專利名稱：用于延時(shí)和受控釋放藥物活性成分的微?？诜w侖制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于將一種或多種欲用于口服給藥的活性成分延時(shí)和受控釋放的微粒系統(tǒng)。
本發(fā)明中所指的活性成分是那些其吸收作用基本上限于胃腸道上部、結(jié)腸上游位置(從回盲結(jié)往上)的活性成分，并且代表了大部分的藥物活性成分。
更準(zhǔn)確說(shuō)，本發(fā)明涉及用于延時(shí)和受控釋放的微粒蓋侖制劑(galencial)形式，其中控釋階段借助雙重機(jī)理而被確實(shí)無(wú)誤地觸發(fā)在胃中停留一段時(shí)間后觸發(fā)的“時(shí)間依賴性”釋放；和當(dāng)顆粒進(jìn)入小腸時(shí)由于pH變化而觸發(fā)的“pH依賴性”釋放，這種“pH依賴性”釋放沒(méi)有延遲期。本發(fā)明的微粒是含有至少一種活性成分-不包括哌道普利-的顆粒，其粒度為100-1200微米并且各自包敷有膜從而允許活性成分延時(shí)和受控釋放。
用于活性成分延時(shí)和受控釋放的系統(tǒng)在如下情形中是特別有用的即出于時(shí)間生物學(xué)原因，需要活性成分在每天的確切時(shí)間被“生物吸收”，以便與晝夜節(jié)律周期合拍。這種方式適合于癌癥或高血壓的治療，抗炎藥的給藥或糖尿病治療中對(duì)糖血的調(diào)節(jié)。例如，活性成分需要在早晨非常早地被生物吸收，以便確保當(dāng)患者醒來(lái)時(shí)已得到治療，而不必強(qiáng)迫他過(guò)早醒來(lái)，這樣將是有利的。為此，患者在例如每天晚餐后攝取的蓋侖制劑系統(tǒng)，就必須能夠延時(shí)釋放活性成分。
然而，藥劑師所承擔(dān)的首要原則是保證所開(kāi)的藥能夠被患者吸收。因此，在延時(shí)釋放形式的情形中，完全保證活性成分在規(guī)定的時(shí)刻釋放以便獲得治療效果是關(guān)鍵?，F(xiàn)在，人們不得不注意到延時(shí)釋放形式不能確?；钚猿煞衷谥付ǖ臅r(shí)間后釋放。在這種釋放對(duì)患者來(lái)說(shuō)非常致命的情形中，例如在心血管疾病或糖尿病的治療中，這個(gè)問(wèn)題變得特別嚴(yán)重。
實(shí)際上，通過(guò)將活性成分用腸衣聚合物層包衣可以方便的獲得延時(shí)釋放形式，其中所述的腸衣聚合物例如是甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物EUDRAGITL。這種類型的腸衣已知在胃的酸性pH條件下具有低的滲透性，并且當(dāng)pH增加至接近小腸中主要的pH值時(shí)溶解，由此釋放活性成分。然而，胃pH條件和胃排空時(shí)間的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間不定性不能夠確?；钚猿煞衷诮o定時(shí)間后能夠被釋放出來(lái)。
單純的“時(shí)間依賴性”延時(shí)釋放系統(tǒng)，即，在胃腸道中停留一定時(shí)間后觸發(fā)活性成分的釋放，是不能令人滿意的。實(shí)際上，由于胃停留時(shí)間的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間不定性，活性成分可能在其經(jīng)過(guò)了吸收窗后才得以釋放，而對(duì)于大部分活性成分來(lái)說(shuō)，吸收窗位于胃腸道的上部。由此生物吸收度可能非常低，甚至是零。
因此，用于活性成分延時(shí)和受控釋放的蓋侖制劑形式特別有利，這樣可以借助雙重活性成分釋放觸發(fā)機(jī)理確?；钚猿煞值尼尫旁谖钢薪?jīng)過(guò)一段受控時(shí)間后觸發(fā)“時(shí)間依賴性”釋放，無(wú)需pH變化；和當(dāng)蓋侖制劑形式進(jìn)入腸時(shí)由于pH增加而觸發(fā)“pH依賴性”釋放。這兩種活性成分釋放觸發(fā)因素，以連續(xù)的方式，能夠使蓋侖制劑系統(tǒng)在使用時(shí)具有高度的可靠性。由此能夠在預(yù)設(shè)的延遲時(shí)間之后，保證活性成分的釋放，即使pH的變化沒(méi)有作為觸發(fā)劑來(lái)參與，即，即使蓋侖制劑沒(méi)有從胃進(jìn)入腸。
為使活性成分吸收的個(gè)體間不定性最小化，通過(guò)考慮人的胃腸道的生理學(xué)狀況來(lái)調(diào)整活性成分釋放進(jìn)入胃之前的延遲期間是必要的。根據(jù)Davis等的J.of Controlled Release，2，27-38(1985)的公知結(jié)果，制劑的胃停留時(shí)間是極其不定的，約為0.5-10小時(shí)。因此，具有蓋侖制劑形式，其在規(guī)定的恒定延遲期限(0.5-10小時(shí)的時(shí)限內(nèi))之后將活性成分釋放入胃中，是特別有利的，以便藥物的作用時(shí)間在彼此不同的個(gè)體中是相同的，甚至在相同個(gè)體的不同天中是相同。
此外，為使活性成分的生物利用性(其的吸收主要限于胃腸道的上部)最佳化，如果“pH依賴性”釋放進(jìn)入腸在沒(méi)有延遲期限的前提下進(jìn)行的，則將是有利的，因?yàn)榉駝t活性成分將不能在其的吸收窗內(nèi)釋放，并且結(jié)果是患者得不到治療。
這種系統(tǒng)的另一個(gè)獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)是，通過(guò)將其與用于立即釋放活性成分的蓋侖制劑形式混合，或者通過(guò)將其與另一種用于延時(shí)和受控釋放活性成分的蓋侖制劑形式混合，可以得到顯現(xiàn)數(shù)個(gè)活性成分釋放波(一個(gè)活性成分或數(shù)個(gè)相同或不同的活性成分)的釋放特征，或者通過(guò)適當(dāng)調(diào)節(jié)不同分?jǐn)?shù)來(lái)確保恒定血漿活性成分濃度的釋放特征。
還有利的是，延時(shí)和受控釋放形式由多個(gè)直徑低于2000微米的微囊組成。實(shí)際上，對(duì)這種形式來(lái)說(shuō)，是將活性成分的給藥劑量擴(kuò)散于大量的微囊中(對(duì)500mg的劑量來(lái)說(shuō)一般是10,000個(gè))，因而具有如下本質(zhì)性優(yōu)點(diǎn)●微囊在胃腸道上部的停留時(shí)間可以得到延長(zhǎng)，從而增加了活性成分經(jīng)過(guò)吸收窗的時(shí)間并且由此最大化活性成分的生物利用性。
●使用具有不同延時(shí)和受控釋放特征的微囊的混合物，使得可能產(chǎn)生顯現(xiàn)數(shù)個(gè)活性成分釋放波的釋放特征或者通過(guò)適當(dāng)調(diào)節(jié)不同分?jǐn)?shù)產(chǎn)生確保恒定血漿活性成分濃度的釋放特征。
●由于排空具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的更多的可再現(xiàn)性(這種情形發(fā)生在大量的顆粒上)，因而降低了對(duì)胃排空不定性的敏感性。
●避免了使組織與高劑量的活性成分接觸-劑量堆積。每個(gè)微囊實(shí)際僅含有少量活性成分。這樣消除了由于局部過(guò)高濃度的攻擊性活性成分而造成組織受損的危險(xiǎn)。
●在“多微囊”系統(tǒng)中可能將含有一種或多種活性成分的數(shù)種蓋侖制劑(立即釋放和/或延時(shí)釋放和/或延緩釋放的)合并。
●可能使這些微囊以小藥囊、明膠膠囊或片劑的形式存在。在活性成分的劑量較高的情形中(500mg或更高)，整體單片的形式太大以致于不容易吞咽。因而，具有用于活性成分延時(shí)和受控釋放的微粒形式是特別有價(jià)值的，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以按崩解性片劑或小藥囊來(lái)配制。
最后，還期望包圍在微囊外部的包衣膜是薄型的。實(shí)際上，厚的包衣會(huì)造成如下數(shù)個(gè)不利的結(jié)果(a)蓋侖制劑形式中的賦形劑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)太大，使得藥物的質(zhì)量太大以致于不容易吞咽，因而結(jié)果產(chǎn)生危及治療成功性的依順(compliance)問(wèn)題；和(b)微囊需要花費(fèi)非常長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)制造。
總之，用于活性成分延時(shí)和受控釋放的微?？诜w侖制劑形式特別有價(jià)值，其同時(shí)擁有如下特征●活性成分的釋放可以分兩條途徑觸發(fā)●當(dāng)顆粒在胃中的停留時(shí)間超過(guò)5小時(shí)，通過(guò)依賴于時(shí)間來(lái)釋放，也稱作“時(shí)間依賴性”釋放；●通過(guò)依賴于pH的改變來(lái)釋放，也稱作“pH-依賴性”釋放，這種釋放當(dāng)系統(tǒng)進(jìn)入腸并且pH增加時(shí)便立即開(kāi)始而沒(méi)有延遲期；這兩種活性成分釋放觸發(fā)因素，以連續(xù)的方式，能夠保證活性成分在預(yù)設(shè)的延遲期之后釋放，即便pH的變化未作為觸發(fā)劑來(lái)參與；●由多個(gè)包衣的活性成分的小微囊組成；及●限制了包衣用賦形劑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)。
活性成分的延時(shí)釋放或控釋已成為很多研究的主題。
PCT專利申請(qǐng)WO-A-96/11675描述了用于醫(yī)療和/或營(yíng)養(yǎng)活性成分口服給藥的微囊，其粒度小于或等于1000μm。這些微囊由用包衣材料包衣的顆粒組成，其中所述的包衣材料由成膜聚合物衍生物(乙基纖維素)、疏水型增塑劑(蓖麻油)、表面活性劑和/或潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂)和含氮聚合物(聚乙烯吡咯烷酮PVP)組成。這些微囊的特征還在于它們能夠在小腸中長(zhǎng)時(shí)間停留(至少5小時(shí))，從而允許活性成分在較長(zhǎng)的期間內(nèi)得到吸收，這個(gè)期間長(zhǎng)于在小腸中的天然轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間。
所述專利申請(qǐng)中的微囊不能提供針對(duì)活性成分的“時(shí)間依賴性”和“pH-依賴性”和受控釋放的特別問(wèn)題的解決方案。
專利申請(qǐng)F(tuán)R-A-0014876描述了用于治療II型糖尿病的藥物，該藥物中含有數(shù)千粒抗高血糖微囊(二甲雙胍)，每個(gè)微囊由含有至少一種抗高血糖的核和涂敷在核上的包衣膜組成，其中包衣膜允許抗高血糖藥在體內(nèi)延緩的釋放。這些微囊的顆粒粒度微50-1000μm。
所述專利申請(qǐng)F(tuán)R-A-0014876中沒(méi)有指出怎樣獲得具有“時(shí)間依賴性”和“pH-依賴性”觸發(fā)活性成分的延時(shí)和受控釋放。
歐洲專利申請(qǐng)EP-A-0 609 961公開(kāi)了口服的嗎啡顆粒，對(duì)其而言活性成分的控釋隨pH的增加而加速。
這種顆粒由以下成分組成-糖核(φ＝100-1700μm)-包有一層與粘合劑(PVP或羥丙基甲基纖維素HPMC)結(jié)合的活性成分，-和外層包膜，該包膜由以下成分為基料◆不依賴于pH的不溶性聚合物(乙基纖維素或甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸銨共聚物EUDRAGITRS或RL)，◆酸性pH下不溶性的腸衣聚合物(甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物EUDRAGITL)，◆在酸性pH下部分可溶的組分(聚乙二醇，PVP，HPMC，聚乙烯醇PVA)，◆非必須地，增塑劑(鄰苯二甲酸二乙酯)◆及非必須地，填料(滑石)。
活性成分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為例如41％、38％和29％并且外層包膜的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為例如14.1％、21.5％和12.3％(重量計(jì))。
活性成分的釋放發(fā)生在任何pH下并且隨pH從1.2變化至7.5而增加。因此它是用于延緩釋放且非延時(shí)釋放的形式。
H.YOSHINO的出版于Current status on targeted drug deliveryto the GI tract中的標(biāo)題為“用于位點(diǎn)特異性口服傳遞給GI道的時(shí)間控釋系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)”的文章，Capsugel圖書(shū)館，Symp.Ser.，ShortHills 22/04，London 6/05，Tokyo 14/05，pp185-190(1993)，描述了用于延時(shí)和受控釋放的多顆粒口服蓋侖制劑系統(tǒng)，該系統(tǒng)通過(guò)有機(jī)酸和通過(guò)在GIT中的停留時(shí)間來(lái)引發(fā)。該系統(tǒng)由1000μm的微囊構(gòu)成，所述的微囊由中性糖核，所述的中心糖核包有一層與有機(jī)酸(琥珀酸)混合的活性成分，和甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸銨共聚物(EUDRAGITRS)的外層組成。據(jù)描述，有機(jī)酸允許在延遲階段后對(duì)活性成分進(jìn)行快速釋放。這種有機(jī)酸由經(jīng)過(guò)腸衣外層而進(jìn)入微囊的水來(lái)運(yùn)輸。之后，它致力于改變包衣的滲透性，以便允許活性成分從微囊中快速擴(kuò)散出來(lái)。存在這種與活性成分緊密接觸的酸對(duì)后者可能是有害的。
專利US-B-6,033,687描述了由兩種類型的以地爾硫卓為基料的顆粒(φ＝1.4mm)，即具有短延遲期的顆粒和具有長(zhǎng)延遲期的顆粒的混合物組成的制劑。釋放分布特征在pH 1下測(cè)定。這些顆粒含有 中心糖核(φ＝0.5-1.5mm)， 一層與粘合劑(羥丙基纖維素，羧甲基纖維素，乙基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，藻酸鹽，EUDRAGIT)相結(jié)合的地爾硫， 和單層外層包衣，以潤(rùn)滑劑(滑石)、兩種甲基丙烯酸酯/甲基丙烯酸銨共聚物(EUDRAGITRS和EUDRAGITRL)、表面活性劑(月桂基硫酸鈉)和增塑劑(檸檬酸三乙酯)為基料。
在具有短延遲期的顆粒中，包衣的質(zhì)量分?jǐn)?shù)占12.3％，而在具有長(zhǎng)的延遲期的顆粒中，包衣的質(zhì)量分?jǐn)?shù)占30.3％。然而，這項(xiàng)技術(shù)對(duì)低于30％的膜包衣率不能提供長(zhǎng)的延遲期。此外，鑒于胃停留時(shí)間的個(gè)體內(nèi)和個(gè)體間不定性，這種“時(shí)間依賴性”延時(shí)釋放系統(tǒng)可能在活性成分已經(jīng)過(guò)吸收窗后才將其釋放的。這導(dǎo)致生物利用性的損失。
專利EP-B-0 263 083描述了微囊包衣組合物，該組合物能夠提供零級(jí)的(zero-order)和可再現(xiàn)的活性成分釋放特征。這種包衣組合物由以下成分的混合物組成○硬化用聚合物，以確保包衣的機(jī)械強(qiáng)度，可能的實(shí)例是乙基纖維素或甲基丙烯酸共聚物(EUDRAGITE，L，S或RS)，○親脂性化合物，例如硬脂酸或石蠟，○和滑石。
這種包衣組合物在微囊中的存在量為例如15-35％重量。硬化用聚合物/親脂性化合物比率在實(shí)施例4和5中分別為44和42％。
所獲得的特征沒(méi)有可變時(shí)間的延遲期。所述的專利既沒(méi)有教導(dǎo)也沒(méi)有提及怎樣去獲得在延遲期結(jié)束時(shí)觸發(fā)和/或通過(guò)pH變化的延時(shí)和受控釋放的特征。
專利申請(qǐng)WO-A-01/58424 A1公開(kāi)了用腸衣包衣的“漂浮”微囊，其中所述的腸衣以例如EUDRAGITL、硬脂酸鎂、滑石和諸如癸二酸二丁酯的增塑劑為基料。這種包衣可以包封在以脫乙酰殼聚糖為基料的“生物粘附性”膜內(nèi)。與每一種腸衣一樣，專利文獻(xiàn)WO-A-01/58424中的腸衣的目的是“pH依賴性”釋放而不是“時(shí)間依賴性”釋放和“pH依賴性”釋放的聯(lián)合。此外，所述專利申請(qǐng)中的

圖1-3顯示了“pH依賴性”釋放的簡(jiǎn)單目標(biāo)實(shí)現(xiàn)得非常不完美，因?yàn)樵趦蓚€(gè)小時(shí)內(nèi)僅在恒定的酸性pH下釋放了最多20％的活性成分。作為所述專利申請(qǐng)中描述的在胃中漂浮的顆粒，它們的胃停留時(shí)間據(jù)描述有所增加，所增加的程度大到使人們甚至擔(dān)心缺少任何“pH觸發(fā)型”釋放。最后，由于活性成分是反常(rogue)漏入胃部的，因而釋放是按無(wú)控方式進(jìn)行的。
歐洲專利申請(qǐng)EP-A-1 101 490涉及一種能夠?qū)⒒钚猿煞轴尫胚M(jìn)大腸且更具體為結(jié)腸中的藥物制劑。該制劑可以由含有內(nèi)核和包衣的片劑和粒劑組成。
所述發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提出一種能夠允許醫(yī)藥物質(zhì)在小腸下部、升結(jié)腸、橫結(jié)腸或大腸下部的靶位釋放的藥物形式。假定在胃中的平均停留時(shí)間是5小時(shí)，并且平均需要另外2小時(shí)到達(dá)小腸的下部，而EP-A-1 101 490的制劑設(shè)計(jì)成醫(yī)藥物質(zhì)在模擬胃部的酸性條件下不能被5小時(shí)內(nèi)釋放，并且于模擬腸pH條件的流體中，在至少2小時(shí)的延遲期之后才能被釋放(特別參看EP-A-1 101490的權(quán)利要求7)。
因此，顯然這種目的在于使醫(yī)藥物質(zhì)在腸下部(結(jié)腸)吸收的系統(tǒng)不適宜于主要在胃腸道上部吸收的醫(yī)藥物質(zhì)。此外，歐洲專利申請(qǐng)EP-A-1101490的系統(tǒng)沒(méi)有作出借助如下雙觸發(fā)機(jī)理進(jìn)行活性成分釋放的措施-在恒定的給定延遲期后釋放進(jìn)入胃，其中所述的規(guī)定延遲期在0.5-10小時(shí)的時(shí)限內(nèi)(“時(shí)間依賴性”機(jī)理)，-和在進(jìn)入腸之后沒(méi)有延遲期地釋放(“pH依賴性”機(jī)理)。
最后，EP-A-1 101490的制劑沒(méi)有解決胃停留時(shí)間的個(gè)體間或個(gè)體內(nèi)的不定性。
由此，現(xiàn)有技術(shù)中不包括蓋侖制劑系統(tǒng)，其借助如下雙釋放機(jī)理來(lái)延遲和確保優(yōu)選在胃腸道上部被吸收的活性成分的釋放
-在胃中經(jīng)過(guò)延遲期后的“時(shí)間依賴性”釋放，這個(gè)延遲期的特征是恒定的給定延遲期，在0.5-10小時(shí)的時(shí)限內(nèi)，-和沒(méi)有延遲期地“pH依賴性”釋放。
鑒于現(xiàn)有技術(shù)的狀況，本發(fā)明的一個(gè)基本目的是提供新的多微粒蓋侖制劑系統(tǒng)，用于將基本上在胃腸道上部被吸收的活性成分口服給藥，這種系統(tǒng)是延時(shí)和受控釋放型，能夠借助雙重的“時(shí)間依賴性”和“pH依賴性”機(jī)理確?；钚猿煞值尼尫挪⑶乙虼吮ＷC所述系統(tǒng)的治療效果。這兩種活性成分釋放觸發(fā)因素，以連續(xù)的方式，保證活性成分在預(yù)設(shè)的延遲期之后釋放，即使pH的變化未作為觸發(fā)劑來(lái)參與。
本發(fā)明的一個(gè)基本目的是提供由多個(gè)微囊構(gòu)成的蓋侖制劑形式，這種蓋侖制劑形式通過(guò)在pH 1.4下按照延時(shí)釋放特征(具有0.5-10小時(shí)可調(diào)整的給定期限的延遲期)釋放活性成分，接著進(jìn)行無(wú)延遲期的釋放階段，使得可以消除胃排空的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)不定性。
本發(fā)明的一個(gè)基本目的是提供由多個(gè)微囊構(gòu)成的蓋侖制劑形式，這種蓋侖制劑形式使得一方面可以按照在pH 1.4下以具有0.5-10小時(shí)恒定給定延遲期的延時(shí)釋放特征并且按照0.25-35小時(shí)的釋放半衰期t1/2來(lái)釋放活性成分，并且另一方面當(dāng)pH從1.4變化至6.8時(shí)，可以無(wú)延遲期地并且以0.25-20小時(shí)的釋放半衰期t1/2來(lái)釋放活性成分。
本發(fā)明的一個(gè)基本目的是當(dāng)pH從1.4變化至6.8時(shí)，本發(fā)明能夠得到控制。
本發(fā)明的一個(gè)基本目的是提供由大量微囊、例如數(shù)千數(shù)量級(jí)的微囊組成的蓋侖制劑形式，這種多數(shù)量可從統(tǒng)計(jì)學(xué)上確保整個(gè)胃腸道中的活性成分轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)的良好再現(xiàn)性，結(jié)果是使生物利用性得到更好控制并因此得到更好的療效。
本發(fā)明的一個(gè)基本目的是提供由多個(gè)包衣微囊構(gòu)成的蓋侖制劑形式，其避免使用大量的包衣劑，包衣劑的質(zhì)量分?jǐn)?shù)與整體單片的質(zhì)量分?jǐn)?shù)相差不大。
本發(fā)明的一個(gè)基本目的是提供由多個(gè)包衣微囊構(gòu)成的藥物形式，使得活性成分可以容易吞咽的形式存在，即小藥囊或崩解性片劑的形式。
本發(fā)明的一個(gè)基本目的是提供由多個(gè)包衣微囊構(gòu)成的藥物形式，使得可以將數(shù)種不同活性成分混合。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供由多個(gè)包衣微囊構(gòu)成的藥物形式，其中所述的包衣微囊各自含有中性內(nèi)核。
在致力上述目的后，本發(fā)明者為確保主要在胃腸道上部釋放的活性成分確實(shí)無(wú)誤地釋放和確保藥物活性成分具有良好生物吸收性，成功地開(kāi)發(fā)了多微囊蓋侖制劑體系，該體系○可保證活性成分在其吸收窗中得以吸收，所述吸收窗限于胃腸道的上部；○由此可確保這種系統(tǒng)或這種蓋侖制劑的確定療效；○并且具有活性成分釋放的雙重觸發(fā)的基本特征。
與迄今已知的活性成分控釋系統(tǒng)相比，這代表了很大進(jìn)步，在已知的活性成分控釋系統(tǒng)中，活性成分通過(guò)一個(gè)因素觸發(fā)，即對(duì)一些系統(tǒng)來(lái)說(shuō)是通過(guò)胃腸道的停留時(shí)間而對(duì)其它一些系統(tǒng)來(lái)說(shuō)是通過(guò)pH的變化。
由此，滿足上面所述目的的本發(fā)明涉及用于延時(shí)和受控釋放至少一種活性成分-不包括哌道普利-的微粒口服蓋侖制劑形式，其中這種活性成分具有基本限于胃腸道的上部的體內(nèi)吸收窗，所述的形式設(shè)計(jì)通過(guò)保證其在體內(nèi)吸收而保證其療效的形式，并且其特征在于-活性成分的釋放受兩種不同觸發(fā)機(jī)理控制，其一基于pH的變化并且另一允許在胃中經(jīng)過(guò)預(yù)定的停留時(shí)間后釋放活性成分，-并且其在體外的溶解行為(按照歐洲藥典第3版標(biāo)題為“固體口服形式的溶解測(cè)試”下所示的內(nèi)容測(cè)定在SINK條件下進(jìn)行II型溶解試驗(yàn)，保持在37℃并且在100rpm下攪拌)如下-在1.4恒定pH下，溶解特征包括具有小于或等于5小時(shí)、優(yōu)選1-5小時(shí)期限的延遲期，-并且在延遲期中，從pH 1.4變化至pH 6.8導(dǎo)致無(wú)延遲期的釋放階段開(kāi)始。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，微?？诜w侖制劑形式由多個(gè)微囊組成，其中所述的微囊中含有至少一種主要在胃腸道上部吸收的活性成分(活性成分)-不包括哌道普利-這些微囊屬于如下類型◆由活性成分的顆粒組成，其中顆粒各自包衣至少一層膜，這個(gè)包衣膜由復(fù)合材料組成，所述的復(fù)合材料○含有●至少一種親水性聚合物A，其帶有在中性pH下離子化的基團(tuán)，●和至少一種疏水性化合物B；○并且所占的質(zhì)量分?jǐn)?shù)(％重量計(jì)，以微囊的總重量為基礎(chǔ))≤40；◆并且直徑低于2000微米，優(yōu)選200-800微米之間并且特別優(yōu)選200-600微米之間，其特征在于它們的包衣膜由以A和B為基料的復(fù)合物組成，其中→重量比B/A為0.2-1.5之間，優(yōu)選0.5-1之間，→并且疏水性化合物B選自在固態(tài)時(shí)結(jié)晶并且熔點(diǎn)TfB≥40℃、優(yōu)選TfB≥50℃并且特別優(yōu)選40℃≤TfB≤90℃的產(chǎn)物。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選特征，親水性聚合物A選自-(甲基)丙烯酸/(甲基)丙烯酸烷基(例如，甲基)酯共聚物(EUDEAGITS或L)及其混合物；-纖維素衍生物，優(yōu)選纖維素乙酸酯和/或鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素乙酸酯和/或琥珀酸酯；-及其混合物。
優(yōu)選的聚合物A是(甲基)丙烯酸/(甲基)丙烯酸烷基(例如，甲基)酯共聚物。這些共聚物，例如是RHM PHARMA POLYMERS以注冊(cè)商標(biāo)名EUDRAGITL和S系列(例如，EUDRAGITL100、S100、L30D-55和L100-55)市售的產(chǎn)品，是在pH值高于胃中所遇到pH時(shí)可溶于含水介質(zhì)的陰離子腸衣(共)聚合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的特征，化合物B選自如下產(chǎn)物-植物蠟，以它們自己或者彼此混合物的形式，如以商標(biāo)DYNASANP60和DYNASAN116市售的產(chǎn)品，及其它；-氫化植物油，以它們自己或者彼此混合物的形式，優(yōu)選選自氫化棉籽油、氫化大豆油、氫化棕櫚油及其混合物；
-甘油與至少一種脂肪酸、優(yōu)選二十二烷酸的單酯和/或二酯和/或三酯，以它們自己或者彼此混合物的形式，-以及它們的混合物。
在胃中經(jīng)過(guò)預(yù)定停留時(shí)間后，無(wú)需pH變化的活性成分釋放觸發(fā)機(jī)理，具體說(shuō)起因于微囊的水合率和/或微囊中一種或多種組分的溶解率。例如，并且不限于此，微囊的水合可以受如下因素的控制○在微囊中，親水性產(chǎn)物的存在，其使得可以調(diào)節(jié)滲透壓或者引起微囊的膨脹；○包衣膜水滲透性的調(diào)節(jié)；○在包衣膜中產(chǎn)生微孔；○或者甚至包衣膜中的化合物的水合或溶解。
本發(fā)明用于活性成分延時(shí)和受控釋放的多微囊蓋侖制劑系統(tǒng)的一個(gè)決定性優(yōu)點(diǎn)在于它涉及到體內(nèi)觸發(fā)活性成分釋放使其進(jìn)入胃腸道的兩個(gè)因素，即-在胃中的停留時(shí)間“時(shí)間觸發(fā)型”釋放，-和pH的改變“pH觸發(fā)型”釋放。
這兩個(gè)活性成分釋放觸發(fā)因素是連續(xù)式的，所以使蓋侖制劑系統(tǒng)在使用時(shí)具有高度的可靠性。由此保證在預(yù)設(shè)的延遲期后釋放活性成分，即使pH的變化沒(méi)有作為觸發(fā)劑來(lái)參與。個(gè)體間不定性的問(wèn)題由此得以解決。通過(guò)觀察為預(yù)期治療性能而預(yù)定的時(shí)間生物學(xué)，來(lái)確保含有這種蓋侖制劑系統(tǒng)的藥物的療效。
除此之外，在本發(fā)明中被認(rèn)為其吸收窗限于胃腸道上部的活性成分的情形中，如果用于延時(shí)釋放、并然后控釋的形式由多個(gè)微囊組成，則特別有利。實(shí)際上，對(duì)這種形式來(lái)說(shuō)，活性成分的給藥劑量分散于大量的微囊上(對(duì)500mg的劑量來(lái)說(shuō)一般是10,000個(gè))，因而具有如下本質(zhì)性優(yōu)點(diǎn)●微囊在胃腸道上部的停留時(shí)間可以得到延長(zhǎng)，從而增加了活性成分經(jīng)過(guò)吸收窗的時(shí)間并且由此最大化活性成分的生物利用性。
●使用具有不同延時(shí)和受控釋放分布特征的微囊的混合物，使得可能產(chǎn)生顯現(xiàn)數(shù)個(gè)活性成分釋放波的釋放特征或者通過(guò)適當(dāng)調(diào)節(jié)不同因素來(lái)確保恒定血漿活性成分濃度的釋放特征。
●由于排空在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有更多可再現(xiàn)性(這種情形發(fā)生在大量的顆粒上)，因而降低了胃排空的不定性。
●避免了使組織與高劑量活性成分的接觸-劑量堆積。每個(gè)微囊實(shí)際僅含有少量活性成分。這樣消除了由于局部過(guò)高濃度的攻擊性活性成分而造成組織受損的危險(xiǎn)。
●可以使這些微囊以小藥囊、明膠膠囊或片劑的形式存在。在活性成分的劑量較高的情形中(500mg或更高)，整體單片的形式太大以致于不容易吞咽。因而，用于活性成分延時(shí)和受控釋放的微粒形式特別有價(jià)值，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以按崩解性片劑或小藥囊來(lái)配制。
本發(fā)明的多微囊蓋侖制劑系統(tǒng)可能確保借助兩個(gè)觸發(fā)因素將活性成分延時(shí)和受控釋放至GIT中，并且由此避開(kāi)了胃排空條件的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)不定性，同時(shí)又是經(jīng)濟(jì)上可行的且容易攝取(依順性得到最佳化)。
根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案的一個(gè)特別有利的特征，在恒定pH1.4下，延遲期后的控釋階段應(yīng)當(dāng)致使釋放50wt％活性成分的釋放時(shí)間(t1/2)定義如下(以小時(shí)計(jì))0.25≤t1/2≤35優(yōu)選0.5≤t1/2≤20實(shí)踐中，在恒定pH1.4下體外活性成分釋放特征的釋放階段具有可調(diào)的釋放半衰期。
根據(jù)優(yōu)選實(shí)施方案的另一個(gè)有價(jià)值的特征，從pH 1.4變化至pH 6.8后的釋放階段(其在無(wú)延遲下發(fā)生)應(yīng)當(dāng)致使釋放50wt％活性成分的釋放時(shí)間(t1/2)定義如下(以小時(shí)計(jì))0.25≤t1/2≤20優(yōu)選0.5≤t1/2≤15優(yōu)選，本發(fā)明的微囊含有單獨(dú)一層復(fù)合包衣膜AB。這樣可以簡(jiǎn)化它們的制備并且限制包衣的比率。
優(yōu)選，將活性成分沉積在直徑為200-800微米之間、優(yōu)選200-600微米之間的中性核上。
不限制于此，親水性中性核可以含有蔗糖和/或葡萄糖和/或乳糖，或者它由纖維素微球體組成。
有利地，除基本成分A和B外，微囊包衣還可以含有其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)配料，特別是■著色劑；■增塑劑，例如癸二酸二丁酯；■親水性化合物，例如纖維素及其衍生物或聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物；■以及它們的混合物。
有利地，通過(guò)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)來(lái)沉積活性成分，例如在流化空氣床中使用噴涂技術(shù)，噴涂到直徑為200-800微米之間、優(yōu)選200-600微米之間的中性核上。
從數(shù)量方面講，單層包衣劑占微囊重量的最多40％并且優(yōu)選最多30％。這樣的包衣限制率使得可以生產(chǎn)出各自含有高劑量活性成分的蓋侖制劑單位，同時(shí)又不會(huì)超過(guò)不允許吞咽的大小。這樣可以只改進(jìn)治療的依順性及治療的成功性。
從定性方面，本發(fā)明微囊的活性成分基本上在胃腸道的上部吸收并且有利的選自以下活性物質(zhì)家族中的一種抗?jié)儎?，抗糖尿病藥，抗凝劑，抗凝血?jiǎng)抵獎(jiǎng)?hypolipidemics)，抗心律不齊藥，血管舒張劑，抗心絞痛劑，抗高血壓藥，血管保護(hù)劑，致育促進(jìn)劑，分娩引產(chǎn)物和抑制物，避孕藥，抗生素，抗真菌素，抗病毒藥，抗癌劑，抗炎劑，鎮(zhèn)痛藥，抗癲癇藥，抗震顫麻痹藥，神經(jīng)弛緩劑，安眠藥，抗焦慮藥，精神興奮劑，抗偏頭痛藥，抗抑郁劑，鎮(zhèn)咳劑，抗組胺劑和抗變態(tài)反應(yīng)劑。
還可以參考專利申請(qǐng)EP-A-0 609 961第4-8頁(yè)中所列的活性成分。
優(yōu)選，活性成分選自以下化合物二甲雙胍，乙酰水楊酸，阿莫西林，己酮可可堿，哌唑嗪，阿昔洛韋，硝苯地平，地爾硫，萘普生，布洛芬，氟苯布洛芬，酮基布洛芬，苯氧布洛芬，吲哚美辛，雙氯酚酸，雙苯噻酸，戊酸雌二醇，美多洛爾，舒必利，卡托普利，西咪替丁，疊氮胸苷，尼卡地平，特非那丁，阿替洛爾，沙丁胺醇，卡馬西平，雷尼替丁，依那普利，辛代他汀(simvastatin)，氟西汀，阿普唑侖，法莫替丁，丙氧鳥(niǎo)苷，泛西洛維，螺內(nèi)酯，5-氮雜胞苷(5-asa)，奎尼丁，嗎啡，噴他佐辛，對(duì)乙酰氨基酚，奧美拉唑，甲氧氯普胺及其混合物。
本發(fā)明的微?？诜w侖制劑形式可以是片劑，分散在口中的片劑是有利的，粉劑或明膠膠囊。
上述的微囊可以用于制造各種活性成分的新的藥物或膳食制劑，使其具有最佳化的治療或膳食性能特征，并且優(yōu)選以片劑、粉劑或明膠膠囊的形式呈現(xiàn)，其中崩解性片劑是有利的并且更優(yōu)選在口中分散的片劑。
這些微囊全部具有更高的價(jià)值，因?yàn)樗鼈冞€完全受生物體的耐受，特別是受胃部的耐受，并且還可以容易且經(jīng)濟(jì)地獲得。
本發(fā)明還涉及新的藥物或膳食制劑本身(它們結(jié)構(gòu)原始)，涉及它們的表現(xiàn)形式和它們的組合物。這種藥物或膳食制劑口服給藥，優(yōu)選每天單劑量給藥。
應(yīng)當(dāng)指出的是，可以將釋放動(dòng)力學(xué)不同但都屬于本發(fā)明框架特征內(nèi)的至少兩種類型的微囊，混合在一種和同一種明膠膠囊、片劑或粉劑中。
還可以將本發(fā)明的微囊與確定量的可在生物體內(nèi)立即利用的活性成分混合。
本發(fā)明還包括將含有不同活性成分的微囊聯(lián)合。
除此之外，本發(fā)明的再一個(gè)目的是蓋侖制劑(藥物或膳食)系統(tǒng)，優(yōu)選以片劑、粉劑或明膠膠囊的形式，其中以崩解性片劑的形式是有利的并且更優(yōu)選是在口中分解的片劑，其特征在于該系統(tǒng)含有如上所述的微囊。
此外，本發(fā)明涉及如上所定義的微粒用于制備微?？诜w侖制劑(藥物或膳食)形式中的用途，優(yōu)選以片劑、粉劑或明膠膠囊的形式，其中以在口中分散的片劑的形式是有利的。
最后，本發(fā)明還涉及治療方法，將特征在于該方法由根據(jù)給定量攝取含有如上定義的微囊的藥物組成。
本發(fā)明將通過(guò)以下實(shí)施例的方式作更清楚地解釋，以便獲得對(duì)本發(fā)明的更好理解并且顯示其在實(shí)施時(shí)的可變性和/或方式以及其不同的優(yōu)點(diǎn)，這些實(shí)施例僅以舉例說(shuō)明性的目的而給出。
實(shí)施例附圖描述-圖1顯示了實(shí)施例1的微囊在pH 1.4下的體外釋放特征—●—，并且在pH1.4下3小時(shí)之后從T＝3小時(shí)開(kāi)始在pH 6.8下—□— ，以溶解的二甲雙胍的重量％(％D)計(jì)，作為時(shí)間T(以小時(shí)計(jì))的函數(shù)；-圖2顯示了實(shí)施例2的微囊在pH 1.4下的體外釋放特征—●—，并且在pH 1.4下2小時(shí)之后從T＝2小時(shí)開(kāi)始在pH 6.8下—□—，以阿昔洛韋的重量％(％D)計(jì)，作為時(shí)間T(以小時(shí)計(jì))的函數(shù)；-圖3顯示了實(shí)施例3的微囊在pH 1.4下的體外釋放特征—●—，并且在pH 6.8下—□—，以二甲雙胍的重量％(％D)計(jì)，作為時(shí)間T(以小時(shí)計(jì))的函數(shù)。
實(shí)施例實(shí)施例1制備允許雙重機(jī)理延時(shí)和延緩釋放鹽酸二甲雙胍的微囊將75g鹽酸二甲雙胍(Chemsource)和75g PVP溶解于1350g異丙醇中。于GlattGPCG3噴涂器中，將溶液噴在850g中性微球體(NP Pharm)上。
將93.3g氫化棕櫚油(Hüls)(B)和140g EudragitL100(Rhm)(A)溶解于熱的異丙醇中。B/A＝0.66。將溶液噴在700g前面制備的微粒上。膜的包衣條件是入口溫度45℃，噴霧速率8-12g/min，霧化壓力1.5巴。
將微囊根據(jù)藥典在II型溶解試驗(yàn)中，于37℃下進(jìn)行測(cè)試，同時(shí)在100rpm下攪拌，測(cè)試的介質(zhì)如下a)HCl，pH 1.4b)HCl，pH 1.4下3小時(shí)，然后KH2PO4/NaOH緩沖介質(zhì)pH 6.8。
釋放特征見(jiàn)圖1。
這些特征具有借助雙重機(jī)理的延時(shí)及然后延緩釋放的特征2小時(shí)沒(méi)有釋放，接著在pH沒(méi)有變化的情形下延緩釋放，最后由于pH變化而加速釋放。
實(shí)施例2制備允許雙重機(jī)理延時(shí)和延緩釋放阿昔洛韋的微囊將75g阿昔洛韋和75g聚乙烯吡咯烷酮PLASDONEK29/32溶解于833g異丙醇中。于GlattGPCG3噴涂器中，將溶液噴在850g中性微球體(NP Pharm)上。
將93.3g氫化棕櫚油(Hüls)(B)和140g EudragitL100(Rhm)(A)溶解于熱的異丙醇中。B/A＝0.66。將溶液噴在700g前面制備的微粒上。膜的包衣條件是入口溫度45℃，噴霧速率8-12g/min，霧化壓力1.5巴。
將微囊根據(jù)藥典在II型溶解試驗(yàn)中，于37℃下進(jìn)行測(cè)試，同時(shí)在100rpm下攪拌，測(cè)試的介質(zhì)如下c)HCl，pH 1.4d)HCl，pH 1.4下3小時(shí)，然后KH2PO4/NaOH緩沖介質(zhì)pH 6.8。
釋放特征見(jiàn)圖2。
所獲得的阿昔洛韋在pH 1.4下的釋放特征是借助雙重機(jī)理的延時(shí)和延緩釋放的特征。
實(shí)施例3制備允許雙重機(jī)理延時(shí)和延緩釋放鹽酸二甲雙胍的微囊將105g氫化棕櫚油(Hüls)(B)、30g癸二酸二丁酯和165gEudragitL100(Rhm)(A)溶解于熱的異丙醇中。B/A＝0.64。將溶液噴在700g二甲雙胍顆粒(95.5％二甲雙胍/4.5％PVP)上。膜的包衣條件是入口溫度45℃，噴霧速率8-12g/min，霧化壓力1.5巴。
將微囊根據(jù)藥典在II型溶解試驗(yàn)中，于37℃下進(jìn)行測(cè)試，同時(shí)在100rpm下攪拌，測(cè)試的介質(zhì)如下e)HCl，pH 1.4f)KH2PO4/NaOH緩沖介質(zhì)，pH 6.8。
釋放特征見(jiàn)圖3。
這些特征具有借助雙重機(jī)理的延時(shí)及然后延緩釋放的特征在酸性pH下2小時(shí)沒(méi)有釋放并且在中性pH下快速釋放。
權(quán)利要求
1.一種用于延時(shí)和受控釋放至少一種活性成分-不包括哌道普利-的微粒口服蓋侖制劑形式，其中這種活性成分具有的基本限于胃腸道的上部體內(nèi)吸收窗，所述形式設(shè)計(jì)成通過(guò)保證其體內(nèi)吸收而保證其療效的形式，并且其特征在于-活性成分的釋放受兩種不同觸發(fā)機(jī)理控制，其一基于pH的變化并且另一允許在預(yù)定的胃停留時(shí)間后釋放活性成分，-并且其體外溶解行為(按照歐洲藥典第3版標(biāo)題為“固體口服形式的溶解測(cè)試”下所示的內(nèi)容測(cè)定在SINK條件下進(jìn)行II型溶解試驗(yàn)，保持在37℃并且以100rpm攪拌)如下-在pH1.4恒定條件下，溶解特征包括具有小于或等于5小時(shí)、優(yōu)選1-5小時(shí)期限的延遲期，-并且在延遲期中，從pH1.4變化至pH6.8導(dǎo)致其開(kāi)始無(wú)延遲期的釋放階段。
2.權(quán)利要求1的蓋侖制劑形式，其特征在于它含有“儲(chǔ)器型”微囊，所述微囊含有至少一種活性成分(活性成分)-不包括哌道普利-這些微囊屬于如下類型◆由活性成分的顆粒組成，顆粒各自包衣至少一層膜，該包衣膜由復(fù)合材料組成，所述的復(fù)合材料°含有·至少一種親水性聚合物A，其帶有在中性pH下離子化的基團(tuán)，·和至少一種疏水性化合物B；°并且所占的質(zhì)量分?jǐn)?shù)(％重量計(jì)，以微囊的總重量為基礎(chǔ))≤40；◆并且直徑低于2000微米，優(yōu)選200-800微米之間并且特別優(yōu)選200-600微米之間，其特征在于它們的包衣膜由以A和B為基料的復(fù)合物組成，其中→重量比B/A在0.2-1.5之間，優(yōu)選在0.5-1.0之間，→并且疏水性化合物B選自在固態(tài)時(shí)結(jié)晶并且熔點(diǎn)TfB≥40℃、優(yōu)選TfB≥50℃并且特別優(yōu)選40℃≤TfB≤90℃的產(chǎn)物。
3.權(quán)利要求2的蓋侖制劑形式，其特征在于親水性聚合物A選自-(甲基)丙烯酸/(甲基)丙烯酸烷基(例如，甲基)酯共聚物及其混合物；-纖維素衍生物，優(yōu)選纖維素乙酸酯和/或鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和羥丙基甲基纖維素乙酸酯和/或琥珀酸酯；-及其混合物。
4.權(quán)利要求2或3的蓋侖制劑形式，其特征在于化合物B選自如下產(chǎn)物-植物蠟，以其本身或者彼此混合物的形式；-氫化植物油，以其本身或者彼此混合物的形式，優(yōu)選選自氫化棉籽油、氫化大豆油、氫化棕櫚油及其任何混合物；-甘油與至少一種脂肪酸、優(yōu)選二十二烷酸的單酯和/或二酯和/或三酯，以其本身或者彼此混合物的形式，-以及它們的混合物。
5.權(quán)利要求1的蓋侖制劑形式，其特征在于在恒定pH1.4下，延遲期后的控釋階段應(yīng)當(dāng)致使釋放50wt％活性成分的釋放時(shí)間(t1/2)定義如下(以小時(shí)計(jì))0.25≤t1/2≤35優(yōu)選0.5≤t1/2≤20
6.權(quán)利要求1的蓋侖制劑形式，其特征在于從pH1.4變化至pH6.8后無(wú)延遲期地發(fā)生的釋放階段應(yīng)當(dāng)致使釋放50wt％活性成分的釋放時(shí)間(t1/2)定義如下(以小時(shí)計(jì))0.25≤t1/2≤20優(yōu)選0.5≤t1/2≤15
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的蓋侖制劑形式，其特征在于微囊含有單獨(dú)一層復(fù)合包衣膜AB。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的蓋侖制劑形式，其特征在于將活性成分沉積在直徑為200-800微米之間、優(yōu)選200-600微米之間的中性核上。
9.權(quán)利要求8的蓋侖制劑形式，其特征在于該中性核含有蔗糖和/或葡萄糖和/或乳糖。
10.權(quán)利要求8的蓋侖制劑形式，其特征在于該中性核是纖維素微球體。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的蓋侖制劑形式，其特征在于所用的活性成分屬于下列活性物質(zhì)家族中的至少一種抗?jié)儎固悄虿∷?，抗凝劑，抗凝血?jiǎng)椭獎(jiǎng)?，抗心律不齊藥，血管舒張劑，抗心絞痛劑，抗高血壓藥，血管保護(hù)劑，致育促進(jìn)劑，分娩引產(chǎn)物和抑制物，避孕藥，抗生素，抗真菌素，抗病毒藥，抗癌劑，抗炎劑，鎮(zhèn)痛藥，抗癲癇藥，抗震顫麻痹藥，神經(jīng)弛緩劑，安眠藥，抗焦慮劑，精神興奮劑，抗偏頭痛藥，抗抑郁劑，鎮(zhèn)咳劑，抗組胺劑和抗變態(tài)反應(yīng)劑。
12.權(quán)利要求11的蓋侖制劑，其特征在于活性成分選自以下的化合物阿莫西林，二甲雙胍，乙酰水楊酸，已酮可可堿，哌唑嗪，阿昔洛韋，硝苯地平，地爾硫，萘普生，布洛芬，氟苯布洛芬，酮基布洛芬，苯氧布洛芬，吲哚美辛，雙氯酚酸，雙苯噻酸，戊酸雌二醇，美多洛爾，舒必利，卡托普利，西咪替丁，疊氮胸苷，尼卡地平，特非那丁，阿替洛爾，沙丁胺醇，卡馬西平，雷尼替丁，依那普利，辛伐他汀，氟西汀，阿普唑侖，法莫替丁，丙氧鳥(niǎo)苷，泛西洛維，螺內(nèi)酯，5-氮雜胞苷，奎尼丁，嗎啡，噴他佐辛，對(duì)乙酰氨基酚，奧美拉唑，甲氧氯普胺及其混合物。
13.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的蓋侖制劑形式，其特征在于它是片劑、粉劑或明膠膠囊，有利地是在口中分散的片劑。
14.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)的微囊用于制備微?？诜w侖制劑(藥物或膳食)形式中的用途，優(yōu)選以片劑、粉劑或明膠膠囊的形式，其中以在口中分散的片劑的形式為有利的。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于將活性成分延時(shí)和受控釋放的微粒系統(tǒng)，其中所述的活性成分在體內(nèi)的吸收窗基本上限于胃腸道的上部，該系統(tǒng)欲用于口服給藥。本發(fā)明的目的是提供一種借助“時(shí)間依賴性”和“pH依賴性”雙重機(jī)理來(lái)確?；钚猿煞值玫娇煽酷尫诺南到y(tǒng)。為實(shí)現(xiàn)此目的，本發(fā)明提供了一種多微囊口服蓋侖制劑形式，其被設(shè)計(jì)成能夠保證療效，并且其中活性成分的釋放受雙釋放觸發(fā)機(jī)理、即“時(shí)間觸發(fā)”和“pH觸發(fā)”機(jī)理的控制。本發(fā)明的系統(tǒng)由含有活性成分核的微囊(200－600μm)組成，其中所述的活性成分核被含有親水性聚合物A(EudradigitL(fēng))和疏水性化合物B(植物蠟、熔點(diǎn)＝40－90℃)的膜包衣，B/A為0.2－1.5之間。這些微囊具有如下的體外溶解特性在1.4的恒定pH下，據(jù)觀察具有1－5小時(shí)之間的延遲期，隨后釋放活性成分，并且從pH1.4變化成pH6.8導(dǎo)致活性成分在體外沒(méi)有延遲期地釋放。
文檔編號(hào)A61K31/519GK1568181SQ02820066
公開(kāi)日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2002年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月9日
發(fā)明者V·勒格朗, C·卡斯唐, R·梅呂埃, G·蘇拉 申請(qǐng)人:弗拉梅技術(shù)公司