專(zhuān)利名稱(chēng)：降血壓性脂質(zhì)和噻嗎洛爾組合物及其使用的方法
相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)請(qǐng)求享受美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)系列號(hào)60/294,845(2001年5月31日提交)的權(quán)益，其內(nèi)容在此全文引入作為參考。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于治療眼部高血壓的組合物和方法。具體而言，本發(fā)明涉及有效治療眼部高血壓的組合物和方法，例如，降低或至少維持眼內(nèi)壓并優(yōu)選提供增強(qiáng)了的療效和/或減小與其他組合物和方法有關(guān)的副作用。
眼科降血壓藥物應(yīng)用于多種不同的眼部高血壓病癥的治療中，例如術(shù)后和激光后小梁成形術(shù)(trabeculectomy)眼部高血壓發(fā)作，青光眼，和用作術(shù)前佐劑。
青光眼是一種特征在于眼內(nèi)壓升高的眼科疾病?；谄洳∫?qū)W的基礎(chǔ)，青光眼已被劃分為原發(fā)型或繼發(fā)型。例如，在成年人中原發(fā)型青光眼(先天性青光眼)可能或者斷角(open-angle)或者急性或慢性角閉合(angle-closure)。繼發(fā)型青光眼是由已患有的眼科疾病例如眼色素層炎、眼內(nèi)腫瘤或擴(kuò)展性白內(nèi)障引起的。
原發(fā)型青光眼的基本誘因仍不清楚。增高的眼內(nèi)張力歸因于眼房水流出的梗阻。在慢性開(kāi)角性(openangle)青光眼中，前房及其解剖結(jié)構(gòu)似乎正常，但眼房水的引流受到阻礙。在急性或慢性角閉合性青光眼中，前房變淺，虹膜角變窄，并且虹膜可能在施累姆氏管的入口處阻塞小梁網(wǎng)狀組織。瞳孔的擴(kuò)張可將虹膜的根底推向反角，并且可造成瞳孔阻滯且由此促成急性發(fā)作。具有窄前房角的眼睛易于發(fā)生嚴(yán)重程度不同的急性角閉合性青光眼發(fā)作。
繼發(fā)型青光眼是由于任何對(duì)于眼房水由后房流入前房且隨后流入施累姆氏管內(nèi)干擾而引起的。前節(jié)的炎性疾病可以通過(guò)虹膜膨起內(nèi)完全后粘連來(lái)阻止水的流走并且滲出物可能堵塞引流通道。其他常見(jiàn)原因是眼內(nèi)腫瘤、擴(kuò)展性白內(nèi)障、中央視網(wǎng)膜靜脈閉合、眼創(chuàng)傷、手術(shù)處理和眼內(nèi)出血。
考慮所有的類(lèi)型，青光眼在40歲以上的人群中發(fā)生率約為2％并在惡化至視力迅速喪失之前可以漸進(jìn)發(fā)展數(shù)年。在沒(méi)有采用手術(shù)的情況中，傳統(tǒng)上已經(jīng)選擇局部b-腎上腺素受體拮抗劑作為治療青光眼的藥物。
前列腺素類(lèi)早已被認(rèn)為是有效的眼科增血壓劑；然而，近二十年累積的證據(jù)證明某些前列腺素類(lèi)是高效眼用降血壓藥物且非常適合青光眼的長(zhǎng)期醫(yī)學(xué)控制。(參見(jiàn)，例如，Starr，M.S.Exp.Eye Res.1971，1l，pp.170-177；Bito，L.Z.Biological Protection with ProstaglandinsCohen，M.M.，ed.，Boca Raton，F(xiàn)la，CRC Press Inc.，1985，pp.231-252；和Bito，L.Z.，Applied Pharmacology in the Medical Treatment of GlaucomasDrance，S.M.和Neufeld，A.H.eds.，New York，Grune & Stratton，1984，pp.477-505)。所述的前列腺素類(lèi)包括PGF2a，PGF1a，PGE2，和某些脂溶性酯類(lèi)，例如此類(lèi)化合物的C1-C5烷基酯類(lèi)，例如1-異丙酯。
在美國(guó)專(zhuān)利No.4,599,353中某些前列腺素類(lèi)，特別是PGE2和PGF2a及后一化合物的C1-C5烷基酯類(lèi)，據(jù)報(bào)導(dǎo)具有眼科降血壓活性并被推薦應(yīng)用于青光眼的控制。
盡管其準(zhǔn)確機(jī)理仍不清楚，最新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明前列腺素誘發(fā)的眼內(nèi)壓降低得自于增加了眼色素層鞏膜(uveoscleral)的流出(Nilsson等.，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.28(suppl)，284(1987)]。
已經(jīng)證明PGF2a的異丙酯與其母體化合物相比具有極高的降血壓功效，這歸因于其更有效通過(guò)角膜的滲透作用。在1987這種化合物據(jù)稱(chēng)成為″已報(bào)導(dǎo)過(guò)的最有效的眼科降血壓藥物″(參見(jiàn)，例如，Bito，L.Z.，Arch.Ophthalmol.105，1036(1987)，和Siebold等，Prodrug5，3(1989)]。
鑒于前列腺素類(lèi)似乎沒(méi)有嚴(yán)重的眼內(nèi)副作用，在人體中，眼表面(結(jié)膜的)充血和外體感始終與局部眼科使用此類(lèi)化合物，特別是PGF2a和其前藥例如其1-異丙酯有關(guān)。前列腺素類(lèi)在與眼內(nèi)壓增高有關(guān)的病癥(例如青光眼)的控制中的臨床效果由于這些副作用而非常有限。
某些苯基和苯氧基一、三和四去甲前列腺素類(lèi)及其1-酯類(lèi)公開(kāi)在歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)0,364,417中，它們用于青光眼或眼部高血壓的治療中。
在一系列授權(quán)給Allergan，Inc.的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)中，具有增強(qiáng)的眼部降血壓活性且不伴隨或伴隨非常小的副作用的前列腺素酯類(lèi)化合物被公開(kāi)。在美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)系列No.(USSN)386,835(1989年7月27日提交)中，涉及某些11-?；?前列腺素類(lèi)，例如11-新戊?；?，11-乙酰基，11-異丁?；?1-戊?；?，和11-異戊酰基PGF2a。降低眼內(nèi)壓的15-?；傲邢偎仡?lèi)公開(kāi)在3USSN 357,394(1989年5月25日提交)中。同樣地，前列腺素類(lèi)的11，15-、9，15-和9，11-二酯類(lèi)，例如11，15-二新戊?；鵓GF2a已知具有眼部降血壓活性。參見(jiàn)USSN 385,645(1990年7月27日提交)，現(xiàn)美國(guó)專(zhuān)利No.4,494,274；584,370，它是USSN 386,312的繼續(xù)，和USSN 585,284，現(xiàn)美國(guó)專(zhuān)利No.5,034,413，它是USSN 386,834的繼續(xù)，其中該原申請(qǐng)?zhí)峤挥?989年7月27日。這些專(zhuān)利申請(qǐng)的內(nèi)容在此明確引入作為參考。
Woodward等的美國(guó)專(zhuān)利5,688,819公開(kāi)了某些環(huán)戊烷庚酸，2-環(huán)烷基或芳烷基化合物作為眼科降血壓劑。這些化合物，其可以適當(dāng)?shù)孛枋鰹榻笛獕盒灾|(zhì)的特征，有效治療眼部高血壓。該美國(guó)專(zhuān)利的內(nèi)容在此明確引入作為參考。
噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽眼科溶液，例如，Merck在商標(biāo)TIMOPTIC下出售的，是一種非選擇性β-腎上腺素能受體阻滯劑，其適用于治療患有眼部高血壓或開(kāi)角性青光眼的患者中的高眼內(nèi)壓。
所述的降血壓性脂質(zhì)和噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽，當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)，有效治療眼部高血壓。噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽，當(dāng)用于控制眼部高血壓時(shí)，可產(chǎn)生一種或多種不良副作用，例如頭痛、疲勞和胸痛，并且可以對(duì)心血管、消化、免疫和神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響。
適宜提供有效、優(yōu)選增強(qiáng)的眼部高血壓治療，優(yōu)選所用的治療具有減小的副作用。
發(fā)明概述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新的治療眼部高血壓的組合物和方法。本發(fā)明提供了經(jīng)常使用含有低濃度的活性成分的組合物的眼部高血壓的有效治療。發(fā)現(xiàn)所述組合物和方法在治療眼部高血壓和/或減少噻嗎洛爾組分(例如噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽)引起的不良副作用的數(shù)目和/或頻率和/或嚴(yán)重性，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的組合物和方法而言，具有令人驚奇的效果。本發(fā)明的組合物和方法相對(duì)簡(jiǎn)單，可容易地制備，例如，利用常規(guī)制造技術(shù)，并且可以容易和方便地實(shí)施，例如，利用與現(xiàn)有治療眼部高血壓的組合物基本相似的使用或給藥技術(shù)或方法學(xué)。
本發(fā)明的治療眼部高血壓的方法包括給眼施用足夠治療眼部高血壓的量的含有噻嗎洛爾成分和降血壓性脂質(zhì)組分的組合物。噻嗎洛爾組分和降血壓性脂質(zhì)組分分別以當(dāng)用于高血壓眼睛(也就是患有眼部高血壓的眼睛)時(shí)有效降低眼部高血壓的量存在于該組合物中。該給藥步驟有效治療眼部高血壓，例如，基本上保持眼內(nèi)壓或降低眼內(nèi)壓。本發(fā)明的方法適宜提供增強(qiáng)的眼部高血壓治療，例如，增強(qiáng)眼內(nèi)壓的降壓作用，相對(duì)于使用含有噻嗎洛爾組分或降血壓性脂質(zhì)組分而不是同時(shí)含有兩者的組合物，濃度是利用本發(fā)明方法使用的組合物的兩倍。本發(fā)明的給藥步驟相對(duì)于給予含有噻嗎洛爾組分但不含有降血壓性脂質(zhì)組分的組合物而言，優(yōu)選有效減小至少一種副作用，產(chǎn)生同樣的眼部高血壓治療，例如，同樣降低眼內(nèi)壓。
不希望本發(fā)明局限在任何具體的理論和操作模式，確信本發(fā)明的組合物和方法利用了噻嗎洛爾組分和降血壓性脂質(zhì)組分的不同作用方式。例如，所述的噻嗎洛爾組分單獨(dú)在施用給眼睛時(shí)，有效降低眼房水生成的速率。另一方面，降血壓性脂質(zhì)組分單獨(dú)在施用給眼睛時(shí)，有效提高眼房水由眼內(nèi)的外流。噻嗎洛爾組分和降血壓性脂質(zhì)組分的聯(lián)合一定產(chǎn)生眼房水生成速率的減慢和眼房水流出的增多。這種活性物質(zhì)的聯(lián)合在治療一個(gè)或多個(gè)特定患者群中的眼部低血壓中特別有效，例如，患有眼部低血壓但對(duì)眼房水生成速率的減慢和眼房水流出的增多有效反應(yīng)的患者。
本發(fā)明的含噻嗎洛爾組分/降血壓性脂質(zhì)組分的組合物與只含有噻嗎洛爾組分或降血壓性組分的類(lèi)似組合物相比，在這些活性物質(zhì)各濃度減小的條件下適宜提供相同或更好的眼內(nèi)壓降低作用?；钚晕镔|(zhì)在本發(fā)明組合物的低濃度也減弱了副作用的數(shù)目和/或嚴(yán)重性，特別是噻嗎洛爾組分引起的副作用。
所述的噻嗎洛爾組分優(yōu)選包括噻嗎洛爾的酸加成鹽，更優(yōu)選含有噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽。所述的噻嗎洛爾組分在本發(fā)明的組合物以當(dāng)將該組合物給予高血壓眼睛時(shí)有效降低眼內(nèi)壓的量存在。噻嗎洛爾組分的優(yōu)選用量在約0.001％-約1.0％(w/v)，更優(yōu)選約0.01％-約0.2％的范圍內(nèi)或約0.25％或約0.5％(w/v)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，降血壓性脂質(zhì)組分具有下式(I)
其中虛線鍵表示單或雙鍵，其可以是順式或反式構(gòu)型，A是具有2-6個(gè)碳原子的亞烷基或亞烯基，該基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)氧化物基團(tuán)間隔并被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、烷氧基或烷基羧基取代，其中所述的烷基含有1-6個(gè)碳原子；B是具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或芳基，選自具有4-10個(gè)碳原子的烴基芳基和雜芳基，其中所述的雜原子選自氮、氧和硫原子；X是選自-OR4和-N(R4)2的基團(tuán)，其中R4選自氫、具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、 或 其中R5是具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；Z是＝O或表示2個(gè)氫基；R1和R2之一是＝O、-OH或-O(CO)R6，并且另一個(gè)是-OH或-O(CO)R6，或者R1是＝O且R2是H，其中R6是飽和或不飽和的具有1-約20個(gè)碳原子的非環(huán)烴基，或-(CH2)mR7，其中m是0或1-10的整數(shù)，和R7是具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或定義如上的烴基芳基或雜芳基，或其藥學(xué)可接受鹽，然而，條件是當(dāng)B不被懸垂含雜原子基團(tuán)取代和Z是＝O時(shí)，則X不是-OR4。(也就是說(shuō)，所述的環(huán)烷基或烴基芳基或雜芳基不是被具有一個(gè)非碳或氫原子的懸垂基團(tuán)取代)。
更優(yōu)選降血壓性脂質(zhì)組分具有下式II
其中y是0或1，x是0或1并且x和y不同時(shí)為1，Y是選自烷基、鹵素，例如氟、氯等，硝基，氨基，巰基，羥基，烷氧基，烷基羧基，鹵素取代的烷基其中該烷基含有1-6個(gè)碳原子等的基團(tuán)，并且n是0或1-約3的整數(shù)和R3是＝O，-OH或-O(CO)R6，其中R6定義如上。優(yōu)選地，n是1或2。
優(yōu)選地降血壓性脂質(zhì)組分具有下式(III) 其中陰影線表示α構(gòu)型，實(shí)心三角用來(lái)表示β構(gòu)型。
在一個(gè)實(shí)施方式中，降血壓性脂質(zhì)組分具有下式(IV)與藥學(xué)載體組合， 其中y1是Cl或三氟甲基且其他符號(hào)和取代基定義如上。
在一個(gè)可取實(shí)施方式中，降血壓性脂質(zhì)組分具有下式(V)和其9-和/或11-和/或15酯類(lèi)。

降血壓性脂質(zhì)組分以在將該組合物用于高血壓眼睛時(shí)有效降低眼內(nèi)壓的量存在于本發(fā)明的組合物中。降血壓性脂質(zhì)組分的優(yōu)選用量是在約0.00001％-約0.1％(w/v)，更優(yōu)選約0.0001％-約0.01％(w/v)的范圍內(nèi)。
在另一方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，該組合物含有與無(wú)毒、藥學(xué)可接受的液體載體混合的治療有效量的噻嗎洛爾組分，和治療有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的降血壓性脂質(zhì)組分，其中符號(hào)具有上述含義，或其藥學(xué)可接受鹽。
在此描述的各自和每個(gè)特征，這些特征的兩個(gè)或多個(gè)的各自和各個(gè)聯(lián)合形式包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，條件是所述聯(lián)合形式中包括的特征不互相矛盾。


圖1是一個(gè)表示降血壓性脂質(zhì)/噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽聯(lián)合形式對(duì)激光誘發(fā)的眼部高血壓彌猴的眼內(nèi)壓的某些作用的圖。
圖2是一個(gè)表示降血壓性脂質(zhì)/噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽聯(lián)合形式對(duì)激光誘發(fā)的眼部高血壓彌猴的眼內(nèi)壓的某些其他作用的圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及噻嗎洛爾組分和脂質(zhì)降血壓性組分的聯(lián)合形式在眼部高血壓的治療中作為眼科降血壓劑的用途。
所述的噻嗎洛爾組分劃分為非選擇性β-腎上腺素能受體阻滯劑。噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽的化學(xué)名稱(chēng)，本發(fā)明中非常優(yōu)選的噻嗎洛爾組分，是(-)-1-叔丁基氨基)-3-[(4-嗎啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧基]-2-丙醇馬來(lái)酸鹽(1∶1)(鹽)。其他藥理學(xué)可接受酸的鹽可以單用或與或不與噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽合用。然而，由于其現(xiàn)成的有效性及其歷史，已知用作眼科降血壓劑，噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽優(yōu)選用于本發(fā)明。噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽在其結(jié)構(gòu)內(nèi)具有不對(duì)稱(chēng)碳原子且優(yōu)選以左旋異構(gòu)體提供。
噻嗎洛爾組分的優(yōu)選用量是在約0.001％-約1.0％(w/v)的范圍內(nèi)，更優(yōu)選約0.0005％或約0.01％-約0.2％或約0.25％或約0.5％(w/v)，基于噻嗎洛爾的含量計(jì)。為了舉例說(shuō)明，每mL含0.25％(w/v)的溶液含有2.5mg的噻嗎洛爾(3.4mg的噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽)。
目前，Merck出售噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽的眼用溶液(在商標(biāo)TLMOPTIC下，濃度為0.25％(w/v)和0.5％(w/v)。本發(fā)明的組合物和方法優(yōu)選采用相對(duì)于這些市售產(chǎn)品濃度降低的噻嗎洛爾組分。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)利用這些濃度降低且與有效降血壓性脂質(zhì)組分聯(lián)合的噻嗎洛爾組分可以獲得完全可接受水平的眼部高血壓治療，所述的降血壓性脂質(zhì)組分也優(yōu)選以較低濃度存在。意外地發(fā)現(xiàn)低含量的噻嗎洛爾組分和降血壓性脂質(zhì)組分兩者在給予高血壓眼睛時(shí)，相對(duì)于含有2倍的一種上述組分而不是兩種組分的類(lèi)似組合物施用給高血壓眼睛而言，產(chǎn)生增強(qiáng)的眼內(nèi)壓降低作用。較低量的噻嗎洛爾組分和高血壓脂質(zhì)組分在施用給眼睛時(shí)，與含有噻嗎洛爾組分和降血壓性脂質(zhì)組分之一而不是兩者的類(lèi)似組合物施用給眼睛相比，適宜使至少一種副作用降低，達(dá)到相同程度的眼部降壓治療，例如，相同程度的眼內(nèi)壓降低作用。
本發(fā)明所用的降血壓性脂質(zhì)組分是環(huán)戊烷庚酸、2-環(huán)烷基或芳烷基化合物。這些降血壓性脂質(zhì)組分由具有定義如上的式I的化合物代表， 按照本發(fā)明使用的優(yōu)選非酸性降血壓性脂質(zhì)組分具有下式(II) 其中所述的取代基和符號(hào)定義如上。更優(yōu)選降血壓性脂質(zhì)組分具有下式(III)
其中所述的取代基和符號(hào)定義如上。
更優(yōu)選，本發(fā)明使用的降血壓性脂質(zhì)組分具有下式(IV) 其中所述的取代基和符號(hào)定義如上。
還更優(yōu)選本發(fā)明使用具有下式(V)的降血壓性脂質(zhì)化合物和其9-和/或11-和/或15-酯類(lèi)。
在全部上式(I)-(V)的降血壓性脂質(zhì)組分中，以及下面所述的這些式中，位于碳5和6(C-5)之間、碳13和14(C-13)之間、碳8和12(C-8)之間，和碳10和11(C10)之間的鍵上的虛線表示單或雙鍵，其可以是順式或反式構(gòu)型。如果使用兩根實(shí)線則表示雙鍵的特定構(gòu)型。位于C-9、C-11和C-15位的陰影線表示α構(gòu)型。如果描述β構(gòu)型，使用實(shí)心三角線。
本發(fā)明使用的降血壓性脂質(zhì)組分，考慮在α或β構(gòu)型具有C-9或C-11或C-15取代基的化合物。如上所述，在所有上式中與環(huán)戊烷環(huán)相連的虛線表示α構(gòu)型中的取代基。與環(huán)戊烷環(huán)相連的加重實(shí)線表示β構(gòu)型的取代基。另外，C-11和C-15碳原子相連的羥基或其他取代基的虛線連接表示α構(gòu)型。
鑒于本發(fā)明的目的，除非進(jìn)一步限定，術(shù)語(yǔ)″烷基″是指具有1-約10個(gè)碳原子的烷基，術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″是指具有3-約7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，術(shù)語(yǔ)″芳基″是指具有4-約10個(gè)碳原子的芳基。術(shù)語(yǔ)″飽和或不飽和非環(huán)烴基″用來(lái)表示直鏈或支鏈、飽和或不飽和的具有1-約6、優(yōu)選1-約4個(gè)碳原子的烴基。此類(lèi)基團(tuán)包括適當(dāng)長(zhǎng)度的烷基、鏈烯基和鏈炔基，并且優(yōu)選烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或其異構(gòu)體。
R6的定義可以包括環(huán)狀組成，-(CH2)mR7，其中m是0或1-10的整數(shù)，R7是約3-約7個(gè)碳原子的脂族環(huán)，或芳族或雜芳族環(huán)。″脂族環(huán)″可以是飽和或不飽和的，并且優(yōu)選是含有3-7個(gè)碳原子的飽和環(huán)。作為芳族環(huán)，R7優(yōu)選是苯基，并且雜芳環(huán)具有氧、氮或硫作為雜原子，即R7可以是噻吩基、呋喃基、吡啶基等。優(yōu)選m是0或1-4的整數(shù)。
Z是＝O或表示兩個(gè)氫原子。
X可以選自-OR4和-N(R4)2，其中R4選自氫、具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、 或 其中R5是具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
本發(fā)明范圍內(nèi)降血壓性脂質(zhì)組分的優(yōu)選代表是式V的化合物，其中X是-OH，即環(huán)戊烷庚酸，5-順式-2-(3-α-羥基-4-m-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]和環(huán)戊烷甲基庚酸酯-5-順式-2(3α-羥基-4-m-氯苯氧基-l-反式-丁烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]和該化合物的9-和/或11-和/或15-酯類(lèi)。(方括號(hào)內(nèi)的數(shù)字命名是指在環(huán)戊烷環(huán)上的位置)下列降血壓性脂質(zhì)組分可以用于本發(fā)明的藥物組合物和方法。
(1)環(huán)戊烷庚烯醇-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-l-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α](2)環(huán)戊烷庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-l-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α](3)環(huán)戊烷N，N-二甲基庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α](4)環(huán)戊烷庚烯基甲醇化物-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α](5)環(huán)戊烷庚烯基乙醇化物-5-順式-2-(3α-羥基-4-間-氯苯氧基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α](6)環(huán)戊烷庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-4-間-氯苯氧基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α](7)環(huán)戊烷庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-4-三氟甲基苯氧基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α](8)環(huán)戊烷N-異丙基庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α](9)環(huán)戊烷N-乙基庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α](10)環(huán)戊烷N-甲基庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α](11)環(huán)戊烷庚烯醇-5-順式-2-(3α-羥基-4-間-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α](12)環(huán)戊烷庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-4-間-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α](13)環(huán)戊烷庚烯醇-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-l-反式-戊烯基)3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]藥學(xué)可接受鹽是任何保留其母體化合物的活性并且對(duì)給藥對(duì)象和在給藥的過(guò)程中不產(chǎn)生任何有害或不希望的作用的鹽。對(duì)于降血壓性脂質(zhì)組分，所述的鹽是那些與藥學(xué)可接受陽(yáng)離子，例如堿金屬、堿土金屬等，形成的鹽。
降血壓性脂質(zhì)組分是以有效降低該組合物給藥的高血壓眼睛的眼內(nèi)壓的量存在于該組合物中。由于活性噻嗎洛爾組分的存在，降血壓性脂質(zhì)組分的用量適宜相對(duì)減少，例如，相對(duì)于只有降血壓性脂質(zhì)組分作為唯一的降眼壓劑且具有相同眼內(nèi)壓降低作用的組合物。本發(fā)明使用的減少量的降血壓性脂質(zhì)組分優(yōu)選產(chǎn)生使至少一種由于降血壓性脂質(zhì)組分的存在引起的副作用減輕。降血壓性脂質(zhì)組分的優(yōu)選用量是在約0.00005％-約1.0％(w/v)的范圍內(nèi)，更優(yōu)選約0.0001％-約0.01％或約0.1％或約0.5％(w/v)。
藥物組合物可以通過(guò)將有效量的作為活性成分的各種噻嗎洛爾組分和降血壓性脂質(zhì)組分與常規(guī)眼科可接受藥物賦形劑混和，并且通過(guò)制備適合局部眼用的單位劑型來(lái)制成。
為了眼科應(yīng)用，優(yōu)選利用生理鹽水作為主要載體來(lái)制備溶液。這種眼科溶液的pH適宜用適當(dāng)緩沖體系維持在約4.5和約8.0之間，更優(yōu)選基本上中性pH但不是必須。該制劑還可以含有常規(guī)、藥學(xué)可接受防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑和一種或多種其他常用組分。
本發(fā)明的藥物組合物中可使用的優(yōu)選防腐劑包括，但不限于，苯扎氯銨、三氯叔丁醇、硫汞撒、苯基醋酸汞、苯基硝酸汞、亞氯酸鹽組分，例如穩(wěn)定化的二氧化氯等，及其混合物。優(yōu)選的表面活性劑是，例如，吐溫80?；蛘撸景l(fā)明的眼科制劑中可以使用各種優(yōu)選的載體。這些載體包括，但不限于，聚乙烯醇、聚維酮(聚乙烯吡咯烷酮)、羥基丙基甲基纖維素、泊咯沙姆類(lèi)、羧甲基纖維素、羥基乙基纖維素、環(huán)糊精和純水以及它們的聯(lián)合形式或混合物。
根據(jù)需要或常規(guī)可加入張力調(diào)節(jié)劑。它們包括，但不限于，鹽，特別是氯化鈉、氯化鉀，甘露糖醇和甘油，或者任何適當(dāng)?shù)难劭瓶山邮軓埩φ{(diào)節(jié)劑。
可以采用許多調(diào)節(jié)pH的緩沖劑和方法，只要所得制劑是眼科可接受的。所以，緩沖劑包括醋酸鹽緩沖劑，檸檬酸鹽緩沖劑，磷酸鹽緩沖劑，硼酸鹽緩沖劑等及其混合物。酸或堿可以根據(jù)需要用來(lái)調(diào)節(jié)這些制劑的pH。
相似靜脈內(nèi)，眼科可接受抗氧劑組分可以含在本發(fā)明的組合物中。所述的抗氧劑組分包括，但不限于，偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、乙酰半胱氨酸、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯等及其混合物。
所述眼科制劑中可以使用的其他賦形劑組分包括，但不限于，螯合劑。優(yōu)選的螯合劑是EDTA二鈉，雖然其他螯合劑可以代替它或與其一起使用。
組分通常為下面的量
組分 量(w/％)噻嗎洛爾組分 約0.001-1降血壓性脂質(zhì)組分 約0.00005-1防腐劑0-0.10載體 0-40張力調(diào)節(jié)劑0-10緩沖劑0.01-10pH調(diào)節(jié)劑 適量pH4.5-7.5抗氧劑根據(jù)需要表面活性劑根據(jù)需要純水 根據(jù)需要至100％所述噻嗎洛爾組分和降血壓性脂質(zhì)組分的實(shí)際使用劑量依賴(lài)于具體化合物，被治療的眼部高血壓導(dǎo)致的具體病癥，被治療的眼部高血壓的嚴(yán)重性和持續(xù)時(shí)間，和類(lèi)似因素。通常，適當(dāng)劑量的選擇是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的常識(shí)。
本發(fā)明的眼科制劑一般包裝為適合計(jì)量使用的形式，例如在具有滴管的容器內(nèi)，便于用于眼睛。適合滴液使用的容器通常是由適當(dāng)?shù)亩栊?、無(wú)毒塑料材料構(gòu)成，并且一般含有約0.5-約15ml的溶液。一個(gè)包裝可以含有一個(gè)或多個(gè)單位劑量。
尤其是無(wú)防腐劑溶液經(jīng)常配制在不可再封的容器內(nèi)，其中含有至多約10、優(yōu)選至多約5個(gè)單位劑量，其中典型單位劑量是在1-約8滴的范圍內(nèi)，優(yōu)選1-約3滴。一滴的體積通常是約20-35μl(微升)。
本發(fā)明進(jìn)一步通過(guò)下列非限定實(shí)施例舉例說(shuō)明。
實(shí)施例眼內(nèi)壓研究是在清醒獼猴中進(jìn)行的，訓(xùn)練它們接受呼吸氣量測(cè)定器。將動(dòng)物限制在隨意設(shè)計(jì)的椅子內(nèi)接受呼吸氣量測(cè)定器且在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中給予水果。
通過(guò)將組分混和在一起制備一系列的四(4)種組合物。這些組合物如下所述
組分 組合物(A)1 23 4降血壓性脂質(zhì)(B) 0.001％(w/v)-0.001％(w/v)-噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽- 0.05％w/v0.005％(w/v)-聚山梨酯80 0.01(w/v) 0.1％(w/v) 0.1％(w/v) 0.1％(w/v)Tris HCl10mM10mM 10mM 10mMA.各組合物具有約7.4的pH且是含有0.9％(w/v)氯化鈉的水溶液。
B.降血壓性脂質(zhì)是環(huán)戊烷N-乙基庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-l-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，4α]。
試驗(yàn)者編號(hào)的條件下，處理是以單一25μl體積液滴局部施用給青光眼的眼睛，并且血壓正常的平行眼睛接受25μl的一般鹽水。該溶液是在0時(shí)給藥。丙對(duì)卡因(0.1％)用來(lái)為眼內(nèi)壓測(cè)量提供角膜麻醉，測(cè)量是在給藥前1小時(shí)、給藥時(shí)和給藥后1、2、4和6小時(shí)進(jìn)行。
患青光眼眼睛的平均眼內(nèi)壓(IOP)值在0時(shí)刻對(duì)于組合物1組為40.5mmHg，對(duì)于組合物2組為38.8mmHg，對(duì)于組合物3組為40.6mmHg并且對(duì)于組合物4組為39.5mmHg。
被治療眼睛(試驗(yàn)DFB)和平行眼睛(平行DFB)的與基線的IOP平均差(DFB)如圖1所示。試驗(yàn)DFB值對(duì)于下列組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(成對(duì)樣本的學(xué)生t-檢驗(yàn))組合物 范圍(mmHg)，p＜0.051 -2.0至-10.32 +2.1至-13.43 +2.0至-19.04 +1.0至-2.3將用包括降血壓性脂質(zhì)和噻嗎洛爾組分(組合物3)的聯(lián)合治療對(duì)于青光眼猴子的IOP的作用與其他單獨(dú)處理的作用進(jìn)行比較(非成對(duì)樣本的學(xué)生t-檢驗(yàn)，p＜0.05)。聯(lián)合治療(組合物3)組的δ-δ值(試驗(yàn)DFB-平行DFB)明顯低于那些單用降血壓性脂質(zhì)(組合物1)(時(shí)間＝1，2，4，6小時(shí))的。δ-δ值如圖2所示。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)利用較低劑量的降血壓性脂質(zhì)和噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽的聯(lián)合治療(組合物3)與單用這些物質(zhì)(組合物1或2)或不使用這些物質(zhì)(組合物4)的治療相比，能夠更有效地降低IOP。
雖然本發(fā)明描述了有關(guān)的多種具體實(shí)施例和實(shí)施方式，應(yīng)理解本發(fā)明不限于此且可以在下面權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行多種多樣的實(shí)踐。
權(quán)利要求
1.一種治療眼部高血壓的方法，其包括給眼睛施用足以治療眼部高血壓量的含有噻嗎洛爾組分和降血壓性脂質(zhì)組分的組合物，所述噻嗎洛爾組分是以當(dāng)對(duì)高血壓眼睛給藥時(shí)有效降低眼部高血壓的量存在，所述降血壓性脂質(zhì)組分是以當(dāng)對(duì)高血壓眼睛給藥時(shí)有效降低眼部高血壓的量存在，所述降血壓性脂質(zhì)組分具有下式(I) 其中虛線表示單或雙鍵，其可以是順式或反式構(gòu)型，A是具有2-6個(gè)碳原子的亞烷基或亞烯基，該基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)氧化物基團(tuán)間隔并被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、烷氧基或烷基羧基取代，其中所述烷基含有1-6個(gè)碳原子；B是具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或芳基，選自具有4-10個(gè)碳原子的烴基芳基和雜芳基，其中所述雜原子選自氮、氧和硫原子；X是選自-OR4和-N(R4)2的基團(tuán)，其中R4選自氫、具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、 或 其中R5是具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；Z是＝O或表示2個(gè)氫基；R1和R2之一是＝O、-OH或-O(CO)R6，且另一個(gè)是-OH或-O(CO)R6，或R1是＝O且R2是H，其中R6是飽和或不飽和的具有1-約20個(gè)碳原子的非環(huán)烴基，或-(CH2)mR7，其中m是0-10，和R7是具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或定義如上的烴基芳基或雜芳基，或其藥學(xué)可接受鹽，但條件是當(dāng)B不被懸垂含雜原子基團(tuán)取代和Z是＝O時(shí)，則X不是-OR4。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述給藥有效治療眼部高血壓并與含所述噻嗎洛爾組分但不含所述降血壓性脂質(zhì)組分的產(chǎn)生相同眼部高血壓治療的組合物給藥相比，減輕至少一種副作用。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述給藥有效治療眼部高血壓并與含所述降血壓性脂質(zhì)組分的產(chǎn)生相同眼部高血壓治療的組合物給藥相比，減輕至少一種副作用。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述給藥與含所述噻嗎洛爾組分但不含所述降血壓性脂質(zhì)組分的組合物給藥相比，有效產(chǎn)生增強(qiáng)的眼部高血壓治療。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述給藥與含所述降血壓性脂質(zhì)組分但不含所述噻嗎洛爾組分的組合物給藥相比，有效產(chǎn)生增強(qiáng)的眼部高血壓治療。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述給藥有效降低眼睛中的眼內(nèi)壓。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述給藥有效維持眼睛內(nèi)的眼內(nèi)壓。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述噻嗎洛爾組分包括酸鹽。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述噻嗎洛爾組分包括噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述降血壓性脂質(zhì)組分具有下式(II) 其中y是0或1，x是0或1并且x+y不同時(shí)為1，Y是選自烷基、鹵素、硝基、氨基、巰基、羥基、烷氧基、烷基羧基、鹵素取代的烷基，其中該烷基含有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，并且n是0或1-3的整數(shù)和R3是＝O、-OH或-O(CO)R6。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述降血壓性脂質(zhì)組分具有下式III 其中陰影線表示α構(gòu)型且實(shí)三角表示β構(gòu)型。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述降血壓性脂質(zhì)組分具有下式(IV) 其中Y1是Cl或三氟甲基。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述降血壓性脂質(zhì)組分具有下式(V)和其9-和/或11-和/或15-酯類(lèi)。
14.權(quán)利要求13的方法，其中Z是＝O和X選自NH2或OCH3。
15.權(quán)利要求13的方法，其中Y是O，Z是＝O和X選自烷氧基和酰胺基。
16.權(quán)利要求1的方法，其中所述降血壓性脂質(zhì)組分選自環(huán)戊烷庚烯醇-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷N，N-二甲基庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷庚烯基甲醇化物-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷庚烯基乙醇化物-5-順式-2-(3α-羥基-4-間-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-4-間-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-4-間-三氟甲基苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷N-異丙基庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷N-乙基庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷N-甲基庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷庚烯醇-5-順式-2-(3α-羥基-4-間-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-4-間-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]以及環(huán)戊烷庚烯醇-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]。
17.權(quán)利要求1的方法，其中所述降血壓性脂質(zhì)組分包括環(huán)戊烷N-乙基庚烯酰胺5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，4α]。
18.一種組合物，其含有以當(dāng)施用給高血壓眼睛時(shí)有效降低眼部高血壓量存在的噻嗎洛爾組分，和以當(dāng)施用給高血壓眼睛時(shí)有效降低眼部高血壓量存在的降血壓性脂質(zhì)組分，該組合物當(dāng)施用給眼睛時(shí)，有效治療眼部高血壓，所述的降血壓性脂質(zhì)組分具有下式(I) 其中虛線表示單或雙鍵，其可以是順式或反式構(gòu)型，A是具有2-6個(gè)碳原子的亞烷基或亞烯基，該基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)氧化物基團(tuán)間隔并被一個(gè)或多個(gè)羥基、氧代、烷氧基或烷基羧基取代，其中所述烷基含有1-6個(gè)碳原子；B是具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或芳基，選自具有4-10個(gè)碳原子的烴基芳基和雜芳基，其中所述雜原子選自氮、氧和硫原子；X是選自-OR4和-N(R4)2的基團(tuán)，其中R4選自氫、具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、 或 其中R5是具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基；Z是＝O或表示2個(gè)氫基；R1和R2之一是＝O、-OH或-O(CO)R6，且另一個(gè)是-OH或-O(CO)R6，或R1是＝O且R2是H，其中R6是飽和或不飽和的具有1-約20個(gè)碳原子的非環(huán)烴基，或-(CH2)mR7，其中m是0-10，和R7是具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或定義如上的烴基芳基或雜芳基，或其藥學(xué)可接受鹽，但條件是當(dāng)B不被懸垂含雜原子基團(tuán)取代和Z是＝O時(shí)，則X不是-OR4。
19.權(quán)利要求18的組合物，當(dāng)施用給眼睛時(shí)，與含有大量所述噻嗎洛爾組分但不含所述降血壓性脂質(zhì)組分的相似組合物相比，減輕至少一種副作用。
20.權(quán)利要求18的組合物，當(dāng)施用給眼睛時(shí)，與含有大量所述降血壓性脂質(zhì)組分但不含所述噻嗎洛爾組分的相似組合物相比，減輕至少一種副作用。
21.權(quán)利要求18的組合物，當(dāng)施用給眼睛時(shí)，與施用含有所述噻嗎洛爾組分但不含所述降血壓性脂質(zhì)組分的組合物相比，產(chǎn)生增強(qiáng)的眼部高血壓治療。
22.權(quán)利要求18的組合物，當(dāng)施用給眼睛時(shí)，與施用含有所述降血壓性脂質(zhì)組分但不含所述噻嗎洛爾組分的組合物相比，產(chǎn)生增強(qiáng)的眼部高血壓治療。
23.權(quán)利要求16的組合物，當(dāng)施用給眼睛時(shí)，有效降低眼睛中的眼內(nèi)壓。
24.權(quán)利要求18的組合物，其中所述噻嗎洛爾組分包括酸鹽。
25.權(quán)利要求18的組合物，其中所述噻嗎洛爾組分包括噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽。
26.權(quán)利要求18的組合物，其中所述降血壓性脂質(zhì)組分具有下式(II) 其中y是0或1，x是0或1并且x+y不同時(shí)為1，Y是選自烷基、鹵素、硝基、氨基、巰基、羥基、烷氧基、烷基羧基、鹵素取代的烷基，其中該烷基含有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)，并且n是0或1-3的整數(shù)，R3是＝O、-OH或-O(CO)R6。
27.權(quán)利要求26的組合物，其中所述降血壓性脂質(zhì)組分由下式表示， 其中陰影線表示α構(gòu)型且實(shí)三角表示β構(gòu)型。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中所述降血壓性脂質(zhì)組分由下式(IV)表示， 其中Y1是Cl或三氟甲基。
29.權(quán)利要求28的組合物，其中所述降血壓性脂質(zhì)組分由下式(V)和其9-和/或11-和/或15-酯類(lèi)表示。
30.權(quán)利要求29的組合物，其中Z是＝O和X選自NH2或OCH3。
31.權(quán)利要求29的組合物，其中Y是O，Z是＝O和X選自烷氧基和酰胺基。
32.權(quán)利要求18的組合物，其中所述降血壓性脂質(zhì)組分選自環(huán)戊烷庚烯醇-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷N，N-二甲基庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷庚烯基甲醇化物-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷庚烯基乙醇化物-5-順式-2-(3α-羥基-4-間-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-4-間-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-4-間-三氟甲基苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷N-異丙基庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷N-乙基庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷N-甲基庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷庚烯醇-5-順式-2-(3α-羥基-4-間-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]環(huán)戊烷庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-4-間-氯苯氧基-1-反式-丁烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]以及環(huán)戊烷庚烯醇-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，5α]。
33.權(quán)利要求18的組合物，其中所述降血壓性脂質(zhì)組分包括環(huán)戊烷N-乙基庚烯酰胺-5-順式-2-(3α-羥基-5-苯基-1-反式-戊烯基)-3，5-二羥基，[1α，2β，3α，4α]。
全文摘要
本發(fā)明提供治療眼部高血壓的新組合物和方法，常常利用低濃度的活性成分來(lái)有效治療眼部高血壓。所述組合物含有噻嗎洛爾組分和降血壓性脂質(zhì)組分。本發(fā)明的組合物和方法相對(duì)簡(jiǎn)單，可以很容易地制備，例如利用常規(guī)制備技術(shù)，并且可以很容易和方便地實(shí)施，例如，利用基本上類(lèi)似于那些現(xiàn)有組合物治療眼部高血壓的使用或給藥的技術(shù)或方法。
文檔編號(hào)A61K45/06GK1543348SQ02811099
公開(kāi)日2004年11月3日 申請(qǐng)日期2002年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月31日
發(fā)明者J·陳, D·F·伍德瓦德, A·B·哈拉姆布, J 陳, 伍德瓦德, 哈拉姆布 申請(qǐng)人:阿勒根公司