(quán)利要求13的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物為下式(I)所示的化合物 其中L、M和N為氫原子、羥基、鹵素原子、低級烷基、羥基(低級)烷基或酮基，其中L和M中至少一個不是氫，并且所述五元環(huán)可有一個或多個雙鍵；A為-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B為-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；R1為飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，所述脂族烴殘基為未取代或被鹵素、烷基、羥基、酮基、芳基或雜環(huán)基取代，并且在脂族烴殘基中一個或多個碳原子可任選被氧、氮或硫原子取代；并且Ra為飽和或不飽和的低級或中級脂族烴殘基，在其末端被環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基取代。
15.權(quán)利要求13的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-前列腺素化合物。
16.權(quán)利要求13的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物是13，14-二氫-15-酮基-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物。
17.權(quán)利要求13的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮基-18-苯基-19，20-二去甲-前列腺素化合物。
18.權(quán)利要求13的用途，其中所述15-酮基-前列腺素化合物為13，14-二氫-15-酮基-17-苯氧基-18，19，20-三去甲-前列腺素化合物。
全文摘要
一種治療眼壓過高和青光眼的方法，所述方法包括每天一次給予需要這種治療的哺乳動物患者之眼有效量的ω鏈末端具有環(huán)狀結(jié)構(gòu)的15－酮基－前列腺素化合物。按照所述方法，一次給予所述化合物將在一整天內(nèi)有效降低患者的眼壓。
文檔編號A61P43/00GK1575178SQ0282092
公開日2005年2月2日 申請日期2002年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月23日
發(fā)明者上野隆司 申請人:蘇坎波公司