專利名稱：新穎苯基哌嗪的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式(1)的新穎苯基哌嗪衍生物 其中R是式為(a)或(b)的基團 及其鹽。
目前已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所述的化合物與多巴胺D2受體及五羥色胺再吸收位皆具有高親和力。此組合可用于治療精神疾病如精神分裂癥(包括正向及負向癥狀)以及其他精神疾病。
本化合物具有(部分)激動劑的作用，故亦適用于治療帕金森氏癥。
本化合物具有拮抗多巴胺D2受體的活性，因此能拮抗阿樸嗎啡所引起的老鼠爬抓行為。本化合物亦具有五羥色胺再吸收抑制劑的活性，因此能加強5-HTP在老鼠身上所導致的行為反應。
本化合物用于那些對臨床使用的抗精神病藥物(如條件性回避反應；Van der Heyden & Bradford，Behav.Brain Res.，1988，3161-67)及抗抑郁藥物或抗焦慮藥物(如抑制壓力引起的發(fā)聲行為；Van der Poel等，《精神藥理學》(Psychopharmacology)，1989，97147-148)敏感的治療模型有顯著效用。
本化合物用于帕金森氏癥的臨床相關模型有顯著效用(如改變大鼠的行為；U.Ungerstedt，Acta1 Physiol.Scand.，1971，82(suppl.367)69-93)。
不同于臨床使用的多巴胺D2受體拮抗劑，本化合物于嚙齒類動物上引起強直性昏厥傾向較小，因此可能比目前既有的抗精神病藥物引起較少的錐體外神經系的副作用。
在那些對抗抑郁藥物或抗焦慮藥物敏感的行為模型上所觀察到的治療效果可能是因為本化合物所具有的五羥色胺再吸收活性。
本化合物可以用來治療因多巴胺能或五羥色胺能系統(tǒng)障礙所導致的中樞神經系統(tǒng)異?；蚣膊?，例如攻擊性、焦慮癥、孤癖、暈眩、抑郁、認知或記憶障礙、帕金森氏癥及精神分裂癥和其他精神疾病。
藥理學上可使用的酸包括氫氯酸(鹽酸)、硫酸、磷酸、硝酸、及有機酸像檸檬酸、延胡索酸(反丁烯二酸)、馬來酸、酒石酸、乙酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、甲磺酸和萘磺酸，本發(fā)明化合物能與這些酸形成適合的酸加成鹽類。
本化合物及其酸加成鹽能通過輔助的物質像液態(tài)及固態(tài)載體材料，經過合適的工藝手段制成適于給藥的形式。
具有式(1)的化合物可由式II化合物 在堿性條件下與式為L-(a)或L-(b)
的化合物進行反應來制備；其中式(a)和(b)同前文所定義，且L是所謂的離去離基例如鹵素原子或甲磺酸酯基團。
具有式(2)的哌嗪化合物可依歐洲專利0189612所述的方法制得。
式L-(a)的起始原料可依下列反應流程制得 流程A化合物1p2可由1pl得到，其獲得方式與由化合物2p3得到化合物2p4的相同，也就是化合物L-(b)，其中L是甲磺?；鶊F(見下列流程B)。 流程B本發(fā)明通過下列實施例加以舉例說明。實施例1將18.1克(0.1摩爾)的2pl溶于250毫升的CH2Cl2并置于0℃，再將由50毫升濃硫酸倒進200克的冰所配成的溶液加入此CH2Cl2溶液，所得混和物通過冰/丙酮冷卻浴以保持于0℃。接著將8.3克(0.12摩爾)NaNO2溶于50毫升水所配成的溶液滴加入該溶液中，并且過程中溫度保持在2℃以下，持續(xù)攪拌1小時。然后有機層分離后，水層再萃取(CH2Cl2)一次，將合并后的有機層部分以MgSO4干燥。將干燥劑過濾移除并以真空濃縮濾液后得到17.8克(99％)的深黃色2p2粗產物。
在氮氣保護環(huán)境下，將由17.8克(0.099摩爾)2p2于100毫升無水THF中的溶液，小心地滴入LiAlH4(9.75克，244毫摩爾)于回流的無水THF的懸浮液中。完全加入后，讓最后的混合物繼續(xù)反應40分鐘。然后將反應物置于室溫，再進一步以冰/乙醇冷卻浴冷卻。接著加入9.75毫升水/THF(1/1)、18.5毫升的2N NaOH(水溶液)及18.5毫升的水，并保持所得混合物繼續(xù)回流20分鐘。待冷卻下來后，將此反應混合物過濾(Hyflo)，得到的濾液經由真空濃縮可得到15.9克的殘余物。將此殘余物溶于98毫升的1N HCl/EtOAc，其所產生的沉淀物經過濾后得到17.5克(87％)的2p3.HCl。
將17.5克(86毫摩爾)的2p3.HCl溶于190毫升乙二醇和90毫升水的混合物中，所得溶液加熱到95℃。接著，將7.96克(94.6毫摩爾)的(3，4)-二氫-2H-吡喃小心地逐滴加入。完全加入后，在95℃繼續(xù)攪拌3小時。當反應混合物溫度降到室溫后，加入水及一些鹽水并以EtOAc進行萃取(3次)。將合并的有機層部分依序用水、NaHSO3(水溶液)、水、NaHCO3(水溶液)、NaCl(水溶液)沖洗，的后將此有機層部分以Na2SO4干燥。將干燥劑與溶劑去除所得到的殘余物，經由柱層析(SiO2，洗脫劑為MeOH/CH2Cl2(3/97))純化后得到12克(63％)的深紅色油狀物，其中含有2p4的對應醇，放置后固化。接著以標準步驟(MsCl，二異丙基乙胺，于CH2Cl2中，0℃)將所得到的醇轉化成其甲磺酸酯而得到2p4(產率98％)。
將具有式(2)的苯基哌嗪依照歐洲專利0900792中所述的步驟與2p4反應，即得到其中R為式(b)基團的化合物(1)；(熔點182-5℃)。實施例2類似2p4制備(于實施例1中)，將1p1轉化成1p2。
依照RajanBabu等人所述的步驟(RajanBabu等，J.Org.Chem.51，(1986)，1704，再將1p2轉化成1p3(98％))。
在氮氣保護下，將31.9克(103毫摩爾)的1p3溶解于49毫升DMF中，將此溶液緩慢加入另一含有5.88克(134毫摩爾，1.3當量)的油狀懸浮液中(此懸浮液為148毫升DMF含有55％NaH)，的后在室溫下攪拌持續(xù)1小時，然后將反應混合物冷卻下來(冰/水)。接著，將由8.34毫升(19.02克，134毫摩爾，1.3當量)的MeI稀釋于49毫升DMF中配成的溶液逐滴地加入該溶液中。此反應混合物于室溫下再持續(xù)攪拌16小時。然后加入水并進行萃?。惠腿t2O(2次)后，將有機層部分以水(2次)及鹽水(1次)洗滌，最后以MgSO4干燥。將干燥劑及溶劑真空去除后，剩下的殘余物通過柱層析(SiO2，洗脫劑CH2Cl2/己烷(3/1))純化后得到26.2克(79％)的淺黃色油狀的1p4。
在氮氣保護下，將25.03克(78毫摩爾)的1p4溶于110毫升的THF，接著加入配于THF中的1N(nBut)4N+F-，93毫升(0.93毫摩爾，1.2當量)。攪拌1小時后，加入Et2O，得到的混合物以水(3次)及鹽水(1次)洗滌。此有機層以Na2SO4干燥。除去干燥劑及溶劑后，剩下的殘余物溶于甲苯中并接著真空濃縮以去除少量的(叔)丁基-三甲基-甲硅烷基氟，透過閃極色譜純化(SiO2，洗脫劑為Et2O)后，最后得到14.8克(92％)的1p5。
將1.69克(6.45毫摩爾)的PPh3和0.44克(6.44毫摩爾)的咪唑溶于20毫升的CH2Cl2，然后將1.64克(6.45毫摩爾)的碘分次加入。此反應混合物于室溫下再攪拌30分鐘。接著將1.07克(5.16毫摩爾)1p5溶于10毫升CH2Cl2中的混合物，緩慢加入混合物中。30分鐘后將反應混合物以NaHCO3(水溶液)、NaHSO3(水溶液)及鹽水洗滌，剩余的有機層部分以Na2SO4干燥。將干燥劑及溶劑真空去除后，將剩下的殘余物溶于Et2O中，其中形成(Ph3PO)的沉淀物以過濾方式除去。將濾液真空濃縮后，殘余物以閃極色譜(SiO2，洗脫劑為CH2Cl2/己烷(1/1))純化后，得到1.45克(88％)所需碘化物1p6。
使具有式(2)的苯基哌嗪依照歐洲專利0900792中所述的步驟與1p6反應，得到其中R為基團(a)的化合物(1)；(熔點202-4℃)。
權利要求
1.具有式(1)的苯基哌嗪衍生物 其中R是式(a)或(b)的基團 及其鹽。
2.制備權利要求1的化合物的方法，其特征在于在堿性條件下式(2)化合物 與式L-(a)或L-(b)的化合物進行反應，其中式L是離去基，而(a)及(b)的定義同權利要求1所述。
3.一種藥物組合物，含有至少一種權利要求1所述的化合物作為有效成分。
4.一種治療帕金森氏癥的方法，其特征在于使用權利要求1所述的化合物。
5.一種治療CNS-失調，如精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥的方法，其特征在于使用權利要求1所述的化合物。
全文摘要
本發(fā)明是關于式(1)的新穎苯基哌嗪衍生物，其中，R代表說明書中所述的取代基(a)或(b)。本化合物是(部分)D
文檔編號A61P25/24GK1463269SQ02801684
公開日2003年12月24日 申請日期2002年2月19日 優(yōu)先權日2001年2月21日
發(fā)明者R·W·芬斯特拉, E·龍肯, C·G·克魯澤, A·C·麥克里里, G·J·M·范沙里伯格 申請人:索爾瓦藥物有限公司