專利名稱：一種治療哮喘的透皮吸收貼劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療或預防哮喘的透皮吸收貼劑。
背景技術：
沙丁胺醇為β2腎上腺素受體激動藥，它可以舒張支氣管平滑肌，抑制內源性致痙物質，如組胺、慢反應物質、嗜酸性粒細胞趨化因子及血小板激活因子的釋放；也可以抑制多種過敏性介質，如白三烯LTS、前列腺素PGs的釋放，從而解除支氣管平滑肌痙攣，減輕氣道粘膜充血、水腫、抑制管腔內粘膜分泌及栓塞、提高氣管粘膜纖毛的廓清能力。
20多年的臨床應用，沙丁胺醇已成為治療哮喘的首選藥物，現(xiàn)今在臨床使用的沙丁胺醇制劑產品有片劑、注射劑、氣霧劑和膠囊劑，國內尚未見沙丁胺醇透皮吸收貼劑面市。
目前，關于貼劑的研究報道及專利已有不少，但專門針對沙丁胺醇以及其同系物的卻不多，中國專利CN97198556.1《貼劑》提及的配方及中國專利ZL95197130.1《基質型貼劑》提及的配方及制備工藝都較復雜。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于提供一種透皮吸收貼劑，用于治療或預防哮喘，它能長時間地持續(xù)釋放藥，藥理效果持久，可達24小時且配方簡單。
本發(fā)明的技術方案為一種治療哮喘的透皮吸收貼劑，其中含有治療哮喘的主藥、藥物溶劑、粘合劑和吸收促進劑，治療哮喘的主藥為沙丁胺醇、妥洛特羅、沙美特羅和/或丙卡特羅。該藥物中各組成成份的最佳重量比配比為主藥∶藥物溶劑∶吸收促進劑∶粘合劑＝1-10％∶3-12％∶1-13％∶65-95％。
本發(fā)明中使用的藥物溶劑是從一元醇、二元醇、三元醇、酯類、吡咯烷酮類中選擇的1種或2種以上。
本發(fā)明中使用的藥物溶劑為乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、聚乙二醇、異丙醇、油醇、2-辛基十二烷醇、己二酸二異丙酯、油酸油酯、癸二酸二異丙酯、吡咯烷酮(尤其2-吡咯烷酮)、N-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1，5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸當中的1種或2種；使用的吸收促進劑為月桂醇和月桂氮唑酮當中的1種或2種；粘合劑為丙烯酸酯共聚物乳液。
本發(fā)明中，如有必要，還可以適當添加可用于貼劑或可以使用的添加劑，例如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、磷酸、乳酸、馬來酸氯苯那敏、二乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺等pH調節(jié)劑，縮水梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯加氫蓖麻油、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙基月桂基醚、月桂基硫酸鈉等表面活性劑，石蠟、羊毛脂、菜子油、橄欖油、杏仁油、聚異戊二烯、丙二醇、角鯊烯、角鯊烷、中鏈脂肪酸甘油三酯等軟化劑，氯化鋁、偏硅酸鋁酸鎂、硫酸鋁、硫酸鋁鉀、氫氧化鋁等收斂劑，對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸甲酯等防腐劑，葡萄聚糖、可可脂、輕質無水硅酸等穩(wěn)定劑，亞硫酸氫鈉、二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、異抗壞血酸鈉、依地酸鈉、抗壞血酸、沒食子酸丙酯等抗氧化劑，以及著色劑、香味劑等。
本發(fā)明的透皮吸收貼劑，可采用貼劑制備技術領域中一般采用的方法來制備。
本發(fā)明中對使用的支撐體沒有特別限定，較好的是當貼附在皮膚表面上時不產生顯著不調和感而有柔軟性者，例如可以使用聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚乙酸乙烯酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚氨酯等的塑料薄膜，鋁箔、錫箔等金屬箔，非織造織物、布、紙等所組成的單層薄膜或這些的層壓薄膜。此外，本發(fā)明的貼劑，較好的是直至臨粘貼到皮膚表面上之前都用一種實施了剝離處理的紙或塑料薄膜等剝離襯覆蓋在適用面上。
本發(fā)明的透皮吸收貼劑有其以下優(yōu)點①不受胃腸道各種因素的影響，也不直接對胃腸道造成刺激或其它不利影響。
②藥物經(jīng)皮吸收，直接進入體循環(huán)，避免藥物受肝腸首過作用。
③具有緩釋長效特點，每日只需給藥一次。
④使用極為方便，無需口服或注射。
⑤安全，幾乎無一般用藥的毒性反應。
⑥如果在使用過程中出現(xiàn)不良反應，還可立即除去、終止給藥。
具體實施例方式
本透皮吸收貼劑配方為沙丁胺醇 8g 月桂醇3g月桂氮唑酮Azone 7g 丙二醇12g丙烯酸酯共聚物乳液 130g共制1000片工藝按配方量稱取沙丁胺醇，過80目篩，先加丙二醇研磨、繼加月桂醇和月桂氮唑酮Azone研磨、再加丙烯酸酯共聚物乳液混合、攪拌，脫氣泡，中間檢驗合格后上機涂布，底基紙上100-130℃干燥，與聚乙烯PVC膜復合，分切，按4.9cm×6.2cm規(guī)格模切，包裝即成。試驗例擴張支氣管藥理實驗1、抗組胺引喘試驗取體重180±20g的幼年豚鼠，雌雄各半，實驗前24h將每只動物分別置于鐘罩內(容積為4L)，以400mmHg柱的壓力向罩內噴入0.1％磷酸組胺溶液，120秒內出現(xiàn)哮喘的豚鼠為合格的敏感動物。挑選合格豚鼠50只，隨機分成5組，每組10只。用脫毛劑脫去胸腹部的毛，面積為3cm×3cm，并以清水洗凈。脫毛24h后，第1組為空白貼片作陰性對照組；第2組為沙丁胺醇溶液組，劑量為2mg/只(11.12mg/kg)作陽性對照(灌胃給藥，體積0.4ml)；第3組為1#沙丁胺醇貼片組，劑量為1.24mg/只(6.89mg/kg)；第4組為2#沙丁胺醇貼片組，劑量為2.48mg/只(13.79mg/kg)；第5組為3#沙丁胺醇貼片組，劑量4.96mg/只(27.58mg/kg)；各組均在脫毛處敷貼給藥。24h后繼續(xù)按上述劑量，在同一地方貼換藥一次至6h和第2組(陽性對照組)于實驗前1h灌胃給藥后，每只動物分別置罩內按前法噴入磷酸組胺溶液，記錄豚鼠出現(xiàn)哮喘及痙倒的時間，從噴霧開始到抽搐跌倒的時間為引喘潛伏期。超過6分鐘仍未出現(xiàn)哮喘者以6分鐘計，與對照組進行組間t檢驗。結果見表1表1沙丁胺醇貼片對組胺引喘的影響(n＝10，X±SD)劑量 給藥前潛伏期 引喘潛伏期組別(mg/kg)(s) (S)空白貼片075.9±20.8 77.9±18.4沙丁胺醇11.1285.8±26.0 103.7±28.1*沙丁胺醇貼片6.89 79.7±17.3 89.3±39.613.7979.8±18.1 101.3±15.0*27.5878.3±19.4 139.2±40.3***P＜0.05，**P＜0.01與空白組比較表1可見，沙丁胺醇貼片劑量在6.89-27.58mg/kg之間時，對組胺引喘有明顯的平喘作用，其平喘作用與空白對照組比較有顯著和非常顯著差異(P＜0.05---P＜0.01)，并隨劑量的增加其平喘作用增加，可見其作用與劑量有依賴性關系。
2、抗組胺-乙酰膽堿引喘試驗取體重180±20g的幼年豚鼠，雌雄各半，實驗前24h將每只動物分別置于鐘罩內(容積為4L)，以400mmHg柱的壓力向罩內噴入按等量混合的0.1％磷酸組胺溶液和2％氯化乙酰膽堿溶液，120秒內出現(xiàn)哮喘的豚鼠為合格的敏感動物。挑選合格豚鼠50只，隨機分成5組，每組10只。用脫毛劑脫去胸腹部的毛，面積為3cm×3cm，并以清水洗凈。脫毛24h后，第1組為空白貼片作陰性對照組；第2組為沙丁胺醇溶液組，劑量為2mg/只(11.12mg/kg)作陽性對照(灌胃給藥，體積0.4ml)；第3組為1#沙丁胺醇貼片組，劑量為1.24mg/只(6.89mg/kg)；第4組為2#沙丁胺醇貼片組，劑量為2.48mg/只(13.7mg/kg)；第5組為3#沙丁胺醇貼片組，劑量4.96mg/只(27.58mg/kg)；各組在脫毛處敷貼給藥。24h后繼續(xù)按上述劑量，在同一地方貼換藥一次至6h、第2組(陽性對照組)于實驗前1h灌胃給藥后，每只動物分別置罩內按前法噴入0.1％磷酸組胺溶液和2％氯化乙酰膽堿溶液的混合液，記錄豚鼠出現(xiàn)哮喘及痙倒的時間，從噴霧開始到抽搐跌倒的時間為引喘潛伏期。超過6分鐘仍未出現(xiàn)哮喘者以6分鐘計，與對照組進行組間t檢驗。結果見表2表2 沙丁胺醇貼片對組胺-乙酰膽堿引喘的影響(n＝10，X±SD)劑量 給藥前潛伏期 引喘潛伏期組別(mg/kg) (s) (S)空白貼片 046.7±5.737.7±6.0沙丁胺醇 11.1256.3±9.972.4±20.6*沙丁胺醇貼片 6.89 46.8±11.0 56.9±13.513.7951.4±13.7 61.5±15.8*27.5851.2±16.5 77.0±19.2***P＜0.05，**P＜0.01與空白組比較由表2可見，沙丁胺醇貼片劑量在6.89-27.58mg/kg之間時，對0.1％磷酸組胺溶液和2％氯化乙酰膽堿溶液的混合液引喘有明顯的平喘作用，其平喘作用與空白對照組比較有顯著和非常顯著差異(P＜0.05---P＜0.01)，并隨劑量的增加其平喘作用增加，可見其作用與劑量有依賴性關系。
權利要求
1.一種治療哮喘的透皮吸收貼劑，其中含有治療哮喘的主藥、藥物溶劑、粘合劑和吸收促進劑，其特征在于治療哮喘的主藥為沙丁胺醇、妥洛特羅、沙美特羅和/或丙卡特羅。
2.根據(jù)權利要求1所述的貼劑，其特征在于藥物溶劑是從一元醇、二元醇、三元醇、酯類、吡咯烷酮類中選擇的1種或2種以上。
3.根據(jù)權利要求2所述的貼劑，其特征在于藥物溶劑從乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、聚乙二醇、異丙醇、油醇、2-辛基十二烷醇、己二酸二異丙酯、油酸油酯、癸二酸二異丙酯、吡咯烷酮(尤其2-吡咯烷酮)、N-甲基-2-吡咯烷酮、5-甲基-2-吡咯烷酮、1，5-二甲基-2-吡咯烷酮、1-乙基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮-5-羧酸當中選擇的1種或2種。
4.根據(jù)權利要求1、2或3所述的貼劑，其特征在于粘合劑為丙烯酸酯共聚物乳液。
5.根據(jù)權利要求4所述的貼劑，其特征在于吸收促進劑為月桂醇和月桂氮唑酮當中的1種或2種。
6.根據(jù)權利要求5所述的貼劑，其特征在于各組成成份的最佳重量配比為主藥∶藥物溶劑∶吸收促進劑∶粘合劑＝1-10％∶3-12％∶1-13％∶65-95％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療哮喘的透皮吸收貼劑，它含有作為主藥的沙丁胺醇、妥洛特羅、沙美特羅和/或丙卡特羅，藥物溶劑，粘合劑和吸收促進劑。該貼劑中的主藥經(jīng)透皮吸收可持續(xù)性地釋放藥物，藥物持續(xù)性作用時間可達24小時，而且配方簡明，制備工藝簡單。
文檔編號A61K31/137GK1397275SQ0213895
公開日2003年2月19日 申請日期2002年8月21日 優(yōu)先權日2002年8月21日
發(fā)明者王春生, 謝先運, 昊晶, 程漢強, 孫弘, 胡盛儷 申請人:武漢迪普生物技術有限公司