專利名稱：基于植物提取物吸附物的球形體及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及基于低取代羥丙基化纖維素醚的快速分散的球形體配方，所述球形體可以裝填很多的活性物質。
本發(fā)明還涉及這些基于低取代羥丙基化纖維素醚的球形體的制備方法，它能夠為球形體提供充足的非常濃的活性溶液，特別是植物源溶液。
本發(fā)明還涉及植物、礦物、維生素或基于有機活性組分的組合物，它們呈這類球體形狀。
最后，本發(fā)明涉及人或動物通過內服或外用這些球形體時，特別在健康、衛(wèi)生、飲食、美容、營養(yǎng)、農業(yè)領域中由此引出的應用。
本發(fā)明的一個目的是提供高活性組分含量的球形體。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種快分散性的球形體。
人們已熟知制備液體形式的活性溶液，特別是采用提取、浸漬、灌注、煎煮、消化或浸濾得到的基于植物產物的溶液。
但是，直接使用這些液體提取物有許多缺陷，特別是它們在儲存過程中物理和化學的不穩(wěn)定性，它們的特征性植物組分含量低以及常常有不同程度的大量乙醇，這些缺陷尤其對于口服藥品一般都是不合要求的。
另外，這種液體形式對于使用者也是不太實用的。產品服用與定量是復雜的，其運輸也困難，偶然還會被打翻。
由于所有這些原因，人們非常希望是固體形式。
實際上，為了使這些液體提取物變成沒有什么缺陷的干提取物，采用了需要提供大量熱量的方法，例如像噴霧、在旋轉柱體上干燥或減壓蒸發(fā)。
如果這些方法能夠得到更易于使用的、特別是可口服的粉狀化合物，這些方法就要利用高溫，這樣可能使不穩(wěn)定的活性組分變質，例如像特征性的植物成分變質。
此外，這些干提取物的吸濕性往往很強，這樣由于吸濕而導致其提取物結塊，還會有改變物理及化學穩(wěn)定性、難于再現(xiàn)和操作的危險性。
人們還知道專利申請FR 2 721 512描述的方法，該方法是用一般為天然或合成聚合物類型的粉狀物質吸收與吸附植物源溶液，再擠出，然后使潮濕的團塊制成球，以形成球形體。
采用這種方法，有利的是得到簡化的配方，無熱降解作用，因此有可能服用干燥狀的植物源液體制劑，并保證在使用活性組分期間的物理化學穩(wěn)定性。
該專利申請描述的如具有合適吸收與吸附性質的聚合物是微晶纖維素、微細纖維素、淀粉、改性淀粉和多糖，其中微晶纖維素是優(yōu)選的。這些工藝賦形劑具有令人滿意的塑性特征和合適的吸收與吸附性質。
然而，為了生產更加濃的活性組分球形體，改善這些性質是特別有利的。
事實上，在更小的分配器系統(tǒng)中裝填更多的活性組分這時也是可能的。例如在口服的范圍內，因此可以減少一天服用的次數(shù)或減少吞服組合物的體積。
通過本發(fā)明的配方與方法可以達到這些目的。
為此，根據(jù)本發(fā)明的基本特征，使用特定的并表現(xiàn)出驚奇性質的工藝賦形劑，該賦形劑作為活性組分的吸收與吸附基質以及它與成球擠出方法相容都同時是特別有利的。
使用至少一種吸收和/或吸附在低取代羥丙基化纖維素聚合物的均勻干燥工藝混合物上的活性物質，由此配制出本發(fā)明的球形體，這些球形體是采用成球擠出方法得到的。
本發(fā)明含有高活性組分的球形體的制造方法包括下述步驟·提供非常濃的活性溶液或粉末；·提供低取代羥丙基化纖維素聚合物的均勻干燥工藝混合物，它具有非常高的吸收和吸附性質；·用活性溶液或用其它的含水或非含水的液體潤濕干混合物；·擠出；·通過擠出產物的成球作用形成球形體；
·干燥；·檢查干組合物尺寸，以便形成控制粒度的球形多微粒系統(tǒng)。
本發(fā)明的方法可以包括一個補充步驟，該步驟是·使這些多微粒系統(tǒng)涂膜，以便例如保護這些成分或改善其在生物體中的釋放作用。
本發(fā)明的方法可以提供在控制粒度的球形體上任何液體狀的活性植物組合物，特別是液體提取物、溶液、懸浮液，或固體狀的活性植物組合物，例如單一或復合粉劑、干提取物等。
優(yōu)選地，利用一種或多種植物原料的醇或水一醇提取物。但是，任何其它含有一種或多種例如基于維生素、礦物質和/或有機成分的活性組分的活性溶液或粉劑也適合。
對于該干工藝混合物，本發(fā)明的其中一個特征是利用了在β-O-吡喃葡糖苷環(huán)基團處低取代羥丙基化纖維素醚的特定物理一化學性質。優(yōu)選地，這種化合物的特征在于取代率(羥丙基基團)約為10％，例如約11％，優(yōu)選地，其特征還在于水溶性部分的百分數(shù)約為5％，例如約4.29％。
這些化合物具有液體的塑性、吸附和吸收性質，與擠出和成球方法的相容性質。此外，與使用比較常見的工藝賦形劑，具體地例如是微晶纖維素，并采用同樣的方法制備的球形體相比，這種化合物有可能制造所含成分更濃的球形體。
作為實例，可以列舉下述實施方法證明這種斷言，其中試驗了質量(100克)相同時不同性質賦形劑的吸水量賦形劑 每100克賦形劑吸收的水量乳糖 ～15克淀粉 ～60克微晶纖維素 ～120克低取代羥丙基化纖維素醚(LHPC) ～350克在活性粉末的情況下，用潤濕液體潤濕干的羥丙基化纖維素聚合物，直至得到均勻可塑的膏，所述的液體可以是活性溶液或其它含水或非含水的液體，這種膏可以實施該方法的后續(xù)步驟，即擠出和成球作用。
在羥丙基化纖維素聚合物的微孔穴中，這種潤濕液體用作運輸與接受活性物質的載體，直到吸收與吸附物質的核芯。
這種制造方法接著是將濕團塊擠出通過有校正孔的模子，然后把擠出產物變成球(成球機)。
在擠出的過程中，潤濕團塊被壓實，再通過拉伸轉變成密實的細絲，其截面一般為圓柱形，稱之為“擠出物”。
為了得到球狀體，把這些“擠出物”放在稱為“成球機”的圓柱設備中，在其下部有可控的變速旋轉盤。在旋轉盤旋轉所施加的離心力的作用下，這些“擠出物”被有規(guī)律地切成段，然后通過滾壓一混合作用轉變成球。
曾觀察到，擠出物轉變成具有均勻球形度、預先確定均勻粒度的球狀體的可能性，取決于擠出物的塑性特性，因此取決于潤濕團塊的塑性特性，還取決于與嚴格意義上的成球操作相關的特性，即旋轉盤的旋轉速度及其旋轉時間。
根據(jù)本發(fā)明的一個特征，為了達到與先擠出后成球作用技術相容的合適塑性，潤濕液體的質量優(yōu)選地是所用羥丙基化纖維素聚合物的質量的3-5倍。
本發(fā)明特定的特征例如在于制備粒度為350-1250微米的球形體，其產率是至少95％生成的球形體質量。
在這種情況下，擠出機的模子有孔徑為1000微米和長度為1000微米(模子厚度)的孔眼。前置雙軸型擠出機設備等的擠出速度是100轉份。
旋轉速度為1040轉/分時，直徑為25厘米的成球設備等的成球周期是5分鐘的時間。
這些球形體然后在約30-40℃的溫度下干燥。
它們然后通過檢查尺寸的設備，該設備由例如一組篩組成，以便得到控制粒度的球形多微粒系統(tǒng)。
得到的球形體在當時是穩(wěn)定的，易于控制和再現(xiàn)。它們的使用很簡單，也很實際。這些球形體可以隨意地、無須特別仔細地儲存，它們還容易運輸，因為它們比較輕，體積不大，又不易碎。
本發(fā)明的球形體可以是原樣的或經涂敷的，能以散裝、分配器一配料器、膠囊、片劑、小袋或以任何其它合適的物理形式或包裝方式包裝。
優(yōu)選地，它們裝在囊或膠囊中，其量相應于按照通常組合物劑量確定的活性物質的量，還有可能使單位用量更方便。
在包裝它們之前，例如，呈膠囊形式包裝，在本發(fā)明方法的補充步驟中可以使這些多微粒系統(tǒng)涂膜。
這些球形體用于口服時，在原則上實施這種操作是用堅韌的涂層膜覆蓋它們，這樣能夠保護例如對胃的酸性pH敏感的，或被腸腔中的酶降解的活性組分分子。
這種操作還能夠調節(jié)活性成分在生物體內的釋放?？梢匝泳徎钚越M分的釋放，以選擇性地在消化系統(tǒng)的某些部位釋放這些活性組分，例如在小腸上和中部。
同一膠囊的球形體使用不同性質的涂層時，一次服用組合物，相繼地釋放多個劑量的活性組分也是可能的。
根據(jù)本發(fā)明的一個基本特征，干燥的工藝混合物含有在β-O-吡喃葡糖苷環(huán)基團處低取代羥丙基化纖維素醚，優(yōu)選的取代率約為10％，例如約11％，而水溶性部分的百分數(shù)約為5％，例如4.29％。
除了液體的塑性、吸收與吸附性質，與本發(fā)明擠出一成球方法相容的性質外，這種化合物還具有特別有利的在水中溶漲的性質，因此催化吸收和/或吸附活性物質的分散。
事實上，這種溶漲有利于液體進入吸收與吸附物質的微孔穴中，并且通過浸出提取所攜帶的活性產品。
因此，這種化合物有可能通過快速剝層使吸附和/或吸收的成分分散在含水溶液中。
借助這種基本的辦法，有可能達到本發(fā)明的其它目的，即利用或不利用溫度實現(xiàn)球形體快速分散在液體介質例如水中。通過內部或外部途徑使用得到的流體，以解決在引言中提到的問題，特別是在前述領域中的問題。
于是，例如在口吸收產品后，在胃中快速釋放這些物質，胃液進行必需的浸出。
以受控及可再現(xiàn)方式非?？焖俚蒯尫潘谢钚越M分。這種優(yōu)異的生物利用率使這種原始配方以非常高的效率變成預防與治療藥物。
根據(jù)本發(fā)明生產快速分散性的球形體的方法這時包括下述步驟·提供活性溶液或粉末；·提供低取代羥丙基化纖維素聚合物的均勻干燥工藝混合物，它具有與擠出和成球方法相容的吸收與吸附性質，還有可能通過快速浸出分散所攜帶的成分；·用活性溶液或用其它的含水或非含水的液體潤濕混合物；·擠出；·通過擠出產物的成球作用形成球形體；·干燥；·檢查干組合物尺寸，以便形成控制粒度的球形多微粒系統(tǒng)。
這里該方法還可以包括一個補充步驟，該步驟是往多微粒系統(tǒng)涂膜。
為了再進一步改善快速釋放以及使球形體有新的性質的這種有利結果，本發(fā)明的一個特征是利用與制成球形體相容的賦形劑的特定物理一化學和藥物一工藝性質，以及它們一旦與流體、復合溶液或任何液體組合物、高水含量的膏或半膏狀組合物接觸，就通過快速分解作用在液體介質、特別是水中的分散能力。
根據(jù)一個本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，羥丙基化纖維素醚可與通常使用的藥用賦形劑配合，這種賦形劑具有良好的水溶解度，例如乳糖或其它衍生物，優(yōu)選地它們的比例基本是總干質量的20-50％。
它還可以與具有“閃式”崩解性質的崩解賦形劑，例如交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉配合，優(yōu)選地它們的比例約是總干質量的5％。
該組合物還可以含有使它們具有補充性質的其它賦形劑，這些賦形劑是實際技術通常使用的，例如粘合劑、滑動劑、潤滑化合物、表面活性劑等。
下面實施例能更好地理解本發(fā)明。
采用本發(fā)明的方法與使用上面描述的工藝賦形劑，制備出基于植物源原料(液體提取物)、乙醇和不同干殘留物的球形體。
實施例1·纈草液體提取物350毫升乙醇含量27％，干殘留物9.1％·低取代的羥丙基化纖維素醚 100克實施例2·紅葡萄液體提取物 350毫升乙醇含量11％，干殘留物9.5％·低取代的羥丙基化纖維素醚 100克實施例3·蒲公英液體提取物 300毫升乙醇含量40％，干殘留物21.0％·低取代的羥丙基化纖維素醚 100克
權利要求
1.球形體，其特征在于使用至少一種吸收和/或吸附在低取代羥丙基化纖維素聚合物的均勻干燥工藝混合物上的活性物質，配制出該球形體，而且這些球形體是采用擠出和成球方法得到的。
2.根據(jù)權利要求1所述的球形體，其特征在于該活性物質是植物源的。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的球形體，其特征在于該活性物質開始來自于一種或多種植物原料的醇或水-醇提取物。
4.根據(jù)上述任一權利要求所述的球形體，其特征在于工藝混合物含有在β-O-吡喃葡糖苷環(huán)基團處低取代的羥丙基化纖維素醚。
5.根據(jù)上述任一權利要求所述的球形體，其特征在于羥丙基化纖維素醚的取代(羥丙基基團)率約為10％，特別地約11％。
6.根據(jù)權利要求4或5所述的球形體，其特征在于羥丙基化纖維素醚的水溶性部分的百分數(shù)是約5％，特別地約4.29％。
7.根據(jù)權利要求4-6之一所述的球形體，其特征在于羥丙基化纖維素醚與至少一種通常使用的藥用賦形劑配合，這種賦形劑具有良好的水溶解度，特別地與乳糖配合。
8.根據(jù)上述任一權利要求所述的球形體，其特征在于至少一種賦形劑基本是總干質量的20-50％。
9.根據(jù)權利要求4-8之一所述的球形體，其特征在于羥丙基化纖維素醚與具有“閃式”崩解性質的分解賦形劑配合，特別地與交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉配合。
10.根據(jù)上述任一權利要求所述的球形體，其特征在于所述崩解賦形劑約是總干質量的5％
11.根據(jù)上述任一權利要求所述的球形體，其特征在于它們裝在囊或膠囊中。
12.植物、礦物、維生素組合物或基于有機活性成分的組合物，其特征在于它呈根據(jù)上述任一權利要求所述的球形體制劑形式。
13.含有高活性組分的球形體的制造方法，其特征在于該方法包括下述步驟·提供非常濃的活性溶液或粉末；·提供低取代羥丙基化纖維素聚合物的均勻干燥工藝混合物，它具有非常高的吸收與吸附性質；·用活性溶液或用其它的含水或非含水的液體潤濕混合物；·擠出；·通過擠出產物的成球作用形成球形體；·干燥；·檢查干組合物尺寸，以便形成控制粒度的球形多微粒系統(tǒng)。
14.快速分散性球形體的生產方法，其特征在于該方法包括下述步驟·提供活性溶液或粉末；·提供低取代羥丙基化纖維素聚合物的均勻干燥工藝混合物，它具有與擠出和成球方法相容的吸收與吸附性質，還有可能通過快速浸出分散所攜帶的成分；·用活性溶液或用其它的含水或非含水的液體潤濕混合物；·擠出；·通過擠出產物的成球作用形成球形體；·干燥；·檢查干組合物尺寸，以便形成控制粒度的球形多微粒系統(tǒng)。
15.根據(jù)權利要求12或13所述的球形體生產方法，其特征在于該方法還包括使這些多微粒系統(tǒng)涂膜的步驟。
16.根據(jù)權利要求12-14之一所述的球形體生產方法，其特征在于潤濕液體的質量是所用羥丙基化纖維素聚合物的質量的3-5倍。
17.根據(jù)權利要求12-15之一所述的球形體生產方法，其特征在于擠出機的模子有孔徑為1000微米和長度為1000微米的孔眼，且擠出速度是100轉/分。
18.根據(jù)權利要求12-16之一所述的球形體生產方法，其特征在于旋轉速度為1040轉/分時，使用直徑為25厘米的成球設備的成球周期是5分鐘的時間。
19.根據(jù)權利要求12-17之一所述的球形體生產方法，其特征在于這些球形體在約30-40℃的溫度下干燥。
20.根據(jù)權利要求12-18之一所述的球形體生產方法，其特征在于檢查干燥組合物的尺寸，以便得到粒度為350-1250微米的球形體，其產率是至少95％生成球形體質量。
全文摘要
本發(fā)明涉及快速分散球形體配方與制造方法，所述球形體可以裝填很多活性物質。這些球形體是使用至少一種吸收和/或吸附在β－O－吡喃葡糖苷環(huán)基團處低取代羥丙基化纖維素聚合物的均勻干燥工藝混合物上的活性物質，特別地植物源溶液，其特征在于取代率約為11％，水溶性部分的百分數(shù)是約4.29％。采用擠出及成球方法得到這些球形體。本發(fā)明涉及健康、衛(wèi)生、飲食、美容、營養(yǎng)、農業(yè)領域，并可能涉及人或動物。
文檔編號A61K9/16GK1535154SQ02814761
公開日2004年10月6日 申請日期2002年7月10日 優(yōu)先權日2001年7月25日
發(fā)明者莫里斯·雅各布, 貝爾納·巴塔伊, 奧利弗·雅各布, 米歇爾·伊德尼, 伊德尼, 巴塔伊, 雅各布, 莫里斯 雅各布 申請人:Apis斯菲羅蒙發(fā)明者協(xié)會