專利名稱：具有降低毒性的gaba類似物前藥的口服給藥劑型的制作方法
技術領域：
本發(fā)明一般涉及適于口服給藥的GABA類似物的前藥和用于施用這些GABA類似物的前藥以降低其毒性的劑型。
背景技術：
Gamma(″γ″)-氨基丁酸(″GABA″)是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一種主要抑制性遞質(zhì)。GABA沒有從血流中被有效地轉(zhuǎn)運到腦(即GABA沒有有效地跨過血-腦屏障)。因此，腦細胞實質(zhì)上提供了所有的在腦中發(fā)現(xiàn)的GABA(BABA是通過谷氨酸與磷酸吡哆醛的脫羧作用而生物合成的)。
GABA通過與特定的膜蛋白(即GABAA受體)結合而調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性，從而導致離子通道開放。氯化物離子進入并通過離子通道導致受體細胞的超極化，從而防止將神經(jīng)脈沖傳遞到其它細胞。已在癲癇發(fā)作、運動疾病(如多發(fā)性硬化、動作性震顫、遲發(fā)性運動障礙)、恐慌、焦慮、抑郁、酒精中毒和躁狂行為)的個體中觀察到低水平的GABA。
關于多種常見病癥和/或常見醫(yī)學疾病的低GABA水平的提示激發(fā)了對具有優(yōu)于GABA的藥學性能(例如透過血腦屏障的能力)的GABA類似物制備的濃厚興趣。因此，已在本領域中合成了多種具有重要藥學性能的GABA類似物(例如參見Satzinger等人，美國專利4,024,175；Silverman等人，美國專利5,563,175；Horwell等人，美國專利6,020,370；Silverman等人，美國專利6,028,214；Horwell等人，美國專利6,103,932；Silverman等人，美國專利6,117,906；Silverman，國際公開WO 92/09560；Silverman等人，國際公開WO 93/23383；Horwell等人，國際公開WO 97/29101，HORWELL等人，國際公開WO97/33858；Horwell等人，國際公開WO 97/33859；Bryans等人，國際公開WO 98/17627；Guglietta等人，國際公開WO 99/08671；Bryans等人，國際公開WO 99/21824；Bryans等人，國際公開WO 99/31057；Belliotti等人，國際公開WO 99/31074；Bryans等人，國際公開WO99/31075；Bryans等人，國際公開WO 99/61424；Bryans等人，國際公開WO 00/15611；Bryans，國際公開WO 00/31020；Bryans等人，國際公開WO 00/50027；和Bryans等人，國際公開WO 02/00209)。
但是，許多GABA類似物，包括上述的GABA類似物表現(xiàn)出不良的通過內(nèi)臟壁的口服吸收。以上問題的一個可能的解決方案是將GABA類似物轉(zhuǎn)化為GABA類似物的前藥(Bryans等人，國際公開WO01/90052；英國申請GB 2,362,646；歐洲申請EP 1,201,240和1,178,034；Yatvin等人，美國專利6,024,977；Gallop等人，標題為“Prodrugs of GABA Analogs，Compositions and UsesThereof(GABA類似物的前藥，其組合物和應用)”的美國專利申請(流水號待定)；Gallop等人，國際公開WO02/28881；Gallop等人，國際公開WO 02/28883；Gallop等人，國際公開WO 02/28411；Gallop等人，國際公開WO 02/32376；Gallop等人，國際公開WO 02/42414)。通常在前藥中，用在生理條件下不穩(wěn)定的基元(promoiety)掩蔽極性官能團(如羧酸、氨基、羥基等)。因此，前藥一般轉(zhuǎn)運通過疏水生物屏障如膜，并一般具有比母體藥物更優(yōu)異的物理化學性能。
理想的藥理學上有效的前藥是無毒的，并優(yōu)選在藥物的作用部位選擇性裂解。理想的基元裂解隨著無毒的副產(chǎn)物(即被水解的基元)的形成而快速和定量地發(fā)生。
許多GABA類似物前藥在以常規(guī)劑型口服時表現(xiàn)出不可接受的毒性。其部分原因許多GABA類似物的治療需要高劑量，部分原因是大部分的GABA類似物的治療適應癥需要進行長期慢性給藥(即持續(xù)數(shù)月、數(shù)年或者甚至在患者的剩余壽命的時間內(nèi)進行給藥)。其它問題可能是因為基元的化學結構導致的，因為它可能水解成毒性代謝產(chǎn)物(例如醛或酸)。
因此，需要一種用于降低在對GABA類似物的前藥進行給藥時的毒性的方法。理想地，以上方法在基元水解得到毒性代謝產(chǎn)物時特別有效。
發(fā)明概述本發(fā)明通過提供表現(xiàn)出比相同的前藥的常規(guī)口服劑型較小毒性的GABA類似物的前藥的口服劑型而致力于這些和其它需要。本發(fā)明的口服劑型具體用于施用代謝形成醛的GABA類似物的前藥。此外，本發(fā)明的劑型可以用于施用代謝形成消耗身體肉毒堿儲備的酸的GABA類似物的前藥。本發(fā)明還提供使用這些劑型治療患者的方法。
一方面，本發(fā)明包含用于施用GABA類似物的前藥的口服持續(xù)釋放劑型。另一方面，本發(fā)明包括一種降低口服GABA類似物的毒性的方法。以上方法包括將GABA類似物配制成與可裂解的基元共價結合的GABA類似物。將所述GABA類似物前藥置于持續(xù)釋放的口服劑型中，并通過讓患者吞服該劑型而將此劑型引入患者的腸腔。所述方法還包括在數(shù)小時的時間內(nèi)將前藥從吞服的劑型中逐漸釋放進入患者的腸腔，并使GABA類似物在吞服后從基元裂解，以給患者的血漿提供治療濃度的GABA類似物。根據(jù)這種方法，GABA類似物的前藥的毒性小于等劑量的以立即釋放的口服劑型給藥的前藥的毒性。在一個優(yōu)選的實施方案中，前藥代謝形成醛(例如甲醛)。在另一個實施方案中，前藥代謝形成消耗身體肉毒堿儲備的酸(如新戊酸)。
優(yōu)選前藥從劑型中釋放的時間為至少大約6小時，更優(yōu)選為至少大約8小時，最優(yōu)選為至少大約12小時。而且，所述劑型優(yōu)選在0-2小時內(nèi)釋放0-20％的前藥，在2-12小時內(nèi)釋放20-50％的前藥，在3-20小時內(nèi)釋放50-85％的前藥，而在5-18小時內(nèi)釋放大于75％的前藥。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供一種GABA類似物的前藥的口服劑型，其中所述劑型在吞服時提供超時的血漿GABA類似物的濃度曲線，所述曲線的曲線下面積(AUC)與GABA類似物的給藥劑量成比例，并優(yōu)選其最大濃度Cmax與GABA類似物的給藥劑量成比例。在一個實施方案中，Cmax比由給予等劑量的立即釋放的口服劑型的前藥得到的Cmax小75％，優(yōu)選小60％。優(yōu)選AUC至少為給予等劑量的立即釋放的口服劑型的前藥得到的AUC的50％((更優(yōu)選至少為給予等劑量的立即釋放的口服劑型的前藥得到的AUC的75％)，并最優(yōu)選基本上與給予等劑量的立即釋放的口服劑型的前藥得到的AUC相同)。
本發(fā)明的口服持續(xù)釋放劑型可以是任何劑型，只要滿足上述的釋放特征和藥代動力學曲線。例如所述劑型可以是滲透劑型、前藥-釋放聚合物、前藥-釋放延時釋放小丸、前藥-釋放脂質(zhì)、前藥-釋放蠟和/或前藥釋放珠。
本發(fā)明的劑型和給藥方法可以用于治療或預防癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病或乙醇戒斷綜合征。

發(fā)明內(nèi)容
定義“活性轉(zhuǎn)運或活性轉(zhuǎn)運方法”指下述的分子跨過細胞膜的運動，即a)直接或間接依賴于能量介導的方法(即通過ATP水解、離子梯度等來驅(qū)動)；或b)通過與特定轉(zhuǎn)運蛋白的相互作用介導的易化擴散；“烷基”指通過從母體烷烴、烯烴或炔烴的單一碳原子上除去一個氫原子而衍生的飽和或不飽和、直鏈、支鏈或環(huán)一價烴基。典型的烷基包括但不限于甲基；乙基如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基如丙-1-基、丙-2-基、環(huán)丙-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基如丁-1-基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基、2-甲基-丙-2-基、環(huán)丁-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等等。
術語“烷基”具體意指包括具有任何飽和程度或水平的基團，即具有獨有的碳-碳單鍵的基團、具有一個或多個碳-碳雙鍵的基團、具有一個或多個碳-碳叁鍵的基團和具有碳-碳單鍵、雙鍵和叁鍵的混合物的基團。當意指特定的飽和水平時，使用表述“鏈烷基”、“鏈烯基”和“炔基”。優(yōu)選烷基包含1-20個碳原子，更優(yōu)選1-10個碳原子。
“鏈烷基”指通過從母體烷烴的單一碳原子上除去一個氫原子而衍生的飽和的支鏈、直鏈或環(huán)烷基。典型的鏈烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基如丙-1-基、丙-2-基(異丙基)、環(huán)丙-1-基等；丁基如丁-1-基、丁-2-基(仲丁基)、2-甲基-丙-1-基(異丁基)、2-甲基-丙-2-基(叔丁基)、環(huán)丁-1-基等。
“鏈烯基”指通過從母體烯烴的單一碳原上除去一個氫原子而衍生的具有至少一個碳-碳雙鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)烷基。所述基團的雙鍵可以順式或反式構象。典型的鏈烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、環(huán)丙-1-烯-1-基；環(huán)丙-2-烯-1-基；丁烯基如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、環(huán)丁-1-烯-1-基、環(huán)丁-1-烯-3-基、環(huán)丁-1，3-二烯-1-基等等。
“炔基”指通過從母體炔基的單一碳原子上除去一個氫原子而衍生的具有至少一個碳-碳叁鍵的不飽和支鏈、直鏈或環(huán)烷基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基如丙-1-炔-1-基，丙-2-炔-1-基等；丁炔基如丁-1-炔-1-基，丁-1-炔-3-基，丁-3-炔-1-基等等。
“酰基”指基團-C(O)R，其中R為本文定義的氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性的實例包括但不限于甲?；⒁阴；h(huán)己基羰基、環(huán)己基甲基羰基、苯甲?；?、芐基羰基等。
“?；被?或可選擇的“?；０被?指基團-NR’C(O)R，其中R’和R各自獨立地為如本文定義的氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基。代表性的實例包括但不限于甲?；被?、乙?；被?即乙酰氨基)，環(huán)己基羰基氨基，環(huán)己基甲基-羰基氨基，苯甲酰基氨基(即苯甲酰氨基)、芐基羰基氨基等。
“酰氧基”指基團-OC(O)R，其中R為如本文定義的氫、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基或雜芳基烷基。代表性的實例包括但不限于乙酰氧基(或乙酸基)、丁氧基(butyloxy或butoxy)、苯甲酰氧基等。
“烷基氨基”意指基團-NHR，其中R代表如本文定義的烷基或環(huán)烷基。代表性的實例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、1-甲基乙基氨基、環(huán)己基氨基等。
“烷氧基”指基團-OR，其中R代表本文定義的烷基或環(huán)烷基。代表性的實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)己氧基等。
“烷氧基羰基”指基團-C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文定義。
“烷基磺?；敝富鶊F-S(O)2R，其中R為本文定義的烷基或環(huán)烷基。代表性的實例包括但不限于甲基磺?；?、乙基磺?；?、丙基磺酰基、丁基磺酰基等。
“烷基亞磺?；敝富鶊F-S(O)R，其中R為本文定義的烷基或環(huán)烷基。代表性的實例包括但不限于甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；⒈鶃喕酋；?、丁基亞磺酰基等。
“烷硫基”指基團-SR，其中R為本文定義的可以任選如本文所述被取代的烷基或環(huán)烷基。代表性的實例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。
“氨基”指基團-NH2-。
“芳基”指通過除去母體芳環(huán)系統(tǒng)中的單一碳原上的一個氫原子而衍生的一價芳香烴基。典型的芳基包括但不限于由以下衍生的基團醋蒽烯、苊、acephenanthrylene、蒽、薁、苯、、蔻、熒蒽、芴、并六苯、萘并四并苯、hexalene、反式苯并二茚、順式苯并二茚、茚滿、茚、萘、并八苯(octacene)、并八苯(octaphene)、octalene、卵苯、戊-2，4-二烯、并五苯、并環(huán)戊二烯、戊芬(pentaphene)、苝、并三苯(phenalene)、菲、苉、pleiadene、芘、皮蒽、玉紅省、苯并菲、聯(lián)三萘等。優(yōu)選芳基含有6-20個碳原子，更優(yōu)選6-12個碳原子。
“芳基烷基”指無環(huán)烷基，其中與碳原子，通常為末端或SP3碳原子結合的氫原子被芳基取代。典型的芳基烷基包括但不限于芐基、2-苯基乙-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并芐基、2-萘并苯基乙-1-基等。其中如果欲指定特定的烷基部分，使用術語芳基鏈烷基、芳基鏈烯基和/或芳基炔基。優(yōu)選芳基烷基為(C6-C30)芳基烷基，例如芳基烷基的鏈烷基、鏈烯基或炔基部分為(C1-C10)，而芳基部分為(C6-C20)，更優(yōu)選芳基烷基為(C6-C20)芳基烷基，例如芳基烷基的鏈烷基、鏈烯基或炔基部分為(C1-C8)，而芳基部分為(C6-C12)。
“芳基烷氧基”指其中的芳基烷基如本文定義的-O-芳基烷基。
“芳氧基羰基”指基團-C(O)-O-芳基，其中芳基如本文定義。
“AUC”是從零時間至無窮大外推的血漿藥物濃度-對-時間曲線下的面積。
“橋連的環(huán)烷基”指選自以下的基團
和 其中A為(CR35R36)b；R35和R36獨立地選自氫和甲基；R33和R34獨立地選自氫和甲基；b為1-4的整數(shù)；和c為0-2的整數(shù)。
“氨基甲酰基”指基團-C(O)N(R)2，其中各R基團獨立地為本文定義的氫、烷基、環(huán)烷基或芳基，所述基團可以任選被取代，如本文定義。
“羧基”意指基團-C(O)OH。
致癌效力(TD50)”(參見Peto等人，Environmental HealthPerspectives 1984，58，1-8)定義為導致確定的動物種類在其標準壽命結束時有半數(shù)受試動物患腫瘤的以mg/kg體重/天為單位的慢性劑量-等級。由于相關的腫瘤經(jīng)常發(fā)生在對照動物身上，TD50更明確地定義為以mg/kg體重/天為單位的劑量-等級，這種劑量-等級如果在所述種類的標準壽命期間慢性施用的話，將可能在該期間保持無腫瘤?？梢杂嬎闳魏翁囟愋偷牧?，任何特定組織或它們的任何組合的TD50。
“Cmax”是在施用血管外劑量的藥物之后觀察到的血漿最高藥物濃度。
“本發(fā)明的化合物”指由本文所述通式包含的化合物，它包括任何在本文公開其結構的通式范圍之內(nèi)的特定化合物。本發(fā)明的化合物可以由它們的化學結構和/或化學名稱鑒定。當化學結構和化學名稱沖突時，化學結構決定化合物的身份。本發(fā)明的化合物可以包含一個或多個手性中心和/或雙鍵，因此可以作為立體異構體如雙鍵異構體(即幾何異構體)、旋光對映體或非對映異構體存在。因此，本文所述的化學結構包含所示化合物的所有可能的旋光對映體和立體異構體，包括立體異構體純形式(例如幾何學純、旋光對映體純或非對映異構體純)和對映異構體和立體異構體混合物?？梢允褂帽绢I域技術人員已知的分離技術或手性合成技術將對映異構體和立體異構體混合物拆分成它們的組成旋光對映體或立體異構體。本發(fā)明的化合物還可以多種互變異構體形式存在，包括烯醇形式、酮形式或它們的混合物。因此，本文所述的結構式包括所示化合物的所有可能的互變異構體形式。本發(fā)明的化合物還包括同位素標記的化合物，其中一個或多個原子的原子量不同于在自然中通常發(fā)現(xiàn)的原子量?？梢园诒景l(fā)明的化合物中的同位素的實例包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。而且，應該理解當例示本發(fā)明化合物的部分結構時，括號表示該部分結構與分子的剩余部分的結合點。
“本發(fā)明的組合物”指至少一種本發(fā)明所用的GABA類似物的前藥和藥學上可接受的賦形劑，通過它將所述前藥施用于患者。本發(fā)明前藥在施用于患者時以分離的形式施用，它意味著從合成的有機反應混合物中分離。
“氰基”意指基團-CN。
“環(huán)烷基”指飽和或不飽和環(huán)烷基。其中如果欲指定特定的飽和水平，使用術語“環(huán)烷基”或“環(huán)鏈烯基。典型的環(huán)烷基包括但不限于由環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷等衍生的基團。優(yōu)選環(huán)烷基為(C3-C10)環(huán)烷基，更優(yōu)選(C3-C7)環(huán)烷基。
“雜環(huán)烷基”指飽和或不飽和烷基，其中一個或多個碳原子(和任何相連的氫原子)獨立地被相同或不同的雜原子取代。典型的取代碳原子的雜原子包括但不限于N、P、O、S、Si等，其中如果欲指定特定的飽和水平，使用術語“環(huán)雜鏈烷基”或“環(huán)雜鏈烯基”。典型的雜環(huán)烷基包括但不限于環(huán)氧化物、咪唑烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎寧環(huán)等。
“環(huán)雜烷氧基羰基”指基團-C(O)-OR，其中R為如以上定義的雜環(huán)烷基。
“由膽汁酸衍生”指結構上與式(V)或(VI)的化合物有關的部分 其中每一個D、E和F獨立地為H或OH。
所述部分的結構與上述化合物相同，除了1或2位以外。在這些位置，與羥基和/或羧基的羥基部分結合的氫原子已被用作另一部分的結合點的共價鍵取代，該另一部分優(yōu)選為GABA類似物。
“由GABA類似物衍生”指結構上與GABA類似物相關的部分。所述部分的結構與所述化合物相同，除了1或2位以外。在這些位置，與氨基和(任選的)羧基的羥基部分結合的氫原子已被用作另一部分的結合點的共價鍵取代。
“二烷基氨基”意指基團-NRR’，其中R和R’獨立地代表本文定義的烷基或環(huán)烷基。代表性的實例包括但不限于二甲基氨基、甲基乙基氨基、二(1-甲基乙基)氨基、(環(huán)己基)(甲基)氨基、(環(huán)己基)(乙基)氨基、(環(huán)己基)(丙基)氨基等。
除非另外指出，“GABA類似物”指具有以下結構的化合物 其中R為氫，或者R和R6和與它們結合的原子一起形成氮雜環(huán)丁烷、取代的氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷或取代的吡咯烷環(huán)；R3和R6獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；和R4和R5獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、?；?、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基、或者任選R4和R5和與它們結合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基或橋連的環(huán)烷基環(huán)。
“鹵素”意指氟、氯、溴或碘。
“雜烷氧基”意指-O-雜烷基，其中雜烷基如本文定義。
“雜烷基、雜鏈烷基、雜鏈烯基、雜炔基”分別指烷基、鏈烷基、鏈烯基和炔基，其中一個或多個碳原子(和任何相連的氫原子)各自獨立地被相同或不同的雜原子取代。典型的雜原子基團包括但不限于-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NR’-、＝N-N＝、-N＝N-、-N＝N-NR’、-PH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnH2-等，其中R’為氫、烷基、取代的烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、芳基或取代的芳基。
“雜芳基”指通過除去雜芳香環(huán)系統(tǒng)的單一原子上的一個氫原子而衍生的一價雜芳香基團。典型的雜芳基包括但不限于由以下衍生的基團吖啶、砷雜茚、咔唑、β-咔啉、苯并二氫吡喃、苯并吡喃、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、二氫吲哚、中氮茚、異苯并呋喃、異苯并吡喃、異吲哚、異二氫吲哚、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、咕噸等。優(yōu)選雜芳基為5-20元雜芳基，更優(yōu)選5-10元雜芳基。優(yōu)選的雜芳基是由噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪衍生的雜芳基。
“雜芳氧基羰基”指基團-C(O)-OR，其中R為本文定義的雜芳基。
“雜芳基烷基”指無環(huán)烷基，其中與碳原子，通常為末端或SP3碳原子結合的一個氫原子被雜芳基取代。其中如果欲指定特定的烷基部分，使用術語雜芳基鏈烷基、雜芳基鏈烯基和/或雜芳基炔基。在優(yōu)選的實施方案中，雜芳基烷基為6-30元雜芳基烷基，例如雜芳基烷基的鏈烷基、鏈烯基或炔基部分為1-10元，而雜芳基部分為5-20元雜芳基，更優(yōu)選6-20元雜芳基烷基，例如雜芳基烷基的鏈烷基、鏈烯基或炔基部分為1-8元，而雜芳基部分為5-12-元雜芳基。
“被動擴散”指不由特定的轉(zhuǎn)運蛋白介導的試劑的攝入?；旧喜荒鼙粍訑U散的試劑具有一個在體外小于5×10-6cm/秒、通常小于1×10-6cm/秒(缺少流出機理)地跨過標準細胞單層(例如Caco-2)的滲透率。
“患者”包括人類。術語“人類”和“患者”在此可以互換。
“藥學上可接受的”意指聯(lián)邦或國家政府批準或可以批準的，或者在美國藥典或其它公認的用于動物、更具體是人的藥典中列出。
“藥學上可接受的鹽”指本發(fā)明化合物的鹽，它是藥學上可接受的并具有期望的母體化合物的藥理學活性。這些鹽包括(1)酸加成鹽，它是與諸如以下的無機酸形成的如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者與諸如以下的有機酸形成乙酸、丙酸、、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環(huán)2.2.2-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、己二烯二酸等；或(2)當母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子如堿金屬離子、堿土離子或鋁離子取代時形成的鹽；或者與有機堿如乙醇胺、二乙胺胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等形成的配合物。
“藥學上可接受的賦形劑”指與本發(fā)明的化合物一起施用的稀釋劑、助劑、賦形劑或載體。
“預防(preventing或prevention)”指得疾病或病癥的風險降低(即使得至少一種臨床疾病癥狀不在接觸或易患疾病但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)疾病癥狀的患者身上形成)。
“前藥”指需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化釋放活性藥物的藥物分子的衍生物。前藥通常(雖然不是必需)在轉(zhuǎn)化成母體藥物之前無藥理學活性。
“基元”指一種保護基形式，該保護基在用于屏蔽藥物分子內(nèi)的官能團時將藥物轉(zhuǎn)化為前藥。通?；ㄟ^鍵與藥物結合，該鍵在體內(nèi)被酶促或非酶促方式裂解。
“保護基”指一組原子，它在與分子屏蔽物中的反應性官能團結合時，降低或防止官能團的反應性。保護基的實例可以見于Green等人，″Protective Groups in Organic Chemistry(有機化學中的保護基)″，(Wiley，2ndED.1991)和Harrison等人，″Compendium ofSynthetic Organic Methods(有機合成方法簡述)″，第1-8卷(JohnWiley和Sons，1971-1996)。代表性的氨基保護基包括但不限于甲酰基、乙酰基、三氟乙?；⑵S基、芐氧基羰基(″CBZ″)、叔丁氧基羰基(″Boc″)、三甲基甲硅烷基(″TMS″)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(″SES″)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙基氧羰基、9-芴基甲基氧羰基(″FMOC″)、硝基-藜蘆氧羰基(″NVOC″)等。代表性的羥基保護基包括但不限于其中的羥基被?；蛲榛幕鶊F如芐基，和三苯甲基醚以及烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
“取代的”指其中的一個或多個氫原子各自獨立地被相同或不同的取代基取代的基團。典型的取代基包括但不限于-X、-R29、＝O-、-OR29、-SR29、-S-、＝S、-NR29R30、＝NR29、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R29、-OS(O2)O-、-OS(O)2R29、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR29)(O-)、-OP(O)(OR29)(OR30)、-C(O)R29、-C(S)R29、-C(O)OR29、-C(O)NR29R30、-C(O)O-、-C(S)OR29、-NR31C(O)NR29R30、-NR31C(S)NR29R30、-NR31C(NR29)NR29R30和-C(NR29)NR29R30，其中各個X獨立地為鹵素；各個R29和R30獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、-NR31R32、-C(O)R31或-S(O)2R31，或者任選R29和R30與它們同時結合的原子一起形成雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基環(huán)；和R31和R32獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基。
“轉(zhuǎn)運蛋白”指在將分子轉(zhuǎn)運進入和/或通過細胞過程中起直接或間接作用的蛋白。例如，轉(zhuǎn)運蛋白可以是但不限于溶質(zhì)攜帶轉(zhuǎn)運劑、共同轉(zhuǎn)運劑、反向轉(zhuǎn)運劑、單一轉(zhuǎn)運劑、協(xié)同轉(zhuǎn)運劑、對向轉(zhuǎn)運劑、泵、平衡轉(zhuǎn)運劑、集中轉(zhuǎn)運劑和其它蛋白，它們調(diào)節(jié)活性轉(zhuǎn)運、依賴能量的轉(zhuǎn)運、促進擴散、交換機制和特定的吸收機制。轉(zhuǎn)運蛋白還可以是但不限于識別底物并通過載體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)運劑或受體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)運劑影響其進入和離開細胞的膜結合蛋白。轉(zhuǎn)運蛋白還可以是但不限于參與通過將底物轉(zhuǎn)運通過或離開細胞的細胞內(nèi)表達的蛋白。轉(zhuǎn)運蛋白還可以是但不限于不直接轉(zhuǎn)運底物但與底物結合將其保持在受體附近的暴露在細胞表面的蛋白或糖蛋白，或者影響底物進入或通過細胞的轉(zhuǎn)運蛋白。載體蛋白實例包括腸和肝膽汁酸轉(zhuǎn)運劑、二肽轉(zhuǎn)運劑、寡肽轉(zhuǎn)運劑、單糖轉(zhuǎn)運劑(例如SGLT1)、磷酸鹽轉(zhuǎn)運劑、一羧酸轉(zhuǎn)運劑、β-糖蛋白轉(zhuǎn)運劑、有機陰離子轉(zhuǎn)運劑(OAT)和有機陽離子轉(zhuǎn)運劑。受體調(diào)節(jié)的轉(zhuǎn)運蛋白的實例包括病毒受體、免疫球蛋白受體、細菌毒素受體、植物凝集素受體、細菌粘附受體、維生素轉(zhuǎn)運劑和細胞因子生長因子受體。
“有毒的”和“毒性”指醫(yī)學上可測定的口服特定藥物的患者的不期望的作用。在含產(chǎn)生醛的基元的前藥的情況下，“有毒的”和“毒性”指諸如以下的作用類癌瘤、刺激、粘膜破壞、胃炎、角化過度、肝酶(如轉(zhuǎn)氨酶)升高和生育能力損害。在裂解時釋放加巴噴丁或或其它GABA類似物的情況下，術語“有毒的”和“毒性”意指不期望的副作用，例如瞌睡、頭昏、運動失調(diào)、舞蹈病手足徐動癥、眼球震顫或消化不良，它們是由患者系統(tǒng)循環(huán)中不期望的高濃度母體合物導致的。
任何疾病或病癥的“治療(treating或treatment)”在一個實施方案中指改善疾病或病癥(即停止或減少疾病或它的至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一個實施方案中，“治療(treating或treatment)”指改善至少一個患者可能不可辨別的身體參數(shù)。在進一步的另一個實施方案中，“治療(treating或treatment)”指抑制在身體上(例如穩(wěn)定可辨別的癥狀)，生理上(例如穩(wěn)定物理參數(shù))或同時抑制疾病或病癥。在進一步的另一個實施方案中，“治療(treating或treatment)”指延遲疾病或病癥的發(fā)生。
“治療有效量”意指化合物在施用于患者以治療疾病時足以進行這種疾病的治療的數(shù)量?！爸委熡行Я俊睂㈦S化合物、疾病和它的嚴重程度以及待治療的患者的年齡、體重等而變。
現(xiàn)在更詳細地參照本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案。雖然結合所述優(yōu)選的實施方案描述本發(fā)明，但可以理解這并不意味著將本發(fā)明限定于這些優(yōu)選的實施方案。相反，本申請旨在覆蓋可以包括在所附的權利要求定義的本發(fā)明的構思和范圍之內(nèi)的替換、修改和等同的方案。
本發(fā)明的持續(xù)釋放的口服劑型本發(fā)明可以以多種不同的劑型實施，這些劑型可以適于在口服時提供持續(xù)釋放的前藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述劑型包含的珠在溶解或擴散時經(jīng)過長時間、優(yōu)選經(jīng)過至少6小時的時間、更優(yōu)選經(jīng)過至少8小時的時間、最優(yōu)選經(jīng)過至少12小時的時間釋放前藥。前藥釋放珠可以具有包含前藥和藥學上可接受的賦形劑，包括任選的潤滑劑、抗氧化劑和緩沖劑的中心組合物或核心。所述的珠可以是直徑為大約1-2mm的醫(yī)藥制劑。各個珠包含前藥劑量，例如至多為大約40mg前藥的劑量。在一個實施方案中，所述的珠由非交聯(lián)的材料形成，以促進它們從胃腸道釋放。所述的球可以用提供延時釋放曲線的控制釋放速率的聚合物包衣。
延時釋放珠可以制成用于對治療有效的前藥進行給藥的片劑。所述的珠可以通過直接壓制許多用丙烯酸樹脂包衣并與賦形劑如羥丙基甲基纖維素混合的珠而直接制成骨架片。已在本領域中公開珠的制備(Lu，int.J.Pharm.，1994，112，117-124；PharmaceuticalSciences by Remington，第14版，第1626-1628頁(1970)；Fincher，J.Pharm.Sci.1968，57，1825-1835()；和美國專利4,083,949)以及片劑的制備(Pharmaceutical Sciences，by Remington，第17版，Ch.90，第1603-1625頁(1985)。
在另一個實施方案中，可以使用口服持續(xù)釋放泵(參見Langer，supra；Sefton，1987，CRC Crit Biomed Eng.14201；Saudek等人，1989，N.Engl.J Med.321574)。
在另一個實施方案中，可以使用聚合材料(參見“MedicalApplications of Controlled Release，”Langer和Wise(eds.)，CRC Press.，Boca Raton，F(xiàn)lorida(1974)；“Controlled DrugBioavailability，”Drug Product Design and Performance，Smolen和Ball(eds.)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，1983，J Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem 2361；還參見Levy等人，1985，Science 228190；During等人，1989，Ann.Neurol.25351；Howard等人，1989，J.Neurosurg.71105)。在一個優(yōu)選的實施方案中，該聚合材料還用于口服持續(xù)釋放遞送。優(yōu)選的聚合物包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和羥基乙基纖維素(最優(yōu)選羥丙基甲基纖維素)。已描述其它優(yōu)選的纖維素醚(Alderman，Int.J.Pharm.Tech.& Prod.Mfr.，1984，5(3)1-9)。影響藥物釋放的因素對本領域技術人員來說是已知的，并已在本領域中被描述(Bamba等人，Int.J.Pharm.，1979，2，307)。
在另一個實施方案中，可以將腸衣制劑用于口服持續(xù)釋放給藥。優(yōu)選的包衣材料包括具有依賴于pH的溶解度(即pH控制的釋放)的聚合物、具有緩慢或依賴于pH的膨脹、溶解或侵蝕速率(即延時釋放)的聚合物、酶降解(即酶控制的釋放)的聚合物和形成通過加壓而破壞(即壓力控制的釋放)的薄膜層的聚合物。
在另一個實施方案中，藥物釋放脂質(zhì)骨架可以用于口服持續(xù)釋放給藥。一種特別優(yōu)選的實例是當如Farah等人，美國專利6,375,987和Joachim等人，美國專利6,379,700所述，前藥的固體微粒被薄的控釋脂質(zhì)層(即山崳酸甘油酯和/或棕櫚硬脂酸甘油酯)包衣時，脂質(zhì)包衣顆?？梢匀芜x壓制成片劑。另一種適于持續(xù)釋放口服給藥的基于脂質(zhì)的控釋骨架材料包括如Roussin等人，美國專利6,171,615所述的聚乙二醇甘油酯。
在另一個實施方案中，前藥-釋放蠟可以用于口服持續(xù)釋放給藥。適宜的持續(xù)的前藥-釋放蠟的實施例公開在Cain等人，美國專利3,402,240(棕櫚蠟、小燭樹蠟、梧牙草蠟和小冠巴西棕蠟)；Shtohryn等人，美國專利4,820,523(氫化植物油、蜂蠟、棕櫚蠟、石蠟、candelillia、地蠟及其混合物)和Walters，美國專利4,421,736(石蠟與蓖麻蠟的混合物)。
在另一個實施方案中，將滲透遞送系統(tǒng)用于口服持續(xù)釋放給藥(Verma等人，Drug Dev.Ind.Pharm.，2000，26695-708)。在一個優(yōu)選的實施方案中，將Alza Corporation，Mountain View，CA制造的OROS用于口服持續(xù)釋放遞送裝置(Theeuwes等人，美國專利3,845,770；Theeuwes等人，美國專利3,916,899)。
在另一個實施方案中，可以將控釋系統(tǒng)置于GABA類似物的前藥的目標附近，從而僅需要部分的系統(tǒng)劑量(例如參見Goodson，“Medical Applications of Controlled Release，”Supra，第2卷，第115-138頁(1984))。還可以使用在Langer，1990，Science2491527-1533中討論的其它控釋系統(tǒng)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述劑型包含涂布在聚合物基質(zhì)上的GABA類似物的前藥。所述聚合物可以是可侵蝕或可清除的聚合物?？梢詫禄|(zhì)自身折疊得到雙層聚合物藥物劑型。例如，可以將GABA類似物的前藥涂布在如下聚合物上多肽、膠原、明膠、聚乙二醇、聚原酸酯、聚乙?；蚓墼妓狨ィ话碌木酆衔镒陨砜梢哉郫B得到雙層劑型。在操作時，可生物侵蝕的劑型以受控的速率侵蝕以在持續(xù)釋放期間分散前藥。代表性的可生物降解的聚合物包括選自以下的成員可生物降解的聚(酰胺)、聚(氨基酸)、聚(酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(糖類)、聚(原酸酯)、聚(原碳酸酯)、聚(乙?；?、聚(酐)、可生物降解的聚(脫氫吡喃)和聚(dioxinone)，它們在本領域中是已知的(Rosoff，Controlled Release of Drugs，第2章，第53-95頁(1989)；和美國專利3,811,444；3,962,414；4,066,747；4,070,347；4,079,038；和4,093,709)。
在本發(fā)明的另一個實施方案，所述劑型包含裝載到聚合物內(nèi)的前藥，它通過聚合物擴散，或通過孔的流量或聚合物骨架的破裂而釋放前藥。所述藥物遞送聚合劑型包含濃度為10mg-2500mg均勻包含在聚合物內(nèi)部或上面。所述劑型在開始劑量遞送時包含至少一個顯露的表面。如果存在非顯露的表面，則該表面被不能滲透通過前藥的藥學上可接受的材料包衣。所述劑型可以通過本領域中已知的方法制備。提供劑型的一個實例包括將藥學上可接受的載體如聚乙二醇與已知劑量的前藥在提高的溫度如37℃下混合，并將其加到含有交聯(lián)劑如辛酸酯的硅橡膠醫(yī)藥等級彈性體中，然后在模子中鑄造。對每一任選的連續(xù)層重復該步驟。將此系統(tǒng)靜置1小時得到所述劑型。代表性的制備所述劑型的聚合物包括選自以下的成員烯烴和乙烯基聚合物、加成聚合物、縮合聚合物、糖類聚合物和硅聚合物，例如聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯乙酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚異丁基甲基丙烯酸酯、聚藻酸酯、聚酰胺和多晶硅。聚合物和用于生產(chǎn)它們的方法已在本領域中描述(Coleman等人，Polymers(聚合物)1990，31，1187-1231；Roerdink等人，Drug Carrier Systems(藥物載體系統(tǒng))1989，9，57-10.；Leong等人，Adv.Drug Delivery Rev.1987，1，199-233；Roff等人，Handbook of Common Polymers(普通聚合物手冊)1971，CRC Press；美國專利3,992,518)。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述劑型包含大量的微小丸劑。所述的微小的延時釋放丸劑提供許多單獨的劑量，以得到多種時間劑量，從而在至多24小時的延長的時間內(nèi)獲得持續(xù)釋放的前藥遞送曲線。所述骨架包含選自多糖、瓊脂、瓊脂糖、天然橡膠的親水聚合物、包括藻酸鈉的堿性藻酸鹽、角叉菜膠、巖藻依聚糖、紅藻瓊膠、昆布多糖、沙菜膠、阿拉伯膠、印度膠、刺梧桐樹膠、黃蓍膠、豆角膠、果膠、支鏈淀粉、明膠和親水膠體。親水骨架包含許多40-50個微小的丸劑，每個微小的丸劑包含的劑量總數(shù)為10ng、0.5mg、1mg、1.2mg、1.4mg、1.6mg、5.0mg等。所述微小丸劑包含厚度為0.001-10mm的控制釋放速率的壁，以提供前藥的延時釋放。代表性的成壁材料包括選自以下的三甘油酯三硬脂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、二棕櫚酸甘油酯、月桂酸甘油酯、二癸烯酸甘油酯和三癸烯酸甘油酯。其它成壁材料包括聚乙烯乙酸酯、鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸甲基纖維素和多微孔烯烴用于制備微小丸劑的方法公開在美國專利4,434,153；4,721,613；4,853,229；2,996,431；3,139,383和4,752,470中。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述劑型包括滲透劑型，它包含一種圍繞含有前藥的治療組合物的半滲透壁。在患者內(nèi)部使用時，含有均勻的組合物的滲透劑對穿過半滲透壁的濃度梯度作出反應而吸收通過半滲透壁進入所述劑型的液體。所述劑型中的治療組合物產(chǎn)生滲透能，導致治療組合物在至多24小時的延長的時間內(nèi)(或者在某些情況下為至多30小時)通過所述劑型的出口被施用，從而提供受控和持續(xù)的前藥釋放。與立即釋放的制劑的錐形曲線相比，這些遞送平臺可以提供基本上零級遞送曲線。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述劑型包括另一種滲透劑型，它包含一種圍繞隔室的壁(該壁包含可滲透通過液體或基本上不可滲透通過隔室中存在的前藥的半滲透聚合物組合物)，隔室中的含前藥的層組合物，包含用于吸取和吸收液體以擴大尺寸從而將前藥組合物層推出所述劑型的隔室中的水凝膠推出層組合物，和至少一種用于釋放前藥組合物的壁上的通道。所述方法通過該半滲透壁，以由半滲透壁的滲透性和穿過半滲透壁的滲透壓決定的液體吸收速率遞送前藥，導致推動層膨脹，從而將前藥在延長的時間內(nèi)(至多24或甚至30小時)從所述劑型遞送通過出口通道到達患者。水凝膠層組合物可以包含10mg-1000mg的水凝膠，例如選自以下的成員1,000,000-8,000,000的聚環(huán)氧烷(polyalkylene oxide)，它選自1,000,000重均分子量的聚環(huán)氧乙烷(polyethylene oxide)、2,000,000分子量的聚環(huán)氧乙烷、4,000,000分子量的聚環(huán)氧乙烷、5,000,000分子量的聚環(huán)氧乙烷、7,000,000分子量的聚環(huán)氧乙烷和1,000,000-8,000,000重均分子量的聚環(huán)氧丙烷；或者10mg-1000mg的10,000-6,000,000重均分子量的堿性羧甲基纖維素，例如羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鉀。在本發(fā)明的制備中，水凝膠膨脹層包含0.0mg-350mg；0.1mg-250mg的7,500-4,500,00重均分子量的羥基烷基纖維素(例如羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羥基丁基纖維素或羥基戊基纖維素)；1mg-50mg選自以下的滲透劑氯化鈉、氯化鉀、酸式磷酸鉀、酒石酸、檸檬酸、棉子糖、硫酸鎂、氯化鎂、尿素、肌醇、蔗糖、葡萄糖和山梨醇；0-5mg的著色劑，例如氧化鐵；0mg-30mg的9,000-225,000重均分子量的羥基丙基烷基纖維素，它選自羥丙基乙基纖維素、羥丙基戊基纖維素、羥基丙基甲基纖維素和羥丙基丁基纖維素；0.00-1.5mg選自以下的抗氧化劑抗壞血酸、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基苯醌、丁基羥基苯甲醚、羥基香豆素、丁基化羥基甲苯、cephalm、五倍子酸乙酯、五倍子酸丙酯、五倍子酸辛酯、五倍子酸月桂基酯、丙基羥基苯甲酸酯、三羥基丁基rophenone、二甲基苯酚、二丁基苯酚、維生素E、卵磷脂和乙醇胺；和0.0mg-7mg選自以下的潤滑劑硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、油酸鎂、棕櫚酸鈣、辛二酸鈉、月桂酸鉀、脂肪酸鹽、脂環(huán)酸鹽、芳香酸鹽、硬脂酸、油酸、棕櫚酸、以下的混合物脂肪、脂環(huán)或芳香酸的鹽和脂肪、脂環(huán)或芳香酸。
在滲透劑型中，半滲透壁包含可滲透通過液體和不可滲透通過前藥的組合物。所述的壁是無毒的，并包含選自以下的聚合物纖維素?；a(chǎn)物、纖維素二酰化產(chǎn)物、纖維素三?；a(chǎn)物、醋酸纖維素、二醋酸纖維素和三醋酸纖維素。所述的壁包含75wt％(重量百分比)至100wt％的纖維素壁形成聚合物；或者所述的壁還可以包含0.01wt％-80wt％的聚乙二醇，或者1wt％-25wt％的選自以下的纖維素醚羥丙基纖維素或羥丙基烷基纖維素如羥基丙基甲基纖維素。所有組分的占所述壁的總重量百分比等于100wt％。內(nèi)部隔室包括單獨的或處在可膨脹的水凝膠組合物的分層位置的的含前藥組合物。隔室中可膨脹的水凝膠組合物通過吸收經(jīng)過半滲透壁的液體而增大尺寸，導致水凝膠膨脹并占據(jù)隔室的空間，從而將藥物組合物推出該劑型。治療層和膨脹層在對劑型進行操作的期間共同作用以隨時釋放前藥至患者。所述劑型包含連接所述劑型的外部和內(nèi)部隔室的壁上通道。本發(fā)明提供的滲透性粉末劑型將來自該劑型的前藥在至多大約24小時的時間內(nèi)以零級釋放速率遞送到患者。
本文所采用的表述“通道”包括適于前藥從所述劑型的隔室計量釋放的手段和方法。出口意指包括至少一個通道，包括小孔、鉆孔、孔隙、管孔、多孔元件、中空纖維、毛細管、管道、多孔表層或提供前藥的受控的滲透釋放的多孔元件。所述通道包括在所使用的液體環(huán)境下侵蝕壁或從壁上浸出產(chǎn)生至少一個控釋尺寸的通道的材料。適于形成通道或多通道的代表性的材料包括壁上的可浸出的聚(乙醇)酸或聚(乳)酸聚合物、凝膠狀絲、聚(乙二醇)、可浸出的多糖、鹽和氧化物?？梢酝ㄟ^從壁上浸出可浸出的化合物如山梨醇而形成一個孔通道或多孔通道。所述通道具有控釋尺寸，例如圓形、三角形、方形和橢圓形，以使前藥從所述劑型中計量釋放?？梢栽谒霰诘膯我槐砻婊蚨鄠€表面上用一個或多個處于空間上分離的關系的通道構建所述劑型。表述“液體環(huán)境“意指人患者，包括胃腸道中的含水或生物液體。通道和用于形成通道的設備公開在美國專利3,845,770；3,916,899；4,063,064；4,088,864和4,816,263。通過浸出形成的通道公開在美國專利4,200,098和4,285,987。
不管所用的特定形式的持續(xù)釋放的口服劑型如何，優(yōu)選前藥從所述劑型中釋放的時間經(jīng)歷至少大約6小時，更優(yōu)選經(jīng)歷至少大約8小時，最優(yōu)選經(jīng)歷至少大約12小時。而且，所述劑型優(yōu)選在0-2小時內(nèi)釋放0-20％的前藥，在2-12小時內(nèi)釋放20-50％的前藥，在3-20小時仙釋放50-85％的前藥，而在5-18小時內(nèi)釋放大于75％的前藥。持續(xù)釋放的口服劑型還給患者血漿提供GABA類似物隨時間的濃度，所述濃度的曲線的具有與施用的GABA類似物的前藥的劑量成比例的曲線下面積(AUC)和最大濃度Cmax。Cmax小于給予等劑量的立即釋放的口服劑型的前藥得到的Cmax的75％，優(yōu)選小于60％，而AUC基本上與給予等劑量的立即釋放的口服劑型的前藥得到的AUC相同。
優(yōu)選的本發(fā)明的劑型每天給藥二次(更優(yōu)選每天一次)。
用于本發(fā)明的前藥應該理解，本發(fā)明不限于特定的GABA類似物的前藥。因此，本發(fā)明可以用于任何GABA類似物前藥實施。
一類優(yōu)選的具體用于本發(fā)明的GABA類似物前藥具有式(I)的結構
或其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中N為0或1；Y為O或S；R16為氫、烷基或取代的烷基；R2選自氫、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、?；?、取代的?；Ⅴ；被?、取代的酰基氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基，烷基亞磺?；⑷〈耐榛鶃喕酋；⑼榛酋；⑷〈耐榛酋；?、烷硫基、取代的烷硫基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、芳氧基、取代的芳氧基、氨基甲?；h(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、二烷基氨基、取代的二烷基氨基、鹵素、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基、取代的雜芳基烷基、雜烷氧基、取代的雜烷氧基、雜芳氧基和取代的雜芳氧基，或者任選R2和R16和與它們結合的原子一起形成雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基環(huán)；R3和R16獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；R4和R5獨立地選自氫、烷基、取代的烷基、?；?、取代的?；⒎蓟?、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基，或者任選R4和R5和與它們結合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基或橋連的環(huán)烷基環(huán)；R7選自氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基；R13和R14各自獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，或者任選R13和R14和與它們結合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基環(huán)；和R25選自?；?、取代的?；?、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基和取代的雜芳基烷基。
優(yōu)選R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、氨基甲?；?、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基或雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。更優(yōu)選R13和R14獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。
在一個實施方案中，R13和R14獨立地為氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。優(yōu)選R13和R14為氫、鏈烷基或環(huán)烷基。更優(yōu)選R13和R14獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。甚至更優(yōu)選R13為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，而R14為氫，或者R13為甲基而R14為甲基。
在另一個實施方案中，R13和R14獨立地為氫、芳基、芳基烷基或雜芳基。更優(yōu)選R13和R14獨立地為氫、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。甚至更優(yōu)選R13為苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基而R14為氫。
在另一個實施方案中，R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、氨基甲酰基或環(huán)烷氧基羰基。優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基。更優(yōu)選R13為甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或環(huán)己氧基羰基，而R14為甲基。
在另一個實施方案中、R13和R14和與它們結合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基環(huán)。優(yōu)選R13和R14和與它們結合的碳原子一起形成環(huán)烷基環(huán)。更優(yōu)選R13和R14和與它們結合的碳原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
在式(I)的化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R25為?；?、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基；R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基、取代的雜芳基，或者R13和R14和與它們結合的碳原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基環(huán)。優(yōu)選R25為?；?、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基。更優(yōu)選R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、苯甲?；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在另一個實施方案中，R25為?；蛉〈孽；?。更優(yōu)選R25為乙酰基、丙?；?、丁酰基、苯甲?；虮揭阴；?br> 在另一個實施方案中，R25為鏈烷基或取代的鏈烷基。優(yōu)選R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基或1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基。更優(yōu)選R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、1，1-二甲氧基乙基或1，1-二乙氧基乙基。
在另一個實施方案中，R25為芳基、芳基烷基或雜芳基。優(yōu)選R25為苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基。
在另一個實施方案中，R25為環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。更優(yōu)選R25為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
在式(I)的化合物的另一個實施方案中，R25為酰基、取代的?；?、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；h(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。優(yōu)選R25為?；?、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、芳基、芳基烷基、氨基甲?；?、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基或雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基或氨基甲酰基時，R14為甲基)。更優(yōu)選R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙酰基、丁?；?、苯甲?；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基，而R13和R14獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。甚至更優(yōu)選R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基，乙?；?、丙酰基、丁酰基、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、環(huán)己基或3-吡啶基，而R13和R14獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。
在另一個實施方案中，R25為酰基、取代的?；?、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，而R13和R14和與它們結合的原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基環(huán)。優(yōu)選R25為?；?、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14和與它們結合的原子一起形成環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基環(huán)。更優(yōu)選R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、L，L-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁酰基、苯甲?；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基，而R13和R14和與它們結合的原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。
在另一個實施方案中，R25為?；蛉〈孽；鳵13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基或氨基甲酰基時，R14為甲基)。優(yōu)選R25為乙?；?、丙?；?、丁?；?、苯甲?；虮揭阴；鳵13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R5為鏈烷基或取代的鏈烷基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基或氨基甲酰基時，R14為甲基)。優(yōu)選R25為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基或1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。
在另一個實施方案中，R25為芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、雜芳基或取代的雜芳基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；?、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。優(yōu)選R25為苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基或3-吡啶基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲?；?、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。
在另一個實施方案中，R25為環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。優(yōu)選R25為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、氨基甲酰基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烷氧基羰基、取代的環(huán)烷氧基羰基、雜芳基或取代的雜芳基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、環(huán)烷氧基羰基或氨基甲?；鶗r，R14為甲基)。
在另一個實施方案中、R25為?；⑷〈孽；⑼榛?、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、取代的雜環(huán)烷基、雜烷基、取代的雜烷基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳基烷基或取代的雜芳基烷基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基。優(yōu)選R25為?；?、取代的?；?、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14獨立地為氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。更優(yōu)選R25為?；?、取代的?；?、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。在以上實施方案中，R25為優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在另一個實施方案中，R25為酰基、取代的?；?、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基。優(yōu)選R25為?；?、取代的?；?、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14獨立地為氫、芳基、芳基烷基或雜芳基。更優(yōu)選R25為酰基、取代的?；?、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14獨立地為氫、苯基、芐基、苯乙基或3-吡啶基。在以上實施方案中，R25為優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基，乙酰基、丙?；?、丁酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在另一個實施方案中，R25為?；⑷〈孽；?、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基。優(yōu)選R25為酰基、取代的?；?、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基，而R13和R14獨立地為氫、烷基、取代的烷基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲?；h(huán)烷氧基羰基或取代的環(huán)烷氧基羰基(優(yōu)選當R13為烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、氨基甲?；h(huán)烷氧基羰基或取代的環(huán)烷氧基羰基時，R14為甲基，更優(yōu)選R13為甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或環(huán)己氧基羰基，而R14為甲基)。在以上實施方案中，R25為優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R25為?；?、取代的?；?、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基和R13和R14與它們結合的原子一起形成環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基環(huán).優(yōu)選R25為?；⑷〈孽；?、烷基、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基和RL3和R14和與它們結合的原子一起形成環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基環(huán)。更優(yōu)選R25為?；⑷〈孽；⑼榛?、取代的烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基或雜芳基、并且R13和R14與它們結合的原子一起形成環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)。在以上實施方案中，R25為優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基，1、1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；?、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3-吡啶基。
在式(I)的化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R4和R5和與它們結合的碳原子一起形成環(huán)丁基或取代的環(huán)丁基環(huán)。優(yōu)選所述取代的環(huán)丁基環(huán)被一個或多個選自以下的取代基取代鏈烷基、取代的鏈烷基、鹵素、羥基、羧基和烷氧基羰基。
在式(I)的化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R4和R5和與它們結合的碳原子一起形成環(huán)戊基或取代的環(huán)戊基環(huán)。優(yōu)選所述環(huán)戊基環(huán)被鏈烷基、取代的鏈烷基、鹵素、羥基、羧基或烷氧基羰基取代。更優(yōu)選所述環(huán)戊基環(huán)被鏈烷基取代。甚至更優(yōu)選環(huán)戊基環(huán)選自 和 優(yōu)選此實施方案的一個更具體的版本中，R7為氫。
在式(IV)的化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R4和R5和與它們結合的碳原子一起形成環(huán)己基或取代的環(huán)己基環(huán)。優(yōu)選所述環(huán)己基環(huán)被鏈烷基、取代的鏈烷基、鹵素、羥基、羧基或烷氧基羰基取代。更優(yōu)選所述環(huán)己基環(huán)被鏈烷基取代。甚至更優(yōu)選所述的環(huán)己基環(huán)選自 優(yōu)選在此實施方案的一個更具體的版本中，R7為氫。
在式(I)的化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R4和R5和與它們結合的碳原子一起形成雜環(huán)烷基或取代的雜環(huán)烷基環(huán)。在一個實施方案中，n為0。在另一個實施方案中，n為1，而R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在另一個實施方案中，n為1，而R2和R16和與它們結合的原子一起形成吡咯烷環(huán)。優(yōu)選R4和R5和與它們結合的碳原子一起形成環(huán)雜鏈烷基環(huán)。更優(yōu)選所述的環(huán)雜鏈烷基環(huán)選自
或 其中Z為O、S(O)p或NR18；p為0、1或2；和R18選自氫、烷基、取代的烷基、?；屯檠趸驶８鼉?yōu)選所述環(huán)雜鏈烷基環(huán)選自 和 優(yōu)選在此實施方案一個更具體的版本中，R7為氫。
在式(I)的化合物的另一個實施方案中，R4和R5和與它們結合的碳原子一起形成橋連的環(huán)烷基環(huán)。在一個實施方案中，n為0。在另一個實施方案中，n為1和R為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在另一個實施方案中，n為1，而R2和R16與它們結合的原子一起形成吡咯烷環(huán)。優(yōu)選所述的橋連的環(huán)烷基為
或 優(yōu)選在此實施方案一個更具體的版本中，R7為氫。
在式(I)的化合物的另一個實施方案中，Y為O，R6和R7為氫，R4為烷基或環(huán)烷基，R5為氫或烷基，而R3為氫或烷基。在一個實施方案中，n為0。在另一個實施方案中，n為1，而R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。在另一個實施方案中，n為1，而R2和R16與它們結合的原子一起形成吡咯烷環(huán)。優(yōu)選R4為環(huán)烷基，R5為氫或甲基，而R3為氫或甲基。優(yōu)選R3為氫，R4為異丁基而R5為氫。
在式(I)的化合物的另一個實施方案中，Y為O，R5和R7為氫或鏈烷基，R3和R6為氫，而R4為取代的雜烷基。優(yōu)選R4為 A為NR19、O或S；B為烷基、取代的烷基、烷氧基、鹵素、羥基、羧基、烷氧基羰基或氨基；R10為氫、烷基、環(huán)烷基或芳基；
j為0-4的整數(shù)；k為1-4的整數(shù)；和l為0-3的整數(shù)。
更優(yōu)選k為1。
在式(I)的化合物的另一個實施方案中，Y為O，R5和R7為氫或鏈烷基，R3和R6為氫，而R4為取代的鏈烷基、環(huán)烷基或取代的環(huán)烷基。優(yōu)選R4選自 和 優(yōu)選R4為 h為1-6的整數(shù)；和i為0-6的整數(shù)。
更優(yōu)選h為1、2、3或4，而i為0或1。甚至更優(yōu)選R4選自 和 優(yōu)選式(I)的化合物來源于式(IV)GABA類似物
其中所述的式(IV)的GABA類似物選自1-氨基甲基-1-環(huán)己烷乙酸；1-氨基甲基-1-(3-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(4-甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(4-異丙基環(huán)己烷)乙酸；L-氨基甲基-1-(4-叔丁基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(3，3-二甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-(3，3，5，5-四甲基環(huán)己烷)乙酸；1-氨基甲基-1-環(huán)戊烷乙酸；L-氨基甲基-1-(3-甲基環(huán)戊烷)乙酸；L-氨基甲基-1-(3，4-二甲基環(huán)戊烷)乙酸；7-氨基甲基-雙環(huán)[2.2.1]庚-7-基乙酸；9-氨基甲基-雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基乙酸；4-氨基甲基-4-(四氫吡喃-4-基)乙酸；3-氨基甲基-3-(四氫吡喃-3-基)乙酸；4-氨基甲基-4-(四氫硫代吡喃-4-基)乙酸；3-氨基甲基-3-(四氫硫代吡喃-3-基)乙酸；3-氨基甲基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)戊基-己酸；
3-氨基甲基-5-環(huán)己基-己酸；3-氨基甲基-5-苯基-己酸；3-氨基甲基-5-苯基-戊酸；3-氨基甲基-4-環(huán)丁基-丁酸；3-氨基甲基-4-環(huán)戊基-丁酸；3-氨基甲基-4-環(huán)己基-丁酸；3-氨基甲基-4-苯氧基-丁酸；3-氨基甲基-5-苯氧基-己酸；和3-氨基甲基-5-芐基硫烷基-戊酸。
在一個優(yōu)選的實施方案中，式(I)的化合物具有式(II)和(III)的結構 和其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，其中n、R2、R7、R13、R14、R16和R25如前面定義。
在式(II)和(III)的化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，n為0。在另一個實施方案中，n為1。當n為1，優(yōu)選所述α-氨基酸為L-立體化學構型。
在式(II)和(III)的化合物的一個實施方案中，R7為氫、鏈烷基、取代的鏈烷基、鏈烯基、取代的鏈烯基、芳基或取代的芳基。更優(yōu)選R7為H、-C(CH3)＝CH2、-CH2C(O)N(CH3)2， 或
其中V為O或CH2、最優(yōu)選R7為氫。
在式(II)和(III)的化合物的一個實施方案中，n為0。在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，n為1，R16為氫，而R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯基、芐基、4-羥基芐基、2-咪唑基、2-吲哚基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2SCH3、-CH2SH、-CH2(CH2)3NH2或-CH2CH2CH2NHC(NH)NH2。更優(yōu)選R16為氫，而R2為氫、甲基、2-丙基、2-丁基、異丁基、叔丁基、環(huán)己基、苯基或芐基。在另一個實施方案中，n為1，而R2和R16和與它們結合的原子一起形成吡咯烷環(huán)。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為氫而R14為氫。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基，1、1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為甲基和R14為氫。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁酰基、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為乙基而R14為氫。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為丙基而R14為氫。
在式(II)和(III)的化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為異丙基而R14為氫。
在式(II)和(III)的化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；⒈郊柞；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為丁基而R14為氫。
在式(II)和(III)的化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中、R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁酰基、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基、R13為異丁基和R14為氫。
在式(II)和(III)的化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、L，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁?；?、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為仲丁基而R14為氫。
在式(II)和(III)的化合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；?、苯甲?；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為叔丁基而R14為氫。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(L，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；⒍□；?、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為環(huán)戊基而R14為氫。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基，戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；⒈郊柞；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為環(huán)己基而R14為氫。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為甲基而R14為甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；⒈郊柞；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為甲氧基羰基而R14為甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、L，L-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為乙氧基羰基而R14為甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；?、丁?；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為丙氧基羰基而R14為甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁?；⒈郊柞；⒈揭阴；⒈交?、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為異丙氧基羰基而R14為甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙酰基、丁?；?、苯甲?；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為丁氧基羰基而R14為甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1、L-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基，L，L-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；⒈郊柞；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為異丁氧基羰基而R14為甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為仲丁氧基羰基而R14為甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另-個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(L，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、L，L-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁?；⒈郊柞；⒈揭阴；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為叔丁氧基羰基而R14為甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1、1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；⒈；?、丁?；⒈郊柞；?、苯乙?；⒈交?、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為環(huán)己氧基羰基而R14為甲基。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1、1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；?、苯甲?；?、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為苯基而R14為氫。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；⒍□；⒈郊柞；?、苯乙?；?、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為芐基而R14為氫。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、1，1-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙酰基、丙?；?、丁?；?、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為苯乙基而R14為氫。
在式(II)和(III)的化合物的另一個實施方案中，R25選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、新戊基、1，1-二甲氧基乙基、1，1-二乙氧基乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基、1，1-二甲氧基丙基、1，1-二乙氧基丙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丙基、1，1-二甲氧基丁基、1，1-二乙氧基丁基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-丁基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-丁基、1，1-二甲氧基芐基、1，1-二乙氧基芐基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-芐基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-芐基、L，L-二甲氧基-2-苯乙基、1，1-二乙氧基-2-苯乙基、1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-苯乙基、1-(1，3-二噁烷-2-基)-2-苯乙基、乙?；?、丙?；?、丁?；?、苯甲酰基、苯乙酰基、苯基、4-甲氧基苯基、芐基、苯乙基、苯乙烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和3-吡啶基，R13為3-吡啶基而R14為氫。
在一個優(yōu)選的實施方案中，用于實施本發(fā)明的GABA類似物的前藥是本領域中公開的前藥(Bryans等人，國際公開WO 01/90052；英國專利申請GB 2,362,646；歐洲申請EP 1,201,240和1,178,034；Yatvin等人，美國專利6,024,977；Mulvihill等人，國際公開WO 01/544881；Gallop等人，國際公開WO 02/42414)。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，用于實施本發(fā)明的GABA類似物的前藥是Bryans等人，國際公開WO 01/90052公開的前藥。在一個實施方案中，優(yōu)選的GABA類似物的前藥包括但不限于[1-(乙酸基甲氧基羰基氨基甲基)-環(huán)己基]-乙酸；[1-(乙酸基甲氧基羰基氨基甲基)-環(huán)己基]-乙酸乙酯；2，2-二甲基丙酸1-羧基甲基環(huán)己基甲基-氨基甲酰氧基甲酯；2，2-二甲基丙酸1-乙氧基羰基甲基環(huán)己基甲基-氨基甲酰氧基甲酯；苯甲酸1-羧基甲基-環(huán)己基甲基氨基甲酰氧基甲酯；和苯甲酸1-乙氧基羰基甲基-環(huán)己基甲基氨基甲酰氧基甲酯。在另一個實施方案中，優(yōu)選的GABA類似物的前藥包括但不限于加巴噴丁和pregabalin肽衍生物，其中GABA類似物的氨基被特定的α-氨基酰基或二肽部分?；８鼮榫唧w地，包含這些肽前藥衍生物的α-氨基酸為20個天然編碼的α-氨基酸加苯基甘氨酸。
用于本發(fā)明的前藥的合成用于本發(fā)明的前藥可以通過路線1-5所例示的合成方法得到。本領域技術人員將認識到本發(fā)明的化合物的優(yōu)選的合成途徑是將基元結合到GABA類似物。在本領域中已描述了多種用于合成GABA類似物的方法(例如參見Satzinger等人，美國專利4,024,175；Silverman等人，美國專利5,563,175；Horwell等人，美國專利6,020,370；Silverman等人，美國專利6,028,214；Horwell等人，美國專利6,103,932；Silverman等人，美國專利6,117,906；Silverman，國際公開WO 92/09560；Silverman等人，國際公開WO 93/23383；Horwell等人，國際公開WO 97/29101，Horwell等人，國際公開WO97/33858；Horwell等人，國際公開WO 97/33859；Bryans等人，國際公開WO 98/17627；Guglietta等人，國際公開WO 99/08671；Bryans等人，國際公開WO 99/21824；Bryans等人，國際公開WO 99/31057；Belliotti等人，國際公開WO 99/31074；Bryans等人，國際公開WO99/31075；Bryans等人，國際公開WO 99/61424；Bryans等人，國際公開WO 00/15611；Bryans，國際公開WO 00/31020；和Bryans等人，國際公開WO 00/50027)。其它方法在GABA類似物合成技術中是已知的，且本領域技術人員可以容易地獲得。本文所述的基元在本領域中是已知的，并可以由確定的方法制備并結合到GABA類似物是(例如參見Green等人，″Protective Groups in Organic Chemistry(有機化學中的保護基)″，(Wiley，第二版，1991)；Harrison等人，″Compendium of Synthetic Organic Methods(有機合成方法簡述)″，第1-8卷(John Wiley和Sons，1971-1996)；″Beilstein Handbookof Organic Chemistry(Beilstein有機化學手冊)，″BeilsteinInstitute of Organic Chemistry(Beilstein有機化學研究所)，法蘭克福，德國；Feiser等人，″Reactions for Organic Synthesis(有機合成反應)，″第1-17卷，Wiley Interscience；Trost等人，″Comprehensive Organic Synthesis(綜合有機合成)″，PergamonPress，1991；″Theilheimer’s Synthetic Methods of OrganicChemistry(Theilheimer有機化學合成方法)，″第1-45卷，Karger，1991；March，″Advanced Organic Chemistry(高等有機化學)，″Wiley Interscience，1991；Larock″Comprehensive OrganicTransformations(綜合有機轉(zhuǎn)化)，″VCH發(fā)行人，1989；Paquette，″Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(有機合成試劑百科全書)，″John Wiley & Sons，1995，Bodanzsky，″Principlesof Peptide Synthesis(肽合成原理)，″Springer Verlag，1984；Bodanzsky，″Practice of Peptide Synthesis(肽合成實踐)″Springer Verlag，1984)。
因此，用于制備在本發(fā)明中使用的化合物及其中間產(chǎn)物的原料可以商購得到，或者可以由已知的合成方法制備。其它用于本文所述的前藥的合成方法在本領域中有描述或?qū)τ诳紤]以上提供的參考資料的本領域技術人員來說是很明顯的，并可以用于合成本發(fā)明的化合物。因此，本文的路線中所示的方法是一種例示的方法而不是綜合的方法。
在以下任何路線中，在用基元或其它保護基將GABA類似物的氨基官能化以后，可以通過多種本領域技術人員已知的合成方法將羧基轉(zhuǎn)化為酯或硫酯。在一個優(yōu)選的實施方案中，GABA類似物可以與醇或硫醇在偶合劑(如碳化二亞胺和二甲基氨基吡啶)存在下反應得到酯。在另一個優(yōu)選的實施方案中，GABA類似物可以與烷基鹵在堿存在下反應得到酯。其它用于將GABA類似物轉(zhuǎn)化為酯或硫酯的方法在本領域技術人員考慮本文提供的參考資料的范圍之內(nèi)。
路線1例示了一種式(I)的化合物的合成方法。
路線1 用芳香離去基團如對硝基苯酚在堿存在下處理氯甲酸酯(1)得到對硝基苯基碳酸酯(2)。鹵化物交換得到碘化物(3)，用羧酸的金屬或四烷基銨鹽對其進行處理得到化合物(4)。任選在三甲基甲硅烷基氯存在下用GABA衍生物(5)處理(4)得到式(I)的化合物。用于制備相關的酰氧基烷基氨基甲酸酯化合物的方法在本領域中已描述(Alexander，美國專利4,760,057；Alexander，美國專利4,916,230；Alexander，美國專利5,466,811；Alexander，美國專利5,684,018)。
可選擇地，可以如路線2所示的分步方式由碳酸酯(4)制備式(I)的化合物。這里(4)與任選被作為羧酸酯保護的α-氨基酸(6)的反應提供中間產(chǎn)物(7)，該產(chǎn)物在脫保護時(如果需要的話)得到化合物(8)，然后使用本領域中已知的標準肽偶合試劑將此化合物與GABA類似物(9)偶合。
路線2 另一種式(I)的化合物的合成方法通過將GABA類似物衍生物(5)羰基化至中間產(chǎn)物氨基甲酸類而進行，它通過本領域中公開的方法的改型中的就地烷基化反應而被俘獲(Butcher，Synlett，1994，825-6；和Ferres等人，美國專利4,036,829)。使二氧化碳氣體冒泡進入在溶劑如DMF或NMP中的含有(5)和堿(例如CS2CO3、Ag2CO3或AgO)的溶液。任選在作為催化劑的碘化物離子存在下加入活化的鹵化物，并繼續(xù)羰基化直至反應完成。此方法在路線3中例示，用于由鹵化物(10)制備式(I)的化合物。
路線3 可選擇地，式(I)的化合物可以如路線4所示的分步方式制備。將羧基保護的α-氨基酸(6)羰基化和烷基化得到中間產(chǎn)物(7)，該產(chǎn)物在脫保護時與前面路線2所述的GABA類似物(9)偶合。
路線4 另一種式(I)的化合物的合成方法依賴GABA類似物的酮氨基甲酸酯衍生物的氧化(Gallop等人，標題為“Methods for Synthesis ofProdrugs from 1-Acyl-Alkyl Derivatives and compounds ofFormula(I)(由1-酰基-烷基衍生物和式(I)的化合物合成前藥的方法)”的美國專利申請)。如在路線5中所示，酮氨基甲酸酯(11)的氧化得到式(I)的化合物。優(yōu)選的溶劑包括但不限于叔丁醇、二乙基醚、乙酸、己烷、二氯乙烷、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、氯仿和水。一般地，氧化劑可以是生物體(例如酵母或細菌)或化學試劑(例如酶或過氧化物)。優(yōu)選的氧化劑包括已成功地用于將酮Baeyer-Villager氧化成酯或內(nèi)酯的氧化物(Strukuk，Angnew.Chem.Int.Ed.，1998，37，1198；Renz等人，Eur.J.Org.Chem.1999，737；Beller等人，“Transition Metals in Organic Synthesis(有機合成中的過渡金屬)”第2章，Wiley VCH；Stewart，Current OrganicChemistry(當前有機化學)，1998，2，195；Kayser等人，Synlett，1999，1，153)。
路線5 本發(fā)明的劑型的治療應用根據(jù)本發(fā)明，將本發(fā)明的延時釋放的口服劑型施用于患有以下疾病的患者，優(yōu)選人癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病或乙醇戒斷綜合征。而且在某些實施方案中，可以給患者，優(yōu)選人施用本發(fā)明的劑型作為對多種疾病或病癥的預防措施。因此，本發(fā)明的劑型可以作為一種預防措施施用于易患以下疾病的患者癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病和乙醇戒斷綜合征。因此，本發(fā)明的劑型可以用于預防一種疾病或病癥，同時治療另一種疾病和病癥(例如預防精神病并治療胃腸疾?。活A防神經(jīng)病性疼痛并治療乙醇戒斷綜合征)。
可以由本領域中已知的方法確定本發(fā)明的劑型治療癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病和乙醇戒斷綜合征的合適性(例如參見Satzinger等人，美國專利4,024,175；Satzinger等人，美國專利4,087,544；Woodruff，美國專利5,084,169；Silverman等人，美國專利5,563,175；Singh，美國專利6,001,876；Horwell等人，美國專利6,020,370；Silverman等人，美國專利6,028,214；Horwell等人，美國專利6,103,932；Silverman等人，美國專利6,117,906；Silverman，國際公開WO 92/09560；Silverman等人，國際公開WO93/23383；Horwell等人，國際公開WO 97/29101，Horwell等人，國際公開WO 97/33858；Horwell等人，國際公開WO 97/33859；Bryans等人，國際公開WO 98/17627；Guglietta等人，國際公開WO 99/08671；Bryans等人，國際公開WO 99/21824；Bryans等人，國際公開WO99/31057；Magnus-Miller等人，國際公開WO 99/37296；Bryans等人，國際公開WO 99/31075；Bryans等人，國際公開WO 99/61424；Pande，國際公開WO 00/23067；Bryans，國際公開WO 00/31020；Bryans等人，國際公開WO 00/50027；和Bryans等人，國際公開WO02/00209)。本發(fā)明的劑型可以用于通過本領域中所述的方法(參見上述)治療或預防癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病和乙醇戒斷綜合征。因此，本領域技術人員能夠分析和使用本發(fā)明的劑型以治療或預防癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病和乙醇戒斷綜合征。
治療/預防給藥本發(fā)明的劑型可以有利地用于人類醫(yī)學。如前述，本發(fā)明的劑型用于治療或預防癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病或乙醇戒斷綜合征。
本發(fā)明的劑型在用于治療或預防上述疾病或病癥時，可以單一或與其它試劑聯(lián)合施用或應用。本發(fā)明的劑型還可以遞送與另一種藥學活性試劑、包括另一種GABA類似物前藥組合的GABA類似物前藥。
本發(fā)明提供通過給患者施用本發(fā)明的GABA類似物前藥劑型而治療和預防的方法。所述患者可以是動物，更優(yōu)選為哺乳動物，最優(yōu)選為人。
本發(fā)明的劑型在釋放GABA類似物前藥時，優(yōu)選在患者體內(nèi)給藥時提供GABA類似物(即加巴噴丁和pregabalin)。雖然不意在受理論限制，所述基元的前藥可以被化學和/酶裂解。在哺乳動物的胃、腸腔、腸組織、血液、肝、腦或任何其它適宜的組織中存在的一種或多種酶可以將基元的前藥酶解。裂解的機理對于本發(fā)明并不重要。優(yōu)選通過從用于本發(fā)明的化合物上裂解前藥形成的GABA類似物不含有大量的內(nèi)酰胺污染物(優(yōu)選少于0.5wt％，更優(yōu)選少于0.2wt％，最優(yōu)選少于0.1wt％)(參見Augart等人，美國專利6,054,482)。使用標準體外分析方法評價內(nèi)酰胺污染物從本發(fā)明的前藥中釋放的程度。
雖然不意在受理論限制，所述基元可以在被胃腸道吸收前(例如在胃或腸腔內(nèi))和/或在被胃腸道吸收后(例如在腸組織、血液、肝或其它適宜的哺乳動物的組織)被裂解。如果所述基元在被腸道吸收前被裂解，則所得的GABA類似物可以常規(guī)地吸收進入系統(tǒng)循環(huán)(例如通過位于小腸的大的中性氨基酸轉(zhuǎn)運劑)。如果所述的基元在被胃腸道吸收后裂解，則這些GABA類似物前藥可以有機會通過被動擴散、活性轉(zhuǎn)運或者同時進行被動擴散和活性轉(zhuǎn)運而被吸收進入系統(tǒng)循環(huán)。
如果所述的基元在被胃腸道吸收后裂解，則這些GABA類似物前藥可以有機會從大腸吸收進入系統(tǒng)循環(huán)。優(yōu)選所述基元在被胃腸道吸收后裂解。
本發(fā)明的組合物本發(fā)明的組合物包含治療有效量的一種或多種優(yōu)選為純化形式的GABA類似物前藥和適量的藥學上可接受的賦形劑，以給患者提供適宜的給藥形式。當對患者進行給藥時，本發(fā)明的化合物和藥學上可接受的賦形劑優(yōu)選為無菌。適宜的藥學賦形劑還包括諸如以下的賦形劑淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、無水脫脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要的話，本發(fā)明的組合物還可以包含少量的潤濕劑和乳化劑或者pH緩沖劑。此外，可以使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。
在一個實施方案中，用于本發(fā)明的組合物不含有通過分子內(nèi)環(huán)化形成的內(nèi)酰胺副產(chǎn)物。在一個優(yōu)選的實施方案中，用于本發(fā)明的組合物還對于長期儲存(優(yōu)選大于1年)是穩(wěn)定的，并不會形成大量內(nèi)酰胺(優(yōu)選少于0.5wt％內(nèi)酰胺，更優(yōu)選少于0.2wt％內(nèi)酰胺，最優(yōu)選少于0.1wt％內(nèi)酰胺)。
應用方法和劑量施用延時釋放的GABA類似物前藥的口服劑型以治療或預防鼻疽病或病癥，例如癲癇、抑郁、焦慮、精神病、昏厥發(fā)作、運動機能減退、顱異常、神經(jīng)變性疾病、恐慌、疼痛(特別是神經(jīng)病性疼痛和肌肉和骨骼疼痛)、炎性疾病(即關節(jié)炎)、失眠、胃腸疾病和/或乙醇戒斷綜合征。
對本文所公開的特定疾病或病癥的治療有效的GABA類似物前藥的數(shù)量將取決于疾病或病癥的性質(zhì)，并可以通過前述的本領域中已知的標準臨床技術測定。此外，可以任選使用體外或體內(nèi)試驗以幫助確定最佳劑量范圍。當然，前藥的給藥數(shù)量將取決于受治療的受試者，受試者的重量、病痛的嚴重程度、給藥方式和處方醫(yī)師的判斷。
優(yōu)選將本發(fā)明的劑型調(diào)整為每天給患者施用不超過二次以上，最優(yōu)選一天一次。給藥可以單獨或與其它藥物聯(lián)合進行，并可以持續(xù)有效治療疾病或病癥所需的時間。
用于口服的適宜的劑量范圍取決于特定的GABA類似物藥物的效力(一旦從基元裂解)，但一般為大約0.001mg至大約200mg/千克體重。當GABA類似物為加巴噴丁時，成人患者的典型的日劑量為900mg/天-3600mg/天，而加巴噴丁前藥的劑量可以調(diào)節(jié)至提供等摩爾數(shù)量的加巴噴丁。其它GABA類似物可能比加巴噴丁更為有效(例如pregabalin)，而較低的劑量可能對于裂解的藥物和任何前藥是合適的(在等摩爾的基礎上測定)?？梢杂杀绢I域技術人員已知的方法容易地測定劑量范圍。
用于本發(fā)明的前藥在用于人之前優(yōu)選進行關于目標治療或預防活性的體外和體內(nèi)試驗。例如，可以應用體外試驗測定是否特定的前藥或前藥組合物優(yōu)選用于減少驚厥。還可以應用動物模型系統(tǒng)證明前藥是有效和安全的。
本領域技術人員將明顯看出可以在不背離本發(fā)明的范圍的情況下可以對原料和方法實施多種改型。
最后，應該注意到本發(fā)明實施存在可選擇的方式。因此本文的實施方案應被理解為是例示性的而不是限定性的，而本發(fā)明不受本文提供的細節(jié)的限制，但可以在所附的權利要求的范圍和等同方案之內(nèi)進行改型。
全部引入本文引述的所有的公開和專利作為參考。
權利要求
1.降低口服的治療性GABA類似物毒性的方法，所述方法包括將GABA類似物制成含有與可裂解的基元共價結合的治療GABA類似物的前藥；將前藥置于持續(xù)釋放的口服劑型中；通過讓患者吞服所述劑型而將此劑型引入患者的腸腔；使前藥在數(shù)小時的時間內(nèi)逐漸釋放進入患者的腸腔；和從前藥上裂解基元，以在患者的血漿中提供治療濃度的GABA類似物。
2.權利要求1的方法，其中從該持續(xù)釋放的口服劑型給予的GABA類似物的毒性小于從立即釋放的口服劑型給予的等劑量的GABA類似物的毒性。
3.權利要求1的方法，其中從該持續(xù)釋放的口服劑型給予的基元及其任何代謝產(chǎn)物的毒性小于從立即釋放的口服劑型給予的等劑量的基元及其任何代謝產(chǎn)物的毒性。
4.權利要求1-3之任一項的方法，其中所述基元代謝形成醛。
5.權利要求4的方法，其中醛包括甲醛。
6.權利要求1-3之任一項的方法，其中所述基元代謝形成消耗該患者體內(nèi)肉毒堿的酸。
7.權利要求6的方法，其中所述的酸包括新戊酸。
8.權利要求1的方法，其中所述的數(shù)小時的時間包括至少大約6小時。
9.權利要求1的方法，其中所述的數(shù)小時的時間包括至少大約8小時。
10.權利要求1的方法，其中所述的數(shù)小時的時間包括至少大約12小時。
11.權利要求1的方法，其中所述劑型在0-2小時內(nèi)釋放0-20％的前藥，在2-12小時內(nèi)釋放20-50％的前藥，在3-20小時內(nèi)釋放50-85％的前藥，而在5-18小時內(nèi)釋放大于75％的前藥。
12.權利要求1的方法，其中患者血漿GABA類似物隨時間的濃度提供患者血漿GABA類似物隨時間的濃度曲線，所述曲線的曲線下面積(AUC)與給予的GABA類似物的劑量成比例。
13.權利要求12的方法，其中所述曲線的最大血漿濃度(Cmax)與給予的GABA類似物的劑量成比例。
14.權利要求1、12或1 3的方法，其中所述Cmax小于給予等劑量的來自立即釋放的口服劑型的前藥而得到的Cmax的75％，而AUC至少為給予等劑量的來自立即釋放的口服劑型的前藥而獲得的AUC的50％。
15.權利要求1、12或13的方法，其中所述Cmax小于給予等劑量的來自立即釋放的口服劑型的前藥而得到的Cmax的60％，而AUC至少為給予等劑量的來自立即釋放的口服劑型的前藥而獲得的AUC的75％。
16.權利要求14的方法，其中所述的AUC基本上與給予等劑量的來自立即釋放的口服劑型的前藥得到的AUC相同。
17.權利要求15的方法，其中所述的AUC基本上與給予等劑量的來自立即釋放的口服劑型的前藥得到的AUC相同。
18.一種GABA類似物前藥的口服劑型，所述劑型包括含有GABA類似物前藥的持續(xù)釋放的口服劑型，所述前藥包含與可裂解的基元共價結合的治療性GABA類似物，所述劑型適于患者吞服以將所述劑型引入患者的腸腔；所述劑型還適于在該吞服后數(shù)小時的時間內(nèi)將前藥逐漸釋放進入患者的腸腔，該逐漸釋放導致GABA類似物在該吞服后從基元裂解，并在患者的血漿中提供治療濃度的GABA類似物。
19.權利要求18的劑型，其中所述的基元代謝形成一種醛。
20.權利要求19的劑型，其中所述的醛包括甲醛。
21.權利要求18的劑型，其中所述的基元代謝形成消耗該患者體內(nèi)肉毒堿的酸。
22.權利要求20的劑型，其中所述的酸包括新戊酸。
23.權利要求18的劑型，其中所述的數(shù)小時的時間包括至少大約6小時。
24.權利要求18的劑型，其中所述的數(shù)小時的時間包括至少大約8小時。
25.權利要求18的劑型，其中所述的數(shù)小時的時間包括至少大約12小時。
26.權利要求18的劑型，其中所述的劑型在0-2小時內(nèi)釋放0-20％的前藥，在2-12小時內(nèi)釋放20-50％的前藥，在3-20小時內(nèi)釋放50-85％的前藥，而在5-18小時內(nèi)釋放大于75％的前藥。
27.權利要求18的劑型，其中所述劑型在吞服時提供血漿GABA類似物隨時間的濃度曲線，所述曲線的曲線下面積(AUC)與給予的GABA類似物的劑量成比例。
28.權利要求18的劑型，其中所述曲線的最大血漿濃度(Cmax)與給予的GABA類似物的劑量成比例。
29.權利要求27或28的劑型，其中所述的Cmax小于給予等劑量的來自立即釋放的口服劑型的前藥得到的Cmax的75％，而AUC至少為給予等劑量的來自立即釋放的口服劑型的前藥得到的AUC的50％。
30.權利要求27或28的劑型，其中所述Cmax小于給予等劑量的來自立即釋放的口服劑型的前藥得到的Cmax的60％，而AUC至少為給予等劑量的來自立即釋放的口服劑型的前藥得到的AUC的75％。
31.權利要求29的劑型，其中所述AUC基本上與給予等劑量的來自立即釋放的口服劑型的前藥得到的AUC相同。
32.權利要求30的劑型，其中所述AUC基本上與給予等劑量的來自立即釋放的口服劑型的前藥得到的AUC相同。
33.權利要求18的劑型，其中所述劑型包括滲透劑型。
34.權利要求18的劑型，其中所述劑型包括前藥-釋放聚合物。
35.權利要求18的劑型，其中所述劑型包括前藥-釋放脂質(zhì)。
36.權利要求18的劑型，其中所述劑型包括前藥-釋放蠟。
37.權利要求18的劑型，其中所述劑型包括微小延時釋放丸劑。
38.權利要求18的劑型，其中所述劑型包括前藥釋放珠。
39.一種GABA類似物前藥的口服方法，所述方法包括將GABA類似物制成含有與可裂解的基元共價結合的治療性GABA類似物的前藥；將前藥置于持續(xù)釋放的口服劑型中；通過讓患者吞服所述劑型而將此劑型引入患者的腸腔；使前藥在數(shù)小時的時間內(nèi)逐漸從吞服的劑型中釋放進入患者的腸腔；和在所述吞服后允許從基元上裂解GABA類似物，以在患者的血漿中提供治療濃度的GABA類似物。
40.權利要求39的方法，其中所述基元代謝形成一種醛。
41.權利要求40的方法，其中所述醛包括甲醛。
42.權利要求39的方法，其中所述基元代謝形成消耗該患者體內(nèi)肉毒堿的酸。
43.權利要求39的方法，其中所述數(shù)小時的時間包括至少大約6小時。
44.權利要求39的方法，其中所述數(shù)小時的時間包括至少大約8小時。
45.權利要求39的方法，其中所述數(shù)小時的時間包括至少大約12小時。
46.權利要求39的方法，其中所述劑型在0-2小時內(nèi)釋放0-20％的前藥，在2-12小時內(nèi)釋放20-50％的前藥，在3-20小時內(nèi)釋放50-85％的前藥，而在5-18小時內(nèi)釋放大于75％的前藥。
47.權利要求39的方法，其中患者血漿GABA類似物隨時間的濃度提供患者血漿GABA類似物隨時間的濃度曲線，所述曲線的曲線下面積(AUC)與給予的GABA類似物的劑量成比例。
48.權利要求39的方法，其中所述曲線的最大血漿濃度(Cmax)與給予的GABA類似物的劑量成比例。
49.權利要求47或48的方法，其中所述Cmax小于給予等劑量的來自立即釋放的口服劑型的前藥得到的Cmax的75％，而所述AUC至少為給予等劑量的來自立即釋放的口服劑型的前藥得到的AUC的50％。
50.權利要求47或48的方法，其中所述Cmax小于給予等劑量的來自立即釋放的口服劑型的前藥得到的Cmax的60％，而AUC至少為給予等劑量的來自立即釋放的口服劑型的前藥得到的AUC的75％。
51.權利要求49的方法，其中所述AUC基本上與給予等劑量的來自立即釋放的口服劑型的前藥得到的AUC相同。
52.權利要求50的方法，其中所述AUC基本上與給予等劑量的來自立即釋放的口服劑型的前藥得到的AUC相同。
全文摘要
本發(fā)明提供一種加巴噴丁前藥和其它GABA類似物的延時釋放的口服劑型，所述劑型表現(xiàn)出降低的毒性。所述劑型特別用于給予加巴噴丁前藥和其它代謝形成醛的GABA類似物。本發(fā)明的劑型用于治療或預防已知母體加巴噴丁或其它GABA類似物治療有效的疾病和/或病癥。
文檔編號A61K9/26GK1533270SQ02814583
公開日2004年9月29日 申請日期2002年6月11日 優(yōu)先權日2001年6月11日
發(fā)明者K·C·坎迪, K C 坎迪, M·A·蓋洛普, 蓋洛普 申請人:什諾波特有限公司